Methotrexat "Accord"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Methotrexat "Accord" 100 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 100 mg/ml
  • Lægemiddelform:
  • koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Methotrexat "Accord" 100 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 52993
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

18. august 2014

PRODUKTRESUMÉ

for

Methotrexat ”Accord”, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

28211

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Methotrexat ”Accord”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 100 mg methotrexat.

5 ml opløsning indeholder 500 mg methotrexat.

10 ml opløsning indeholder 1.000 mg methotrexat.

50 ml opløsning indeholder 5.000 mg methotrexat.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar, gul opløsning med en pH-værdi mellem 7,0 og 9,0.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Akut lymfatisk leukæmi, non-Hodgkin-lymfom, osteogent sarkom, adjuverende og ved

fremskreden mammacancer, metastaserende eller recidiverende hoved- og halscancer,

koriokarcinom og lignende trofoblastiske sygdomme, fremskreden cancer i urinblæren.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

ADVARSLER

Hvis methotrexat anvendes til behandling af tumorsygdomme, skal dosis reguleres

omhyggeligt efter legemsoverfladen.

Der er indberetninger om dødelige tilfælde af forgiftning efter administration af

52993_spc.docx

Side 1 af 22

forkert beregnede doser. Sundhedspersonalet og patienterne bør være fuldt

informeret om de toksiske virkninger.

Methotrexat ”Accord” 100 mg/ml er hypertonisk og må ikke administreres

intratekalt.

Administration

Behandling bør initieres af eller foregår i samarbejde med en læge med betydelig erfaring

inden for cytostatisk behandling.

Methotrexat kan administreres intramuskulært, intravenøs eller, intraarterielt. Methotrexat

”Accord” 100 mg/ml er hypertonisk og må ikke administreres intratekalt. Dosis beregnes

generelt pr. m

legemsoverflade eller legemsvægt. Doser på over 100 mg methotrexat

kræver altid efterfølgende administration af folinsyre (se Calciumfolinat-rescue).

Anvendelses- og doseringsanbefalingen for administration af methotrexat varierer

betydeligt for forskellige indikationer. Nogle almindelige doseringer, som har været

anvendt til forskellige indikationer, er anført nedenfor. Ingen af disse doseringer kan i

øjeblikket beskrives som standardbehandling. Da anvendelses- og doseringsanbefalingerne

for behandling med methotrexat ved høj og lav dosis kan være forskellige, gives kun de

mest almindeligt anvendte retningslinjer. Man skal rådføre sig med gældende

offentliggjorte protokoller vedrørende doseringer og administrationsmåde og -rækkefølge.

For instruktioner vedrørende fortynding af lægemidlet inden administration, se pkt. 6.6.

Dosering

Methotrexat kan gives som konventionel lavdosisbehandling, mellemdosisbehandling og

højdosisbehandling.

Konventionel lavdosisbehandling: 15-50 mg/m

legemsoverflade pr. uge intravenøst eller

intramuskulært i en eller flere doser. 40-60 mg/m

legemsoverflade (for hoved- og

halscancer) en gang ugentligt som en intravenøs bolusinjektion.

Mellemdosisbehandling: Mellem 100 mg/m

2

og 1000 mg/m

2

legemsoverflade i en enkelt

dosis.

Ved fremskreden pladeepitel- og blærecancer kan der anvendes methotrexatdoser på op til

100-200 mg/m

(se calciumfolinat-rescue).

Højdosisbehandling: Ved flere maligne sygdomme, herunder malignt lymfom, akut

lymfatisk leukæmi, osteogent sarkom og metastaserende koriosarkom, kan der anvendes

doser på 1000 mg methotrexat eller mere pr. m

legemsoverflade administreret over 24

timer. Højdosisbehandling med methotrexat skal efterfølges af calciumfolinat-rescue (se

desuden behandlingsprotokoller og calciumfolinat-rescue).

Calciumfolinat-rescue

Da doseringsregimet for calciumfolinat-rescue er stærkt afhængigt af doseringen og

administrationsmåden for mellem- eller højdosisbehandling med methotrexat, bestemmer

methotrexatprotokollen dosisregimet for calciumfolinat-rescue. Det er derfor bedst at

referere til protokollen for den anvendte mellem- eller højdosisbehandling med

methotrexat for oplysninger om dosering og administrationsmåde for calciumfolinat.

52993_spc.docx

Side 2 af 22

Ud over administration af calciumfolinat er foranstaltninger til at sikre omgående

ekskretion af methotrexat (vedligeholdelse af højt urinvolumen og alkalisering af urinen)

integrerede elementer i rescue-behandlingen med calciumfolinat. Nyrefunktionen skal

monitoreres ved daglige målinger af serumkreatinin.

Voksne

Akut lymfatisk leukæmi (ALL)

I lave doser anvendes methotrexat inden for rammerne af komplekse

behandlingsprotokoller til opretholdelse af remission hos voksne med akut lymfatisk

leukæmi. Normale enkeltdoser ligger på 20-40 mg methotrexat pr. m

Vedligeholdelsesdosis for ALL er 15-30 mg/m

en eller to gange ugentligt.

Andre eksempler:

3,3 mg/m

i kombination med andet cytostatikum en gang dagligt i 4-6 uger.

2,5 mg/kg hver uge.

Højdosisregime mellem 1 og 12 g/m

(i.v. 1-6 timer) gentaget hver 1-3 uger.

20 mg/m

i kombination med andre cytostatika en gang ugentligt.

Mammacancer

Cyklisk kombination af cyclophosphamid, methotrexat og fluorouracil har været anvendt

som adjuverende behandling ved radikal mastektomi ved primær mammacancer med

positive aksillære lymfeknuder. Dosis af methotrexat er 40 mg/m

intravenøst på dag 1 og

dag 8 i cyklussen. Behandlingen gentages med 3 ugers interval. Methotrexat kan i

intravenøse doser på 10-60 mg/m

inkluderes i cykliske kombinationsregimer med andre

cytotoksika til behandling af fremskreden mammacancer.

Osteosarkom

Effektiv adjuverende kemoterapi kræver, at der administreres flere cytotoksiske

kemoterapeutika. Ud over høje doser methotrexat med calciumfolinat-rescue kan der gives

doxorubicin, cisplatin og en kombination af bleomycin, cyclophosphamid og dactinomycin

(BCD). Methotrexat anvendes i høje doser (8.000-12.000 mg/m

) en gang ugentligt. Hvis

dosis er utilstrækkelig til at nå en reel serumkoncentration på 10

mol/l ved infusionens

afslutning, kan dosis øges til 15 g/m

til efterfølgende behandling. Calciumfolinat-rescue er

nødvendig. Methotrexat kan også anvendes som monoterapi ved metastaserende

osteosarkom.

Ældre

Der bør overvejes dosisreduktion hos ældre patienter på grund af den nedsatte lever- og

nyrefunktion samt lavere folatreserver, som forekommer med stigende alder.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Methotrexat bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat nyrefunktion.

Dosisregimerne skal justeres ifølge kreatininclearance og serumkoncentrationerne af

methotrexat.

Hvis kreatininclearance (ml/min.) er >50, kan 100 % MTX-dosis gives

Hvis kreatininclearance (ml/min.) er 20-50, kan 50 % MTX-dosis gives

Hvis kreatininclearance (ml/min.) er <20, bør MTX ikke gives

Patienter med nedsat leverfunktion

52993_spc.docx

Side 3 af 22

Methotrexat bør administreres med stor forsigtighed, om overhovedet, til patienter med

signifikant nuværende eller tidligere leversygdom, især hvis denne skyldes alkohol.

Methotrexat er kontraindiceret, hvis bilirubinværdierne er >5 mg/dl (85,5 μmol/l). I

tilfælde af en konstant stigning i leverrelaterede enzymer bør det overvejes at nedsætte

dosis eller seponere behandlingen.

Pædiatrisk population

Methotrexat bør anvendes med forsigtighed til pædiatriske patienter. Behandlingen skal

følge gældende offentliggjorte behandlingsprotokoller for børn (se pkt. 4.4).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Kraftigt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Alkoholmisbrug.

Kraftigt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mindre end 20 ml/min., se pkt. 4.2).

Allerede bestående bloddyskrasier, f.eks. hypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller

signifikant anæmi.

Alvorlige, akutte eller kroniske infektioner, f.eks. tuberkulose og HIV.

Ulcerationer i mundhulen og kendt aktiv gastrointestinal ulcus-sygdom.

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Samtidig vaccination med levende vacciner.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der har været indberetninger om dødelig toksicitet i forbindelse med intravenøs

administration på grund af forkert beregning af dosis. Der bør udvises særlig forsigtighed

ved beregning af dosis (se pkt. 4.2).

På grund af risikoen for alvorlige toksiske reaktioner (som kan være dødelige) må

methotrexat kun anvendes ved livstruende neoplastiske sygdomme. Der er indberetninger

om dødsfald under behandling af maligniteter med methotrexat. Lægen bør informere

patienten om risikoen ved behandlingen, og patienten skal monitoreres konstant af lægen.

Methotrexat har ifølge indberetninger forårsaget fosterdød og/eller medfødte misdannelser.

Behandling af neoplastiske sygdomme anbefales ikke hos kvinder i den fertile alder,

medmindre der er klar indikation for, at fordelene ved behandlingen må forventes at opveje

de tænkelige risici (se pkt. 4.6). Methotrexat påvirker spermatogenesen og oogenesen i den

periode, hvor det administreres, hvilket kan medføre nedsat fertilitet. Disse virkninger kan

være reversible ved seponering af behandlingen.

Tumorlysesyndrom

Methotrexat kan som andre cytotoksika fremkalde tumorlysesyndrom hos patienter med

hurtigtvoksende tumorer. Passende støttende behandling og farmakologiske

foranstaltninger kan forhindre eller dæmpe sådanne komplikationer.

Methotrexat og NSAID’er

Der har været indberetninger om uventet alvorlig (herunder dødelig) myelosuppression,

aplastisk anæmi og gastrointestinal toksicitet i forbindelse med samtidig behandling med

methotrexat (sædvanligvis med høj dosis) og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler

(NSAID'er) (se pkt. 4.5).

52993_spc.docx

Side 4 af 22

Samtidig behandling med methotrexat og radioterapi kan øge risikoen for bløddelsnekrose

og osteonekrose.

Intravenøs administration af methotrexat kan medføre akut encefalitis og akut encefalopati,

muligvis med dødelig udgang.

Methotrexat og pleuraeffusion/ascites

Methotrexat elimineres langsomt fra væskeansamlinger (f.eks. pleuraeffusion, ascites).

Dette medfører en længere terminalhalveringstid og uventet toksicitet. Hos patienter med

signifikante væskeansamlinger anbefales drænage af væske før initiering af behandlingen

samt monitorering af methotrexatkoncentrationen i plasma.

Hvis der forekommer stomatitis, diarré, hæmatemese eller sort afføring, bør behandling

med methotrexat afbrydes på grund af faren for hæmoragisk enteritis eller død som følge af

intestinal perforation eller dehydrering (se pkt. 4.8).

Tilstande med folinsyremangel kan øge risikoen for methotrexattoksicitet.

Ved højdosisbehandling må methotrexat ikke blandes med opløsninger, der indeholder

konserveringsmidler (se også pkt. 6.6).

Opløsninger med methotrexat, som indeholder konserveringsmidlet benzylalkohol,

anbefales ikke til brug hos spædbørn. Der har været indberetninger om "gasping

syndrome" med dødelig udgang hos spædbørn efter intravenøs behandling med

opløsninger, der indeholdt konserveringsmidlet benzylalkohol. Symptomerne inkluderer

hurtigt indsættende respirationsproblemer, hypotension, bradykardi og kardiovaskulært

kollaps.

Infektion eller immunologiske tilstande

Methotrexat skal anvendes med stor forsigtighed i forbindelse med aktiv infektion og er

sædvanligvis kontraindiceret hos patienter med manifest immunsuppression, eller hvor der

ved laboratorietest er påvist immundefekt.

Pneumoni (som i visse tilfælde kan føre til respirationssvigt) kan forekomme. Potentielt

fatale opportunistiske infektioner, herunder Pneumocystis carinii-pneumoni, kan

forekomme i forbindelse med methotrexatbehandling. Når en patient udviser pulmonale

symptomer, bør muligheden for Pneumocystis carinii-pneumoni overvejes (se pkt. 4.8).

Immunisering

Methotrexat kan påvirke resultaterne af immunologiske test. Immunisering efter en

vaccination kan være mindre effektiv i forbindelse med methotrexatbehandling. Der bør

især udvises forsigtighed ved tilstedeværelse af kroniske infektioner (f.eks. herpes zoster,

tuberkulose, hepatitis B eller C) på grund af mulig aktivering. Immunisering med levende

virus anbefales normalt ikke.

Hudtoksicitet: Patienten skal på grund af risikoen for fototoksicitet undgå sollys og

solarium.

Monitorering af behandling

Patienter, der begynder at modtage behandling med methotrexat, skal monitoreres tæt,

således at eventuelle toksiske virkninger kan opdages med det samme. Analyse før

behandling skal omfatte en fuld blodtælling med differential og trombocytter,

52993_spc.docx

Side 5 af 22

leverenzymer, test for hepatitis B- og C-infektion, nyrefunktion og røntgen af thorax. Der

kan forekomme toksiske virkninger af methotrexat selv ved lave doser, og det er derfor

vigtigt at monitorere patienten omhyggeligt. De fleste bivirkninger er reversible, hvis de

opdages tidligt.

Efter initiering af behandling, eller når der sker en ændring i dosis, eller i perioder, hvor

der er øget risiko for forhøjede koncentrationer af methotrexat (f.eks. ved dehydrering), bør

der ske monitorering.

Der skal udføres knoglemarvsbiopsi efter behov.

Monitorering af methotrexatkoncentrationen i serum kan reducere

methotrexattoksicitet betydeligt, og rutinemæssig monitorering af serumkoncentrationen af

methotrexat er nødvendig alt efter dosis eller behandlingsprotokol.

Leukopeni og trombocytopeni forekommer sædvanligvis 4-14 dage efter administration

af methotrexat. I sjældne tilfælde kan der forekomme recidiv af leukopeni 12-21 dage efter

administration af methotrexat. Methotrexatbehandling bør kun fortsættes, hvis fordelen

opvejer risikoen for alvorlig myelosuppression (se pkt. 4.2).

Suppression af hæmatopoiese: Hæmatopoiesesuppression fremkaldt af methotrexat kan

forekomme pludseligt og ved tilsyneladende sikre doser. I tilfælde af et betydeligt fald i

leukocytter eller trombocytter skal behandlingen omgående afbrydes og passende støttende

behandling iværksættes. Patienterne skal instrueres i at fortælle om alle tegn og

symptomer, der kan tyde på infektion. Hos patienter, som samtidig tager hæmatotoksiske

lægemidler (f.eks. leflunomid, trimetoprim/co-trimoxazol og cytarabin), bør blodtal og

trombocytter monitoreres tæt.

Leverfunktionstest: Man bør være særligt opmærksom på indtræden af levertoksicitet.

Behandling bør ikke initieres eller bør seponeres, hvis der er nogen abnormiteter i

leverfunktionstest eller leverbiopsier, eller hvis de udvikles under behandling. Disse

abnormiteter bør returnere til normal inden for to uger, hvorefter behandlingen kan

genoptages efter lægens skøn. Der er behov for yderligere forskning for at fastslå, om flere

leverkemitest eller propeptid type III-kollagen kan påvise levertoksicitet tilstrækkeligt.

Denne vurdering bør skelne mellem patienter uden nogen risikofaktorer og patienter med

risikofaktorer, f.eks. tidligere alkoholmisbrug, vedvarende forhøjelse af leverenzymer,

tidligere leversygdom, arvelige leversygdomme i familien, diabetes mellitus, obesitas og

tidligere kontakt med levertoksiske lægemidler eller kemikalier og langvarig

methotrexatbehandling eller kumulative doser på 1,5 g eller mere.

Screening for leverrelaterede enzymer i serum: Der har været indberetninger om en

forbigående stigning i transaminaseniveauerne til to eller tre gange den øvre normalgrænse

med en hyppighed på 13-20 %. I tilfælde af en konstant stigning i leverrelaterede enzymer

bør det overvejes at reducere dosis eller seponere behandlingen.

Insulinkrævende diabetes

Patienter, som lider af insulinkrævende diabetes, bør monitoreres omhyggeligt, da

leverchirrose og en stigning i transaminase kan forekomme.

På grund af den potentielt toksiske virkning på leveren bør der ikke gives yderligere

levertoksiske lægemidler under behandling med methotrexat, medmindre det er tvingende

52993_spc.docx

Side 6 af 22

nødvendigt, og alkoholforbrug bør undgås eller nedsættes betydeligt (se pkt. 4.5). Der bør

ske tættere monitorering af leverenzymer hos patienter, som samtidig tager andre

levertoksiske lægemidler (f.eks. leflunomid). Dette bør også overvejes, hvis der samtidig

administreres hæmatotoksiske lægemidler.

Maligne lymfomer kan forekomme hos patienter, som får lavdosisbehandling med

methotrexat, og i det tilfælde skal methotrexat seponeres. Hvis lymfomerne ikke

regredierer spontant, er initiering af cytotoksisk behandling nødvendig.

Nyrefunktion: Methotrexatbehandling af patienter med nedsat nyrefunktion bør

monitoreres via nyrefunktionstest og urinanalyse, da nedsat nyrefunktion nedsætter

eliminationen af methotrexat, hvilket kan medføre alvorlige bivirkninger.

Er der mulighed for nedsat nyrefunktion (f.eks. hos ældre patienter), er tæt monitorering af

nyrefunktionen nødvendig. Det gælder især ved samtidig administration af lægemidler,

som påvirker ekskretionen af methotrexat, forårsager nyreskader (f.eks. non-steroide

antiinflammatoriske lægemidler), eller som kan føre til en hæmatopoietisk sygdom.

Dehydrering kan også forstærke methotrexats toksicitet. Alkalinisering af urinen og øgning

af diuresen anbefales.

Respirationssystem: Akut eller kronisk interstitiel pneumonitis, ofte associeret med

blodeosinofili, kan forekomme, og der er indberetninger om dødsfald. Symptomerne er

typisk dyspnø, hoste (især en tør uproduktiv hoste) og feber, som patienterne skal

monitoreres for ved hvert opfølgningsbesøg. Patienterne bør informeres om risikoen for

pneumonitis og rådgives til omgående at kontakte deres læge, hvis de udvikler vedvarende

hoste eller dyspnø.

Methotrexat bør seponeres hos patienter med pulmonale symptomer, og de bør undersøges

grundigt (inkl. røntgen af thorax) for at udelukke infektion. Hvis der er mistanke om

lungesygdom fremkaldt af methotrexat, initieres behandling med kortikosteroider, og

behandling med methotrexat bør ikke genoptages.

Pulmonale symptomer kræver hurtig diagnose og seponering af behandling med

methotrexat. Pneumonitis kan forekomme ved alle doser.

Vitaminpræparater eller andre produkter, som indeholder folsyre, folinsyre eller

derivater af dem, kan mindske methotrexats virkning.

Pædiatrisk population

Methotrexat bør anvendes med forsigtighed til pædiatriske patienter. Behandlingen bør

følge gældende offentliggjorte behandlingsprotokoller for pædiatriske patienter. Der har

været indberetninger om alvorlig neurotoksicitet, hyppigt manifesteret som generaliserede

eller fokale epileptisk anfald med uventet stor hyppighed hos pædiatriske patienter med

akut lymfoblastær leukæmi, som fik intravenøs mellemdosisbehandling med methotrexat

(1 g/m

). Symptomatiske patienter fik almindeligvis konstateret leukoencefalopati og/eller

mikroangiopatiske forkalkninger ved billeddiagnostiske undersøgelser.

Ældre

På grund af den nedsatte lever- og nyrefunktion samt reducerede folinsyrereserver bør der

overvejes relativt lave doser til ældre patienter. Disse patienter skal monitoreres tæt for

tidlige tegn på toksicitet.

Natrium

52993_spc.docx

Side 7 af 22

Methotrexatinjektion 100 mg/ml indeholder 193,98 mg (8,436 mmol) natrium pr.

maksimale daglige dosis. Der bør tages hensyn til dette hos patienter, som er på en

kontrolleret natrium-diæt.

52993_spc.docx

Side 8 af 22

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ciprofloxacin

Udskillelse af methotrexat kan være reduceret (øget risiko for toksicitet).

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)

NSAID-præparater må ikke gives før eller samtidig med de høje doser methotrexat, som

anvendes til behandling af tilstande som osteosarkom. Samtidig administration af

NSAID'er og methotrexat i høje doser har ifølge indberetninger forhøjet og forlænget

methotrexatniveauerne i serum, hvilket har resulteret i dødsfald på grund af svær

hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet. Der er indberetninger om, at NSAID-

præparater og salicylater har reduceret tubulisekretionen af methotrexat i dyremodeller og

kan øge dets toksicitet ved at øge methotrexatniveauerne. Samtidig behandling med

NSAID'er og lave doser methotrexat skal derfor administreres med forsigtighed.

Leflunomid

Methotrexat i kombination med leflunomid kan øge risikoen for pancytopeni.

Probenecid

Nyretubulitransporten mindskes af probenecid, og det skal undgås at anvende det sammen

med methotrexat.

Penicilliner

Penicilliner kan nedsætte den renale clearance af methotrexat. Der er observeret

hæmatologisk og gastrointestinal toksicitet i kombination med høje og lave doser

methotrexat.

Orale antibiotika

Orale antibiotika som tetracyliner, chloramphenicol og non-absorberbare bredspektrede

antibiotika kan mindske den intestinale absorption af methotrexat eller interferere med det

enterohepatiske kredsløb ved at hæmme tarmfloraen og dermed metaboliseringen af

methotrexat af bakterier. Der har været indberetninger om isolerede tilfælde, hvor

trimethoprim/sulfamethoxazol har øget myelosuppressionen hos patienter i behandling

med methotrexat, sandsynligvis på grund af nedsat tubulisekretion og/eller en additiv

antifolatvirkning.

Kemoterapeutika

Der kan observeres en øgning af nyretoksiciteten, når der gives høje doser af methotrexat i

kombination med potentielt nefrotoksiske kemoterapeutika (f.eks. cisplatin).

Radioterapi

Samtidig behandling med methotrexat og radioterapi kan øge risikoen for bløddelsnekrose

og osteonekrose.

Cytarabin

Samtidig behandling med cytarabin og methotrexat kan øge risikoen for alvorlige

neurologiske bivirkninger fra hovedpine til lammelse, koma og apopleksilignende

episoder.

Levertoksiske midler

52993_spc.docx

Side 9 af 22

Risikoen for øget levertoksicitet, når methotrexat administreres samtidig med andre

levertoksiske produkter, er ikke undersøgt. Der er imidlertid indberetninger om

levertoksicitet i disse tilfælde. Patienter, som fik samtidig behandling med lægemidler med

kendt levertoksisk virkning (f.eks. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin, retinoider), skal

monitoreres omhyggeligt for tegn på stigning i levertoksiciteten.

Theophyllin

Methotrexat kan nedsætte clearance af theophyllin. Theophyllinniveauerne skal derfor

monitoreres under samtidig behandling med methotrexat.

Mercaptopurin

Methotrexat øger plasmaindholdet af mercaptopurin. Kombinationen af methotrexat og

mercaptopurin kan derfor nødvendiggøre en justering af dosis.

Lægemidler med høj plasmaproteinbinding

Methotrexat bindes især til serumalbumin. Andre stærkt bundne som salicylater,

phenylbutazon, phenytoin og sulfonamider kan øge methotrexats toksicitet ved

displacering.

Furosemid

Samtidig administration af furosemid og methotrexat kan resultere i forhøjede niveauer af

methotrexat på grund af kompetitiv hæmning af tubulisekretionen.

Vitaminer

Vitaminpræparater, som indeholder folinsyre eller dets derivater, kan give nedsat respons

på systemisk administreret methotrexat, mens tilstande, hvor der er mangel på folinsyre,

kan øge risikoen for methotrexattoksicitet.

Protonpumpehæmmere

Data fra litteraturen indikerer, at samtidig administration af protonpumpehæmmere og

methotrexat, især i høje doser, kan resultere i forhøjede og forlængede plasmaniveauer af

methotrexat og/eller dets metabolit, hvilket kan føre til methotrexat-toksicitet.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Methotrexat er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Methotrexat kan forårsage

fosterdød, embryotoksicitet, abort eller teratogene virkninger, når det administreres til

gravide kvinder (se pkt. 5.3). Under graviditeten, især i første trimester, må cytotoksika

kun gives på tvingende indikation, idet moderens behov afvejes i forhold til risikoen for

fosteret. Behandling med methotrexat i det første trimester har medført høj risiko for

misdannelser (især af kraniet og ekstremiteterne).

Amning

Methotrexat udskilles i brystmælk i mængder, så der er risiko for barnet, også ved

terapeutiske doser. Amning skal derfor afbrydes under behandling med methotrexat (se

pkt. 4.3).

Fertilitet

Methotrexat kan være genotoksisk. Kvinder i den fertile alder må ikke behandles med

methotrexat, før graviditet er udelukket. Da spermatogenesen hos mænd kan blive påvirket

52993_spc.docx

Side 10 af 22

af methotrexat, bør graviditet undgås, hvis en af partnerne får methotrexat. Det optimale

interval mellem seponering af methotrexatbehandling hos den ene partner og graviditet er

ikke fastslået. I den publicerede litteratur varierer det anbefalede interval mellem tre

måneder og et år. Både mænd og kvinder, der får methotrexat, skal informeres om den

potentielle risiko for bivirkninger, der påvirker reproduktionen. Kvinder i den fødedygtige

alder skal være fuldt informerede om den potentielle risiko for fosteret, hvis de bliver

gravide under behandling med methotrexat. Mænd bør søge rådgivning om muligheden for

kryopræservering før påbegyndelse af behandling.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Da træthed og svimmelhed kan forekomme som en bivirkning, kan reaktionsevne og

dømmekraft være nedsat, hvilket man bør tage højde for, hvis man f.eks. kører bil eller

udfører arbejde, som kræver en høj grad af koncentration.

4.8

Bivirkninger

Konventionel behandling og højdosisbehandling

Hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger afhænger af den administrerede dosis,

varigheden af eksponering og administrationsmåde, men der er observeret bivirkninger ved

alle doser, og de kan forekomme på et hvilket som helst tidspunkt af behandlingen. De

fleste bivirkninger er reversible, når de opdages tidligt. Når der forekommer alvorlige

reaktioner, bør dosis nedsættes, eller behandlingen seponeres, og passende foranstaltninger

iværksættes (se pkt. 4.9). Hvis behandling med methotrexat genoptages, bør det ske med

forsigtighed efter yderligere overvejelse af, om der er behov for lægemidlet. Der er behov

for øget årvågenhed med hensyn til recidiverende toksicitet.

De hyppigst indberettede bivirkninger er ulcerativ stomatitis, leukopeni, kvalme og

oppustethed. Andre hyppigt indberettede bivirkninger er utilpashed, usædvanlig træthed,

kulderystelser og feber, svimmelhed, nedsat modstandskraft mod infektioner. Behandling

med folinsyre under højdosisbehandling kan modvirke eller dæmpe en række bivirkninger.

Midlertidig seponering af behandlingen anbefales, hvis der er tegn på leukopeni.

Systemorga

nklasse

Meget

almindel

ig

1/10)

Almindelig

1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

1/10.000

til <1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Ikke kendt

(kan ikke

estimeres

ud fra

forhåndenv

ærende

data)

Infektioner

og parasitære

sygdomme

Herpes zoster

Sepsis,

opportunisti

infektioner

(kan i nogle

tilfælde

være

dødelige),

infektioner

forårsaget

cytomegalo

virus

Hjerte

Pericarditis,

pericardie-

52993_spc.docx

Side 11 af 22

effusion,

pericarditis,

perikardiel

tamponade

Blod og

lymfesystem

Leukopeni,

trombocytopeni

og anæmi

Pancytopeni,

agranulocytos

hæmatopoietis

k sygdom

Megaloblast

ær anæmi

Alvorlige

tilfælde af

knogle-

marvs-

suppresion,

aplastisk

anæmi.

Lymfadeno

pati, lymfo-

proliferative

lidelser

(delvist

reversible),

eosinofili

neutropeni

Blødninger,

hæmatom

Immunsyste

Anafylaktoide

reaktioner,

allergisk

vasculitis

Immun-

suppression,

hypo-

gamma-

globulinæm

Metabolisme

og ernæring

Diabetes

mellitus

Psykiske

forstyrrelser

Insomni,

kognitiv

dysfunktion

Psykose

Nervesystem

Hovedpine,

træthed,

døsighed

Vertigo,

konfusion,

depression,

anfald,

konvulsion,

encefalopati

Svært nedsat

syn,

humørændri

nger, parese,

taleforstyrrel

ser, herunder

dysartri og

afasi,

myelopati

Smerter,

muskulær

asteni eller

paræstesi i

ekstremitete

myasthenia,

ændringer i

smagssans

(metallisk

smag),

meningisme

(paralyse,

opkastning),

akut

aseptisk

meningitis

Øjne

Synsforstyrr

elser, sløret

Konjunktivi

tis,

Retinopati,

forbigående

blindhed/sy

nstab,

periorbitalt

ødem,

52993_spc.docx

Side 12 af 22

blefaritis,

epifora,

fotofobi

Benigne,

maligne og

uspecificered

e tumorer

(inkl. cyster

og polypper)

Enkeltstående

tilfælde af

lymfom, som

aftog i en

række

tilfælde, når

methotrexatbe

handling blev

seponeret. I en

undersøgelse

for nylig var

det ikke

muligt at

fastslå, at

methotrexatbe

handling øger

incidensen af

lymfomer

Tumorlyses

yndrom

Vaskulære

sygdomme

Vasculitis

Hypotension

tromboembo

liske

hændelser

(inkl.

arterietromb

ose, cerebral

trombose,

tromboflebit,

dyb venøs

trombose,

retinal

venetrombos

lungeemboli

Cerebralt

ødem,

petekkier

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Pulmonale

komplikationer

på grund af

interstitiel

alveolitis/pneu-

monitis og

relaterede

dødsfald

(uafhængigt af

dosis og

varighed af

methotrexatbeh

andling).

Typiske

symptomer kan

være: generel

sygdom, tør,

irritationshoste,

Lungefibrose

Faryngit,

apnø,

bronkial

astma

Pneumocyst

is carinii

pneumoni,

kortåndethe

d, kronisk

obstruktiv

lungesygdo

m (KOL).

Der er også

observeret

infektioner,

inkl.

pneumoni.

Pleura-

effusion

Akut

lungeødem

52993_spc.docx

Side 13 af 22

kortåndethed

progredierende

til hviledyspnø,

brystsmerter og

feber. Hvis der

er mistanke om

sådanne

komplikationer,

skal

methotrexatbeh

andlingen

omgående

seponeres, og

infektioner

(herunder

pneumoni) skal

udelukkes.

Mave-tarm-

kanalen

Appetitlø

shed,

kvalme,

opkastni

mavesme

rter,

inflamm

ation og

ulceratio

ner i

mundens

svælgets

slimhind

er (især

de første

24-48

timer

efter

administr

ation af

methotre

xat).

Stomatiti

dyspepsi

Diarré (især de

første 24-48

timer efter

administration

af methotrexat).

Gastrointestin

al blødning og

ulcus,

pancreatitis

Gingivitis,

enteritis,

melæna

(blodig

afføring),

malabsorptio

Hæmatemes

e (blodigt

opkast),

toksisk

megacolon

Lever og

galdeveje

Stigning

leverrelat

erede

enzymer

(ALAT,

ASAT,

alkalisk

fosfatase

bilirubin)

Udvikling af

fedtlever,

leverfibrose

levercirrhose

(forekommer

hyppigt på

trods af

jævnlig

monitorering,

normale

værdier af

Akut

hepatitis og

levertoksicit

Reaktiverin

g af kronisk

hepatitis,

akut

leverdegene

ration.

Desuden er

observeret

herpes

simplex,

hepatitis og

Metabolisk

lidelse

52993_spc.docx

Side 14 af 22

leverenzymer)

, diabetisk

metabolisme,

fald i

serumalbumin

leverinsuffi

ciens (se

også i pkt.

vedrørende

leverbiopsi)

Hud og

subkutane

væv

Eksantem,

erytem, kløe

Urticaria,

fotosensibilite

t, øget

pigmentering i

huden, hårtab,

øgning i

gigtknuder,

herpes zoster,

smertefulde

læsioner af

psoriasisplaqu

e, alvorlige

toksiske

reaktioner:

vasculitis,

herpetiforme

udbrud i

huden,

Stevens-

Johnsons

syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyells

syndrom).

Øgede

pigmentfora

ndringer i

negle, akne,

petekkier,

ekkymose,

erythema

multiforme,

kutane

erytomatøse

udbrud.

Furunkulose

teleangiekta

si, akut

paronychia.

Desuden er

indberetnin

ger om

nocardiosis,

histoplasma

kryptokokm

ykose og

disseminere

t herpes

simplex.

Allergisk

vasculitis,

hidradenitis

Eksfoliativ

dermatitis,

hudnekrose

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Osteoporose,

arthralgi,

myalgi

Stresfraktur

Nyrer og

urinveje

Inflammation

og ulceration i

urinblæren

(muligvis med

hæmaturi),

dysuri

Nyresvigt,

oliguri,

anuri,

azotæmi,

hyperurikæ

mi, forhøjet

serumkreatin

in og

carbamid

Proteinuri

reproduktive

system og

mamma

Inflammation

og ulceration i

vagina

Tab af

libido,

impotens,

oligospermi

, nedsat

menstruatio

n, vaginalt

udflåd,

infertilitet,

gynækomas

52993_spc.docx

Side 15 af 22

Almene

symptomer

og reaktioner

administratio

nsstedet

Alvorlige

allergiske

reaktioner

progredierend

e til

anafylaktisk

shock

Feber,

nedsat

sårheling

Følgende bivirkninger er også indberettet, men hyppighed er ikke fastslået: Pneumocystis

carinii-pneumoni, (inkl. reversible tilfælde), fosterdød, fosterskader, abort.

Systemisk organtoksicitet

Lymfom

Malignt lymfom, som kan gå i remission efter seponering af behandling med methotrexat,

kan forekomme hos patienter på lavdosisbehandling og kræver derfor ikke nødvendigvis

cytotoksikabehandling. Methotrexat bør seponeres først, og passende behandling indledes,

hvis lymfomet ikke regredierer.

Hæmatologisk

Methotrexat kan supprimere hæmatopoiesen og forårsage anæmi, aplastisk anæmi,

pancytopeni, leukopeni, neutropeni og/eller trombocytopeni. Methotrexat skal

administreres med forsigtighed til patienter med maligniteter og underliggende faktorer,

som påvirker hæmatopoiesen. Ved behandling af neoplastiske tilstande bør methotrexat

kun gives, hvis den potentielle gavnlige virkning opvejer risikoen for myelosuppression.

Lunger

Lungesygdom forårsaget af methotrexat, inkl. akut eller kronisk interstitiel pneumonitis, er

en potentielt farlig komplikation, som kan forekomme på alle tidspunkter under

behandlingen. Denne bivirkning er indberettet ved lave doser og er ikke altid helt

reversibel. Der er indberetninger om dødsfald. Tegn på pulmonal involvering eller

symptomer som tør uproduktiv hoste, feber, brystsmerter, dyspnø, hypoxæmi og infiltrat

på røntgen af thorax eller non-specifik pneumonitis, som forekommer i forbindelse med

methotrexatbehandling, kan være tegn på potentielt alvorlige skader og nødvendiggør

seponering af behandlingen og omhyggelig udredning. Lungeforandringer kan forekomme

ved alle doser. Muligheden for infektion (inkl. pneumoni) skal udelukkes.

Mave-tarm-kanal

Hvis der forekommer opkastning, diarré eller stomatitis med deraf følgende dehydrering,

skal methotrexatbehandlingen afbrydes, indtil patienten er kommet sig. Hæmoragisk

enteritis og dødsfald forårsaget af intestinal perforation kan forekomme. Methotrexat skal

anvendes med stor forsigtighed til patienter med ulcus pepticum eller colitis ulcerosa.

Stomatitis kan forebygges eller dæmpes med mundskylning med folinsyre.

Lever

Methotrexat indebærer en potentiel risiko for akut hepatitis og kronisk levertoksicitet

(fibrosis og cirrhosis). Kronisk toksicitet er potentielt dødelig og forekommer

almindeligvis efter langvarig brug (generelt efter 2 år eller mere) og efter en samlet

kumulativ dosis på mere end 1,5 g. I studier med psoriasispatienter sås levertoksicitet at

være proportional med den kumulative dosis, og den blev forstærket af alkoholisme,

overvægt, diabetes og alder.

52993_spc.docx

Side 16 af 22

Forbigående forværring af leverenzymværdier ses hyppigt efter methotrexatbehandling og

nødvendiggør normalt ikke en justering af behandlingen. Eksisterende abnorme

leverværdier og/eller reduktion i serumalbumin kan indicere alvorlig levertoksicitet.

Methotrexat har forårsaget reaktivering af hepatitis B-infektioner og forværring af hepatitis

C-infektioner, i nogle tilfælde med dødelig udgang. Der har været nogle tilfælde af

hepatitis B-reaktivering efter seponering af methotrexat. Der bør udføres kliniske

undersøgelser og laboratorietest for at undersøge enhver forekomst af leversygdom hos

patienter med tidligere hepatitis B- eller C-infektion. Ud fra disse undersøgelser kan

behandling med methotrexat vise sig at være uegnet til visse patienter.

Ved nedsat leverfunktion kan bivirkningerne af methotrexat (især stomatitis) forværres.

Nyrer

Methotrexat kan give nyreskade, som kan medføre akut nyresvigt. Nyrefunktionen kan

efter højdosisbehandling forringes i en sådan grad, at ekskretionen af methotrexat

hæmmes, og der derfor kan forekomme systemisk methotrexattoksicitet. For at forebygge

nyresvigt anbefales alkalinisering af urinen og tilstrækkeligt væskeindtag (mindst 3 l/dag).

Måling af serummethotrexat og nyrefunktionen anbefales.

Hud

Der er indberetninger om alvorlige, og i nogle tilfælde dødelige, hudreaktioner, inkl.

toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom og erythema

multiforme, inden for få dag efter oral, intramuskulær eller intravenøs behandling med

methotrexat i en eller flere doser. Stråledermatit og solskoldning kan forstærkes efter brug

af methotrexat.

CNS

Der er indberetninger om leukoencefalopati efter intravenøs behandling med methotrexat

hos patienter, som har gennemgået kraniospinal radioterapi. Der er indberetninger om

alvorlig neurotoksicitet, ofte manifesteret ved generaliserede eller fokale anfald, med en

uventet øgning i hyppigheden hos børn med akut lymfoblastær leukæmi, som var i

behandling med intravenøs methotrexat i moderat høje doser (1 g/m

). Symptomatiske

patienter havde hyppigt leukoencefalopati og/eller mikroangiopatiske forkalkninger på

røntgenundersøgelser.

Der er også indberetninger om kronisk leukoencefalopati hos patienter i behandling med

høje doser methotrexat sammen med folinsyre, også uden samtidig kraniel radioterapi.

Seponering af methotrexatbehandling resulterede ikke altid i, at patienten kom sig helt. Der

er også indberetninger om leukoencefalopati hos patienter i behandling med

methotrexattabletter.

Der er observeret et forbigående akut neurologisk syndrom hos patienter i

højdosisbehandling. Dette neurologiske syndrom kan manifestere sig som abnorm adfærd,

fokale sensorimotoriske symptomer, inkl. forbigående blindhed, og abnorme reflekser. Den

præcise årsag er uklar.

Der har været indberetninger om tilfælde af neurologiske bivirkninger fra hovedpine til

paralyse, koma og apopleksilignende episoder, primært hos børn og unge, som fik samtidig

behandling med cytarabin.

Intratekal behandling

Den subakutte neurotoksicitet er sædvanligvis reversibel efter seponering af methotrexat.

52993_spc.docx

Side 17 af 22

Systemorganklasse

Almindelig (>1/100)

Nervesystemet

Hovedpine, kemisk arachnoiditis, subakut

neurotoksicitet, nekrotiserende demyelinerende

leukoencefalopati

Mave-tarm-kanalen

Kvalme og opkastning

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Feber

Kemisk arachnoiditis, som kan forekomme nogle få timer efter intratekal administration af

methotrexat, er karakteriseret ved hovedpine, rygsmerter, stivhed i nakken, opkastning,

feber, meningisme og pleocytose i cerebrospinalvæsken svarende til det, der ses ved en

bakteriel meningitis. Arachnoiditis forsvinder generelt inden for nogle få dage.

Subakut neurotoksicitet, som er almindelig efter hyppigt gentagen intratekal

administration, påvirker hovedsageligt de motoriske funktioner i hjernen eller rygmarven.

Paraparese/paraplegi med involvering af en eller flere spinale nerverødder, tetraplegi,

cerebellar dysfunktion, kranienerveparalyse og epileptiske anfald kan forekomme.

Nekrotiserende demyeliniserende leukoencefalopati kan forekomme flere måneder eller år

efter påbegyndelse af intratekal behandling. Tilstanden er karakteriseret ved

progredierende neurologisk svækkelse med snigende indtræden, konfusion, irritabilitet og

somnolens. Til sidst kan der forekomme svær demens, dysartri, ataksi, spasticitet,

epileptiske anfald og koma. Tilstanden kan være dødelig. Leukoencefalopati forekommer

primært hos patienter, som har fået store doser intratekalt methotrexat i kombination med

kraniel radioterapi og/eller systemisk administreret methotrexat.

Tegn på neurotoksicitet (meningeal inflammation, forbigående eller permanent parese,

encefalopati) skal følges op efter intratekal administration af methotrexat.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via nedenstående

adresse

Sundhedsstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: sst@sst.dk

4.9

Overdosering

Erfaring med overdosering med produktet er generelt forbundet med oral og intratekal

behandling, men der er dog også indberetninger om overdosering i forbindelse med

intravenøs og intramuskulær administration.

Der har ofte været indberetninger om oral overdosering, som skyldtes utilsigtet daglig

indtagelse i stedet for ugentlig indtagelse. Almindeligt indberettede symptomer efter oral

overdosering er de tegn og symptomer, der ses ved farmakologiske doser, især

hæmatologiske og gastrointestinale reaktioner som leukopeni, trombocytopeni, anæmi,

pancytopeni, neutropeni, myelosuppression, mucositis, stomatitis, oral ulceration, kvalme,

opkastning, gastrointestinal ulceration, gastrointestinal blødning. I visse tilfælde er der ikke

indberettet nogen symptomer. Der er indberetninger om dødsfald i forbindelse med

52993_spc.docx

Side 18 af 22

overdosering. I disse tilfælde var der også indberetninger om tilstande involverende sepsis

eller septisk shock, nyresvigt og aplastisk anæmi.

De mest almindelige symptomer på intratekal overdosering er CNS-symptomer, inkl.

hovedpine, kvalme og opkastning, epileptisk anfald eller konvulsioner og akut toksisk

encefalopati. I visse tilfælde er der ikke indberettet nogen symptomer. Der har været

indberetninger om dødsfald efter intratekal overdosering. I disse tilfælde var der også

indberetninger om cerebellar herniering i forbindelse med forhøjet intrakranielt tryk og

toksisk encefalopati.

Anbefalet behandling

Antidotbehandling: Folinsyre bør gives parenteralt i en dosis, som mindst har samme

størrelse som methotrexatdosen, og bør så vidt muligt administreres inden for 1 time.

Folinsyre er indiceret til at minimere toksicitet og modvirke effekten af

methotrexatoverdosis. Folinsyrebehandling bør initieres så hurtigt som muligt. Jo længere

interval der er mellem administration af methotrexat og initiering af folinsyre, jo mindre

virkning har folinsyren med hensyn til at supprimere den toksiske virkning. Det er

nødvendigt at monitorere serummethotrexat for at kunne bestemme den optimale dosis af

folinsyre, og hvor længe der skal behandles.

I tilfælde af en større overdosis kan hydrering og alkalinisering være nødvendig for at

forhindre udfældning af methotrexat og/eller dets metabolitter i nyretubuli. Hverken

almindelig hæmodialyse eller peritonealdialyse er vist at øge eliminationen af methotrexat.

Akut intermitterende hæmodialyse med højpermeabelt dialyseapparat kan forsøges ved

forgiftning med methotrexat.

Intratekal overdosering kan nødvendiggøre intensive systemiske foranstaltninger, f.eks.

systemisk administration af høje doser folinsyre, alkalisk diurese, akut CSF-drænage og

ventrikulær lumbal perfusion.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L01BA01. Antimetabolitter. Folsyreanaloger.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Methotrexat er en folinsyreantagonist med cytostatisk virkning. Methotrexat hæmmer

omdannelsen af folinsyre til tetrahydrofilsyre, da stoffet har større affinitet for enzymet

dihydrofolatreduktase end det naturlige substrat folinsyre. Derfor hæmmes DNA-syntesen

og dannelsen af nye celler. Methotrexat er s-fase-specifikt.

Klinisk virkning og sikkerhed

Aktivt prolifererende væv som maligne celler, knoglemarv, fosterceller, epitel og bukkale

og intestinale mucosa er generelt mere følsomme over for methotrexat.

52993_spc.docx

Side 19 af 22

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter intravenøs administration nås de højeste serumkoncentrationer af methotrexat efter

ca. 0,5-1 time. Der er stor interindividuel og intraindividual variation, især ved gentagne

doser. Mætning af oral absorption forekommer ved doser på over 30 mg/m

Fordeling

Omkring halvdelen af det absorberede methotrexat bindes til plasmaproteiner, men

bindingen er reversibel, og methotrexat diffunderer nemt ind i cellerne, hvor de højeste

koncentrationer nås i lever, milt og nyrer i form af polyglutamat, som kan vedvare i nogle

uger eller måneder. Methotrexat passerer også i mindre grad over i cerebrospinalvæsken.

Biotransformation og elimination

Halveringstiden er ca. 3-10 timer med lavdosisbehandling og ca. 8-15 timer med

højdosisbehandling. Eliminationen fra plasma er trefaset, og størstedelen af methotrexatet

udskilles uændret i urinen inden for 24 timer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Dyreforsøg har vist, at methotrexat hæmmer fertiliteten, og at det er embryotoksisk,

føtotoksisk og teratogent. Methotrexat er mutagent in vivo og in vitro, men den kliniske

betydning er ukendt, da undersøgelser af karcinogenicitet hos gnavere har givet forskellige

resultater.

52993_spc.docx

Side 20 af 22

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumhydroxid

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier over eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke

blandes med andre lægemidler end dem, der er anført i pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnede hætteglas – 18 måneder

Hætteglas efter åbning – anvendes umiddelbart efter åbning.

Efter fortynding

Det er påvist, at den fortyndede opløsning er kemisk og fysisk stabil ved brug af

glucoseopløsning (5%) og natriumchloridopløsning (0,9 %) i koncentrationer på 5 mg/ml

og 20 mg/ml i 36 timer ved 20-25 °C og i 35 dage ved 2-8 °C. Det fortyndede produkt er

stabilt i begge fortyndinger og begge koncentrationer i 36 timer ved 20-25 °C og i 35 dage

ved 2-8 °C. Set fra et mikrobiologisk synspunkt bør det fortyndede produkt anvendes

straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstider og opbevaringsforhold før brug

brugerens ansvar og vil som regel ikke overstige 24 timer ved 2 til 8 °C, medmindre

fortyndingen er foretaget under validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Se pkt. 6.3 for oplysninger om opbevaringsforhold efter fortynding.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

5 ml: 5 ml klart hætteglas af type I forseglet med en grå butylgummiprop og kongeblå

aluminium-flip-off-hætte.

10 ml: 10 ml klart hætteglas af type I forseglet med en grå butylgummiprop og rød

aluminium-flip-off-hætte.

50 ml: 50 ml klart hætteglas af type I forseglet med en grå butylgummiprop og gul

aluminium-flip-off-hætte.

Pakningsstørrelser: 1 eller 5 hætteglas pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Opløsningen skal efterses før brug. Kun en opløsning, som er klar og stort set fri for

partikler bør anvendes.

Methotrexatinjektionen kan fortyndes yderligere med et passende konserveringsmiddelfrit

middel som glucoseopløsning (5 %) eller natriumchloridopløsning (0,9 %).

I forbindelse med håndtering bør følgende generelle anbefalinger tages i betragtning:

Produktet bør kun anvendes og administreres af uddannet personale. Blanding af

opløsningen skal finde sted i særlige områder, som er indrettet til at beskytte personalet og

52993_spc.docx

Side 21 af 22

miljøet (f.eks. sikkerhedskabiner), og der skal bæres beskyttende beklædning (inkl.

handsker, øjenbeskyttelse og masker, hvis det er nødvendigt).

Gravide sundhedsmedarbejdere bør ikke håndtere og/eller administrere Methotrexat

”Accord”.

Methotrexat bør ikke komme i kontakt med hud eller slimhinder. I tilfælde af

kontaminering skal det berørte område straks skylles med rigelige mængder vand i mindst

10 minutter.

Kun til engangsbrug. Eventuel ubrugt opløsning skal kasseres. Affald skal bortskaffes

omhyggeligt i egnede separate beholdere, som er tydeligt mærket med deres indhold (da

patientens kropsvæsker og ekskreta også kan indeholde betydelige mængder af

antineoplastiske midler, og det er foreslået, at de og materialer som sengelinned, der er

kontamineret med dem, også skal behandles som farligt affald). Eventuelt ubrugt produkt

eller affald skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale regler ved forbrænding.

Der skal foreligge tilstrækkelige procedurer til at håndtere utilsigtet spild, og personalets

eksponering for antineoplastiske stoffer bør registreres og monitoreres.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

52993

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. juli 2012 (injektionsvæske, opløsning)

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

52993_spc.docx

Side 22 af 22

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

17-10-2018

Lumpy skin disease: scientific and technical assistance on control and surveillance activities

Lumpy skin disease: scientific and technical assistance on control and surveillance activities

Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 The duration of the vaccination campaign sufficient to eliminate lumpy skin disease (LSD) mainly depends on the vaccination effectiveness and coverage achieved. By using a spread epidemiological model, assuming a vaccination effectiveness of 65%, with 50% and 90% coverage, 3 and 4 years campaigns, respectively, are needed to eliminate LSD. When vaccination effectiveness is 80% to 95%, 2 years of vaccination at coverage of 90% is sufficient to eliminate LSD vir...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

16-10-2018

Modification of the existing maximum residue levels for mepiquat in cotton seeds and animal commodities

Modification of the existing maximum residue levels for mepiquat in cotton seeds and animal commodities

Published on: Mon, 15 Oct 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant, BASF SE, submitted an application to the competent national authority in Greece to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance mepiquat in cotton seeds. The data submitted in support of the application were found to be sufficient to derive a MRL proposal for cotton seeds and the previously derived MRL proposals for animal commodities were found to be stil...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

6-10-2018

Modification of the existing maximum residue level for epoxiconazole in beetroots

Modification of the existing maximum residue level for epoxiconazole in beetroots

Published on: Fri, 05 Oct 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Agriculture & Horticulture Development Board submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance epoxiconazole in beetroots. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive a MRL proposal for beetroots. Adequate analytical methods for enforcement are...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

2-10-2018

Review of the existing maximum residue levels for cyflufenamid according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for cyflufenamid according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Mon, 01 Oct 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance cyflufenamid. To assess the occurrence of cyflufenamid residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC as well as the European authorisations reported by Member States (in...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

28-9-2018

Avian influenza overview May – August 2018

Avian influenza overview May – August 2018

Published on: Thu, 27 Sep 2018 00:00:00 +0200 Between 16 May and 15 August 2018, three highly pathogenic avian influenza (HPAI) A(H5N8) outbreaks in poultry establishments and three HPAI A(H5N6) outbreaks in wild birds were reported in Europe. Three low pathogenic avian influenza (LPAI) outbreaks were reported in three Member States. Few HPAI and LPAI bird cases have been detected in this period of the year, in accordance with the seasonal expected pattern of LPAI and HPAI. There is no evidence to date ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

27-9-2018

Review of the existing maximum residue levels for tembotrione according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for tembotrione according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Wed, 26 Sep 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance tembotrione. To assess the occurrence of tembotrione residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EU) No 188/2011 as well as the import tolerances and European author...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

27-9-2018

Outcome of the consultation on confirmatory data used in risk assessment for the active substance  copper (I), copper (II) variants

Outcome of the consultation on confirmatory data used in risk assessment for the active substance copper (I), copper (II) variants

Published on: Wed, 26 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the risk assessment for an active substance in light of confirmatory data requested following the first approval in accordance with Article 6(1) of Directive 91/414/EEC and Article 6(f) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Me...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

26-9-2018

Modification of the existing maximum residue level for flonicamid in various crops

Modification of the existing maximum residue level for flonicamid in various crops

Published on: Tue, 25 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Dienstleistungszentrum Ländlicher Raum submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance flonicamid in radishes. Furthermore, in accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant ISK Biosciences Europe N.V. submitted a request to the competent national authority in the Ne...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

25-9-2018

Daiso Holdings Ltd. recalls Daiso Brand Consumer Chemical Products

Daiso Holdings Ltd. recalls Daiso Brand Consumer Chemical Products

The recalled products have not been properly classified according to the Consumer Chemicals and Containers Regulations, 2001, in order to ensure appropriate hazard labelling. These regulations are empowered by the Canada Consumer Product Safety Act. Improper labelling could result in unintentional exposure to these products and lead to serious illness, injury or death.

Health Canada

21-9-2018

Outcome of the consultation with Member States, the applicant and EFSA on the pesticide risk assessment for sulfoxaflor in light of confirmatory data

Outcome of the consultation with Member States, the applicant and EFSA on the pesticide risk assessment for sulfoxaflor in light of confirmatory data

Published on: Thu, 20 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the risk assessment for an active substance in light of confirmatory data requested following approval in accordance with Article 6(1) of Directive 91/414/EEC and Article 6(f) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Member State...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

21-9-2018

Modification of the existing maximum residue level for clothianidin in potatoes

Modification of the existing maximum residue level for clothianidin in potatoes

Published on: Thu, 20 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Bayer CropScience AG submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance clothianidin to accommodate the use on potatoes imported from Canada. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive a MRL proposal. Adequate analytical methods for enforcement are availa...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-9-2018

Modification of the existing maximum residue levels for potassium phosphonates in certain berries and small fruits

Modification of the existing maximum residue levels for potassium phosphonates in certain berries and small fruits

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant LTZ Augustenberg submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue levels (MRLs) for the active substance potassium phosphonates in raspberries, blackberries, currants, blueberries, gooseberries and elderberries. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all crops under c...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-9-2018

Modification of the existing maximum residue levels for flonicamid in various root crops

Modification of the existing maximum residue levels for flonicamid in various root crops

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the Agriculture and Horticulture Development Council submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance flonicamid in beetroots, carrots, celeriacs/turnip rooted celeries, horseradishes, Jerusalem artichokes, parsnips, parsley roots/Hamburg roots parsley, radishes, salsifies, swedes/rutabagas, tu...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

13-9-2018

Review of the existing maximum residue levels for fluquinconazole according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for fluquinconazole according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Wed, 12 Sep 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance fluquinconazole. Considering the information provided by Member States, neither EU uses nor import tolerances are currently authorised for fluquinconazole within the European Union. Furthermore, no MRLs are established by the Codex Alimentarius Commission (codex maximum residue ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Risk assessment of substances used in food supplements: the example of the botanical Gymnema sylvestre

Risk assessment of substances used in food supplements: the example of the botanical Gymnema sylvestre

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 Botanicals and preparations derived from these are among the substances frequently added to foods and food supplements, yet the safety of many botanicals has not been systematically assessed. In the context of the EU‐FORA fellowship programme, the fellow performed an assessment on the safety of the botanical Gymnema sylvestre, in accordance with EFSA's guidance on the assessment of safety of botanicals. Although preparations of G. sylvestre are marketed as f...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Modelling of inactivation through heating for quantitative microbiological risk assessment (QMRA)

Modelling of inactivation through heating for quantitative microbiological risk assessment (QMRA)

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 EFSA regards the household as a stage in the food chain that is important for the final number of food‐borne infections. The fate of a pathogen in the private kitchen largely depends on consumer hygiene during preparation of food and on its proper cooking, especially in the case of meat. Unfortunately, detailed information on the microbiological survival in meat products after heating in the consumer kitchen is lacking. The aim of the study was to improve th...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Assessment of occupational and dietary exposure to pesticide residues

Assessment of occupational and dietary exposure to pesticide residues

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 Plant protection products (PPPs) are pesticides containing at least one active substance that drives specific actions against pests (diseases). PPPs are regulated in the EU and cannot be placed on the market or used without prior authorisation. EFSA assesses the possible risks of the use of active substances to humans and environment. Member States decide whether or not to approve their use at EU level. Furthermore, Member States decide at national level on ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

4-9-2018

Outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for milk for use in plant protection as fungicide

Outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for milk for use in plant protection as fungicide

Published on: Mon, 03 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the evaluation of applications received by the European Commission concerning basic substances. In this context, EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Member States and EFSA on the basic substance application for milk are presented. The context of the evaluation was that req...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-9-2018

Multiple “Dr. King’s” homeopathic and “Natural Pet” veterinary products recalled due to potential microbial contamination

Multiple “Dr. King’s” homeopathic and “Natural Pet” veterinary products recalled due to potential microbial contamination

Health Canada is advising consumers and pet owners not to use homeopathic and veterinary products made by King Bio Inc. and labeled as "Dr. King's," "Dr King's Natural Pet" or "Natural Pet." These products may pose a health risk to people and pets, especially children, pregnant women and those with compromised immune systems, because of potential microbial contamination. According to the United States Food and Drug Administration, high levels of microbial contamination were identified at the manufacturin...

Health Canada

1-9-2018

Acknowledgement:EFSA  wishes  to  thank  the  rapporteur  Member  State  Denmark  for  thepreparatory work on this scientific output.Suggested citation:EFSA (European Food Safety Authority), Brancato A, Brocca D, Carrasco Cabrera L,De Lentdecker C, Erdos

Acknowledgement:EFSA wishes to thank the rapporteur Member State Denmark for thepreparatory work on this scientific output.Suggested citation:EFSA (European Food Safety Authority), Brancato A, Brocca D, Carrasco Cabrera L,De Lentdecker C, Erdos

Published on: Fri, 31 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance napropamide. To assess the occurrence of napropamide residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC as well as the European authorisations reported by Member States (incl...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-9-2018

Review of the existing MRLs for fenbuconazole

Review of the existing MRLs for fenbuconazole

Published on: Fri, 31 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance fenbuconazole. To assess the occurrence of fenbuconazole residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC, the MRLs established by the Codex Alimentarius Commission as well...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

30-8-2018

National summary reports on pesticide residue analysis performed in 2016

National summary reports on pesticide residue analysis performed in 2016

Published on: Tue, 07 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 31 of Regulation (EC) No 396/2005, European Union (EU) Member States have to communicate to the European Food Safety Authority (EFSA) the results of their official controls on pesticide residues in food. In the framework of this communication, the EU Member States, Iceland and Norway provided a short summary report outlining the main findings of the control activities during the reference year. This technical report is the compilat...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for sintofen according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for sintofen according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance sintofen. To assess the occurrence of sintofen residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EC) No 33/2008, as well as the European authorisations reported by Member ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for prochloraz according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for prochloraz according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance prochloraz. To assess the occurrence of prochloraz residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC, the MRLs established by the Codex Alimentarius Commission as well as th...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant BASF SE submitted a request to the competent national authority in France to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance prohexadione in linseeds, poppy seeds, sunflower seeds, rape seeds, mustard seeds and gold of pleasure seeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all oilseeds under consid...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for napropamide according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for napropamide according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Fri, 24 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance napropamide. To assess the occurrence of napropamide residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC as well as the European authorisations reported by Member States (incl...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Explanatory note on the determination of newly expressed protein levels in the context of genetically modified plant applications for EU market authorisation

Explanatory note on the determination of newly expressed protein levels in the context of genetically modified plant applications for EU market authorisation

Published on: Mon, 20 Aug 2018 00:00:00 +0200 Genetically modified organisms are subject to a risk assessment and regulatory approval before entering the European market. According to legislation (Directive 2001/18/EC, Regulation (EC) No 1829/2003 and Regulation (EU) No 503/2013) and the EFSA guidance documents on the risk assessment of food and feed from genetically modified (GM) plants and on the environmental risk assessment of GM plants, applicants need to perform a molecular characterisation of any...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Setting of import tolerances for mandestrobin in strawberries and table and wine grapes

Setting of import tolerances for mandestrobin in strawberries and table and wine grapes

Published on: Thu, 16 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Sumitomo Chemical Agro Europe SAS submitted a request to the competent national authority in Austria to set an import tolerance for the active substance mandestrobin in strawberries, table grapes and wine grapes. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive maximum residue level (MRL) proposals for the crops under consideration. Adequate analytica...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for fluoxastrobin in oilseeds

Modification of the existing maximum residue levels for fluoxastrobin in oilseeds

Published on: Mon, 13 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Arysta LifeSciences SAS submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance fluoxastrobin in certain oilseeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for the oilseeds for which a modification was requested. Adequate analytical...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for myclobutanil according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for myclobutanil according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Mon, 13 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance myclobutanil. To assess the occurrence of myclobutanil residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EC) No 33/2008, the MRLs established by the Codex Alimentarius Com...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Evaluation of data concerning the necessity of bromoxynil as herbicide to control a serious danger to plant health which cannot be contained by other available means, including non‐chemical methods

Evaluation of data concerning the necessity of bromoxynil as herbicide to control a serious danger to plant health which cannot be contained by other available means, including non‐chemical methods

Published on: Mon, 13 Aug 2018 00:00:00 +0200 EFSA was requested by the European Commission to provide scientific assistance under Article 31 of Regulation (EC) No 178/2002 regarding the evaluation of data concerning the necessity of bromoxynil as a herbicide to control a serious danger to plant health which cannot be contained by other available means including non‐chemical methods, in accordance with Article 4(7) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context, EFSA organised a commenting phase with ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Grant agreement for piloting the Framework Partnership Agreement between the National data provider organisations in Slovakia and EFSA – Final report

Grant agreement for piloting the Framework Partnership Agreement between the National data provider organisations in Slovakia and EFSA – Final report

Published on: Tue, 07 Aug 2018 00:00:00 +0200 Presented document is the final report of the project GA/EFSA/DATA/2017/01: “Strategic Partnership with Slovakia on Data Quality (Pilot project)”. The report describes national processes and tools in order to implement internal validation and quality control of collected data according to EFSA requirements. A description of the data transmission processes from the National Databases to the EFSA databases, terminology, data mapping and data transformations fo...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

28-8-2018

Accord Healthcare Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Hydrochlorothiazide Tablets USP 12.5 Mg Due to Labeling Mix-up

Accord Healthcare Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Hydrochlorothiazide Tablets USP 12.5 Mg Due to Labeling Mix-up

A 100 count bottle of Hydrochlorothiazide Tablets USP 12.5 mg has been found to contain 100 Spironolactone Tablets USP 25 mg. Since the individual lot, PW05264, of the product is involved in a potential mix-up of labeling, Accord is recalling this individual lot from the market.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

2-7-2018

Blissful Remedies Issues Voluntary Nationwide Recall of Certain Kratom Powder Capsule

Blissful Remedies Issues Voluntary Nationwide Recall of Certain Kratom Powder Capsule

Blissful Remedies., is voluntarily recalling only Lot No.: 112710 with expiration 03/2019 found embedded on the top of package of kratom ( mitragyn a speciosa) powder products, it manufactured, processed, packed, and/or held, between “March 1, 2018” to “April 30, 2018” to the consumer level. The products have been found by the U.S. Food and Drug Administration (“FDA”) via sample testing to have salmonella contamination. Blissful Remedies has not received reports of adverse events related to this recall. ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-6-2018

Medicines Safety Update, Volume 9, Number 2, June 2018

Medicines Safety Update, Volume 9, Number 2, June 2018

Oral methotrexate dosing, medicines associated with a risk of neuropsychiatric adverse events, and clozapine and gastrointestinal effects

Therapeutic Goods Administration - Australia

22-6-2018

Kratom (mitragyna speciosa) Powder Products by Gaia Ethnobotanical: Recall - Due to Potential Salmonella Contamination

Kratom (mitragyna speciosa) Powder Products by Gaia Ethnobotanical: Recall - Due to Potential Salmonella Contamination

The products have been found by the FDA via sample testing and finding to have salmonella contamination. In lieu of such FDA findings the company has implemented standard operating procedures and sterilization processes in accordance to FDA guidelines

FDA - U.S. Food and Drug Administration

21-6-2018

Gaia Ethnobotanical, LLC., Voluntarily Recalls Kratom Products Due to Potential Salmonella Contamination

Gaia Ethnobotanical, LLC., Voluntarily Recalls Kratom Products Due to Potential Salmonella Contamination

Gaia Ethnobotanical, LLC., is voluntarily recalling all kratom (mitragyna speciosa) powder products, with Lot No.: 0102031800 it manufactured, processed, packed, and/or held, between March 18, 2018 to March 30, 2018 to the consumer level. The products have been found by the U.S. Food and Drug Administration (“FDA”) via sample testing and finding to have salmonella contamination. In lieu of such FDA findings the company has implemented standard operating procedures and sterilization processes in accordanc...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

6-4-2018

"Organic Traditions Shatavari Powder" sold at Choices Markets Yaletown in Vancouver, B.C., contaminated with Salmonella

"Organic Traditions Shatavari Powder" sold at Choices Markets Yaletown in Vancouver, B.C., contaminated with Salmonella

Health Canada is advising Canadians that one lot of “Organic Traditions Shatavari Powder” is being voluntarily recalled by Advantage Health Matters Inc. Company testing found Salmonella bacteria contamination, which may pose serious health risks. According to Advantage Health Matters Inc., 13 units from the affected lot were distributed. Of the 13 units, only 2 packages, sold at Choices Markets Yaletown (1202 Richards Street) in Vancouver, B.C., have not been recovered.

Health Canada

23-1-2018

Overview of changes requiring an inspection in the GMP area

Overview of changes requiring an inspection in the GMP area

Companies that manufacture medicines must be authorised to perform manufacturing activities by the Danish Medicines Agency according to section 39 of the Danish Medicines Act. They must comply with the rules on good manufacturing practice (GMP) and will be inspected regularly by our GMP inspectors.

Danish Medicines Agency

25-9-2018

Pelgraz (Accord Healthcare Limited)

Pelgraz (Accord Healthcare Limited)

Pelgraz (Active substance: pegfilgrastim) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)6288 of Tue, 25 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/003961/0000

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Lenalidomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Lenalidomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Lenalidomide Accord (Active substance: lenalidomide) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)6237 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4857

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Accofil (Accord Healthcare Limited)

Accofil (Accord Healthcare Limited)

Accofil (Active substance: Filgrastim) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5428 of Tue, 07 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Memantine Accord (Accord Healthcare Limited)

Memantine Accord (Accord Healthcare Limited)

Memantine Accord (Active substance: memantine) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5421 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2766/R/10

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5386 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-7-2018

#ICYMI - According to @PAPATIENTSAFETY June 2018 report, the number of reported surgical fires has decreased since 2011.  Read more about preventing surgical fires here:  https://go.usa.gov/xU5zs  #FDA #MedicalDevice

#ICYMI - According to @PAPATIENTSAFETY June 2018 report, the number of reported surgical fires has decreased since 2011. Read more about preventing surgical fires here: https://go.usa.gov/xU5zs  #FDA #MedicalDevice

#ICYMI - According to @PAPATIENTSAFETY June 2018 report, the number of reported surgical fires has decreased since 2011. Read more about preventing surgical fires here: https://go.usa.gov/xU5zs  #FDA #MedicalDevice

FDA - U.S. Food and Drug Administration

4-7-2018

Docetaxel Accord (Accord Healthcare Limited)

Docetaxel Accord (Accord Healthcare Limited)

Docetaxel Accord (Active substance: Docetaxel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4341 of Wed, 04 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Temozolomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Temozolomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Temozolomide Accord (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 4240 of Tue, 03 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Pemetrexed Accord (Accord Healthcare Limited)

Pemetrexed Accord (Accord Healthcare Limited)

Pemetrexed Accord (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3761 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Bortezomib Accord (Accord Healthcare Limited)

Bortezomib Accord (Accord Healthcare Limited)

Bortezomib Accord (Active substance: bortezomib) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)3460 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3984/X/8

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Jylamvo (Therakind Ltd)

Jylamvo (Therakind Ltd)

Jylamvo (Active substance: methotrexate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3263 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2014/201706

Europe -DG Health and Food Safety

23-5-2018

Scientific guideline:  Draft guideline on the responsibilities of the sponsor with regard to handling and shipping of investigational medicinal products for human use in accordance with good clinical practice and good manufacturing practice, draft: consul

Scientific guideline: Draft guideline on the responsibilities of the sponsor with regard to handling and shipping of investigational medicinal products for human use in accordance with good clinical practice and good manufacturing practice, draft: consul

The guideline lays down the principles for the two-step release and shipping of the investigational medicinal products by the qualified person and the sponsor. The guideline also describes the areas of interface between the manufacturer and the sponsor and the required contractual agreements.

Europe - EMA - European Medicines Agency

18-5-2018

Nordimet (Nordic Group B.V.)

Nordimet (Nordic Group B.V.)

Nordimet (Active substance: methotrexate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3155 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2014/201706

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Pramipexole Accord (Accord Healthcare Limited)

Pramipexole Accord (Accord Healthcare Limited)

Pramipexole Accord (Active substance: pramipexole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2995 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety