Methotrexat "Ebewe"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Methotrexat "Ebewe" 5 mg tabletter
  • Dosering:
  • 5 mg
  • Lægemiddelform:
  • tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Methotrexat "Ebewe" 5 mg tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 19483
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

3. maj 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Methotrexat "Ebewe", tabletter

0.

D.SP.NR.

09944

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Methotrexat "Ebewe"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

2,5 mg

En tablet indeholder 2,5 mg methotrexat.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: En tablet indeholder 74,7 mg

lactose (som lactosemonohydrat).

5 mg

En tablet indeholder 5 mg methotrexat.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: En tablet indeholder 149,4 mg

lactose (som lactosemonohydrat).

10 mg

En tablet indeholder 10 mg methotrexat.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: En tablet indeholder 298,7 mg

lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

2,5 mg

Lysegule, runde tabletter, som kan være gul- og rødmelerede.

19483_spc.doc

Side 1 af 20

5 mg

Lysegule, runde tabletter som kan være gul- og rødmelerede, med en delekærv på den ene

side.

Tabletten har kun delekærv for at muliggøre deling af tabletten, så den er nemmere at

sluge. Tabletten kan ikke deles i to lige store doser.

10 mg

Lysegule, aflange tabletter, som kan være gul- og rødmelerede, med en delekærv på den

ene side.

Tabletten har kun delekærv for at muliggøre deling af tabletten, så den er nemmere at

sluge. Tabletten kan ikke deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Antireumatisk

Aktiv reumatoid arthritis hos voksne patienter, hvor behandling med langsomt virkende

antireumatiske lægemidler (DmARD) er indiceret.

Polyartikulære former for svær aktiv juvenil idiopatisk arthritis (JIA), når respons på non-

steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) er utilstrækkelig.

Mod psoriasis

Alvorlig og generaliseret psoriasis vulgaris, især plaque-typen, hos voksne, som ikke kan

behandles tilfredsstillende med konventionel behandling som f.eks. lysbehandling, PUVA

og retinoider.

Cytostatisk

Vedligeholdelsesbehandling ved akut lymfatisk leukæmi.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Denne medicin skal tages en gang ugentlig.

Lægen kan præcisere på recepten, hvilken ugedag medicinen skal tages.

Dosering

Tabletterne skal tages 1 time før eller 1,5-2 timer efter et måltid.

Reumatoid arthritis og psoriasis

Præparatet bør kun anvendes af specialister inden for dermatologi, reumatologi og intern

medicin.

Psoriasis

Den anbefalede startdosis er en enkeltdosis på 7,5 mg en gang om ugen eller alternativt kan

den planlagte ugentlige dosis administreres fordelt på 3 doser i løbet af 24 timer (med 12

timers interval) med optrapning af dosis med 2,5 mg hver uge.

Reumatoid arthritis

Initialdosis på 7,5 mg (10 mg) ugentligt givet som enkeltdosis med optrapning af dosis

med 5 mg hver måned op til 25 (30) mg/uge afhængig af det kliniske respons og

19483_spc.doc

Side 2 af 20

tolerabilitet; parenteral administration bør overvejes i tilfælde af utilstrækkelig klinisk

respons eller intolerans.

Den terapeutiske virkning opnås sædvanligvis inden for 6 uger med en bedring af

patientens tilstand efter yderligere 12 uger eller mere. Hvis der ikke er opnået respons efter

6-8 uger og ingen toksiske symptomer er blevet observeret, kan dosis trinvis forhøjes som

beskrevet ovenfor.

Hvis der ikke er opnået respons efter 8 uger med maksimaldosis bør methotrexat

seponeres. Når respons på behandlingen er opnået, bør vedligeholdelsesdosis reduceres til

den laveste mulige dosis. Den optimale behandlingsvarighed er til dato ukendt, men

foreløbige data indikerer, at den initialt opnåede virkning vil vedvare i mindst 2 år ved

fortsat vedligeholdelsesdosis. Når behandlingen indstilles kan symptomerne vende tilbage i

løbet af 3-6 uger.

Dosis til børn og unge med polyartikulære former for juvenil idiopatisk arthritis

Den anbefalede dosis er 10-15 mg/m

legemsoverflade/uge. Ved behandlingsresistens kan

den ugentlige dosis øges op til 20 mg/m

legemsoverflade/uge. En øget

overvågningsfrekvens er dog indiceret, når dosis øges.

Patienter med JIA skal altid henvises til en reumatologisk afdeling med speciale i

behandling af børn/unge.

Anvendelse til børn < 3 år frarådes på grund af utilstrækkelig dokumentation for virkning

og sikkerhed i denne population (se pkt. 4.4).

Cytostastisk

Oral administration af methotrexat i doser på op til 30 mg/m

er mulig, medens højere

doser bør gives parenteralt.

Dosis til patienter med nedsat nyrefunktion

Methotrexat skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dosis

skal tilpasses som følger:

Kreatininclearance (ml/min)

> 50

100 % af dosis

20-50

50 % af dosis

< 20

methotrexat må ikke anvendes

Patienter med nedsat leverfunktion

Methotrexat skal anvendes med stor forsigtighed, hvis overhovedet, hos patienter med

nuværende eller tidligere signifikant leversygdom, især hvis denne skyldes alkohol. Hvis

bilirubin er > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), er methotrexat kontraindiceret (se pkt. 4.3).

4.3

Kontraindikationer

Methotrexat "Ebewe" må ikke anvendes i tilfælde af:

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Svært nedsat leverfunktion [bilirubin > 5 mg/dl (85,5 µmol/l)].

Alkoholmisbrug.

Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 20 ml/min eller serumkreatininniveauer

over 2 mg/dl (se også pkt. 4.2 og 4.4)).

19483_spc.doc

Side 3 af 20

Allerede eksisterende bloddyskrasi som f.eks. knoglemarvshypoplasi, leukopeni,

trombocytopeni eller signifikant anæmi.

Immundefekt.

Alvorlige, akutte eller kroniske infektioner, såsom tuberkulose og hiv.

Stomatitis, sår i mundhulen og aktivt sår i mave-tarm-kanalen.

Graviditet, amning (se også pkt. 4.6).

Samtidig vaccination med levende vacciner.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Den ordinerende læge kan eventuelt angive dagen for indtagelse på recepten.

Patienter skal gøres opmærksomme på vigtigheden af at tage tabletterne en gang om ugen.

Patienter, der får behandling, bør holdes under behørig monitorering, således at tegn på

mulige toksiske virkninger eller bivirkninger kan blive opdaget og vurderet så hurtigt som

muligt. Derfor bør methotrexat kun administreres af – eller under opsyn af – læger med

viden og erfaring inden for brug af antimetabolitbehandling.

På grund af risikoen for alvorlige eller tilmed fatale toksiske reaktioner bør lægen

informere patienterne grundigt om risiciene (herunder tidlige tegn og symptomer på

toksicitet) og de anbefalede sikkerhedsforanstaltninger. De skal oplyses om

nødvendigheden af omgående at kontakte lægen i tilfælde af forgiftningssymptomer og om

efterfølgende nødvendig monitorering af forgiftningssymptomerne (inklusive

regelmæssige laboratorieprøver). Doser, der overstiger 20 mg/uge, kan være forbundet

med signifikant øget toksicitet, især knoglemarvsdepression.

Det er indberettet, at methotrexat forårsager nedsat fertilitet, oligospermi, menstruel

dysfunktion og amenorré hos mennesker under behandlingen og i en kort periode efter

behandlingsophør. Derudover kan methotrexat forårsage embryotoksicitet, abort og

fosterskader hos mennesker. Derfor skal de mulige risici for virkninger på

reproduktionsevnen drøftes med mandlige og kvindelige patienter i den fertile alder (se

pkt. 4.6).

Mænd, der er i behandling med methotrexat, frarådes at gøre en kvinde gravid under

behandlingen og i mindst 6 måneder efter behandlingen. Da behandling med methotrexat

kan medføre svære og potentielt irreversible forstyrrelser i spermatogenesen, opfordres

mænd til at søge rådgivning om mulighederne for sædopbevaring inden behandlingens

start.

Hudtoksicitet: På grund af risikoen for fototoksicitet bør patienten undgå sollys og

solarium. Strålingsinduceret dermatitis og solskoldning kan vende tilbage under

behandling med methotrexat (recall-reaktion). Psoriasislæsioner kan forværres under

samtidig brug af UV-stråling og methotrexat.

Anbefalede undersøgelser og sikkerhedsforanstaltninger

Før påbegyndelse af behandling eller efter genoptagelse af behandling efter en pause

Fuldstændig blodtælling med differentialblodtælling og trombocyttal, leverenzymer,

bilirubin, serumalbumin, røntgen af thorax og nyrefunktionstest. Hvis klinisk indiceret,

skal tuberkulose og hepatitis udelukkes.

Under behandlingen

(hver uge i de første to uger, hver anden uge i den næste måned og

herefter afhængigt af patientens leukocyttal og stabilitet mindst én gang hver måned i de

næste seks måneder og derefter mindst hver tredje måned)

19483_spc.doc

Side 4 af 20

En øget overvågningsfrekvens bør også overvejes, når dosis øges.

Særligt ældre patienter bør undersøges for tidlige tegn på toksicitet med korte intervaller.

Undersøgelse af mundhulen og svælget for slimhindeforandringer.

Fuldstændig blodtælling med differentialblodtælling og trombocyttal. Hæmatopoietisk

suppression forårsaget af methotrexat kan opstå pludseligt og med tilsyneladende sikre

doser. Ved udtalt fald i leukocytter eller trombocytter skal behandlingen omgående

seponeres og egnet understøttende behandling iværksættes. Patienterne bør oplyses om,

at de skal rapportere alle tegn og symptomer, som tyder på infektion. Patienter, der

samtidigt tager hæmatotoksiske lægemidler (f.eks. leflunomid), bør overvåges tæt med

blodtælling og trombocyttal. Under langvarig behandling med methotrexat skal der

udføres knoglemarvsbiopsier.

Leverfunktionsprøver: Der bør udvises særlig opmærksomhed for begyndende

levertoksicitet. Behandlingen bør ikke iværksættes eller bør seponeres ved anomali af

leverfunktionsprøver eller leverbiopsi, eller ved udvikling heraf under behandlingen.

Sådanne anomalier bør normaliseres inden for to uger, hvorefter behandlingen kan

genoptages efter lægens skøn.

Der er rapporteret om midlertidige stigninger i transaminaser til to eller tre gange den

øvre normalværdi med en frekvens på 13-20 %. Persisterende anomalier i

leverrelaterede enzymer og/eller fald i serumalbumin kan være tegn på svær

hepatotoksicitet.

Enzymdiagnostik gør det ikke muligt at foretage en pålidelig forudsigelse om

udviklingen af morfologisk detekterbar hepatotoksicitet, dvs. at selv i tilfælde af

normale transaminaser kan hepatisk fibrose, som kun kan identificeres histologisk, eller

(i sjældnere tilfælde) også levercirrose være til stede.

Ved reumatologiske indikationer er der ingen evidens, der berettiger brug af

leverbiopsier i forbindelse med monitorering for hepatotoksicitet. Der er kontrovers

vedrørende behovet for leverbiopsi før og under behandlingen hos psoriasispatienter.

Der er behov for yderligere forskning for at klarlægge, hvorvidt serielle leverkemiske

test eller propeptid af type III-kollagen kan give tilstrækkelig detektion af

hepatotoksicitet. Denne vurdering bør være forskellig hos patienter uden risikofaktorer

og patienter med risikofaktorer, såsom markant alkoholindtag i anamnesen,

persisterende stigning i leverenzymer, leversygdom i anamnesen, arvelige

leversygdomme i familieanamnesen, diabetes mellitus, fedme og tidligere kontakt med

hepatotoksiske lægemidler eller kemikalier og langvarig methotrexatbehandling eller

kumulative doser på 1,5 g eller derover.

I tilfælde af en konstant stigning i leverenzymer bør en dosisreduktion eller seponering

af behandling overvejes.

På grund af potentielt toksisk virkning på leveren bør yderligere hepatotoksiske

lægemidler kun administreres under behandlingen med methotrexat på tvingende

indikation, og forbrug af alkohol bør undgås eller i høj grad reduceres (se pkt. 4.5). Der

bør foretages tæt overvågning af leverenzymer hos patienter, der tager andre

hepatotoksiske lægemidler samtidigt (f.eks. leflunomid). Dette skal ligeledes overvejes

ved samtidig administration af hæmatotoksiske lægemidler.

19483_spc.doc

Side 5 af 20

Der bør generelt udvises større forsigtighed hos patienter med insulinafhængig diabetes

mellitus, idet der i enkeltstående tilfælde kan udvikles levercirrose under behandling

med methotrexat uden intermitterende stigning i transaminaser.

Nyrefunktionen bør overvåges ved hjælp af nyrefunktionstest og urinanalyse.

Hvis serumkreatinin stiger, bør dosis reduceres. Ved serumkreatininniveauer over 2

mg/dl bør der ikke gives behandling med methotrexat.

Da methotrexat hovedsageligt udskilles renalt, må øgede serumkoncentrationer

forventes ved nyreinsufficiens, hvilket kan medføre alvorlige bivirkninger.

Høje doser af methotrexat kan forårsage udfældning af methotrexat eller dets

metabolitter i nyretubuli og derved øge risikoen for nyreskade yderligere. Ved

administration af høje doser methotrexat anbefales det at forebygge udfældning ved

hjælp af alkalisering af urinen for at sikre høj diurese.

Ved mulig nedsat nyrefunktion (f.eks. ældre patienter), er tættere overvågning

nødvendig. Dette gælder især ved samtidig administration af lægemidler, som påvirker

udskillelsen af methotrexat, forårsager nyreskader (f.eks. non-steroide

antiinflammatoriske lægemidler) eller som potentielt kan medføre hæmatopoietiske

forstyrrelser. I tilfælde af risikofaktorer, såsom nedsat nyrefunktion – selv i

grænsetilfælde – er samtidig administration af non-steroide antiflogistika frarådet.

Dehydrering kan også potensere methotrexats toksicitet.

Luftvejene

Patienten udspørges vedrørende mulige pulmonale dysfunktioner; om nødvendigt

lungefunktionstest. Akut eller kronisk interstitiel pneumonitis, ofte forbundet med

eosinofili af blodet, kan forekomme, og der er rapporter om dødsfald. Symptomerne

omfatter typisk dyspnø, hoste (især en tør, ikke-produktiv hoste), torakale smerter og

feber, som patienterne skal monitoreres for ved alle opfølgningsbesøg. Patienterne skal

oplyses om risikoen for pneumonitis og vejledes i at kontakte deres læge omgående,

hvis de udvikler vedvarende hoste eller dyspnø.

Derudover er der indberettet tilfælde af pulmonal, alveolær blødning ved anvendelse af

methotrexat i reumatologiske og relaterede indikationer. Denne bivirkning kan også

være forbundet med vaskulitis og andre komorbiditeter. Hvis der er mistanke om

pulmonal alveolær blødning, skal dette øjeblikkeligt undersøges med henblik på at stille

en diagnose.

Methotrexat skal seponeres hos patienter med lungesymptomer, og der skal foretages en

grundig undersøgelse (inkl. røntgen af thorax) for at udelukke infektion og tumorer.

Hvis der er mistanke om methotrexatinduceret lungesygdom, skal der behandles med

kortikosteroider, og behandlingen med methotrexat må ikke sættes i gang igen.

Lungesygdomme induceret af methotrexat er ikke altid fuldstændigt reversible.

Pulmonale symptomer kræver hurtig diagnosticering og seponering af methotrexat.

Lungesygdomme, der er induceret af methotrexat, såsom pneumonitis, kan indtræde

akut på et hvilket som helst tidspunkt af behandlingen, er ikke altid fuldstændigt

reversible og er allerede indberettet med alle doser (inklusive lave doser på 7,5 mg/uge).

Under methotrexatbehandling kan der opstå opportunistiske infektioner, herunder

pneumocystis carinii pneumonia, som kan have et dødeligt forløb. Hvis en patient

19483_spc.doc

Side 6 af 20

fremviser lungesymptomer, skal muligheden for pneumocystis carinii pneumonia tages i

betragtning.

Der skal udvises særlig forsigtighed hos patienter med nedsat lungefunktion.

Særlig forsigtighed er påkrævet ved tilstedeværelse af inaktive, kroniske infektioner

(f.eks. herpes zoster, tuberkulose, hepatitis B eller C) på grund af en eventuel aktivering.

På grund af sin virkning på immunsystemet kan methotrexat nedsætte responset på

vaccinationer og påvirke resultaterne af immunologiske test. Der må ikke vaccineres

med levende vacciner samtidig med behandlingen.

Maligne lymfomer kan forekomme hos patienter, der får lav dosis methotrexat – i

sådanne tilfælde skal methotrexat seponeres. Hvis lymfomerne ikke fortager sig

spontant, skal cytotoksisk behandling igangsættes.

Hos patienter med patologisk væskeophobning i kroppens hulrum (’tredje rum’), såsom

ascites eller pleurale effusioner, er halveringstiden af methotrexat i plasma forlænget.

Pleurale effusioner og ascites skal drænes, før der behandles med methotrexat.

Tilstande, der fører til dehydrering, såsom opkastning, diarré og stomatitis, kan øge

toksiciteten af methotrexat som følge af forhøjede niveauer af stoffet. I sådanne tilfælde

skal behandlingen med methotrexat afbrydes, indtil symptomerne ophører.

Det er vigtigt at identificere patienter med potentielt forhøjede methotrexatniveauer i

løbet af 48 timer efter behandling, da methotrexattoksiciteten i modsat fald kan være

irreversibel.

Diarré og ulcerativ stomatitis kan være toksiske resultater og kræve afbrydelse af

behandlingen, ellers kan der forekomme hæmoragisk enteritis og dødsfald pga.

intestinal perforation. I tilfælde af hæmatemese, sort misfarvning af afføringen eller

blod i afføringen skal behandlingen afbrydes.

Vitaminer eller andre produkter med folsyre, folininsyre eller deres derivater kan

nedsætte methotrexats virkning.

Anvendelse til børn < 3 år anbefales ikke, da der er utilstrækkelige data om virkning og

sikkerhed i denne population (se pkt. 4.2).

Strålingsinduceret dermatitis og solskoldning kan vende tilbage under behandling med

methotrexat (recall-reaktion). Psoriasis-læsioner kan forværres under UV-stråling og

samtidig administration af methotrexat.

Encefalopati/leukoencefalopati er indberettet hos onkologiske patienter, der fik

behandling med methotrexat, og kan ikke udelukkes ved brug af methotrexat ved ikke-

onkologiske indikationer.

Methotrexat "Ebewe" indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

19483_spc.doc

Side 7 af 20

Graviditet skal udelukkes, før der administreres Methotrexat "Ebewe". Methotrexat

forårsager embryotoksicitet, abort og fosterskader hos mennesker. Methotrexat påvirker

spermatogenesen og oogenesen i administrationsperioden, hvilket kan resultere i nedsat

fertilitet. Disse virkninger synes at være reversible ved seponering af behandlingen. Mænd

og kvinder skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i mindst seks

måneder efter behandlingen. De mulige risici for virkninger på reproduktionsevnen bør

drøftes med patienter i den fertile alder, og deres partnere bør rådgives på behørig vis (se

pkt. 4.6).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er)

I dyreforsøg har non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) inklusive

salicylsyre forårsaget nedsat tubulær udskillelse af methotrexat og derfor øget den toksiske

effekt. I kliniske studier, hvor der blev givet samtidig behandling med NSAID’er og

salicylsyre til patienter med reumatoid arthritis, blev der imidlertid ikke set øgede

bivirkninger. Behandling af reumatoid arthritis med sådanne lægemidler kan fortsættes

under behandling med methotrexat i lave doser, men kun under tæt medicinsk

overvågning.

Hepatotoksiske/hæmotoksiske lægemidler og alkohol

Regelmæssig indtagelse af alkohol og administration af yderligere hepatotoksiske

lægemidler øger risikoen for hepatotoksiske virkninger af methotrexat.

Patienter, der under en behandling med methotrexat, tager potentielt hepatotoksiske og

hæmotoksiske lægemidler (f.eks. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin og retinoider),

skal overvåges nøje for mulig øget hepatotoksicitet.

Indtagelse af alkohol bør undgås under behandling med methotrexat.

Administration af yderligere hæmotoksiske lægemidler (f.eks. metamizol) øger risikoen for

svære hæmotoksiske virkninger af methotrexat.

Interaktioner på grund af farmakokinetiske parametre

Vær opmærksom på farmakokinetiske interaktioner mellem methotrexat, antikonvulsiva

(lavere blodtal for methotrexat) og 5-fluorouracil (øget t½ for 5-fluorouracil).

Salicylater, phenylbutazon, phenytoin, barbiturater, beroligende lægemidler, orale

kontraceptiva, tetracycliner, amidopyrinderivater, sulfonamider samt p-

aminobenzosyre fortrænger methotrexats binding til serumalbumin, hvorved

biotilgængeligheden øges (indirekte dosisøgning).

Probenecid og svage organiske syrer kan ligeledes nedsætte udskillelsen af methotrexat

og derved også forårsage en indirekte dosisøgning.

Antibiotika som f.eks. penicilliner, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloxacin og

cefalotin kan i enkeltstående tilfælde nedsætte clearance af methotrexat over nyrerne, så

der kan forekomme øgede serumkoncentrationer af methotrexat samtidig med

hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet.

Orale antibiotika

Orale antibiotika som f.eks. tetracycliner, chloramphenicol og ikke-absorberbare,

bredspektrede antibiotika kan nedsætte intestinal methotrexat-absorption eller interferere

19483_spc.doc

Side 8 af 20

med det enterohepatiske kredsløb ved hæmning af tarmfloraen eller undertrykkelse af

bakterie-stofskiftet.

Lægemidler, der påvirker knoglemarven

Under (forudgående) behandling med substanser, som kan have skadelige virkninger på

knoglemarven (f.eks. sulfonamider, trimethoprim/sulfamethoxazol, chloramphenicol,

pyrimethamin), skal der tages højde for risikoen for udtalte hæmatopoietiske forstyrrelser.

Folinsyre

Samtidig administration af lægemidler, der forårsager folatmangel (f.eks.

sulfonamider, trimethoprim/sulfamethoxazol) kan medføre øget methotrexattoksicitet.

Derfor skal der udvises særlig forsigtighed hos patienter med eksisterende

folinsyremangel.

Modsat kan samtidig administration af lægemidler, der indeholder folininsyre, eller

vitaminpræparater, der indeholder folinsyre, eller derivater, nedsætte methotrexats

virkning.

Antireumatika

Samtidig brug af methotrexat og andre antireumatika (f.eks. guldsalte, penicillamin,

hydroxychloroquin, sulfasalazin, azathioprin, ciclosporin) forventes generelt ikke at

medføre øgede toksiske virkninger.

Protonpumpehæmmere

Samtidig indgift af protonpumpehæmmere som f.eks. omeprazol eller pantoprazol kan

føre til interaktioner: Samtidig indgift af methotrexat og omeprazol har ført til forsinket

udskillelse af methotrexat over nyrerne. Ved en kombination med pantoprazol er der

rapporteret et enkelt tilfælde, hvor udskillelse over nyrerne af metabolitten 7-hydroxy-

methotrexat blev hæmmet, ledsaget af myalgi og kulderystelser.

Selvom kombinationen af methotrexat og sulfasalazin kan forstærke methotrexats

virkning ved sulfasalazinrelateret hæmning af folinsyresyntesen og dermed resultere i øget

risiko for bivirkninger, er sådanne bivirkninger kun observeret i sjældne tilfælde hos

enkelte patienter i adskillige forsøg.

Theophyllin og koffein

Methotrexat kan reducere clearance af theophyllin. Derfor bør theophyllinindholdet i

blodet overvåges ved samtidig administration af methotrexat.

Overdreven indtagelse af koffein- eller theophyllinholdige drikke (kaffe, koffeinholdige

læskedrikke, sort te) bør undgås under behandling med methotrexat, da methotrexats

virkning kan nedsættes pga. mulig interaktion mellem methotrexat og methylxanthiner

ved adenosinreceptorerne.

Kombinationen af methotrexat og leflunomid kan øge risikoen for pancytopeni.

Methotrexat fører til øgede plasmaniveauer af mercaptopuriner. Derfor kan denne

kombination kræve dosisjustering.

Især ved ortopædisk operation, hvor infektionsrisikoen er høj, skal en kombination af

methotrexat med immun-modulerende midler anvendes med forsigtighed.

19483_spc.doc

Side 9 af 20

Anæstetika baseret på nitrogenmonoxid forstærker methotrexats virkning på

folsyremetabolismen og fører til svær og uforudsigelig myelosuppression og stomatitis.

Dette kan reduceres ved at administrere calciumfolinat.

Colestyramin kan øge den ikke-renale elimination af methotrexat ved at afbryde den

enterohepatiske cirkulation.

Forsinket methotrexatclearance skal overvejes i kombination med andre cytostatika.

Samtidig brug af strålebehandling og methotrexat kan øge risikoen for blødvævs- eller

knoglenekrose.

På grund af den mulige påvirkning af immunsystemet kan methotrexat give falsk-positive

vaccine- og testresultater (immunologiske procedurer til at fastslå immunologisk reaktion).

Under methotrexatbehandling må der ikke samtidig vaccineres med levende vacciner (se

pkt. 4.3 og 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Da methotrexat kan være genotoksisk, tilrådes alle kvinder, der ønsker at blive gravide, at

rådføre sig med et rådgivningscenter for genetik, hvis muligt, allerede inden

behandlingsstart, og mænd bør søge rådgivning om muligheden for at udtage og gemme

sæd før behandlingsstart.

Graviditet

Methotrexat er kontraindiceret (se pkt. 4.3) under graviditet.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet, især i første trimester (se pkt. 5.3). Det er

påvist, at methotrexat er teratogent hos mennesker. Det er rapporteret at medføre fosterdød

og/eller medfødte anomalier. Eksponering af et begrænset antal gravide kvinder (42)

medførte en øget incidens (1:14) for misdannelser (kranielle, kardiovaskulære og af

ekstremiteter). Hvis methotrexat seponeres før undfangelse, er der rapporteret om normale

graviditeter.

Hos kvinder i den fertile alder skal graviditet være udelukket med vished ved hjælp af

velegnede metoder, f.eks. en graviditetstest, inden behandlingen påbegyndes.

Kontraception hos mænd og kvinder

Kvinder må ikke blive gravide under behandlingen med methotrexat, og fertile patienter

(kvinder og mænd) skal anvende sikker kontraception under behandlingen med

Methotrexat "Ebewe" og i mindst seks måneder efter behandlingen (se pkt. 4.4).

Hvis graviditet alligevel indtræder i denne periode, skal patienten rådgives om risikoen for

skadelige virkninger på barnet.

Amning

Da methotrexat udskilles i modermælk og kan medføre toksicitet hos det ammede barn, er

behandlingen kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Hvis anvendelse under amning

bliver nødvendig, skal amning afbrydes inden behandlingen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

19483_spc.doc

Side 10 af 20

Der kan forekomme symptomer i centralnervesystemet som f.eks. træthed og forvirring

under behandlingen. Methotrexat "Ebewe" påvirker i mindre til moderat grad evnen til at

føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Forekomst og sværhedsgraden af bivirkningerne afhænger af dosis og

administrationshyppighed af methotrexat. Da der imidlertid kan opstå alvorlige

bivirkninger selv ved lave doser, er det absolut nødvendigt, at lægen kontrollerer patienter

regelmæssigt med korte intervaller.

De fleste bivirkninger er reversible, hvis de diagnosticeres tidligt. Hvis sådanne

bivirkninger opstår, skal dosis om nødvendigt reduceres eller behandlingen afbrydes og

passende modforanstaltninger tages (se pkt. 4.9).

Behandlingen med methotrexat bør kun genoptages med forsigtighed og med en grundig

vurdering af nødvendigheden af behandlingen samt øget opmærksomhed på muligheden

for tilbagevendende toksicitet.

Hyppigheder i denne tabel er defineret ved anvendelse af følgende konvention: Meget

almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Yderligere oplysninger er anført efter den følgende tabel.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste er anført først.

De følgende bivirkninger kan forekomme:

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Sepsis,

opportunistis-

ke infektioner

(kan i nogle

tilfælde være

dødelige),

infektioner

forårsaget af

cytomegalovi

-rus.

Nocardiosis,

histoplasma,

cryptococcus

mycosis og

dissemineret

herpes

simplex er

desuden

indberettet.

Hjerte

Perikarditis,

perikardie-

ekssudat,

perikardie-

tamponade

19483_spc.doc

Side 11 af 20

Blod og

lymfesystem

Leukocyto-

peni,

trombocyto-

peni, anæmi

Pancytopeni,

agranulocyt-

se, forstyrrel-

ser i hæmato-

poiesen

Megaloblas-

tisk anæmi

Alvorlige

tilfælde af

knoglemarvs-

depression,

aplastisk

anæmi.

Lymfadenopa

-ti, lymfopro-

liferative

forstyrrelser

(delvis

reversible),

eosinofili og

neutropeni.

De første tegn

på disse

livstruende

komplikatio-

ner kan være:

Feber, ondt i

halsen, sår i

mundens

slimhinder,

influenzalig-

nende

symptomer,

udtalt

udmattelse,

epistaxis og

dermatoragi.

Methotrexat

skal

omgående

seponeres,

hvis antallet

blodlegemer

falder i

betydelig

grad.

Immunsystemet

Allergiske

reaktioner,

anafylaktisk

shock

Immunsup-

pression,

hypogamma-

globulinæmi

Metabolisme og

ernæring

Diabetes

mellitus

Psykiske

forstyrrelser

Depression

Humørsving-

ninger

Insomni

19483_spc.doc

Side 12 af 20

Nervesystemet

Hovedpine,

træthed,

døsighed

Vertigo,

konfusion,

krampeanfal

Smerter,

muskelasteni

eller

paræstesier i

ekstremiteter-

forandring-er

af smags-

sansen

(metalsmag),

akut aseptisk

meningitis

meningisme

(paralyse,

opkastning)

Leukoencefa-

lopati

Øjne

Svære

synsforstyr-

relser

Konjunktiviti

s, retinopati

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Individuelle

tilfælde af

lymfomer,

der i en

række

tilfælde

svandt efter

seponering af

methotrexat-

behandlingen

. I et nyligt

studie kunne

det ikke

fastslås, at

methotrexat-

behandling

øger

incidensen af

lymfomer.

Tumorlyse-

syndrom

Vaskulære

sygdomme

Vasculitis

Hypotension

tromboembo

-lier

(herunder

arteriel og

cerebral

trombose,

tromboflebi-

tis, dyb

venetrom-

bose, retinal

venetrombo-

se, lunge-

emboli).

19483_spc.doc

Side 13 af 20

Luftveje, thorax

og mediastinum

Lungekom-

plikationer

som følge af

interstitiel

alveolitis/

pneumoni

relaterede

dødsfald

(uanset

dosis og

behand-

lingsvarig-

hed).

Typiske

symptomer

kan være:

Almen

utilpashed,

tør, irrite-

rende hoste,

åndenød der

progredierer

til hvile-

dyspnø,

brystsmerter

, feber. Hvis

der er

mistanke

om sådanne

komplikati-

oner, skal

behandling

methotrexat

straks

seponeres

infektioner

(herunder

pneumoni)

skal

udelukkes.

Lungefibrose

Pharyngitis,

apnø, astma

bronchiale-

lignende

reaktioner

med hoste,

dyspnø,

patologiske

fund ifm.

lunge-

funktionstest

Pneumocystis

carinii,

pneumoni og

andre lunge-

infektioner,

kronisk

obstruktiv

lungesygdom.

Pleuraekssud

Pulmonal

alveolær

blødning

19483_spc.doc

Side 14 af 20

Mave-tarm-

kanalen

Appetitløshe

d, kvalme,

opkastning,

abdominale

smerter,

inflammation

og ulceration

af slimhinden

i mund og

svælg (især i

de første 24-

48 timer efter

administratio

n af

methotrexat).

Stomatitis,

dyspepsi

Diarré (især

i de første

24-48 timer

efter

administra-

tion af

methotrexat

Gastrointes-

tinale

ulcerationer

og blødning.

Enteritis,

melæna

gingivitis,

malabsorptio

Hæmatemese,

toksisk

megacolon.

Lever og

galdeveje

Stigning i

leverenzymer

(ALAT

[GPT],

ASAT

[GOT]),

alkalisk

fosfatase og

bilirubin).

Udvikling af

fedtlever,

fibrose og

cirrose

(forekommer

ofte til trods

regelmæs-

sigt under-

søgte

normal-

værdier for

leverenzy-

mer), fald i

serum

albumin.

Akut

hepatitis og

hepatotoksi-

citet

Reaktivering

af kronisk

hepatitis, akut

levernedbryd-

ning.

Leversvigt.

Derudover er

der set herpes

simplex,

hepatitis og

leverinsuffici-

ens (se lige-

ledes

bemærkninge

r til

leverbiopsi i

pkt. 4.4).

19483_spc.doc

Side 15 af 20

Hud og

subkutane væv

Eksantem,

erytem,

pruritus

Urticaria,

lysoverføl-

somhed,

hyperpigmen

-tering af

huden,

hårtab,

forstyrret

sårheling,

øgning af

reumatiske

noduli,

herpes

zoster,

smertefulde

plaque

psoriasis-

læsioner

(psoriasis-

læsioner kan

forværres på

grund af UV-

stråling

under

samtidig

behandling

methotrexat

– se også pkt.

4.4),

alvorlige

toksiske

reak-tioner:

Vaskulitis,

herpetiformt

hududslæt,

Stevens-

Johnson's

syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyell's

syndrom).

Øget

pigmentering

af neglene,

onkolyse

akne,

petecchier,

ecchymose,

erythema

multiforme,

erytematøst

hududslæt.

Akut

paronychion,

furunculose,

telangiectasi,

hidradenitis

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Artralgi,

myalgi,

osteoporose

Stressfraktur

Nyrer og

urinveje

Inflammation

og ulceration

i urinblæren

(muligvis

hæmaturi),

dysuri.

Nyresvigt,

oliguri,

anuri,

azotæmi

Proteinuri

19483_spc.doc

Side 16 af 20

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Feber

Det

reproduktive

system og

mammae

Inflammation

og ulceration

af vagina.

Oligospermi,

nedsat

menstruation

Tab af libido,

impotens,

vaginalt

udflåd,

infertilitet,

gynækomasti

* (er indberettet ved anvendelse af methotrexat i reumatologiske og relaterede indikationer)

Fremkomsten og sværhedsgraden af bivirkninger afhænger af doseringsniveauet og

administrationshyppigheden. Selv ved brug af lave doser kan der imidlertid indtræde svære

bivirkninger, og derfor skal patienterne kontrolleres af lægen regelmæssigt og med korte

mellemrum.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Methotrexattoksicitet påvirker primært det hæmatopoietiske og gastrointestinale system.

Symptomerne omfatter leukocytopeni, trombocytopeni, anæmi, pancytopeni, neutropeni,

knoglemarvssuppression, mucositis, stomatitis, oral sårdannelse, kvalme, opkastning,

gastrointestinal sårdannelse og gastrointestinal blødning. Visse patienter udviste ingen tegn

på overdosering.

Der er rapporteret tilfælde af dødsfald pga. sepsis, septisk chok, nyresvigt og aplastisk

anæmi.

Behandling

Calciumfolinat er det specifikke antidot til neutralisering af methotrexats toksiske

bivirkninger.

I tilfælde af utilsigtet overdosering bør en dosis calciumfolinat svarende til eller højere end

den utilsigtede dosis methotrexat gives intravenøst eller intramuskulært i løbet af en time

og doseres kontinuerligt, indtil serumkoncentrationerne af methotrexat er under 10

mol/l.

I tilfælde af massiv overdosering kan hydrering og alkalisering af urinen være nødvendig

for at undgå aflejringer af methotrexat og/eller dets metabolitter i de renale tubuli. Hverken

hæmodialyse eller peritonealdialyse er påvist at forbedre eliminationen af methotrexat. Der

19483_spc.doc

Side 17 af 20

er rapporteret om effektiv clearance af methotrexat med akut, periodisk hæmodialyse ved

hjælp af et high-flux-dialyseapparat.

Hos patienter med reumatoid arthritis, polyartikulær juvenil idiopatisk arthritis,

psoriasisarthritis eller psoriasis vulgaris kan administration af fol- eller folininsyre reducere

methotrexattoksiciteten (gastrointestinale symptomer, inflammation i orale slimhinder,

hårtab og øgede leverenzymer), se pkt. 4.5. Det anbefales at monitorere niveauerne af

vitamin B

inden brug af folinsyreholdige produkter, da folinsyre kan maskere

eksisterende vitamin B

-mangel, særligt hos voksne over 50 år.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 04 AX 03. Andre immunosuppresiva.

ATC-kode: L 01 BA 01. Antimetabolitter, folinsyre og analoger.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Methotrexat er en folinsyreantagonist, der tilhører gruppen af cytotoksiske stoffer kendt

som antimetabolitter. Det virker ved kompetitiv hæmning af enzymet dihydrofolat-

reduktase og hæmmer derved DNA-syntesen. Det er endnu ikke klarlagt, om methotrexats

virkning ved behandling af psoriasis, arthritis psoriatica og kronisk polyarthritis skyldes en

antiinflammatorisk eller en immunsupprimerende virkning, og i hvilken grad en

methotrexatinduceret stigning i den ekstracellulære adenosinkoncentration i områder med

inflammation bidrager til disse virkninger.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter oral administration absorberes methotrexat fra mave-tarmkanalen. Ved

administration af lave doser (7,5 mg/m² til 80 mg/m² legemsoverflade) er methotrexats

gennemsnitlige biotilgængelighed cirka 70 %, men der kan være betydelige

interindividuelle og intraindividuelle afvigelser (25-100 %). Maksimale

plasmakoncentrationer opnås efter 1-2 timer. Biotilgængeligheden efter subkutan,

intravenøs og intramuskulær injektion er sammenlignelig.

Cirka 50 % af methotrexat er proteinbundet. Efter distribution til kropsvæv kan høje

koncentrationer genfindes især i leveren, nyrerne og milten i form af polyglutamat, som

kan vedvare i uger eller måneder. Når methotrexat administreres i små doser, passerer

stoffet over i kropsvæsken i meget små mængder; ved høje doser (300 mg/kg legemsvægt)

blev der målt koncentrationer på mellem 4 og 7 μg/ml i kropsvæsken. Den terminale

halveringstid er i gennemsnit 6-7 timer, og der er betydelig variation (3-17 timer).

Halveringstiden kan forlænges op til 4 gange hos patienter med et tredje fordelingsrum

(pleuraekssudat, ascites). Cirka 10 % af den administrerede methotrexatdosis metaboliseres

intrahepatisk. Den primære metabolit er 7-hydroxymethotrexat.

Udskillelse sker hovedsageligt som uomdannet stof og primært renalt via glomerulær

filtration og aktiv udskillelse i proksimale tubuli. Cirka 5-20 % methotrexat og 1-5 % af 7-

hydroxymethotrexat elimineres biliært. Der er udtalt enterohepatisk cirkulation.

I tilfælde af nyreinsufficiens er eliminationen signifikant forsinket. Det vides endnu ikke

om udskillelse er nedsat hos patienter med en nedsat leverfunktion.

Methotrexat passerer placentabarrieren hos rotter og aber.

19483_spc.doc

Side 18 af 20

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kronisk toksicitet

Kroniske toksicitetsundersøgelser udført med mus, rotter og hunde viste toksiske

virkninger i form af gastrointestinale læsioner, myelosuppression og hepatotoksicitet.

Mutagent og carcinogent potentiale

Langtidsstudier hos rotter, mus og hamstre viste ingen tegn på tumorigent potentiale for

methotrexat. Methotrexat inducerer gen- og kromosommutationer både in vitro og in vivo.

Der er mistanke om en mutagen virkning hos mennesker.

Reproduktionstoksikologi

Der er påvist teratogene virkninger hos fire dyrearter (rotter, mus, kaniner, katte). I

rhesusaber er der ikke set misdannelser, der er sammenlignelige for mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Kartoffelstivelse

Mikrokrystallinsk cellulose

Magnesiumstearat

Kolloid, vandfri silica

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Tabletbeholder (hvid polypropylen) med hvidt låg (polyethylen)

Pakningsstørrelser

2,5 mg:

20, 25, 30, 50 og 100 stk.

5 mg:

20 og 50 stk.

10 mg:

10, 15, 30 og 50 stk.

PVC/PVDC-Alu blister

Pakningsstørrelser

2,5 mg tabletter: 50 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

19483_spc.doc

Side 19 af 20

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach

Østrig

Repræsentant

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

2,5 mg:

19482

5 mg:

19483

10 mg:

19484

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

6. april 1999

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

3. maj 2018

19483_spc.doc

Side 20 af 20

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

29-6-2018

Medicines Safety Update, Volume 9, Number 2, June 2018

Medicines Safety Update, Volume 9, Number 2, June 2018

Oral methotrexate dosing, medicines associated with a risk of neuropsychiatric adverse events, and clozapine and gastrointestinal effects

Therapeutic Goods Administration - Australia

5-3-2012

Danish Pharmacovigilance Update, 16 February 2012

Danish Pharmacovigilance Update, 16 February 2012

Among the topics covered in this issue of Danish Pharmacovigilance Update are: Risk of overdose with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis as well as intensified monitoring of heart rate and blood pressure in connection with treatment with Gilenya.

Danish Medicines Agency

24-5-2018

Jylamvo (Therakind Ltd)

Jylamvo (Therakind Ltd)

Jylamvo (Active substance: methotrexate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3263 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2014/201706

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Nordimet (Nordic Group B.V.)

Nordimet (Nordic Group B.V.)

Nordimet (Active substance: methotrexate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3155 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2014/201706

Europe -DG Health and Food Safety