Milnocor

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Milnocor 1 mg/ml injektions-/infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 1 mg/ml
  • Lægemiddelform:
  • injektions-/infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Milnocor 1 mg/ml injektions-/infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58265
  • Sidste ændring:
  • 16-07-2018

Produktresumé

23. april 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Milnocor, injektions-/infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

30428

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Milnocor

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml injektions-/infusionsvæske, opløsning, indeholder 1 mg milrinon.

Hver ampul med 10 ml injektions-/infusionsvæske, opløsning, indeholder 10 mg milrinon.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektions-/infusionsvæske, opløsning

Klar, farveløs til lysegul væske med en pH-værdi på 3,2-4,0.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Milnocor er indiceret til kortvarig behandling (48 timer) af svær kongestiv

hjerteinsufficiens, som ikke responderer på konventionel vedligeholdelsesbehandling

(glycosider, diuretika, vasodilatorer og/eller angiotensinkonverterende enzym (ACE)-

hæmmere).

Børn

I den pædiatriske population er Milnocor indiceret til kortvarig behandling (op til 35 timer)

af svær kongestiv hjerteinsufficiens, som ikke responderer på konventionel

vedligeholdelsesbehandling (glycosider, diuretika, vasodilatorer og/eller ACE-hæmmere),

og til kortvarig behandling (op til 35 timer) af pædiatriske patienter med akut

hjerteinsufficiens, herunder tilstande med lavt minutvolumen efter hjerteoperation.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

58265_spc.docx

Side 1 af 13

Der bør opretholdes omhyggelig monitorering under behandling med milrinon, herunder af

blodtryk, hjertefrekvens, klinisk tilstand, elektrokardiogram, væskebalance, elektrolytter og

nyrefunktion (dvs. serumcreatinin) (se pkt. 4.4).

Der skal være udstyr tilgængeligt til øjeblikkelig behandling af potentielle kardiale

bivirkninger (f.eks. livstruende ventrikulære arytmier).

Infusionshastigheden bør tilpasses det hæmodynamiske respons.

Voksne: Milnocor bør gives som en startdosis på 50 µg/kg, der administreres i løbet af en

periode på 10 minutter, som regel efterfulgt af en kontinuerlig infusion med en dosering

titreret til mellem 0,375 µg/kg/min og 0,75 µg/kg/min (standarden er 0,5 µg/kg/min) alt

efter det hæmodynamiske og kliniske respons og eventuel indtræden af bivirkninger,

såsom hypotension og arytmier.

Den samlede dosis bør ikke overstige 1,13 mg/kg/dag, hvilket svarer til en

infusionshastighed på 45,0 µg/kg/h.

Herunder følger en vejledende oversigt over infusionstilførselshastighed til vedligeholdelse

baseret på en opløsning, der indeholder milrinon 200 µg/ml og er fremstillet ved at tilsætte

40 ml fortyndingsmiddel pr. 10 ml ampul. 0,9 % saltopløsning eller 5 % glucose kan

anvendes som fortyndingsmidler.

Dosis af Milnocor

(µg/kg/min)

Vedligeholdelsesinfusion

(µg/kg/h)

Infusionstilførselshastighed

(ml/kg/h)

0,375

22,5

0,11

0,400

24,0

0,12

0,500

30,0

0,15

0,600

36,0

0,18

0,700

42,0

0,21

0,750

45,0

0,22

Der kan anvendes opløsninger med andre koncentrationer afhængigt af patientens

væskebehov. Behandlingens varighed bør afhænge af patientens respons.

Ældre: De hidtidige erfaringer tyder på, at der ikke er behov for særlige doserings-

anbefalinger for patienter med normal nyrefunktion. Ældre patienter kan have nedsat renal

clearance, og i sådanne tilfælde kan det være nødvendigt at anvende lavere doser af

Milnocor.

Nedsat nyrefunktion: Dosisjustering er påkrævet. Dosisjusteringen for patienter med nedsat

nyrefunktion er baseret på data fra patienter med almindelig nedsat nyrefunktion, men

uden kongestiv hjerteinsufficiens, som har væsentligt forøget terminal eliminations-

halveringstid for milrinon. Startdosen påvirkes ikke, men en reduktion i hastighederne af

vedligeholdelsesinfusionen kan være nødvendig afhængigt af den nedsatte nyrefunktions

sværhedsgrad (creatininclearance) (se tabellen nedenfor):

58265_spc.docx

Side 2 af 13

Creatininclearance

(ml/min/1,73 m

Dosis af Milnocor

(µg/kg/min)

Tilførselshastighed af

vedligeholdelsesinfusionen

(for en opløsning, der

indeholder 200 µg milrinon

pr. ml)

(ml/kg/h)

0,20

0,06

0,23

0,07

0,28

0,08

0,33

0,10

0,38

0,11

0,43

0,13

Pædiatrisk population:

I offentliggjorte studier var de udvalgte doser til spædbørn og børn som følger:

Intravenøs startdosis: 50 til 75 μg/kg administreret i løbet af 30 til 60 minutter.

Kontinuerlig intravenøs infusion: Igangsættes på grundlag af hæmodynamisk respons

og mulig indtræden af bivirkninger i intervallet 0,25 til 0,75 μg/kg/min i en periode på

op til 35 timer.

I kliniske studier af lavt hjerteminutvolumen-syndrom hos spædbørn og børn under 6 år

efter korrigerende operation for medfødt hjertesygdom blev risikoen for at udvikle

syndromet reduceret væsentligt ved at give en 75 μg/kg startdosis i løbet af 60 minutter

efterfulgt af en 0,75 μg/kg/min infusion i 35 timer.

Der skal tages højde for resultaterne af de farmakokinetiske studier (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion:

Som følge af manglende data bør milrinon ikke anvendes til en pædiatrisk population med

nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 for yderligere oplysninger).

Åbentstående ductus arteriosus:

Hvis milrinon ønskes anvendt hos præmature eller mature spædbørn med eller med risiko

for åbentstående ductus arteriosus, skal det terapeutiske behov afvejes mod de potentielle

risici (se pkt. 4.4, 4.8, 5.2 og 5.3).

Administration

Beregnet til langsom intravenøs administration. For at undgå lokal irritation skal punkturen

udføres i den størst mulige vene. Ekstravaskulær injektion skal undgås.

Milnocor må ikke blandes med andre fortyndingsmidler end de ovenfor angivne (se

pkt. 6.2). Der kan anvendes opløsninger med andre koncentrationer afhængigt af patientens

væskebehov. Efter fortynding er opløsningen en klar, farveløs til lysegul væske.

Behandlingens varighed bør afhænge af patientens respons men bør ikke overstige 48 timer

på grund af manglende evidens for sikkerhed og virkning ved langvarig behandling af

kongestiv hjerteinsufficiens (se pkt. 4.4).

58265_spc.docx

Side 3 af 13

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for milrinon (det aktive stof) eller over for et eller flere af

hjælpestofferne i Milnocor (se pkt. 6.1).

Svær hypovolæmi.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der bør opretholdes omhyggelig monitorering under behandling med Milnocor, herunder

af blodtryk, hjertefrekvens, klinisk tilstand, elektrokardiogram, væskebalance, elektrolytter

og nyrefunktion (dvs. serumcreatinin). Der skal være udstyr tilgængeligt til øjeblikkelig

behandling af potentielle kardiale bivirkninger (f.eks. livstruende ventrikulære arytmier).

Hos patienter med svær obstruktiv aorta- eller pulmonal klapsygdom eller hypertrofisk

subaortastenose frarådes anvendelse af milrinon i stedet for kirurgisk afhjælpning af

obstruktionen. Som andre lægemidler med inotrope/vasodilatoriske egenskaber kan det

forværre udløbsobstruktion ved disse tilstande.

Milrinon bør ikke anvendes umiddelbart efter akut myokardieinfarkt, så længe sikkerheden

og virkningen i denne situation ikke er fastlagt. Anvendelse af positive inotropika, såsom

milrinon, i den akutte fase af post-myokardieinfarkt kan føre til en uønsket stigning i

myokardiets oxygenforbrug (MVO2). Øget forsigtighed er påkrævet hos patienter i den

akutte fase af myokardieinfarkt, selvom milrinon ikke øger MVO2 hos patienter med

kronisk hjerteinsufficiens.

Patienter med atrieflimren eller -flagren kan have øget ventrikulær responsrate. Hos disse

patienter bør forudgående digitalisering eller behandling med andre midler til forlængelse

af atrioventrikulærknudens overledningstid overvejes, eftersom milrinon forårsager en let

forøget overledning i AV-knuden.

Supraventrikulære og ventrikulære arytmier er blevet observeret i højrisikopopulationen

ved behandling med milrinon. Hos nogle patienter er der observeret en stigning i

ventrikulær ektopi, herunder ikke-vedvarende ventrikulær takykardi.

Patienterne, især dem med komplekse ventrikulære arytmier, bør derfor holdes under

kontinuerlig EKG- og klinisk monitorering under behandling med Milnocor, og doseringen

bør tilpasses omhyggeligt.

Hvis forudgående behandling med kraftigt virkende diuretika mistænkes for at have

forårsaget betydelige fald i hjertets fyldningstryk, bør Milnocor administreres med

forsigtighed under monitorering af blodtryk, hjertefrekvens og klinisk symptomatologi.

Væske- og elektrolytændringer samt serumcreatininniveauer bør monitoreres omhyggeligt

under behandlingen. Forbedring i hjertets minutvolumen med resulterende diurese kan

nødvendiggøre reduktion af dosen af diuretikum.

Kaliumtab som følge af kraftig diurese kan prædisponere digitaliserede patienter for

arytmier. Derfor bør hypokaliæmi korrigeres med kaliumtilskud forud for eller under

behandling med Milnocor.

Milrinon kan inducere hypotension som følge af sin vasodilatoriske aktivitet. Der bør

derfor udvises forsigtighed, når Milnocor administreres til patienter, der er hypotensive

58265_spc.docx

Side 4 af 13

inden behandlingen. Hos patienter med kraftigt blodtryksfald efter administration af

milrinon bør behandlingen seponeres, indtil den hypotensive virkning er ophørt, og

derefter om nødvendigt genoptages med en lavere infusionshastighed.

Fald i hæmoglobin, herunder anæmi, forekommer ofte i forbindelse med hjerteinsufficiens.

Som følge af risikoen for trombocytopeni eller anæmi er omhyggelig monitorering af de

dertil knyttede laboratorieparametre påkrævet for patienter med nedsat trombocyttal eller

nedsat hæmoglobin.

Der er ingen erfaring med infusioner af milrinon i perioder på mere end 48 timer i

kontrollerede studier.

Der er rapporteret om tilfælde af reaktion på infusionsstedet med Milnocor (se pkt. 4.8).

Derfor bør der opretholdes omhyggelig monitorering af infusionsstedet for at undgå

eventuel ekstravasation.

Milnocor bør ikke gives til patienter med den sjældne glucose/galactosemalabsorption.

Pædiatrisk population:

Ud over de advarsler og forsigtighedsregler, der er beskrevet for voksne, bør der tages

højde for følgende:

Hos nyfødte bør monitoreringen indbefatte hjertefrekvens og -rytme, systemisk arterielt

blodtryk via navlearteriekateter eller perifert kateter, centralt venetryk, hjerteindeks,

hjertets minutvolumen, systemisk vaskulær modstand, pulmonalt arterietryk samt atrietryk.

Laboratorieværdier, der bør overvåges, er trombocyttal, serumkalium, leverfunktion og

nyrefunktion.

Vurderingshyppigheden bestemmes ud fra baselineværdierne, og det er nødvendigt at

evaluere den nyfødtes respons på behandlingsændringer.

Litteraturen har vist, at der hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion har været

markant nedsat milrinonclearance og klinisk signifikante bivirkninger, men det vides

endnu ikke med sikkerhed, ved hvilken specifik creatininclearance doserne skal justeres

hos pædiatriske patienter. Derfor bør milrinon ikke anvendes til denne patientpopulation

(se pkt. 4.2).

Behandling med milrinon bør kun initieres hos en pædiatrisk patient, hvis patienten er

hæmodynamisk stabil.

Der bør udvises forsigtighed hos nyfødte med risikofaktorer for intraventrikulær blødning

(dvs. præmaturt spædbarn, lav fødselsvægt), eftersom milrinon kan inducere

trombocytopeni. I kliniske studier med pædiatriske patienter steg risikoen for

trombocytopeni væsentligt med infusionens varighed. Kliniske data tyder på, at

milrinonrelateret trombocytopeni optræder hyppigere hos børn end hos voksne (se pkt.

4.8).

Det ser ud til, at milrinon udsatte lukningen af ductus arteriosus i den pædiatriske

population i kliniske studier. Hvis milrinon ønskes anvendt hos præmature eller mature

spædbørn med eller med risiko for åbentstående ductus arteriosus, skal det terapeutiske

behov derfor afvejes mod de potentielle risici (se pkt. 4.2, 4.8, 5.2 og 5.3).

58265_spc.docx

Side 5 af 13

Anvendelse til ældre:

Der er ingen særlige anbefalinger for ældre patienter. Der er ikke observeret aldersrelateret

indvirkning på forekomsten af bivirkninger. Kontrollerede farmakokinetiske studier har

ikke påvist ændringer i milrinons farmakokinetiske profil hos ældre.

Anvendelse til patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion er dosisjustering påkrævet (se pkt. 4.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Væske- og elektrolytændringer samt serumcreatininniveauer bør monitoreres omhyggeligt

under behandling med milrinon. Milrinon og diuretika kan forstærke hinandens virkning.

Der er blevet observeret additive diuretiske og hypokaliæmiske virkninger. Forbedring i

hjertets minutvolumen og, som følge deraf, diurese kan nødvendiggøre reduktion af dosen

af et diuretikum. Kaliumtab som følge af kraftig diurese kan prædisponere digitaliserede

patienter for arytmier. Derfor bør hypokaliæmi korrigeres med kaliumtilskud forud for

eller under behandling med milrinon.

Ved samtidig administration af inotropika (f.eks. dobutamin) kan de positive inotrope

virkninger forstærkes.

Oplysninger om uforligeligheder kan findes i pkt. 6.2.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Selvom dyreforsøg ikke har påvist evidens for lægemiddelinduceret fosterskade eller andre

skadelige virkninger på forplantningsevnen, er sikkerheden af milrinon i forbindelse med

graviditet hos mennesker endnu ikke klarlagt. Milrinon bør kun anvendes under graviditet,

hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Data for udskillelse af milrinon i human mælk er utilstrækkelige. Det skal besluttes, om

amning eller behandling med Milnocor skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved

amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Se pkt. 5.3.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke gennemført studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkningerne er opstillet efter hyppighed inden for hver enkelt systemorganklasse ud fra

følgende konvention:

meget almindelig (

1/10),

almindelig (

1/100 til <1/10),

ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100),

sjælden (

1/10.000 til <1/1.000),

meget sjælden (<1/10.000),

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

58265_spc.docx

Side 6 af 13

Blod og lymfesystem:

Ikke almindelig:

Trombocytopeni

Ikke kendt:

Reduktion af erytrocyttal og/eller hæmoglobinkoncentration

Immunsystemet:

Meget sjælden:

Anafylaktisk shock

Metabolisme og ernæring:

Ikke almindelig:

Hypokaliæmi

Nervesystemet:

Almindelig:

Hovedpine, sædvanligvis mild til moderat sværhedsgrad

Ikke almindelig:

Tremor

Hjerte:

Almindelige:

Ventrikulær ektopisk aktivitet, ikke-vedvarende eller

vedvarende ventrikulær takykardi, supraventrikulære

arytmier

, hypotension

Forekomsten af arytmier er ikke blevet forbundet med dosis

eller plasmaniveauer af milrinon. Livstruende arytmier viser

sig ofte at være forbundet med underliggende risikofaktorer,

såsom allerede eksisterende arytmier, metaboliske

abnormiteter (f.eks. hypokaliæmi), forhøjede serumdigoxin-

niveauer eller kateteranlæggelse. Kliniske data indikerer, at

milrinonrelaterede arytmier optræder mindre hyppigt hos

børn end hos voksne.

Ikke almindelige:

Ventrikelflimren, angina pectoris/brystsmerter

Meget sjælden:

Torsade de pointes

Luftveje, thorax og mediastinum:

Meget sjælden:

Bronkospasme

Lever og galdeveje:

Ikke almindelig:

Unormale leverfunktionsprøver

Hud og subkutane væv:

Meget sjælden:

Hudreaktioner, såsom udslæt

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Ikke kendt:

Reaktion på infusionsstedet

58265_spc.docx

Side 7 af 13

Pædiatrisk population:

Nervesystemet:

Ikke kendt:

Intraventrikulær blødning (se pkt. 4.4).

Medfødte, familiære og genetiske sygdomme:

Ikke kendt:

Åbentstående ductus arteriosus (se pkt. 4.2, 4.4, 5.2 og 5.3).

De kritiske følger af åbentstående ductus arteriosus er forbundet

med en kombination af pulmonal overcirkulation, med deraf

følgende lungeødem og blødning, og nedsat organperfusion med

deraf følgende intraventrikulær blødning og nekrotiserende

enterocolitis med mulig dødelig udgang som beskrevet i

litteraturen.

Der foreligger endnu ingen langsigtede sikkerhedsdata for den pædiatriske population.

4.9

Overdosering

Overdosering af intravenøst Milnocor kan forårsage hypotension (som følge af lægemidlets

vasodilatoriske virkning) og hjertearytmi. Hvis dette sker, bør administrationen af

Milnocor reduceres eller midlertidigt ophøre, indtil patientens tilstand er stabiliseret. Der

kendes ingen specifik antidot, men der bør træffes generelle foranstaltninger til

kredsløbsstøtte.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 01 CE 02. Phosphodiesterasehæmmer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Milrinon er et positivt inotropt og vasodilatorisk stof med lav chronotrop, bathmotrop og

dromotrop aktivitet.

Det adskiller sig fra både digitalisglycosider og catecholaminer med hensyn til struktur og

virkemåde.

I inotrope og vasorelakserende koncentrationer er milrinon en selektiv hæmmer af top III-

cAMP-phosphodiesteraseisoenzymet i kardiovaskulær muskulatur. I myokardiecellen fører

denne hæmmende virkning til en cAMP-medieret forøgelse i intracellulært ioniseret

calcium og myokardiekontraktilitet samt en cAMP-afhængig phosphorylering af

kontraktile proteiner. I den vaskulære muskelcelle sker der et cAMP-medieret fald i

intracellulært ioniseret calcium og dermed en relaksation af den vaskulære muskulatur.

Yderligere eksperimentelle resultater indikerer, at milrinon ikke er en beta-receptoragonist,

og i modsætning til digitalisglycosider hæmmer det ikke Na

-ATPase-aktiviteten.

Kliniske studier med patienter med hjerteinsufficiens har vist, at milrinon, afhængigt af

dosis og plasmakoncentration, forårsager en øget maksimal hastighed for stigning i trykket

58265_spc.docx

Side 8 af 13

i venstre ventrikel. Studier med raske deltagere har vist, at hældningen af tryk/volumen-

forholdet for venstre ventrikel øges under behandling med milrinon. Dette indikerer, at

stoffet har en direkte inotrop virkning. Hos patienter med hjerteinsufficiens førte milrinon

også til en dosis- og plasmakoncentrationsafhængig stigning i underarmens

blodgennemstrømning, hvilket tyder på en direkte vasodilatorisk virkning på arterierne.

Ud over at forårsage en forøget myokardiekontraktilitet forbedrer milrinon den diastoliske

funktion som påvist af forbedringer i diastolisk relaksation af venstre ventrikel.

Hos patienter med nedsat myokardiefunktion førte injektion af milrinon inden for det

sædvanlige doseringsinterval til en stigning i hjerteindeks og et fald i lungekapillærtryk og

vaskulær modstand. Hjertefrekvensen steg med 3 % til 10 %, afhængigt af dosen. Det

gennemsnitlige arterielle blodtryk faldt dosisafhængigt med 5 % til 17 %. De

hæmodynamiske forbedringer var korreleret med dosen og plasmakoncentrationen af

milrinon og var ledsaget af en forbedring i de kliniske symptomer. Langt de fleste patienter

udviste forbedringer i de hæmodynamiske parametre inden for fem til femten minutter

efter påbegyndelsen af behandlingen.

Milrinon udviser også en positiv inotrop virkning hos digitaliserede patienter. Der er ingen

tegn på, at milrinon øger toksiciteten af glycosider. Der ses tæt på maksimal indvirkning af

milrinon på hjertets minutvolumen og lungekapillærtryk ved plasmakoncentrationer af

milrinon i intervallet fra 150 ng/ml til 250 ng/ml.

Pædiatrisk population:

Litteraturgennemgang identificerede kliniske studier med patienter, der blev behandlet for

lavt hjerteminutvolumen-syndrom efter hjerteoperation, septisk shock eller pulmonal

hypertension. De sædvanlige doseringer var en startdosis på 50 til 75 µg/kg administreret i

løbet af 30 til 60 minutter efterfulgt af en kontinuerlig intravenøs infusion af 0,25 til

0,75 µg/kg/min i en periode på op til 35 timer. I disse studier forårsagede milrinon en

stigning i hjertets minutvolumen, et fald i hjertets fyldningstryk og et fald i systemisk og

pulmonal vaskulær modstand med minimale ændringer i hjertefrekvens og myokardiets

oxygenforbrug.

Der foreligger ikke tilstrækkelige studier af længere tids anvendelse af milrinon til at

anbefale administration af milrinon i en periode på mere end 35 timer.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

In vitro-proteinbindingsanalyser viste, at milrinon, afhængigt af den anvendte

analysemetode, er 70-91 % proteinbundet ved terapeutisk relevante plasmakoncentrationer.

Seks til tolv timer efter en konstant vedligeholdelsesinfusion af 0,50 µg/kg kropsvægt/min

er de stabile plasmakoncentrationer af milrinon ca. 200 ng/ml.

Efter intravenøse injektioner af 12,5 µg/kg kropsvægt til 125 µg/kg kropsvægt hos

patienter med hjerteinsufficiens havde milrinon et fordelingsvolumen på 0,38 l/kg

kropsvægt, en gennemsnitlig terminal eliminationshalveringstid på 2,3 timer og en

clearance på 0,13 l/kg kropsvægt/h.

Efter intravenøse infusioner af 0,20 µg/kg kropsvægt/min til 0,7 µg/kg kropsvægt/min hos

patienter med hjerteinsufficiens havde stoffet et fordelingsvolumen på ca. 0,45 l/kg

kropsvægt, en gennemsnitlig terminal eliminationshalveringstid på 2,4 timer og en

clearance på 0,14 l/kg kropsvægt/h. Disse farmakokinetiske parametre var ikke

dosisafhængige. Arealet under plasmakoncentration-tid-kurven efter injektionerne var

derimod signifikant dosisafhængigt. Ved hjælp af ultracentrifugering blev det påvist, at

58265_spc.docx

Side 9 af 13

milrinon var op til 70 % bundet til humane plasmaproteiner ved plasmakoncentrationer på

mellem 70 og 400 ng/ml.

Både clearance og halveringstid var forlænget hos patienter med hjerteinsufficiens i

forhold til deres grad af nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske deltagere. Data fra

patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (creatininclearance mindre end 30 ml/min) viste,

at den terminale eliminationshalveringstid forlænges i tilfælde af nedsat nyrefunktion.

Metabolisme, udskillelse

Hos mennesker udskilles milrinon hovedsageligt i urinen. De væsentligste udskillelses-

produkter hos mennesker er milrinon (83 %) og dets O-glucuronidmetabolit (12 %). Hos

raske personer sker udskillelsen i urinen hurtigt; ca. 60 % kan findes i urinen inden for de

første to timer efter administration og ca. 90 % af dosen inden for de første otte timer efter

administration. Den gennemsnitlige renale clearance af milrinon i.v. er ca. 0,3 l/min. Dette

er indikativt for aktiv sekretion.

Pædiatrisk population:

Milrinon udskilles hurtigere hos børn end hos voksne, men spædbørn har markant lavere

clearance end større børn, og præmature spædbørn har endnu lavere clearance. Som følge

af denne hurtigere clearance sammenlignet med voksne var de stabile plasma-

koncentrationer af milrinon lavere hos børn end hos voksne. I den pædiatriske population

med normal nyrefunktion var de stabile plasmakoncentrationer af milrinon efter 6 til 12

timers kontinuerlig infusion af 0,5 til 0,75 µg/kg/min ca. 100 til 300 ng/ml.

Efter intravenøs infusion af 0,5 til 0,75 µg/kg/min til nyfødte, spædbørn og børn efter åben

hjerteoperation har milrinon et fordelingsvolumen i intervallet fra 0,35 til 0,9 l/kg uden

signifikant forskel mellem aldersgrupper. Efter intravenøs infusion af 0,5 µg/kg/min hos

meget præmature spædbørn for at forebygge systemisk udløb efter fødslen har milrinon et

fordelingsvolumen på ca. 0,5 l/kg.

Flere farmakokinetiske studier har vist, at clearance øges med alderen for den pædiatriske

population. Spædbørn har væsentligt lavere clearance end børn (3,4 til 3,8 ml/kg/min ift.

5,9 til 6,7 ml/kg/min). Nyfødte havde en milrinonclearance på ca. 1,64 ml/kg/min, og

præmature spædbørn har endnu lavere clearance (0,64 ml/kg/min).

Milrinon har en gennemsnitlig terminal eliminationshalveringstid på 2 til 4 timer hos

spædbørn og børn og en gennemsnitlig terminal eliminationshalveringstid på 10 timer hos

præmature spædbørn.

Det blev konkluderet, at den optimale dosis milrinon til opnåelse af plasmaniveauer over

grænseværdien for farmakodynamisk virkning forekom højere hos pædiatriske patienter

end hos voksne, men lavere hos præmature patienter end hos andre børn.

Åbentstående ductus arteriosus:

Milrinon udskilles gennem nyrerne og har et fordelingsvolumen, der er begrænset til det

ekstracellulære rum, hvilket tyder på, at den overbelastning med væske og de

hæmodynamiske ændringer, som knytter sig til åbentstående ductus arteriosus, kan

indvirke på fordelingen og udskillelsen af milrinon (se pkt. 4.2, 4.4, 4.8 og 5.3).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet

Efter oral administration er LD

137 mg/kg for hanmus og 170 mg/kg for hunmus, mens

er 91 mg/kg for hanrotter og 153 mg/kg for hunrotter.

58265_spc.docx

Side 10 af 13

Efter intravenøs administration af milrinon forekommer der fokale blødninger i epikardiet

og endokardiet og fokale myokardiefibroser (især i papillærmuskel- og endokardie-

områderne) hos kaniner.

Subakut toksicitet

Subakut toksicitet blev undersøgt hos rotter og hunde. Hos hunde forekom der blødninger i

endokardiet og myokardiefibroser i alle behandlede grupper efter samlet og opdelt

administration af milrinon i mængder lige over den terapeutiske dosis.

Subkronisk og kronisk toksicitet

Oral og intravenøs administration af milrinon til rotter, hunde og aber førte i terapeutiske

doser eller doser lige over den terapeutiske dosis til myokardiedegenerationer og -fibroser

samt, især i papillærmuskelområdet i venstre ventrikel, til blødninger i subendokardiet.

Læsioner i koronarkarrene, der var karakteriseret ved periarteriel(t) ødem og inflammation,

blev kun observeret hos hunde.

Karcinogenicitet

Der blev ikke påvist tumordannende potentiale i længerevarende studier med rotter og

mus. Der forekom blødninger i endokardiet og myokardienekroser og -fibroser hos rotter.

Ved den højeste dosering blev der påvist myokardiedegenerationer og -fibroser hos mus. I

maverne hos mus blev der påvist nekroser og sår.

Mutagenicitet

En detaljeret in vitro- og in vivo-test for mutagenicitet gav negative resultater.

Fertilitets-/reproduktionstoksikologi

Milrinon i orale doser på op til 40 gange den sædvanlige dosis til behandling af mennesker

påvirkede ikke fertiliteten hos han- og hunrotter.

Studier af reproduktionstoksikologien hos rotter og kaniner resulterede ikke i evidens for

en teratogen virkning ved doser på op til 10 gange (oralt) og 2,5 gange (i.v.) den

sædvanlige dosis til behandling af mennesker.

I et studie, der omfattede 3 generationer (generation P, F1 og F2) af rotter, som blev

behandlet oralt med milrinon, blev der ikke påvist nogen virkning på dyrenes udvikling og

deres reproduktionsevne hos hverken mødrene eller afkommet, selv ikke ved den højeste

dosis (40 gange den sædvanlige dosis til behandling af mennesker).

Embryo-/fosterdosis i forhold til moderens serumkoncentration:

Diaplacentær overførsel af milrinon til fosteret er påvist i et studie med drægtige aber, der

havde modtaget intravenøs administration af doser til behandling af mennesker. Forholdet

mellem maternelle serumniveauer og føtale serumniveauer var 4:1.

Unge dyr:

Der blev udført et præklinisk studie for at klarlægge de ductus-dilaterende virkninger af

PDE 3-hæmmere hos rotteunger, der var født tæt på terminen, og deres virkninger hos

rottefostre, der var henholdsvis tæt på fødselsterminen og præmature. Milrinonforårsaget

postnatal dilatation af ductus arteriosus blev undersøgt ved tre doser (10, 1 og 0,1 mg/kg).

Milrinons dilaterende virkninger på fosterductus efter konstriktion med indomethacin blev

undersøgt ved samtidig administration af milrinon (10, 1 og 0,1 mg/kg) og indomethacin

(10 mg/kg) til moderrotten på D21 (tæt på terminen) og D19 (præmaturt). Dette in vivo-

studie har vist, at milrinon inducerer dosisafhængig dilatation af den konstringerede føtale

og postnatale ductus arteriosus. De dilaterende virkninger var mere potente ved injektion

58265_spc.docx

Side 11 af 13

umiddelbart efter fødslen end 1 time efter fødslen. Derudover viste studiet, at den

præmature ductus arteriosus er mere følsom over for milrinon end den mature ductus

arteriosus (se pkt. 4.2, 4.4, 4.8 og 5.2).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mælkesyre

Vandfri glucose

Natriumhydroxid

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Furosemid eller bumetanid bør ikke administreres i intravenøse drop, der indeholder

Milnocor, eftersom der sker udfældning ved blanding. Natriumbicarbonat til intravenøs

infusion bør ikke anvendes til fortynding.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Efter åbning eller efter fortynding med isotonisk opløsning af natriumchlorid eller 5 %

glucose er der påvist kemisk og fysisk stabilitet under anvendelse i 24 timer ved 25 °C. Af

mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks, medmindre metoden til åbning og

fortynding udelukker risikoen for mikrobiel kontaminering. Hvis produktet ikke anvendes

straks, er opbevaringstiden og -forholdene under anvendelse brugerens ansvar.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

10 ml opløsning i en ampul (glastype I) i pakningsstørrelser på 5 eller 10 stk.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Milnocor såvel som enhver fortynding er en klar, farveløs til lysegul væske. Lægemidlet

bør undersøges visuelt og bør ikke anvendes, hvis det indeholder partikler eller er

misfarvet (se også pkt. 4.2).

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Macure Pharma ApS

Hejrevej 39

2400 København NV

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

58265

58265_spc.docx

Side 12 af 13

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

14. december 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

23. april 2018

58265_spc.docx

Side 13 af 13

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her