Medrapril Comp.

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Medrapril Comp. 5+25 mg tabletter
  • Dosering:
  • 5+25 mg
  • Lægemiddelform:
  • tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Medrapril Comp. 5+25 mg tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 34177
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

4. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Medrapril Comp., tabletter

0.

D.SP.NR.

21580

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Medrapril Comp.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

2,5/12,5 mg

2,5 mg ramipril og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

5/25 mg

5 mg ramipril og 25 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

2,5/12,5 mg: Hver tablet indeholder 61,3 mg lactose (som lactose monohydrat).

5/25 mg: Hver tablet indeholder 122,6 mg lactose (som lactose monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under punkt 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

2,5/12,5 mg

Hvide til hvidlige, kapselformede, ikke-overtrukne, flade tabletter med delekærv på den

ene side og mærket "12,5" på den anden side.

5/25 mg

Hvide til hvidlige, kapselformede, ikke-overtrukne, flade tabletter mærket "25" på den ene

side og med delekærv på den anden side og på begge kanter.

Medrapril Comp., tabletter 2,5 mg + 12,5 mg og 5 mg + 25 mg

Side 1 af 19

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af hypertension.

Dette kombinationspræparat er indiceret til patienter, der ikke kan behandles sufficient

med ramipril eller hydrochlorthiazid alene.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Dosis bør individualiseres alt efter patientprofilen (se pkt. 4.4) og blodtrykskontrol.

Doseringen af kombinationspræparatet af ramipril og hydrochlorthiazid anbefales

sædvanligvis efter dosistitrering med et af de individuelle stoffer.

Medrapril Comp. skal initieres med lavest mulige dosis. Hvis nødvendigt kan dosis øges

gradvist for at opnå blodtryksmålet. Maksimal dosis er 10 mg ramipril og 25 mg

hydrochlorthiazid dagligt.

Særlige patientgrupper

Patienter i diuretisk behandling

Da hypotension kan forekomme efter start af behandlingen, anbefales forsigtighed hos

patienter, der samtidig behandles med diuretika. Det bør overvejes at reducere dosis af

diuretika eller stoppe behandling med diuretika, før behandling med Medrapril Comp.

startes.

Hvis seponering ikke er mulig, anbefales det, at behandling initieres med den lavest mulige

dosis af ramipril (1,25 mg daglig) i fri kombination. Det anbefales, at der skiftes til en

initial daglig dosis på ikke mere end 2,5 mg ramipril/12,5 mg hydrochlorthiazid.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Medrapril Comp. er kontraindiceret ved alvorlig nedsat nyrefunktion på grund af stoffet

hydrochlorthiazid (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Patienter med nedsat

nyrefunktion kan behøve dosisreduktion af Medrapril Comp. Patienter med kreatinin-

clearence mellem 30 og 60 ml/min bør kun behandles med lavest dosiskombination af

ramipril og hydrochlorthiazid efter administration af ramipril alene. Maksimal tilladt dosis

er 5 mg ramipril og 25 mg hydrochlorthiazid daglig.

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion skal behandling med Medrapril

Comp. initieres under tæt medicinsk tilsyn med en maksimal daglig dosis på 2,5 mg

ramipril og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Medrapril Comp. er kontraindiceret ved alvorlig nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Ældre

Startdosis bør være lavere, og efterfølgende dosistitrering bør se ske mere gradvist grundet

større risiko for bivirkninger, særligt hos meget gamle og skrøbelige patienter.

34177_spc.doc

Side 2 af 19

Pædiatriske patienter

Medrapril Comp. anbefales ikke til behandling af børn og unge under 18 år, da erfaring

med behandling af børn er begrænset.

Administration

Oral anvendelse.

Det anbefales, at Medrapril Comp. tages hver dag på samme tidspunkt, sædvanligvis om

morgenen.

Medrapril Comp. kan tages før, under eller efter måltider, da fødeindtag ikke ændrer

biotilgængeligheden (se pkt. 5.2).

Medrapril Comp. skal synkes med væske. Må ikke tygges eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over de aktive indholdsstoffer, andre ACE (Angiotensin

Converting Enzyme)-hæmmere, andre thiaziddiuretika sylfonamider eller over for et

eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Ved angioødem (arveligt eller idiopatisk angioødem, eller grundet tidligere

angioødem med ACE-hæmmere eller AIIRA’ere) i anamnesen.

Ekstrakorporale behandlinger, der fører til blodkontakt med negativt ladede

overflader (se pkt. 4.5).

Betydelig bilateral renal ateriestenose eller renal arteriestenose i en enkelt

fungerende nyre.

Graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Amning (se pkt. 4.4).

Alvorlig nedsat leverfunktion, hepatisk encefalopati.

Svært nedsat nyrefunktion med en kreatininclearance på under 30 ml/min. hos

patienter, der ikke er i dialysebehandling.

Klinisk relevante elektrolytforstyrrelser, som kan forværres som følge af

behandling med Medrapril Comp. (se pkt. 4.4).

Alvorligt nedsat leverfunktion, hepatisk encefalopati.

Samtidig brug af Medrapril Comp. og lægemidler indeholdende aliskiren er

kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60

ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Særlige patientgrupper

Graviditet

ACE-hæmmere, såsom ramipril eller angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRA), bør

ikke påbegyndes under graviditet. Patienter, som planlægger graviditet, bør skiftes til

alternativ antihypertensiv behandling, der besidder en etableret sikkerhedsprofil for

gravide, medmindre fortsat behandling med ACE-hæmmere/AIIRA betragtes som

essentiel. Ved diagnosticering af graviditet skal behandling med ACE-hæmmere/AIIRA

seponeres øjeblikkeligt, og der bør opstartes en alternativ behandling (se pkt. 4.3 og 4.6).

34177_spc.doc

Side 3 af 19

Patienter med særlig risiko for hypertension

Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem

Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem har risiko for udtalt

blodtryksfald, og forværrelse af nyrefunktionen grundet ACE-hæmning, særligt når en

ACE-hæmmer eller samtidigt diuretikum gives første gang eller ved første dosisøgning.

Betydelig aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet er forventeligt, og medicinsk

opsyn, herunder blodtryksmonitorering, er nødvendigt særligt hos:

Patienter med alvorlig hypertension

Patienter med dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens

Patienter med hæmodynamisk relevant hindret venstreventrikulært indløb eller udløb

(f.eks. ved stenose i aorta- eller mitralklap)

Patienter med unilateral renal arteriestenose med en anden fungerende nyre.

Patienter med eksisterende salt- og væskemangel eller hos patienter, hvor dette kan

opstå (herunder patienter, som anvender diuretika)

Patienter med levercirrhose og/eller ascites

Patienter planlagt til større operationer, eller under anæstesi med stoffer, der medfører

hypotension.

Generelt anbefales det at udbedre dehydrering, hypovolæmi eller saltmangel, før

behandlingen påbegyndes (dog bør sådanne korrigerende handlinger nøje vurderes mod

risikoen for volumenoverbelastning hos patienter med hjerteinsufficiens).

Kirurgiske indgreb

Det anbefales, at behandling med angiotensin converting enzyme-hæmmere såsom ramipril

seponeres om muligt en dag før operationen.

Patienter med risiko for kardiel eller cerebral iskæmi i tilfælde af akut hypotension

Opstartsfasen af behandlingen kræver særligt medicinsk opsyn.

Primær hyperaldosteronisme

Kombinationen af ramipril + hydrochlorthiazid repræsenterer ikke en mulig behandling til

primær hyperaldosteronisme. Hvis ramipril + hydrochlorthiazid anvendes til patienter med

primær hyperaldosteronisme, er det nødvendigt nøje at overvåge plasmakalium.

Ældre patienter

Se pkt. 4.2.

Patienter med leversygdom

Elektrolytforstyrrelser pga. af diuretikabehandling med hydrochlorthiazid kan forårsage

hepatisk encefalopati hos patienter med leversygdom.

Monitorering af nyrefunktionen

Nyrefunktionen bør fastslås før og under behandlingen, og dosis bør justeres i de første

uger af behandlingen. Særligt grundig monitorering er påkrævet hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2). Der er risiko for nedsat nyrefunktion, særligt hos patienter med

kongestiv hjerteinsufficiens eller efter nyretransplantation, eller ved renovaskulær sygdom,

herunder patienter med hæmodynamisk relevant unilateral nyrearteriestenose.

34177_spc.doc

Side 4 af 19

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan thiazider fremskynde uræmi. Kumulativ effekt

af det aktive indholdsstof kan opstå hos patienter med nedsat nyrefunktion. Hvis progressiv

nedsat nyrefunktion forekommer, vist ved en stigende non-protein nitrogen, skal

behandlingen nøje genovervejes, med overvejelser om at stoppe diuretikabehandlingen.

Elektrolytforstyrrelser

Som ved al diuretikabehandling bør periodiske bestemmelser af serum elektrolytter

foretages med passende intervaller. Thiazider, herunder hydrochlorthiazider kan forårsage

væske eller elektrolytforstyrrelser (hyponatriæmi, hypokloræmisk alkalose,

hypomagnesæmi eller hypokaliæmi). Selvom hypokaliæmi kan forekomme under

behandling med thiaziddiuretika, kan samtidig anvendelse af ramipril nedsætte den

diuretikainducerede hypokaliæmi. Sandsynligheden for forekomst af hypokaliæmi er størst

hos patienter med levercirrhose, hos patienter med hurtig diurese, hos patienter med

utilstrækkelig elektrolytindtagelse samt hos patienter, der samtidig behandles med

kortikosteroider eller ACTH (se pkt. 4.5). Den første bestemmelse af plasmakalium bør

udføres under den første uges behandling. Hvis lavt kaliumniveau måles, er korrektioner

nødvendige. Dilutional hyponatræmi kan forekomme. Reduktion i natriumniveau kan

initialt være asymptomatisk, og jævnlig måling er derfor nødvendig. Måling bør foretages

oftere hos ældre og cirrhotiske patienter. Thiazider kan forøge urin udskillelsen af

magnesium, som kan føre til hypomagnesiaæmi.

Hyperkaliæmi

Hyperkaliæmi er blevet observeret hos et antal patienter i behandling med ACE-hæmmere

herunder Medrapril Comp. Patienter med risiko for udvikling af hyperkaliæmi inkluderer

patienter med nyreinsufficiens, ældre (> 70 år), ukontrolleret diabetes mellitus,

hypoaldosteronisme eller patienter i behandling med kaliumsalte, kaliumbesparende

diuretika og andre aktive stoffer, der øger plasmakalium (f.eks. heparin, co-trimoxazol

også kendt som trimethoprim/sulfamethoxazol), eller tilstande som dehydrering, akut

dekompenserende hjerte eller metabolisk acidose. Regelmæssig monitorering af

serumkalium anbefales, hvis samtidig behandling med de ovenfor nævnte midler vurderes

passende (se pkt. 4.5).

Hyponatriæmi

Uhensigtsmæssig sekretion af anti-diuretisk hormon (SIADH), efterfulgt af hyponatriæmi,

er observeret hos nogle patienter, der blev behandlet med ramipril. På grund af risikoen for

SIADH og den generelle risiko for elektrolytforstyrrelser (se ovenfor) bør periodisk

kontrol af serumelektrolytter foretages med passende interval.

Hepatisk encefalopati

Elektrolytforstyrrelser pga. af diuretikabehandling, herunder hydrochlorthiazid kan

forårsage hepatisk encefalopati hos patienter med leversygdom. Behandlingen skal straks

stoppes i tilfælde af hepatisk encefalopati.

Hypercalcæmi

Hydrochlorthiazid stimulerer calcium-reabsorptionen og kan forårsage hypercalcæmi. Det

kan interferere med skjoldbruskkirtelfunktionstest.

Hypersensitivitet/angioødem

Angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere inklusive

34177_spc.doc

Side 5 af 19

ramipril (se pkt. 4.8) og hos patienter, der tager mTOR-hæmmere eller DPP-IV-hæmmere

(se pkt. 4.5).

Patienter, der får behandling med samtidige mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,

everolimus, temsirolimus) kan have en øget risiko for angioødem (f.eks. hævelse i

luftvejene eller tungen, med eller uden åndedrætshæmning (se pkt. 4.5).

I tilfælde af angioødem skal Medrapril Comp. seponeres.

Nødbehandling bør iværksættes hurtigt. Patienten bør holdes under observation i mindst 12

til 24 timer, og udskrives efter fuldstændig opløsning af symptomerne.

Intestinalt angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere

inklusive Medrapril Comp. (se pkt. 4.8). Disse patienter meddelte om mavesmerter (med

eller uden kvalme og opkastning). Symptomerne på intestinalt angioødem forsvandt, da

behandling med ACE-hæmmere blev seponeret.

Anafylaktiske reaktioner under desensibilisering

Sandsynligheden og sværhedsgraden af anafylaktisk og anafylaktoide reaktioner på

insektgift og andre allergener er øget under ACE-hæmning. En midlertidig seponering af

Medrapril Comp. bør overvejes før desensibilisering.

Neutropeni/agranulocytose

Neutropeni/agranulocytose er set sjældent, og knoglemarvsdepression er også rapporteret.

Det anbefales at monitorere det hvide blodlegemetal for at kunne detektere mulig

leukopeni. Mere hyppig monitorering tilrådes i den initielle fase af behandlingen og hos

patienter med nedsat nyrefunktion, samtidig kollagensygdom (f.eks. lupus erythematosus

eller skleroderma), og for alle i behandling med andre lægemidler, der kan medføre

ændringer i blodbilledet (se pkt. 4.5 og 4.8).

Akut myopi og snævervinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, kan forårsage en idiosynkratisk reaktion, hvilket

kan medføre akut forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom. Symptomerne

omfatter pludselig indtræden af nedsat synsskarphed eller okulær smerte, som typisk

forekommer inden for et par timer til uger efter initiering af behandlingen. Ubehandlet akut

snævervinklet glaukom kan føre til permanent synstab. Den primære behandling er at

seponere hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt. Hurtig medicinsk eller kirurgisk

behandling skal overvejes, hvis det intraokulære tryk forbliver ukontrolleret.

Risikofaktorer for udvikling af akut snævervinklet glaukom kan omfatte sulfonamid- eller

penicillinallergi.

Etniske forskelle

ACE-hæmmere medfører en højere incidens af angioødem hos patienter af negroid

afstamning end hos patienter, som ikke er af negroid afstamning. Som med andre ACE-

hæmmere kan ramipril være mindre effektiv til sænkning af blodtrykket hos patienter af

negroid afstamning end hos patienter, som ikke er af negroid afstamning, sandsynligvis på

grund af en højere prævalens af hypertension med lavt reninniveau hos den hypertensive

population af negroid afstamning.

Atleter

Hydrochlorthiazid kan inducere et positivt resultat i antidoping test.

Metaboliske og endokrine påvirkninger

Thiazidbehandling kan påvirke glukosetolerancen. Justering af medicin til behandling af

34177_spc.doc

Side 6 af 19

diabetes, herunder insulin og orale hypoglykæmiske lægemidler, kan være nødvendig.

Latent diabetes mellitus kan blive manifest under behandling med thiazider.

Stigning i kolesterol- og triglyceridniveau kan være associeret med behandling med

thiazider.

Hyperurikæmi kan forekomme, og podagra kan fremprovokeres hos nogle patienter, der er

i behandling med thiazider.

Hoste

Hoste er blevet rapporteret ved anvendelse af ACE-hæmmere, Det er typisk en non-

produktiv, vedvarende hoste, der forsvinder ved ophør af behandlingen. ACE-

hæmmerinduceret hoste skal betragtes som en differentialdiagnose til hoste.

Andet

Der kan ved thiazidbehandling forekomme allergiske reaktioner hos patienter, som ikke

har eller har haft tilfælde af allergi eller astma bronchiale. Forværring eller aktivering af

systemisk lupus erythematosus er rapporteret i forbindelse med behandling med thiazider.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS):

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati

Dette lægemiddel indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke administreres til

patienter med arvelige problemer med galactose-intolerans, Lapp laktasemangel eller

glucose-galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kontraindicerede kombinationer

Ekstrakorporale behandlinger, der medfører blodkontakt med negativt ladede overflader,

såsom dialyse og hæmofiltrering med bestemte high flux-membraner (f.eks.

polyakrylnitrilmembraner) og lavdensitets-lipoprotein-aferese med dextransulfat grundet

øget risiko for anafylaktoide reaktioner (se pkt. 4.3)

Hvis sådanne behandlinger er påkrævet, bør det overvejes at anvende en anden type

dialysemembran eller en anden type antihypertensivum.

Forholdsregler

Kaliumsalte, heparin, kaliumbesparende diuretika og andre lægemidler der øger

plasmakalium (herunder angiotensin II antagonister, tacrolimus, ciclosporin)

Hyperkaliæmi kan opstå, derfor kræves tæt monitorering af serumkalium.

34177_spc.doc

Side 7 af 19

Antihypertensiva (f.eks. diuretika) og andre stoffer, der kan sænke blodtrykket (f.eks.

nitrater, tricykliske antidepressiva, anæstetika, akut alkoholindtag, baclofen, alfuzosin,

doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

Forstærket risiko for hypotension er forventelig (se pkt. 4.2 for diuretika).

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger

som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)

sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Vasopressor sympatomimetika og andre stoffer (f.eks. isoproterenol, dobutamin, dopamin,

epinephrin), der kan reducere den antihypertensive effekt af ramipril

Der anbefales monitorering af blodtrykket. Derudover kan effekten af vasopressor

sympatomimetika svækkes af hydrochlorthiazid.

Allopurinol, immunosuppressiva, kortikosteroider, procainamid, cytostatika og andre

stoffer, der kan ændre antallet af blodlegemer

Øget risiko for hæmatologiske reaktioner (se pkt. 4.4).

Lithiumsalte

Udskillelsen af lithium kan reduceres med ACE-hæmmere, og derfor kan lithiumtoksicitet

øges. Lithiumniveauet skal monitoreres. Samtidig anvendelse af thiaziddiuretika kan

forøge risikoen for lithiumforgiftning og forøge den allerede forøgede risiko for

lithiumforgiftning med ACE-hæmmer. Kombinationen med ramipril og hydrochlorthiazid

med lithium anbefales derfor ikke.

Antidiabetika, herunder insulin

Hypoglykæmiske reaktioner kan opstå. Hydrochlorthiazid kan svække effekten af

antidiabetisk medicin. Der anbefales derfor nøje monitorering af blodglukose i den initiale

fase af samtidig administration.

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer og acetylsalicylsyre

Reduktionen af den antihypertensive effekt af Medrapril Comp. er forventelig. Desuden

kan samtidig behandling med ACE-hæmmere og NSAID’er føre til øget risiko for

forværret nyrefunktion og øget kaliæmi.

Orale antikoagulantia

Effekten af antikoagulanter kan nedsættes ved samtidig behandling med hydrochlorthiazid.

Kortikosteroider, ACTH Amphotericin B, carbeoxolon, store mængder lakrids, laxativa

(ved lang tids anvendelse) og andre kaliuretiske eller plasma kalium nedsættende stoffer

Forøget risiko for hypokaliæmi.

Digitalis, aktive indholdsstoffer, som er kendt for at forlænge QT-intervallet og

antiarytmia

Deres proarytmiske effekt kan forøges eller deres antiarytmiske effekt nedsættes ved

tilstedeværelse af elektrolytforstyrrelser (f.eks. hypokalæmi eller hypomagnesia).

34177_spc.doc

Side 8 af 19

Methyldopa

Hæmolyse er mulig.

Cholestyramin og andre entero-administreret ionbyttere

Nedsat absorption af hydrochlorthiazid. Sulfonamiddiuretika bør tages mindst en time før

eller fire til seks timer efter disse lægemidler.

Muskelafslappende midler af curaretypen

Mulig forøgelse og forlængelse af den muskelafslappende effekt.

Calciumsalte og plasmakalciumforøgende stoffer

Forøget serumcalciumkoncentration er forventelig, hvis thiaziddiuretika administreres

samtidigt. Derfor er tæt kontrol af serumkalcium nødvendig.

Carbamazepin

Risiko for hyponatriami pga. den additive effekt med hydrochlorthiazid.

Kontrast media indeholdende iod

I tilfælde af dehydrering induceret af diuretika, herunder hydrochlorthiazid, er der en

forøget risiko for akut nyresvigt, specielt ved anvendelse af store mængder kontrast media

indeholdende iod.

Penicillin

Hydrochlorthiazid udskilles i distla tubulus og reducerer udskillelsen af penicillin.

Kinin

Hydrochlorthiazid reducerer kininudskillelsen.

Heparin

Stigning i serumkaliumkoncentrationen er mulig.

mTOR-hæmmere eller DPP-IV-hæmmere

En øget risiko for angioødem er mulig hos patienter, der samtidig tager medicin såsom

mTOR-hæmmere (f.eks. temsirolimus, everolimus, sirolimus) eller vildagliptin. Der skal

udvises forsigtighed, når behandlingen påbegyndes (se pkt. 4.4).

Trimethoprim og i fast dosiskombination med sulfamethoxazol (co-trimoxazol)

En øget grad af hyperkaliæmi blev observeret hos patienter, der tog ACE-inhibitorer og

trimethoprim og i fast kombination med sulfamethoxazol (co-trimoxazol) (se pkt. 4.4).

Vildagliptin

Øgning i forekomsten af angioødem blev fundet hos patienter, der tager ACE-hæmmere og

vildagliptin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Ramipril/hydrochlorthiazid bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt.

4.4) og er kontraindiceret under graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3).

34177_spc.doc

Side 9 af 19

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenitet ved behandling med ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er inkonklusive, men en lille forøget risiko

kan ikke udelukkes. Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ

antihypertensiv behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under

graviditet, medmindre fortsat behandling med ACE-hæmmere vurderes at være nødvendig.

Ved påvist graviditet bør behandling med ACE-hæmmere seponeres omgående, og

alternativ antihypertensiv behandling eventuelt indledes.

Det er kendt, at eksponering for ACE-hæmmere/Angiotensin II Receptor Angagonister i

graviditetens andet og tredje trimester forårsager human føtotoksicitet (nedsat

nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet

(nyreinsufficiens, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3). Ved eksponering for ACE-

hæmmere i andet eller tredje trimester anbefales ultralydsscanning af fosterets

nyrefunktion og kranium. Nyfødte, hvis mødre har taget ACE-hæmmere, bør observeres

nøje for hypotension, oliguri og hyperkaliæmi (se pkt. 4.3 og 4.4).

Ved tilfælde af forlænget eksponering i graviditetens tredje trimester kan hydrochlorthiazid

forårsage føto-placental iskæmi og risiko for forsinket vækst. Derudover er sjældne

tilfælde af hypoglykæmi og trombocytopeni blevet rapporteret hos nyfødte ved

eksponering nær fødselstidspunktet. Hydrochlorthiazid kan nedsætte plasmavolumen og

den uteroplacentale blodstrøm.

Amning

Medrapril Comp. er kontraindiceret under amning.

Ramipril og hydrochlorthiazid udskilles i modermælk i en sådan grad, at effekt på det

ammende barn er sandsynliggjort, hvis der administreres terapeutiske doser af ramipril og

hydrochlorthiazid til den ammende kvinde. Der er ikke tilstrækkelig information angående

brugen af ramipril ved amning (se pkt. 5.2), og der anbefales derfor alternativ behandling

med bedre etableret sikkerhedsprofil under amning, særligt ved amning af nyfødte eller for

tidligt fødte børn.

Hydrochlorthiazid udskilles i modermælk. Thiazider gennem modermælk er blevet

forbundet med en nedgang eller endda udeblivelse af amning. Der kan opstå hypokaliæmi

og nuklear icteus ved overfølsomhed over for sulfonamidderivater. Grundet risikoen for

alvorlige reaktioner over for de to aktive stoffer hos ammede nyfødte bør der tages en

beslutning om, hvorvidt amning eller behandling bør ophøre med hensyntagen til

vigtigheden af denne behandling for moderen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Visse bivirkninger (f.eks. nogle symptomer på reduktion af blodtryk så som uklarhed og

svimmelhed) kan påvirke evnen til at koncentrere sig og reagere, og udgør derfor en risiko

i situationer, hvor disse evner er særligt vigtige (f.eks. ved betjening af motorkøretøj eller

betjening af maskiner i mindre eller moderat grad).

Dette forekommer især ved starten af behandlingen eller ved overgang fra andre

lægemidler. Efter første dosis eller efterfølgende stigninger i dosis frarådes det at føre

motorkøretøjer, eller betjene maskiner i adskillige timer.

34177_spc.doc

Side 10 af 19

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsprofilen for ramipril + hydrochlorthiazid inkluder bivirkninger der skyldes

hypotension og/eller væskemangel efter øget diuresis. Ramipril inducerer vedvarende tør

hoste, mens hydrochlorthiazid kan give anledning til forværret metabolisme af glucose,

lipider og urinsyre. De to aktive stoffer har invers effekt på plasma kalium. Alvorlige

bivirkninger inkluderer angioødem, anafylaktisk reaktioner, renal eller hepatisk svækkelse,

pancreatitis, alvorlige hudreaktioner og neutropeni/agranulocytose.

Hyppigheden af bivirkningerne er defineret ud fra følgende konvention

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), Ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Fald i hvide

blodlegemer, fald i

røde blodlegemer, fald

i hæmoglobin,

hæmolytisk anæmi,

fald i antal blodplader

Knoglemarvssvigt,

neutropeni, herunder

agranulocytose,

pancytopeni,

eosinofili,

hæmokoncentration

som følge af

væskemangel

Immunsystemet

Anafylaktiske eller

anafylaktoide

reaktioner på ramipril

eller anafylaktisk

reaktion på

hydrochlorthiazid,

forhøjet antinuklært

antistof

Det endokrine

system

Syndrom med

uhensigtsmæssig

udskillelse af

antidiuretisk hormon

(SIADH)

Metabolisme og

ernæring

Utilstrækkelig

kontrol over

diabetes mellitus,

nedsat glukose-

tolerance,

forhøjet

blodglukose,

forhøjet urinsyre

i blodet,

forværret

podagra, forhøjet

kolesterolindhold

i blodet og/eller

triglycerider pga.

hydrochlor-

thiazid

Anoreksi, nedsat

appetit, nedsat

kaliumindhold i blodet,

tørst pga. hydrochlor-

thiazid

Forhøjet

kaliumindhold i

blodet pga.

ramipril

Nedsat natrium-

indhold i blodet,

glycosuri, metabolisk

alkalose,

hypochloræmi,

hypomagnesæmi,

hypercalcæmi,

dehydrering pga.

hydrochlorthiazid

Psykiske

forstyrrelser

Nedtrykthed, apati,

angst, nervøsitet,

Forvirring, rastløshed

opmærksomhedsfor-

34177_spc.doc

Side 11 af 19

søvnforstyrrelser

herunder døsighed

styrrelser

Nervesystemet

Hovedpine,

svimmelhed

Vertigo, paræstesi,

tremor,

balanceproblemer,

brændende

fornemmelse, dysgeusi,

ageusi

Cerebral iskæmi

herunder iskæmisk

stroke og transient

iskæmisk anfald,

svækkelse af de

psykomotoriske

evner, parosmi

Øjne

Synsforstyrrelser

herunder sløret syn,

konjunktivitis

Xanthopsi, nedsat

tåresekretion pga.

hydrochlorthiazid,

akut snævervinklet

glaukom pga.

hydrochlorthiazid

Øre og labyrint

Tinnitus

Høreforstyrrelser

Hjerte

Myokardiel iskæmi

herunder angina

pectoris, takykardi,

arytmi, palpitationer,

perifert ødem

Myokardieinfarkt

Vaskulære

sygdomme

Hypotension, lavt

ortostatisk blodtryk,

synkope, rødme

Thrombose efter

alvorlig

væskemangel,

vaskulær stenose,

hypoperfusion,

Raynauds fænomen,

vaskulitis

Luftveje, thorax og

mediastinum

Tør, kildende

hoste, bronkitis

Sinuitis, dyspnø,

stoppet næse

Bronkospasme,

herunder forværring

af astma, alveolitisk

allergi, non-

cardiogent

lungeødem pga.

hydrochlorthiazid

Mave-tarm-kanalen

Gastrointestinal

betændelse,

fordøjelsesforstyrrelser

, abdominal ubehag,

dyspepsi, gastritis,

kvalme og

forstoppelse, gingivitis

pga. hydrochlorthiazid

Opkastning,

aftøs stomatitis,

glossitis, diarré,

øvre abdominal-

smerter,

mundtørhed

Pancreatitis (sjældne

tilfælde med dødelig

udgang med ACE-

hæmmere), forhøjede

pancreatiske

enzymer,

tyndtarmsangioødem,

sialoadenitis pga.

hydrochlorthiazid

Lever og galdeveje

Kolestatisk eller

cytolytisk hepatitis (i

meget få tilfælde med

dødelig udgang),

forhøjet hepatisk

enzym og/eller

bilirubin,

calculous kolecystitis

forårsaget af

hydrochlorthiazid

Akut

leverinsufficiens eller

kolestatisk gulsot,

hepatocellulær skade

34177_spc.doc

Side 12 af 19

Hud og subkutane

væv3)

Angioødem: I meget

sjældne tilfælde kan

luftvejsobstruktionen

forårsaget af

angioødem have

dødelig udgang;

dermatitis

psoriasiform,

hyperhidrosis, udslæt,

især makulopapular,

pruritus, alopeci

Toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens-

Johnson's syndrom,

erythema multiforme,

pemphigus, forværret

psoriasis, eksfoliativ

dermatitis,

lysfølsomheds-

reaktion,

onycholysis,

pemphigoid eller

lichenoid exanthema

eller enanthema,

urticaria, systemisk

lupus erythematosus

pga.

hydrochlorthiazid

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Myalgi

Arthralgi,

muskelspasmer,

muskulær svækkelse,

muskuloskeletal

stivhed, tetani pga.

hydrochlorthiazid

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion,

herunder akut

nyresvigt, øget

urinsekretion, øget

urinsyreindhold i

blodet, forhøjet

blodkreatinin

Forværring af

præeksisterende

proteinuri, interstitial

nefritis pga.

hydrochlorthiazid

Det reproduktive

system og mammae

Forbigående erektil

dysfunktion

Nedsat libido,

gynækomasti

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Træthed, asteni

Brystsmerter, feber

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomerne på overdosering af ACE-hæmmere kan være kraftig perifer vasodilation

(med kraftig hypotension, chok) bradykardi, elektrolytforstyrrelser, nyreinsufficiens,

hjertearytmier, svækket bevidsthed inklusive koma, cerebrale kramper, pareser og

paralytisk ileus.

34177_spc.doc

Side 13 af 19

Hos prædisponerede patienter (f.eks. prostata hyperplasi) kan hydrochlorthiazid medføre

akut urinretention.

Patienten bør monitoreres tæt, og behandles symptomatisk og understøttende. Der foreslås

primær detoksifikation (ved f.eks. maveskylning, administration af adsorbanter) og

foranstaltninger til at genskabe hæmodynamisk stabilitet, såsom administration af alpha 1

adrenerge agonister eller angiotensin II (angiotensinamid). Den aktive metabolit af

ramipril, ramiprilat, kan kun i ringe grad cleares fra cirkulation ved dialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 BA 05. Ramipril og diuretika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ramipril

Ramiprilat, der er den aktive metabolit af prodrug'en ramipril, hæmmer enzymet

dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymer: Angiotensin-converting enzyme, kininase II).

Dette enzym katalyseres i plasma, hvor vævomdannelsen af angiotensin I til den aktive

vasokonstriktor angiotensin II samt nedbrydningen af den aktive vasodilatatorbradykin

sker.

Nedsat angiotensin II dannelse og hæmning af bradykinins nedbrydning fører til

vasodilatation.

Da angiotensin II også stimulerer frigivelsen af aldosteron, forårsager ramiprilat en

reduktion i aldosteronfrigivelsen. Det gennemsnitlige respons på ACE hæmmer

monoterapi var lavere hos hypertensive patienter af negroid afstamning (Afro-Caribbean)

(sædvanligvis en lav-renin, hypertensiv befolkning) end hos patienter, der ikke var af

negroid afstamning.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen bag den antihypertensive effekt af

thiazid er ikke fuldstændigt beskrevet. Det hæmmer reabsorptionen af natrium og chlorid i

de distale tubuli. Den øgede renale udskillelse af disse ioner ledsages af øget urin-

udskillelse (på grund af osmotisk binding af vand). Udskillelsen af kalium og magnesium

er øget, mens urinsyreudskillelsen er nedsat. Hydrochlorthiazids mulige antihypertensive

virkningsmekanismer kunne være: Ændret natriumbalance, reduktion af ekstracellulært

vand og plasmavolumen, ændring i den renale vaskulære modstand såvel som et reduceret

respons over for noradrenalin og angiotensin II.

34177_spc.doc

Side 14 af 19

Farmakodynamiske effekter

Ramipril

Administration af ramipril forårsager en udtalt reduktion i den perifere arterielle modstand.

Almindeligvis er der ingen større ændring i det renale plasma flow og den glomerulære

filtrationsrate. Administration af ramipril til patienter med hypertension medfører en

nedsættelse i det liggende og stående blodtryk uden en kompenserende stigning i

hjertefrekvens.

Hos de fleste patienter ses den antihypertensive effekt fra behandlingsstart med en enkelt

dosis 1 til 2 timer efter oral administration. Maksimal effekt af en enkelt dosis nås

almindeligvis fra 3 til 6 timer efter oral administration. Den antihypertensive virkning af en

enkelt dosis varer sædvanligvis 24 timer. Maximal effekt af en enkelt dosis nås

almindeligvis fra 3 til 6 timer efter oral administration. Den antihypertensive virkning af en

enkelt dosis varer sædvanligvis 24 timer.

Den maksimale antihypertensive effekt af fortsat behandling med ramipril ses

almindeligvis efter 3 til 4 uger. Det har vist sig, at den antihypertensive effekt opretholdes

under langtidsterapi på to år.

Pludseligt ophør med ramipril giver ikke et hurtigt og excessivt tilbageslag med stigning i

blodtryk til følge.

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

Hydrochlorthiazid

Udskillelsen af elektrolytter og vand starter ca. 2 timer efter administration og maksimum

nås efter 3-6 timer og varer 6-12 timer. Den antihypertensive effekt indtræder efter 3-4

34177_spc.doc

Side 15 af 19

dage og varer i op til 1 uge efter behandlingsophør. Den blodtrykssænkende effekt ledsages

af en let øgning af filtrationsfraktionen, den renale vaskulære modstand og

plasmareninaktivitet.

Samtidig administration af ramipril-hydrochlorthiazid

I kliniske studier førte kombinationen til større blodtryksreduktioner end ved

administration af hvert produkt alene. Formentlig via en blokade af renin-angiotension-

aldosteronsystemet har co-administration af ramipril med hydrochlorthiazid en

tilbøjelighed til at kunne reversere kaliumtabet der normalt ses med disse diuretika.

Kombinationen af en ACE-hæmmer med et thiaziddiuretikum giver en synergistisk effekt

og mindsker også risikoen for hypokaliæmi kan forekomme som ved administration af et

diuretikum alene.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetik og metabolisme

Ramipril

Absorption

Ramipril bliver absorberet hurtigt efter oral administration gennem mave-tarmkanalen:

Maksimal plasmakoncentration for ramipril opnås inden for én time. Absorptionen er,

baseret på urinopsamling, mindst 56 % og er ikke betydeligt influeret af tilstedeværelsen af

mad i mave-tarmkanalen. Biotilgængeligheden af den aktive metabolit ramiprilat efter oral

administration af 2,5 mg og 5 mg ramipril er 45 %.

Maksimal plasmakoncentration af ramiprilat, eneste aktive metabolit af ramipril, opnås 2-4

timer efter indtagelse af ramipril. Steady-state-plasmakoncentration af ramiprilat efter en

daglig dosering med sædvanlig dosis ramipril opnås omtrent på behandlingens fjerdedag.

Fordeling

Serum proteinbindingen af ramipril er omkring 73 % og omkring 56 % for ramiprilat.

Biotransformation

Ramipril bliver næsten fuldstændigt metaboliseret til ramiprilat og til de tilsvarende

diketopiperazinestre, diketopiperazinsyrer og gluconoriderne af ramipril og ramiprilat.

Elimination

Udskillelse af metabolitterne foregår primært renalt.

Plasmakoncentrationerne af ramiprilat falder polyfasisk. Grundet den potente mættelige

binding til ACE og langsomme adskillelse fra enzymet viser ramiprilat en forlænget,

terminal eliminationsfase ved meget lave plasmakoncentrationer.

Efter flere doser ramipril en gang daglig er den effektive halveringstid af ramiprilat-

koncentrationerne 13-17 timer for 5-10 mg doser, og endnu længere for 1,25-2,5 mg doser.

Denne forskel relateres til den mættelige kapacitet af enzymets binding til ramiprilat.

En enkelt 10 mg oral dosering af ramipril gav et ikke-detekterbart niveau i modermælk.

Dog kendes ikke effekten af flere doser.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)

Renal udskillelse af ramiprilat er nedsat hos patienter med nedsat nyrefunktion, og renal

clearance af ramiprilat er proportional med kreatininclearance. Det bevirker forhøjede

34177_spc.doc

Side 16 af 19

plasmakoncentrationer af ramiprilat, som falder langsommere end hos patienter med

normal nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Metabolismen af ramipril til ramiprilat var forsinket hos patienter med nedsat

leverfunktion, grundet formindsket aktivitet af leveresteraser, og således blev

plasmakoncentrationen af ramipril hos disse patienter forøget. De maksimale

koncentrationer af ramiprilat hos disse patienter er dog ikke forskellige fra dem set hos

subjekter med normal leverfunktion.

Hydrochlorthiazid

Absorption

Omkring 70 % af hydrochlorthiazid bliver absorberet fra mave-tarmkanalen efter oral

administration. Maksimal plasmakoncentration af hydrochlorthiazid opnås inden for 1,5 til

5 timer.

Fordeling

Ca. 40 % hydrochlorthiazid er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation

Hydrochlorthiazid gennemgår ubetydelig hepatisk metabolisme.

Elimination

Hydrochlorthiazid udskilles næsten fuldstændigt (mere end 95 %) via nyrerne i uforandret

form. Efter oral administration af en enkelt dosis udskilles 50-70 % inden for 24 timer.

Eliminationshalveringstiden er 5-6 timer.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)

Renal udskillelse af hydrochlorthiazid er reduceret hos patienter med nedsat nyrefunktion,

og renal hydrochlorthiazid clearance er proportionalt med kreatininclearance. Dette

medfører forhøjede plasmakoncentrationer af hydrochlorthiazid, som falder langsommere

end patienter med normal nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Farmakokinetikken for hydrochlorthiazid er ikke væsentligt anderledes hos patienter med

levercirrhose. Farmakokinetikken for hydrochlorthiazid er ikke blevet undersøgt hos

patienter med hjerteinsufficiens.

Ramipril og hydrochlorthiazid

Samtidig administration af ramipril og hydrochlorthiazid påvirker ikke

biotilgængeligheden. Kombinationen betragtes som bioækvivalent med produkter der

indeholder de individuelle komponenter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kombinationen af ramipril og hydrochlorthiazid har ingen akut toksisk aktivitet i rotter og

mus i doser op til 10.000 mg/kg. Studier med gentagne administrationer i rotter og aber har

kun vist forstyrrelser i elektrolytbalancen.

Der er ikke udført studier for mutagenicitet og carcinogenicitet for kombinationen, da

studier med de individuelle stoffer ikke har vist nogen risiko.

34177_spc.doc

Side 17 af 19

Reproduktionsstudier i rotter og kaniner viste, at kombinationen er en anelse mere toksisk

end hver af de enkelte komponenter, men ingen af studierne viste teratogene effekter af

kombinationen.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Prægelatineret stivelse

Natriumstearylfumarat

Natriumhydrogencarbonat

Lactosemonohydrat

Croscarmellosenatrium

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30

Blisterpakning: Opbevares i den originale beholder.

PP-beholder: Emballagen skal være tæt tillukket.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning (Al/Al).

PP-beholder (securitainer) med tørrekapsel og PE-låg.

Pakningsstørrelser: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

89079 Ulm

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

2,5/12,5 mg: 34176

5/25 mg:

34177

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. juni 2003

34177_spc.doc

Side 18 af 19

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

4. december 2017

34177_spc.doc

Side 19 af 19

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

27-9-2018

Outcome of the consultation on confirmatory data used in risk assessment for the active substance  copper (I), copper (II) variants

Outcome of the consultation on confirmatory data used in risk assessment for the active substance copper (I), copper (II) variants

Published on: Wed, 26 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the risk assessment for an active substance in light of confirmatory data requested following the first approval in accordance with Article 6(1) of Directive 91/414/EEC and Article 6(f) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Me...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

25-9-2018

Remarks from Anna Abram as prepared for delivery to the 2018 Intergovermental Meeting on Drug Compounding

Remarks from Anna Abram as prepared for delivery to the 2018 Intergovermental Meeting on Drug Compounding

Remarks by FDA’s Anna Abram to the 2018 Intergovermental Meeting on Drug Compounding

FDA - U.S. Food and Drug Administration

21-9-2018

FDA Animal Drug Safety Communication: FDA Reminds Veterinarians of the Differences Between Approved and Compounded Formulas of Transdermal Mirtazapine for the Management of Weight Loss in Cats

FDA Animal Drug Safety Communication: FDA Reminds Veterinarians of the Differences Between Approved and Compounded Formulas of Transdermal Mirtazapine for the Management of Weight Loss in Cats

CVM Update describing FDA Dear Veterinarian Letter about the differences between FDA-approved Mirataz (mirtazapine transdermal ointment), an animal drug with demonstrated safety and effectiveness to manage undesired weight loss in cats, and compounded formulations of transdermal mirtazapine.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

18-9-2018

FDA launches new, comprehensive campaign to warn kids about the dangers of e-cigarette use as part of agency’s Youth Tobacco Prevention Plan, amid evidence of sharply rising use among kids

FDA launches new, comprehensive campaign to warn kids about the dangers of e-cigarette use as part of agency’s Youth Tobacco Prevention Plan, amid evidence of sharply rising use among kids

FDA launched new, comprehensive campaign to warn kids about the dangers of e-cigarette use as part of agency’s Youth Tobacco Prevention Plan, amid evidence of sharply rising use among kids.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

14-9-2018

Development of an automated multienzymatic biosensor for risk assessment of pesticide contamination in water and food

Development of an automated multienzymatic biosensor for risk assessment of pesticide contamination in water and food

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 The goal of this research is to better address the problems related to the widespread presence of pesticides in the environment. Despite the unquestionable utility of the pesticides against various pests in the agricultural field, most pesticides and the corresponding pesticide residues are toxic to the environment and hazardous to human health. The recent literature on organophosphate compounds emphasises a clear correlation between their use and the occurr...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Risk assessment of white willow (Salix alba) in food

Risk assessment of white willow (Salix alba) in food

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 This Technical Report contains a description of the activities within the work programme of the EU‐FORA Fellowship on the risk assessment of white willow in food. The bark of different varieties of willow has had a long history of medical use as a means to reduce fever and as a painkiller. Willow bark is also used in weight loss and sports performance food supplements. The labelling of these products usually does not mention any restrictions to the length of...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Risk ranking of chemical and microbiological hazards in food

Risk ranking of chemical and microbiological hazards in food

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 Risk ranking is a versatile tool used to prioritise activities performed by public health regulatory bodies. It also allows efficient communication between all stakeholders in the process of risk analysis. However, risk ranking methods are still not optimal. Because of the different approaches employed in the risk assessment of microbiological agents and chemicals, it is difficult to rank them together using the same metrics. In our work, we first discuss di...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Identification and evaluation of potentially mutagenic and carcinogenic food contaminants

Identification and evaluation of potentially mutagenic and carcinogenic food contaminants

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 Heat processing of food gives rise to a plethora of chemical compounds whose toxicological effects are largely unknown. Due to a general lack of experimental toxicological data, assessing the risks associated with the consumption of these substances remains a challenge. Computer models that allow for an in silico prediction of physicochemical and toxicological characteristics, may be able to fill current data gaps and facilitate the risk assessment of toxico...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Pharm D Solutions, LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of all Sterile Compounded Drugs Due to A Potential Lack of Sterility Assurance

Pharm D Solutions, LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of all Sterile Compounded Drugs Due to A Potential Lack of Sterility Assurance

Pharm D Solutions, LLC is voluntarily recalling all sterile compounded drug products within expiry to the clinic, physician or consumer level. These drug products are being voluntarily recalled due to concerns that practices at the pharmacy have the potential to pose a risk of contamination to products that are intended to be sterile. These concerns arose following a routine inspection of the pharmacy by FDA.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

7-9-2018

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on new steps to help ensure the quality of and preserve access to compounded drugs by pursuing closer collaboration with states

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on new steps to help ensure the quality of and preserve access to compounded drugs by pursuing closer collaboration with states

FDA announces revised draft memorandum of understanding between FDA and the states to help ensure the quality of and preserve access to compounded drugs

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-8-2018

Scientific Opinion on the state of the art of Toxicokinetic/Toxicodynamic (TKTD) effect models for regulatory risk assessment of pesticides for aquatic organisms

Scientific Opinion on the state of the art of Toxicokinetic/Toxicodynamic (TKTD) effect models for regulatory risk assessment of pesticides for aquatic organisms

Published on: Thu, 23 Aug 2018 00:00:00 +0200 Following a request from EFSA, the Panel on Plant Protection Products and their Residues (PPR) developed an opinion on the state of the art of Toxicokinetic/Toxicodynamic (TKTD) models and their use in prospective environmental risk assessment (ERA) for pesticides and aquatic organisms. TKTD models are species‐ and compound‐specific and can be used to predict (sub)lethal effects of pesticides under untested (time‐variable) exposure conditions. Three differen...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

22-8-2018

FDA Drug Safety Communication: FDA to evaluate increased risk of heart-related death and death from all causes with the gout medicine febuxostat (Uloric)

FDA Drug Safety Communication: FDA to evaluate increased risk of heart-related death and death from all causes with the gout medicine febuxostat (Uloric)

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is warning that preliminary results from a safety clinical trial show an increased risk of heart-related death with febuxostat (Uloric) compared to another gout medicine called allopurinol. We required the Uloric drug manufacturer, Takeda Pharmaceuticals, to conduct this safety study when we approved the medicine in 2009. Once we receive the final results from the manufacturer, we will conduct a comprehensive review and will update the public with any new inf...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

20-8-2018

August 17, 2018: Unlicensed Pharmacy Technician Pleads Guilty to Working at New England Compounding Center

August 17, 2018: Unlicensed Pharmacy Technician Pleads Guilty to Working at New England Compounding Center

August 17, 2018: Unlicensed Pharmacy Technician Pleads Guilty to Working at New England Compounding Center

FDA - U.S. Food and Drug Administration

28-7-2018

Ranier’s Rx Laboratory Issues Voluntary Recall of All Sterile Compounded Products Within Expiry Due to Lack of Sterility Concerns

Ranier’s Rx Laboratory Issues Voluntary Recall of All Sterile Compounded Products Within Expiry Due to Lack of Sterility Concerns

Ranier’s Rx Laboratory is voluntarily recalling all sterile compounded drug products within expiry to the hospital or consumer level. These drug products are being voluntarily recalled due to concerns that practices at the pharmacy have the potential to pose a risk of contamination to products that are intended to be sterile. These concerns arose following a routine inspection of the pharmacy by FDA.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

23-7-2018

FDA continues taking key actions on bulk drug substances used for compounding to advance the regulatory framework governing compounded drugs and to protect patients

FDA continues taking key actions on bulk drug substances used for compounding to advance the regulatory framework governing compounded drugs and to protect patients

FDA continues making progress on bulk drug substances for compounding

FDA - U.S. Food and Drug Administration

28-6-2018

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on agency’s continued efforts relating to compounded drugs for patients who cannot use an FDA-approved drug

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on agency’s continued efforts relating to compounded drugs for patients who cannot use an FDA-approved drug

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on agency’s continued efforts relating to compounded drugs for patients who cannot use an FDA-approved drug

FDA - U.S. Food and Drug Administration

15-6-2018

Compounded Products Containing Triamcinolone-Moxifloxacin by Guardian Pharmacy Services (Dallas, Texas): Alert to Health Professionals - Adverse Events Reported After Receiving Eye Injections

Compounded Products Containing Triamcinolone-Moxifloxacin by Guardian Pharmacy Services (Dallas, Texas): Alert to Health Professionals - Adverse Events Reported After Receiving Eye Injections

At least 43 patient reported adverse event after receiving eye injections of Guardian’s Pharmacy Services compounded triamcinolone-moxifloxacin product during cataract surgery. The patients reportedly experienced various symptoms, including vision impairment, poor night vision, loss of color perception, and significant reductions in best-corrected visual acuity and visual fields. FDA identified multiple substances in Guardian’s product, including poloxamer 407 and poloxamer 407 degradants. FDA prepared i...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

6-6-2018

National Network for the Monitoring and Prevention of Occupational Diseases: new data published on cancers of occupational origin

National Network for the Monitoring and Prevention of Occupational Diseases: new data published on cancers of occupational origin

At the 35th French occupational medicine and health congress (CNMST) held in Marseille from 5 to 8 June 2018, ANSES presented for the very first time data on cancers of occupational origin collected by the National Network for Monitoring and Prevention of Occupational Diseases (RNV3P) coordinated by the Agency. These data are used to build up a comprehensive picture of the cancers associated with occupational exposure situations, in order toidentify the industry sectors and situations most at risk, with ...

France - Agence Nationale du Médicament Vétérinaire

5-6-2018

FDA takes action against 53 websites marketing unapproved opioids as part of a comprehensive effort to target illegal online sales

FDA takes action against 53 websites marketing unapproved opioids as part of a comprehensive effort to target illegal online sales

FDA announced that it has warned nine online networks, operating a total of 53 websites, that they must stop illegally marketing potentially dangerous, unapproved and misbranded versions of opioid medications, including tramadol and oxycodone.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

22-5-2018

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on new FDA actions to keep consumers safe from the harmful effects of sun exposure, and ensure the long-term safety and benefits of sunscreens

Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on new FDA actions to keep consumers safe from the harmful effects of sun exposure, and ensure the long-term safety and benefits of sunscreens

The FDA is announcing three new efforts as part of a comprehensive set of actions to advance the FDA’s framework for sun protection products ahead of this coming summer

FDA - U.S. Food and Drug Administration

27-4-2018

ANSES assesses the efficacy and safety of alternatives to antibiotics in animal husbandry and considers the need for a specific status for these products

ANSES assesses the efficacy and safety of alternatives to antibiotics in animal husbandry and considers the need for a specific status for these products

Today, the Agency is publishing an inventory of alternatives to antibiotics aimed at reducing their use in animal husbandry and based on an original method for evaluating the diverse scientific publications in the field. In its report, ANSES identifies numerous products and substances including compounds, plants, plant extracts and micro-organisms, which are used as alternatives to antibiotics. However, it emphasises the diversity of the data available to assess their safety and efficacy, and their abili...

France - Agence Nationale du Médicament Vétérinaire

17-4-2018

March 27, 2018: Compounding Pharmacy Owner Sentenced to Five Years in Prison for $10.5 Million Health Care Fraud

March 27, 2018: Compounding Pharmacy Owner Sentenced to Five Years in Prison for $10.5 Million Health Care Fraud

March 27, 2018: Compounding Pharmacy Owner Sentenced to Five Years in Prison for $10.5 Million Health Care Fraud

FDA - U.S. Food and Drug Administration

26-2-2016

New comprehensive list of euphoriant substances regulated in Denmark

New comprehensive list of euphoriant substances regulated in Denmark

You can now find a comprehensive list of euphoriant substances that are subject to control in Denmark via the executive order on euphoriant substances.

Danish Medicines Agency

8-9-2009

Decision on future reimbursement status of medicinal products in ATC group A06 (laxatives) and A02AA04 (magnesium compounds)

Decision on future reimbursement status of medicinal products in ATC group A06 (laxatives) and A02AA04 (magnesium compounds)

On 3 september 2009, the Danish Medicines Agency decided on the future reimbursement status of medicinal products in ATC group A06 (laxatives) and A02AA04 (magnesium compounds).

Danish Medicines Agency

11-9-2018

Agenda:  Agenda - COMP agenda of the 11-13 September 2018 meeting

Agenda: Agenda - COMP agenda of the 11-13 September 2018 meeting

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-8-2018

 Minutes of the COMP meeting of 22-24 May 2018

Minutes of the COMP meeting of 22-24 May 2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-8-2018

 Minutes of the COMP meeting of 19-21 June 2018

Minutes of the COMP meeting of 19-21 June 2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

19-7-2018

Regulatory and procedural guideline:  Post-orphan medicinal product designation procedures: guidance for sponsors to submit an application via the current existing submission process until 19 Sept 2018

Regulatory and procedural guideline: Post-orphan medicinal product designation procedures: guidance for sponsors to submit an application via the current existing submission process until 19 Sept 2018

The opinions on orphan designation are adopted by the Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) at their monthly meetings at the European Medicines Agency (EMA).

Europe - EMA - European Medicines Agency

17-7-2018

Agenda:  Agenda - COMP agenda of the 17-19 July 2018 meeting

Agenda: Agenda - COMP agenda of the 17-19 July 2018 meeting

Draft agenda for the meeting on 17-19 July 2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

16-7-2018

#FDA’s comprehensive plan that places nicotine and the issue of addiction at the center of our tobacco efforts. I’m optimistic about the opportunity to forge a new path for a heathier America. Learn more about the plan and how to submit public comments:

#FDA’s comprehensive plan that places nicotine and the issue of addiction at the center of our tobacco efforts. I’m optimistic about the opportunity to forge a new path for a heathier America. Learn more about the plan and how to submit public comments:

#FDA’s comprehensive plan that places nicotine and the issue of addiction at the center of our tobacco efforts. I’m optimistic about the opportunity to forge a new path for a heathier America. Learn more about the plan and how to submit public comments: https://go.usa.gov/xQ7Jb  pic.twitter.com/hQxiKdMZBK

FDA - U.S. Food and Drug Administration

28-6-2018

 Minutes of the COMP meeting of 17-19 April 2018

Minutes of the COMP meeting of 17-19 April 2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

18-6-2018

Agenda:  Agenda - COMP agenda of the 19-21 June 2018 meeting

Agenda: Agenda - COMP agenda of the 19-21 June 2018 meeting

Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) draft agenda for the meeting on 19-21 June 2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

28-5-2018

 Minutes of the COMP meeting of 13-15 March 2018

Minutes of the COMP meeting of 13-15 March 2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

22-5-2018

Agenda:  Agenda - COMP agenda of the 22-24 May 2018 meeting

Agenda: Agenda - COMP agenda of the 22-24 May 2018 meeting

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

 Minutes of the COMP meeting of 13-15 February 2018

Minutes of the COMP meeting of 13-15 February 2018

Europe - EMA - European Medicines Agency