Maritop

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Maritop 50 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 50 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Maritop 50 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 41828
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

26. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Maritop, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

25394

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Maritop

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg, 50 mg, 100 mg eller 200 mg topiramat.

Hjælpestoffer med kendt virkning

25 mg: Hver tablet indeholder 0,4 mg lactose (som lactosemonohydrat).

50 mg: Hver tablet indeholder 0,4 mg lactose (som lactosemonohydrat).

100 mg: Hver tablet indeholder 0,05 mg Sunset yellow (E110).

200 mg: Hver tablet indeholder 3,2 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg: Hvide, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter.

50 mg: Gule, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter.

100 mg: Orange, aflange, bikonvekse filmovertrukne tabletter.

200 mg: Lyserøde, aflange, bikonvekse filmovertrukne tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Monoterapi hos voksne, unge og børn over 6 år med partielle epileptiske anfald, med eller

uden sekundære generaliserede anfald, og primære generaliserede tonisk-kloniske anfald.

Adjuverende behandling af børn (fra 2 år), unge og voksne med partielle epileptiske anfald,

med eller uden sekundære generaliserede anfald eller primære generaliserede tonisk-kloniske

anfald, og til behandling af anfald i forbindelse med Lennox-Gastaut syndrom.

41828_spc.doc

Side 1 af 23

Topiramat er indiceret til forebyggelse af migræne hos voksne efter omhyggelig evaluering af

alternative behandlingsmuligheder. Topiramat er ikke indiceret til akut behandling.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Det anbefales at opstarte behandlingen med lave doser for derefter at titrere til optimal dosis.

Dosistitrering bør foretages under hensyntagen til klinisk effekt.

Det er ikke nødvendigt at monitorere plasmakoncentrationen af topiramat for at optimere

behandlingen med Maritop. I sjældne tilfælde, hvor Maritop administreres som

tillægsbehandling til phenytoin, kan det være nødvendigt at justere dosis af phenytoin for at

opnå optimal klinisk effekt. Addering eller seponering af phenytoin eller carbamazepin ved

adjuverende behandling med Maritop kan nødvendiggøre en justering af topiramatdosis.

Hos patienter med eller uden anamnese med krampeanfald eller epilepsi bør antiepileptisk

medicin inklusive topiramat gradvist seponeres for at minimere risikoen for anfald eller øget

frekvens af anfald. I kliniske forsøg nedtrappedes døgndosis med 50-100 mg om ugen hos

voksne med epilepsi og med 25-50 mg om ugen hos voksne, der behandles med topiramat i

doser op til 100 mg/døgn ved migræneprofylakse. I kliniske forsøg med børn blev topiramat

seponeret gradvist over 2-8 uger.

Monoterapi af epilepsi

Generelt

Når samtidigt administrerede antiepileptika seponeres med henblik på monoterapi med

topiramat, bør der tages hensyn til den mulige virkning, dette kan have på anfaldskontrollen.

Medmindre øjeblikkelig seponering af samtidigt administrerede antiepileptika af

sikkerhedshensyn er påkrævet, anbefales en gradvis nedtrapning. Dosis af samtidigt

administrerede antiepileptika bør nedtrappes med ca. en tredjedel hver anden uge.

Når enzyminducerende lægemidler seponeres, vil plasmakoncentrationen af topiramat stige,

og nedsættelse af topiramatdosis kan være nødvendig.

Voksne

Dosis og titrering bør justeres efter det kliniske respons. Initialdosis bør være 25 mg om

aftenen i 1 uge. Dosis bør herefter øges hver eller hver anden uge med 25 eller 50 mg/døgn

fordelt på 2 doser. Hvis patienten ikke tåler titreringsregimet, kan en mindre dosisforøgelse

eller længere intervaller mellem dosisøgning anvendes.

Den anbefalede initiale måldosis ved monoterapi hos voksne er 100-200 mg/døgn fordelt på 2

doser. Den maksimalt anbefalede daglige dosis er 500 mg fordelt på 2 doser. Visse patienter

med svært behandlelige (refraktære) former for epilepsi har tolereret doser på 1000 mg/døgn

ved topiramatmonoterapi. Disse doseringsanbefalinger gælder for alle voksne, inklusive ældre

uden nyresygdomme.

Børn (over 6 år)

Dosis og titreringshastighed i børn bør justeres ud fra den kliniske effekt. Behandling af børn

over 6 år bør initieres med 0,5-1 mg/kg til natten i en uge. Dosis bør herefter øges hver eller

hver anden uge med 0,5-1 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser. Såfremt barnet ikke tåler

41828_spc.doc

Side 2 af 23

titreringsregimet, kan en mindre dosisforøgelse eller længere intervaller mellem øgning af

dosis anvendes.

Den anbefalede initiale måldosis ved monoterapi hos børn er 100 mg/døgn afhængigt af

klinisk effekt, (det svarer til omkring 2,0 mg/kg/døgn for børn i alderen 6-16 år).

Adjuverende behandling ved epilepsi (med partielle epileptiske anfald med eller uden

sekundære generaliserede anfald, primære generaliserede tonisk-kloniske anfald eller anfald i

forbindelse med Lennox-Gastaut syndrom)

Voksne

Initialt 25-50 mg om aftenen i en uge. Brug af lavere initialdoser er rapporteret, men er ikke

systematisk undersøgt. Dosis kan herefter øges hver eller hver anden uge med 25-50 mg/døgn

fordelt på 2 doser. Nogle patienter kan opnå god anfaldskontrol med dosering 1 gang i døgnet.

Den mindste effektive dosis, der er set i kliniske forsøg ved adjuverende behandling, er 200

mg. Den normale døgndosis er 200-400 mg fordelt på 2 doser.

Ovenstående doseringsvejledning gælder alle voksne, inklusive ældre uden nyresygdomme

(se pkt. 4.4).

Børn (fra 2 år)

Den anbefalede daglige topiramatdosis ved adjuverende behandling er ca. 5-9 mg/kg/døgn

fordelt på 2 doser. Titreringen bør begynde med 25 mg/døgn eller derunder (1-3 mg/kg/døgn)

til natten i den første uge. Dosis bør derefter øges hver eller hver anden uge med en stigning

på 1-3 mg/kg/døgn (fordelt på 2 doser) for at opnå det optimale kliniske respons.

Doser på op til 30 mg/kg/døgn er blevet undersøgt og blev generelt godt tolereret.

Migræne

Voksne

Den anbefalede døgndosis topiramat til migræneprofylakse er 100 mg/døgn fordelt på 2

doser. Titrering bør initieres med 25 mg til natten i en uge. Dosis bør derefter øges med 25

mg/døgn med en uges interval. Hvis patienten ikke kan tåle denne titrering, kan intervallerne

mellem dosisøgningerne øges.

Nogle patienter kan have gavnlig effekt med 50 mg/døgn. Patienter har fået en total daglig

dosis på op til 200 mg. Denne dosis kan være en fordel hos nogle patienter, ikke desto mindre

anbefales det at udvise forsigtighed på grund af den øgede forekomst af bivirkninger.

Børn

Maritop (topiramat) bør ikke anvendes til forebyggelse af migræne hos børn pga. manglende

dokumentation for sikkerhed og virkning.

Generelle doseringsanbefalinger for Maritop i særlige patientpopulationer

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≤ 70 ml/min) bør topiramat

administreres med forsigtighed, da plasma- og renal clearance af topiramat er nedsat. Personer

med kendt nedsat nyrefunktion kan kræve længere tid for at nå steady-state efter hver dosis.

41828_spc.doc

Side 3 af 23

Det anbefales at give halvdelen af den sædvanlige initial- og vedligeholdelsesdosis (se pkt.

5.2).

Patienter med nyresvigt i slutstadie bør på dialysedagene have dosis suppleret med en dosis

svarende til ca. halvdelen af den daglige dosis, da topiramat elimineres fra plasma under

hæmodialyse. Den supplerende dosis bør fordeles på doser, der gives henholdsvis, når

dialysen påbegyndes, og når den afsluttes. Den supplerende dosis kan variere afhængigt af det

anvendte dialyseudstyr (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med moderat til alvorligt nedsat leverfunktion bør topiramat administreres med

forsigtighed, da clearance af topiramat er nedsat.

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering for ældre patienter, hvis de har normal nyrefunktion.

Administration

Maritop findes som filmovertrukne tabletter. Det anbefales ikke at dele filmovertrukne

tabletter.

Maritop kan tages uafhængigt af måltider.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Som migræneprofylakse til gravide kvinder og til fertile kvinder, der ikke bruger effektiv

kontraception.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

I situationer, hvor topiramat af medicinske grunde skal seponeres hurtigt, anbefales passende

monitorering (se pkt. 4.2 for yderligere oplysninger).

Som for andre antiepileptika kan nogle patienter opleve en øget anfaldsfrekvens eller start af

nye typer af anfald ved brug af topiramat. Disse fænomener kan være en konsekvens af

overdosis, nedsat plasmakoncentration af andre antiepileptika brugt samtidig, progression af

sygdommen eller en paradokseffekt.

Tilstrækkelig hydrering er meget vigtig ved topiramatbehandling. Dette kan reducere risikoen

for nefrolithiasis (se nedenfor). Rigelig væskeindtagelse før og under aktiviteter såsom motion

og udsættelse for varme temperaturer kan nedsætte risikoen for varmerelaterede bivirkninger

(se pkt. 4.8).

Oligohydrose

Oligohydrose (nedsat svedtendens) er rapporteret i forbindelse med brug af topiramat. Nedsat

svedtendens og hypertermi (øget legemstemperatur) kan især forekomme hos mindre børn,

der udsættes for høj omgivelsestemperatur.

Humørsvingninger/depression

En øget forekomst af humørsvingninger og depressioner er observeret ved behandling med

topiramat.

41828_spc.doc

Side 4 af 23

Selvmord/selvmordstanker

Selvmordstanker og suicidal opførsel er rapporteret i flere tilfælde hos patienter, der var i

behandling med antiepileptisk medicin. En meta-analyse af randomiserede, placebo-

kontrollerede forsøg med antiepileptisk medicin har vist en svagt øget risiko for

selvmordstanker og suicidal opførsel. Mekanismen bag dette er ikke kendt, og tilgængelige

data udelukker ikke en øget risiko ved brug af topiramat.

I dobbeltblindede kliniske undersøgelser forekom selvmordsrelaterede events (SREs)

(selvmordstanker, selvmordsforsøg og selvmord) med en frekvens på 0,5 % hos

topiramatbehandlede patienter (46 ud af 8.652 behandlede patienter), hvilket er en næsten 3

gange højere frekvens end hos dem, der blev behandlet med placebo (0,2 %; 8 ud af 4.045

behandlede patienter).

Patienter skal derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker og suicidal opførsel og

passende behandling overvejes. Patienter (og deres støttepersoner) bør instrueres i at søge

medicinsk bistand, hvis tegn på selvmordstanker og suicidal adfærd opstår.

Nefrolithiasis

Nogle patienter, specielt de der er prædisponerede for nefrolithiasis, kan have en øget risiko

for nyrestensdannelse og associerede symptomer som nyrekolik, nyresmerter eller

flankesmerter.

Risikofaktorer for nefrolithiasis omfatter tidligere stendannelse, en familieanamnese med

nefrolithiasis og hyperkalciuri. Ingen af disse risikofaktorer kan dog på pålidelig vis forudsige

stendannelse under topiramatbehandling. Ydermere kan patienter, der er i behandling med

andre lægemidler, som disponerer til nefrolithiasis, have en øget risiko.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≤ 70 ml / min) bør topiramat

administreres med forsigtighed, da plasma- og renal clearance af topiramat er nedsat. For

specifikke doseringsanbefalinger hos patienter med nedsat nyrefunktion, se pkt. 4.2, nedsat

nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Ved nedsat leverfunktion bør topiramat administreres med forsigtighed, da udskillelsen af

topiramat kan være nedsat.

Akut myopi og sekundært snævervinklet glaukom

Et symptom bestående af akut myopi associeret med sekundært snævervinklet glaukom er

blevet rapporteret hos patienter i behandling med topiramat. Symptomerne omfatter akut

synsnedsættelse og/eller okulære smerter. Oftalmologiske fund kan omfatte myopi, affladiget

forkammer, okulær hyperæmi (rødme) og forøget intraokulært tryk. Mydriasis kan være til

stede, men er det ikke i alle tilfælde. Dette syndrom kan være associeret med supraciliær

effusion, og kan resultere i anterior forskydning af linsen og iris med sekundært snævervinklet

glaukom. Symptomerne opstår typisk i løbet af første måned efter behandlingsstart. I

modsætning til primært snævervinklet glaukom, der er usædvanligt under 40-års alderen, har

sekundært akut snævervinklet glaukom i forbindelse med topiramat været rapporteret hos

både børn og voksne. Behandling indbefatter seponering af topiramat så hurtigt som muligt

efter den behandlende læges vurdering og tiltag for at reducere det intraokulære tryk. Disse

tiltag nedsætter generelt det intraokulære tryk.

41828_spc.doc

Side 5 af 23

Forhøjet intraokulært tryk af enhver art kan, hvis ubehandlet, medføre alvorlige sequelae,

herunder permanent synstab.

Det skal vurderes, om patienter med øjenlidelser i anamnesen bør behandles med topiramat.

Synsfeltdefekter

Der er blevet rapporteret om synsfeltdefekter hos patienter, der får topiramat, uafhængigt af

forhøjet intraokulært tryk. I kliniske studier var de fleste af disse hændelser reversible efter

seponering af topiramat. Hvis der forekommer synsfeltdefekter på noget tidspunkt under

behandling med topiramat, skal det overvejes at seponere behandling med lægemidlet.

Metabolisk acidose

Hyperkloræmisk, non-anion gap metabolisk acidose (serum-hydrogencarbonat under det

normale referenceinterval i fravær af respiratorisk acidose) er associeret med

topiramatbehandling og skyldes topiramats hæmmende effekt på renal kulsyreanhydrase.

Normalt opstår faldet i hydrogencarbonat tidligt i behandlingen, men kan forekomme på

ethvert tidspunkt under behandlingen. Det er sædvanligvis mildt til moderat (gennemsnitlig

fald på 4 mmol/l ved doser på 100 mg/døgn eller derover hos voksne og på ca. 6 mg/kg/døgn

hos børn). I sjældne tilfælde er set fald til værdier under 10 mmol/l. Tilstande eller

behandlinger, der disponerer for acidose (som nyresygdom, alvorlige respiratoriske tilstande,

status epilepticus, diaré, operation, ketogen diæt eller visse lægemidler) kan virke additivt til

topiramats nedsættelse af hydrogencarbonatkoncentrationen.

Kronisk metabolisk acidose øger risikoen for dannelsen af nyresten og kan potentielt føre til

osteopeni.

Kronisk metabolisk acidose hos børn kan reducere væksthastigheden.

Effekten af topiramat på knoglerelaterede følgesygdomme er ikke systematisk undersøgt hos

børn eller voksne.

Afhængig af den tilgrundliggende sygdom anbefales passende evaluering (inklusive serum-

hydrogencarbonatniveau) ved topiramatbehandling. Det anbefales at bestemme bicarbonat i

serum i tilfælde af symptomer (f.eks. Kussmauls respirationstype, anoreksi, kvalme,

opkastning, overdreven træthed, takykardi eller arytmi), som kan indikere metabolisk acidose.

Ved vedvarende metabolisk acidose bør dosisreduktion eller seponering af topiramat

overvejes (brug dosisnedtrapning).

Topiramat skal gives med forsigtighed til patienter med tilstande eller behandlinger, der

repræsenterer en risikofaktor for metabolisk acidose.

Svækkelse af den kognitive funktion

Kognitiv svækkelse ved epilepsi har flere årsager og kan skyldes den tilgrundliggende

ætiologi, epilepsien eller behandlingen af epilepsi. I litteraturen er der rapporteret nedsat

kognitiv funktion hos voksne i behandling med topiramat, og dette indebar et behov for at

reducere dosis eller seponere behandlingen. Antallet af studier af kognitiv påvirkning hos

børn i behandling med topiramat er dog utilstrækkeligt, og der er behov for at belyse

lægemidlets påvirkning af den kognitive funktion yderligere.

Kvinder i den fertile alder

Topiramat kan forårsage fosterskader og væksthæmning hos fostre (lille størrelse i forhold

til gestationsalder og lav fødselsvægt), hvis det administreres til en gravid kvinde. Data fra

41828_spc.doc

Side 6 af 23

North American Antiepileptic Drug-graviditetsregistret for topiramat monoterapi viste en

omkring 3 gange så høj forekomst af alvorlige medfødte misdannelser (4,3 %)

sammenlignet med en referencegruppe, der ikke fik antiepileptika (1,4 %). Data fra andre

studier peger også på, at der er en øget risiko for teratogen virkning ved brug af

antiepileptika i kombinationsterapi sammenlignet med monoterapi.

Inden behandling med topiramat indledes hos en kvinde i den fertile alder, skal der udføres

graviditetstest, og kvinden skal rådes til at anvende en yderst effektiv form for

kontraception (se pkt. 4.5). Patienten skal informeres fuldt ud om risiciene i forbindelse

med brug af topiramat under graviditet (se pkt. 4.3 og 4.6).

Hyperammoniæmi og encefalopati

Hyperammoniæmi med eller uden encefalopati har været rapporteret i forbindelse med

behandling med topiramat (se pkt. 4.8). Risikoen for hyperammoniæmi med topiramat synes

at være dosisrelateret. Hyperammoniæmi rapporteres hyppigere, når topiramat bruges

samtidigt med valproat (se pkt. 4.5).

Hos patienter, som oplever uforklaret letargi eller ændringer i mental status i forbindelse med

topiramat som monoterapi eller adjuverende behandling, anbefales det at overveje

hyperammoniæmisk encefalopati og måling af ammoniakkoncentrationen.

Kostsupplement

Nogle patienter kan opleve vægttab, mens de er i behandling med topiramat. Det anbefales, at

patienter i topiramatbehandling kontrolleres for vægttab. Det kan være nødvendigt at give

kosttilskud eller øge kostindtaget, hvis patienten taber sig under behandlingen med topiramat.

Lactoseintolerans

Maritop tabletter indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

Sunset yellow (E110)

Maritop 100 mg filmovertrukne tabletter indeholder Sunset yellow (E110). Sunset yellow

(E110) kan medføre allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Effekt af Maritop på andre antiepileptika

Tillæg af Maritop til andre antiepileptika (phenytoin, carbamazepin, valproat, phenobarbital,

primidon) har ingen effekt på steady-state plasmakoncentrationer af disse undtagen i særlige

tilfælde, hvor tillæg af Maritop til phenytoin kan resultere i en øget plasmakoncentration af

phenytoin. Dette kan muligvis skyldes hæmning af en specifik enzympolymorf isoform

(CYP2C19). Som en konsekvens heraf bør alle patienter i phenytoinbehandling, der udviser

kliniske symptomer på toksicitet, have monitoreret phenytoinniveauet.

Et farmakokinetisk interaktionsforsøg med epilepsipatienter indikerede, at tillæg af topiramat

i doser på 100-400 mg/døgn til lamotrigin ikke havde nogen effekt på steady-state

plasmakoncentrationen af lamotrigin. Desuden var der ikke nogen ændring i steady-state

plasmakoncentrationen af topiramat under og efter seponering af lamotriginbehandlingen

(gennemsnitlig døgndosis 327 mg).

41828_spc.doc

Side 7 af 23

Topiramat inhiberer enzymet CYP2C19 og kan interferere med andre stoffer, der bliver

metaboliseret via dette enzym (f.eks. diazepam, imipramin, moclobemid, proguanil,

omeprazol).

Effekt af andre antiepileptika på Maritop

Phenytoin, og carbamazepin reducerer plasmakoncentrationen af Maritop. Tillæg eller

seponering af phenytoin eller carbamazepin til Maritopbehandling kan kræve en justering

af Maritopdosis. Dette bør gøres ved titrering til klinisk effekt.

Tillæg eller seponering af valproat giver ikke nogen klinisk relevant ændring i

plasmakoncentrationen af Maritop, og dosisjustering af Maritop er derfor ikke nødvendig.

Resultaterne af disse interaktioner er opsummeret nedenfor:

Samtidigt administreret

antiepileptika

Koncentration af samtidigt

administreret antiepileptika

Maritop-koncentration

Phenytoin

Carmabazepin (CBZ)

Valproat

Lamotrigin

Phenobarbital

Primidon

= Ingen effekt på plasmakoncentrationen (

15 % ændring)

** = Plasmakoncentrationen øges hos nogle patienter

= Plasmakoncentrationen falder

NS = Ikke undersøgt

Interaktioner med andre lægemidler

Digoxin

I et enkeltdosisforsøg faldt arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) med 12 % ved

samtidig administration af topiramat. Den kliniske relevans af denne observation er ikke

klarlagt. Når topiramat tillægges eller seponeres fra en patient i digoxinbehandling, bør der

derfor være en skærpet opmærksomhed på den rutinemæssige monitorering af serum-

digoxin.

CNS-supprimerende stoffer

Samtidig indtagelse af Maritop og alkohol eller andre CNS-supprimerende lægemidler er

ikke blevet evalueret i kliniske undersøgelser. Det anbefales, at Maritop ikke anvendes

sammen med alkohol eller andre CNS-supprimerende lægemidler.

Perikon (Hypericum perforatum)

Ved samtidig administration af topiramat og perikon kan der være en risiko for nedsatte

plasmakoncentrationer resulterende i nedsat effekt. Denne potentielle interaktion er ikke

blevet evalueret i kliniske studier.

Oral kontraception

I et farmakokinetisk interaktionsstudie med raske frivillige, som samtidig fik oral

kontraception (kombinationsprodukt) med 1 mg norethisteron (NET) og 35

ethinylestradiol (EE) og Maritop i doser på 50-200 mg/døgn (som eneste andet

lægemiddel), blev der ikke observeret statistisk signifikante ændringer i AUC for

norethisteron eller ethinylestradiol. I et andet studie var AUC for EE statistisk signifikant

nedsat ved doser på 200, 400 og 800 mg topiramat daglig (hhv. 18 %, 21 % og 30 %), når

det blev givet som adjuverende behandling til epilepsipatienter, der samtidig fik valproat.

41828_spc.doc

Side 8 af 23

Begge studier med Maritop (50-200 mg/døgn hos raske forsøgspersoner og 200-800

mg/døgn hos epilepsipatienter) viste ingen signifikant påvirkning af NET. Selvom der sås

et dosisafhængigt fald i EE for doser mellem 200-800 mg/døgn (hos epilepsipatienter), var

der ikke nogen signifikant dosisafhængig ændring i EE for doser mellem 50-200 mg/døgn

(hos raske forsøgspersoner). Den kliniske betydning af de observerede ændringer er ikke

kendt. Risikoen for nedsat effekt af oral kontraception og den øgede risiko for

gennembrudsblødning skal tages i betragtning hos patienter, der tager kombinerede orale

kontraceptiva og Maritop. Patienter, der tager østrogenholdige kontraceptionspræparater,

bør informeres om, at de skal rapportere alle ændringer i blødningsmønsteret. Effekten af

oral kontraception kan være nedsat, selvom der ikke observeres gennembrudsblødning.

Lithium

Hos raske forsøgspersoner er der observeret reduktion (18 %) i AUC for lithium ved samtidig

administration af 200 mg topiramat daglig. Hos patienter med bipolære sindslidelser blev

farmakokinetikken af lithium ikke påvirket under behandling med topiramat 200 mg daglig.

Der blev dog observeret en øgning i AUC (26 %) efter topiramat i doser på op til 600 mg

daglig. Lithiumniveauerne bør monitoreres ved samtidig behandling med topiramat.

Risperidon

Lægemiddelinteraktionsstudier gennemført som enkeltdosisforsøg hos raske forsøgspersoner

og flerdosisforsøg hos patienter med bipolære lidelser gav samme resultat. Når risperidon (i

doser på 1-6 mg/døgn) blev givet samtidigt med topiramat i stigende doser på 100, 250 og

400 mg/døgn sås en reduktion i den systemiske eksponering af risperidon (16 % og 33 % for

steady-state AUC ved henholdsvis 250 og 400 mg/døgn).

Forskelle i AUC for den totale mængde af aktivt stof mellem behandling med risperidon alene

og kombinationsbehandling med topiramat var imidlertid ikke statistisk signifikante. Der sås

minimale ændringer i farmakokinetikken af den aktive totale substans (risperidon plus 9-

hydroxyrisperidon) og ingen ændringer for 9-hydroxyrisperidon. Der var ingen signifikante

ændringer i den systemiske eksponering af den totale aktive substans af risperidon eller af

topiramat. Når topiramat blev tilføjet til eksisterende risperidonbehandling (1-6 mg/døgn),

blev bivirkninger rapporteret hyppigere end før tillæg af topiramat (250-400 mg/døgn)

(henholdsvis 90 % og 54 %). De hyppigst rapporterede bivirkninger, når topiramat blev føjet

til risperidon-behandling var: døsighed (henholdsvis 27 % og 12 %), paræstesier (henholdsvis

22 % og 0 %) og kvalme (henholdsvis 18 % og 9 %).

Hydrochlorthiazid

Hos raske forsøgspersoner blev steady-state farmakokinetikken af hydrochlorthiazid (25

mg daglig) og topiramat (96 mg 2 gange daglig) evalueret, når de blev givet alene og

samtidig. C

for topiramat steg med 27 %, og AUC steg med 29 %, når hydrochlorthiazid

blev givet i tillæg til topiramat. Den kliniske betydning heraf er uklar. Gives

hydrochlorthiazid i tillæg til topiramat, kan det være nødvendigt at justere topiramatdosis.

Steady-state farmakokinetikken af hydrochlorthiazid blev ikke signifikant påvirket ved

samtidig administration af topiramat. Efter administration af topiramat eller

hydrochlorthiazid indikerede laboratorieanalyser et fald i serum-kalium, som var større, når

topiramat og hydrochlorthiazid blev givet sammen.

Metformin

Hos raske forsøgspersoner blev steady-state farmakokinetikken af metformin og topiramat

i plasma evalueret, når metformin var givet alene, og når metformin og topiramat var givet

samtidig. Metformins gennemsnitlige C

og gennemsnitlige AUC

0-12h

steg med

henholdsvis 18 % og 25 %, mens den gennemsnitlige CL/F (clearance/biotilgængelighed)

41828_spc.doc

Side 9 af 23

faldt 20 %, når metformin og topiramat blev givet sammen. Topiramat påvirkede ikke

metformin t

. Den kliniske betydning af topiramats virkning på metformins

farmakokinetik er uklar. Topiramats orale clearance synes at blive reduceret, når det

administreres sammen med metformin. Det vides ikke, i hvilken udstrækning clearance

ændres. Den kliniske betydning af metformins effekt på topiramats farmakokinetik er

uklar.

Hvis topiramat gives til eller seponeres hos patienter i metforminbehandling, bør den

rutinemæssige monitorering af patienternes diabetiske tilstand have særlig opmærksomhed.

Pioglitazon

Hos raske forsøgspersoner blev steady-state farmakokinetikken af topiramat og pioglitazon

evalueret, når de blev givet alene og samtidig. For pioglitazon blev der observeret et fald

på 15 % i AUC

τ,ss

, men ingen ændringer i C

max,ss

. Disse resultater var ikke statistisk

signifikante. Endvidere blev der observeret et fald på henholdsvis 13 % og 16 % i C

max,ss

τ,ss

for den aktive hydroxymetabolit og et fald på 60 % i C

max,ss

og AUC

τ,ss

for den

aktive ketometabolit. Den kliniske betydning af disse resultater er ukendt. Hvis topiramat

gives i tillæg til pioglitazonbehandling, eller pioglitazon gives i tillæg til topiramat-

behandling, bør den rutinemæssige monitorering af patientens diabetiske tilstand have

særlig opmærksomhed.

Glibenclamid

I et interaktionsstudie med patienter med type-2 diabetes blev steady-state

farmakokinetikken for glibenclamid (5 mg daglig) alene og sammen med topiramat (150

mg daglig) evalueret. Der sås en 25 % reduktion i glibenclamid AUC

ved samtidig indgift

af topiramat. Systemisk eksponering af de aktive metabolitter, 4-trans-

hydroxyglibenclamid (M1) og 3-cis-hydroxyglibenclamid (M2) blev også reduceret med

hhv. 13 % og 15 %. Steady state farmakokinetikken for topiramat forblev uændret.

Hvis topiramat gives i tillæg til glibenclamidbehandling, eller glibenclamid gives i tillæg

til topiramatbehandling, bør den rutinemæssige monitorering af patienternes diabetiske

tilstand have særlig opmærksomhed.

Andre former for interaktioner

Lægemidler der disponerer for nefrolithiasis

Når Maritop administreres samtidigt med andre lægemidler, der disponerer for nefrolithiasis,

øges risikoen for nefrolithiasis. Under behandling med Maritop bør lægemidler som disse

undgås, da de kan danne et fysiologisk miljø, der øger risikoen for dannelse af nyresten.

Valproat

Samtidig administration af topiramat og valproat er blevet sat i forbindelse med

hyperammoniæmi med eller uden encefalopati hos patienter, der har tolereret begge

lægemidler alene. I de fleste tilfælde er symptomerne aftaget ved seponering af et af

lægemidlerne (se pkt. 4.4 og 4.8). Denne bivirkning skyldes ikke en farmakokinetisk

interaktion. Hypotermi, defineret som et utilsigtet fald i kroppens kernetemperatur på

<35 °C, er rapporteret i forbindelse med samtidig brug af topiramat og valproat (VPA)

både i forbindelse med hyperammoniæmi og i fravær af hyperammoniæmi. Denne

utilsigtede hændelse hos patienter, der anvender topiramat og valproat samtidig kan

forekomme efter påbegyndelse af topiramatbehandling eller efter øgning af den daglige

dosis topiramat.

41828_spc.doc

Side 10 af 23

Supplerende farmakokinetiske interaktionsstudier

Kliniske studier er blevet udført for at vurdere den potentielle farmakokinetiske interaktion

mellem topiramat og andre lægemidler. Ændringerne i C

eller AUC er sammenfattet i

tabellen nedenfor. Den anden kolonne (koncentration af samtidigt administreret

lægemiddel) beskriver, hvordan koncentrationen af lægemidlet opført i den første kolonne

påvirkes, når topiramat er givet i tillæg. Den tredje kolonne (topiramatkoncentration)

beskriver, hvordan samtidig indgift af lægemidlet i den første kolonne påvirker

koncentrationen af topiramat.

Opsummering af resultater fra supplerende kliniske farmakokinetiske

interaktionsstudier

Samtidigt administreret

lægemiddel

Koncentration af samtidigt

administret lægemiddel

a

Topiramatkoncentration

a

Amitriptylin

20 % øget C

og AUC

for nortriptylinmetabolit

Dihydroergotamin

(oralt og subkutant)

Haloperidol

31 % øgning i AUC af

den reducerede metabolit

Propranolol

17 % øget C

af 4-OH-

propranolol (TPM

(topiramat) 50 mg hver 12.

time)

9 % og 16 % øgning i C

9 % og 17 % øgning i AUC

(40 og 80 mg propranolol

hver 12. time respektive)

Sumatriptan

(oralt og subkutant)

Pizotifen

Diltiazem

25 % fald i AUC af diltiazem

18 % fald i DEA og

DEM*

Venlafaxin

Flunarizin

16 % øgning af AUC

(TPM 50 mg hver 12.

time)

%-værdier er ændringer i behandlingens gennemsnitlige C

eller AUC vedr. monoterapi

= Ingen effekt på C

og AUC (

15 % ændring) af modersubstansen

NS = ikke undersøgt

DEA = desacetyldiltiazem, DEM = N-demethyldiltiazem

Flunarizin AUC øgedes med 14 % hos personer, der tog flunarizin alene. Stigning i

eksponering kan skyldes akkumulering under opnåelse af steady-state.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Risiko relateret til epilepsi og

antiepileptika

generelt

Kvinder i den fertile alder skal rådgives af en specialist. Behovet for behandling med

antiepileptika skal tages op til fornyet overvejelse, når en kvinde planlægger at blive gravid.

Pludselig seponering af behandling med antiepileptika bør undgås hos kvinder, der er i

behandling for epilepsi, da det kan medføre gennembrudsanfald, som kan have alvorlige

41828_spc.doc

Side 11 af 23

konsekvenser for kvinden og det ufødte barn. Monoterapi bør foretrækkes, når det er muligt,

da behandling med flere antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for medfødte

misdannelser end monoterapi, afhængigt af de involverede antiepileptika.

Risiko relateret til topiramat

Topiramat er vist at være teratogent i mus, rotter og kaniner (se pkt. 5.3). I rotter passerer

topiramat placentabarrieren.

Hos mennesker passerer topiramat placenta, og der er indberettet lignende koncentrationer i

navlestrengen og moderens blod.

Kliniske data fra graviditetsregistre tyder på, at spædbørn, der er blevet eksponeret for

topiramat monoterapi, har:

en øget risiko for medfødte misdannelser (især læbe-ganespalte, hypospadi og

anomalier, der involverer forskellige organsystemer) efter eksponering i første trimester.

Data fra North American Antiepileptic Drug-graviditetsregistret for topiramat

monoterapi viste en omkring 3 gange så høj forekomst af alvorlige medfødte

misdannelser (4,3 %) sammenlignet med en referencegruppe, der ikke fik antiepileptika

(1,4 %). Data fra andre studier peger også på, at der er øget risiko for teratogen virkning

ved brug af antiepileptika i kombinationsterapi sammenlignet med monoterapi. Risikoen

er rapporteret som dosisafhængig; virkningerne sås ved alle doser. Hos kvinder, der er

behandlet med topiramat og har født et barn med en medfødt misdannelse, synes der at

være en øget risiko for misdannelser ved efterfølgende graviditeter efter eksponering for

topiramat.

en højere prævalens af lav fødselsvægt (< 2500 gram) sammenlignet med en

referencegruppe.

en øget prævalens for lille størrelse i forhold til gestationsalder (SGA, Small for

Gestational Age, defineret som en fødselsvægt under den 10. percentil korrigeret for

gestationsalder og stratificeret efter køn). Konsekvenserne på længere sigt af SGA-

resultaterne kunne ikke fastlægges.

Indikation epilepsi

Det anbefales at overveje andre behandlingsmuligheder til kvinder i den fertile alder. Hvis

topiramat anvendes til kvinder i den fertile alder, anbefales det at anvende en meget effektiv

form for kontraception (se pkt. 4.5), og at kvinden informeres omhyggeligt om den kendte

risiko, ukontrolleret epilepsi udgør for graviditeten, og den potentielle risiko, lægemidlet

udgør for fosteret. Hvis en kvinde planlægger at blive gravid, anbefales et besøg før

graviditeten med henblik på at revurdere behandlingen og overveje andre

behandlingsmuligheder. Ved administration i første trimester skal der foretages omhyggelig

prænatal monitorering.

Indikation migræneprofylakse

Topiramat er kontraindiceret under graviditet og til kvinder i den fødedygtige alder, hvis der

ikke anvendes effektiv kontraception (se pkt. 4.3 og 4.5).

Amning

Dyreforsøg har vist, at topiramat udskilles i modermælk. Udskillelsen af topiramat i human

modermælk er ikke evalueret i kontrollerede undersøgelser. Begrænsede data fra patienter

tyder på, at der er en ekstensiv udskillelse af topiramat i modermælk. De bivirkninger, der er

set hos nyfødte/spædbørn født af behandlede mødre, omfatter diarré, døsighed, irritabilitet og

utilstrækkelig vægtøgning. Derfor bør det besluttes, om amningen skal afbrydes eller

41828_spc.doc

Side 12 af 23

topiramatbehandlingen seponeres, idet der samtidig skal tages højde for vigtigheden af

lægemidlet for moderen (se pkt. 4.4).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Topiramat påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Topiramat virker på centralnervesystemet og kan medføre sløvhed, svimmelhed

eller andre tilsvarende symptomer. Det kan også forårsage synsforstyrrelser og/eller sløret

syn. Disse bivirkninger kan potentielt medføre farlige situationer for patienter i trafikken eller

under arbejde med maskiner, specielt indtil patienterne er bekendt med, hvordan lægemidlet

virker på dem.

4.8

Bivirkninger

Sikkerheden af topiramat er evalueret ud fra en klinisk forsøgsdatabase, bestående af 4.111

patienter (3.182 på topiramat og 929 på placebo), som har deltaget i 20 dobbelt-blindede

forsøg, henholdsvis 2.847 patienter, der har deltaget i 34 ikke-blindede forsøg. Maritop blev

givet som adjuverende terapi for primære generaliserede tonisk-kloniske anfald, partielle

anfald, anfald associeret med Lennox-Gastaut syndrom, monoterapi for nye eller nyligt

diagnosticerede epileptikere elle migræneprofylakse. Størstedelen af bivirkningerne var milde

til moderate. Bivirkninger, der er set i kliniske forsøg og efter markedsføringen (indikeret

med*) er i tabel 1 listet efter hyppighed i de kliniske forsøg.

Hyppigheden er listet således:

Meget almindelig ≥ 1/10

Almindelig

≥ 1/100 til < 1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1.000 til < 1/100

Sjælden

≥ 1/10.000 til < 1/1.000

Ikke kendt

Kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data

De mest almindelige bivirkninger (hyppighed > 5 % eller mere end observeret ved placebo)

ved mindst en indikation i dobbelt-blindede kontrollerede forsøg med topiramat inkluderer:

anoreksi, nedsat appetit, bradyfreni, depression, ekspressive sprogforstyrrelser, søvnløshed,

unormal koordinationsevne, uopmærksomhed, svimmelhed, dysartri, dysgeusi, hypæstesi,

letargi, hukommelsesbesvær, nystagmus, paræstesi, døsighed, tremor, dobbeltsyn, sløret syn,

diarré, kvalme, træthed, irritabilitet og vægttab.

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig (≥1/10)

Nasofaryngitis*

Blod og lymfesystem

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Anæmi

Leukopeni, trombocytopeni, lymfadenopati,

eosinofili

Neutropeni*

Immunsystemet

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data)

Overfølsomhed

Allergisk ødem*, konjunktivalt ødem*

41828_spc.doc

Side 13 af 23

Metabolisme og ernæring

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Anorexi, nedsat appetit

Metabolisk acidose, hypokalæmia, øget appetit,

polydipsi

Hyperkloræmisk acidose, hyperammoniæmi*,

hyperammoniæmisk encefalopati*

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Depression

Bradyfeni, søvnløshed, ekspressive

sprogforstyrrelser, angst, desorientering,

forvirring, aggression, humørændring, agitation,

humørsvingninger, nedtrykthed, vrede, unormal

opførsel

Selvmordstanker, selvmordsforsøg,

hallucinationer, psykiske forstyrrelser, auditive

hallucinationer, visuelle hallucinationer, apati, tab

af spontan tale, søvnforstyrrelser, affektlabilitet,

nedsat libido, rastløshed, grådlabilitet, dysfemi,

eufori, paranoia, perseveration, panikanfald, let til

tårer, læsebesvær, initial søvnløshed, manglende

affekt, unormal tankegang, tab af libido,

manglende interesse, moderat søvnløshed,

distraktion, vågner tidligt, panisk reagerende,

opstemthed

Mani, panikangst, modløshed*, hypomani

Nervesystemet

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Paræstesi, døsighed, svimmelhed

Uopmærksomhed, hukommelsessvækkelse,

amnesi, kognitiv lidelse, mental svækkelse,

nedsatte psykomotoriske evner, kramper, unormal

koordinationevne, tremor, letargi, hypæstesi,

nystagmus, dysgeusi, ballanceforstyrrelser,

dysartri, intentions tremor, sedation

Bevidsthedssvækkelse, grand mal kramper, defekt

synsfelt, komplekse partielle anfald,

taleforstyrrelser, psykomotorisk hyperaktivitet,

synkope, føleforstyrrelser, savlen, hypersomni,

afasi, ensformig tale, hypokinesi, dyskinesi,

postural svimmelhed, dårlig søvnkvalitet,

brændende fornemmelse, tab af følelse, parosmi,

cerebellart syndrom, dysæstesi, hypogeusi, stupor,

klodsethed, aura, ageusi, dysgrafi, dysfasi, perifer

neuropati, presynkope, dystoni, myrekryb

41828_spc.doc

Side 14 af 23

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Apraxi, søvnforstyrrelser i forhold til cirkadisk

rytme, hyperæstesi, hyposmi, anosmi, essential

tremor, akinesi, manglende respons på stimuli

Øjne

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data)

Sløret syn, diplopi, synsforstyrrelser

Reduceret visuelt skarpsyn, skotom, myopi*,

unormal følelse i øjet*, øjentørhed, fotofobi,

blefarospasme, tåreflåd, fotopsi, mydriasis,

presbyopi

Ensidet blindhed, forbigående blindhed, glaukom,

akkomodationsforstyrrelser, ændret opfattelse af

synsdybde, flimreskotom, øjenlågsødem*,

natteblindhed, amblyopi

Snævervinklet glaukom*, maculopati*,

forstyrrelser i øjenbevægelserne, konjunktivalt

ødem*

Øre og labyrint

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Vertigo, tinnitus, ørepine

Døvhed, ensidet døvhed, neurosensorisk døvhed,

ubehag i øret, nedsat hørelse

Hjerte

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Bradykardi, sinusbradykardi, palpitationer

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Hypotension, ortostatisk hypotension, rødmen,

varmefølelse

Ranaud’s fænomen

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Dyspnø, epistaxis, tilstoppet næse, rinoré, hoste*

Anstrengelsesdyspnø, paranasal

sinushypersekretion, dysfoni

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Kvalme, diarré

Opkastning, forstoppelse, øvre abdominalsmerte,

dyspepsi, abdominalsmerte, mundtørhed, ubehag i

maven, oral paræstesi, gastritis, abdominalt

ubehag

Pancreatitis, flatulens, gastroøsofageal reflux,

nedre abdominalsmerte, oral hypæstesi,

gingivalblødning, abdominal distension,

epigastrisk ubehag, abdominal ømhed,

hypersekretion af spyt, oral smerte, dårlig ånde,

glossodyni

41828_spc.doc

Side 15 af 23

Lever og galdeveje

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Hepatitis, leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data)

Alopeci, udslæt, pruritus

Anhidrose, facial hypæstesi, urticaria, erytem,

generaliseret pruritus, makulært udslæt,

misfarvning af huden, allergisk dermatitis,

hævelse i ansigtet

Stevens-Johnson's syndrom*, erythema

multiforme*, unormal hudlugt, periorbitalt

ødem*, lokal urticaria

Toksisk epidermal nekrolyse*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Artralgi, muskelkramper, myalgi,

muskeltrækninger, muskelsvaghed,

muskuloskeletale brystsmerter

Hævelse af led*, muskuloskeletal stivhed,

flankesmerter, muskeltræthed

Ubehag i lemmerne*

Nyrer og urinveje

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Nefrolithiasis, pollakisuri, dysuri

Uretral calcuri, urininkontinens, hæmaturi,

inkontinens, imperiøs vandladning, nyrekolik,

nyresmerter

Ureterolithiasis, renal tubulær acidose*

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Erektil dysfunktion, seksuel dysfunktion

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Træthed

Feber, asteni, irritabilitet, gangforstyrrelser,

følelsen af at være unormal, utilpashed

Hypertermi, tørst, influenzalignende symptomer*,

ugidelighed, perifer kuldefornemmelse, følelse af

at være beruset, følelse af at være anspændt

Ødem i ansigtet, calcinosis

Undersøgelser

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Vægttab

Vægtøgning*

41828_spc.doc

Side 16 af 23

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Krystaller i urinen, tandem-gangtestunormal,

nedsat antal hvide blodlegemer, forhøjede

leverenzymer

Nedsat hydrogencarbonatkoncentration i blodet

Sociale forhold

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Indlæringsvanskeligheder

Bivirkninger identificeret fra postmarketing spontane rapporter. Hyppigheden blev beregnet ud fra

forekomsten i kliniske studier eller blev beregnet, hvis hændelsen ikke opstod i kliniske studier.

Medfødte misdannelser og fostervæksthæmning: Se pkt. 4.4 og 4.6.

Pædiatrisk population

Bivirkninger, som er rapporteret hyppigere hos børn end hos voksne (mere end dobbelt så

hyppigt) i dobbeltblindede studier, inkluderer:

Nedsat appetit

Øget appetit

Hyperkloræmisk acidose

Hypokaliæmi

Unormal opførsel

Aggression

Apati

Initial søvnløshed

Selvmordstanker

Opmærksomhedsforstyrrelser

Letargi

Søvnforstyrrelser i forhold til cirkadisk rytme

Dårlig søvnkvalitet

Tåreflåd

Sinusbradykardi

Følelse af at være unormal

Gangforstyrrelser.

Bivirkninger, som er rapporteret hos børn, men ikke hos voksne, i dobbeltblindede studier,

inkluderer:

Eosinofili

Psykomotorisk hyperaktivitet

Vertigo

Opkastning

Hypertermi

Feber

Indlæringsvanskeligheder.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

41828_spc.doc

Side 17 af 23

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er rapporteret tilfælde af overdosering med topiramat. Symptomer inkluderede kramper,

sløvhed, taleforstyrrelser, sløret syn, dobbeltsyn, nedsat tankevirksomhed, letargi, unormal

koordinationsevne, stupor, hypotension, abdominalsmerter, agitation, svimmelhed og

depression. De kliniske konsekvenser var i de fleste tilfælde ikke alvorlige, men der er

rapporteret dødsfald efter overdoser med flere lægemidler, som inkluderede topiramat.

Overdosering med topiramat kan medføre alvorlig metabolisk acidose (se pkt. 4.4).

Behandling

Ved akut overdosering med topiramat, hvis topiramat er indtaget for nylig, skal der

øjeblikkeligt foretages ventrikeltømning eller fremprovokering af opkastning. Aktivt kul er

vist at absorbere topiramat in vitro. Behandlingen bør være tilstrækkeligt understøttende, og

patienten skal være velhydreret. Hæmodialyse er vist at være en effektiv metode til at fjerne

topiramat fra kroppen.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 03 AX 11. Andre antiepileptika. Midler mod migræne.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Topiramat er klassificeret som et sulfamatsubstitueret monosaccharid. Den præcise

mekanisme for, hvordan topiramat virker krampestillende og profylaktisk ved migræne, er

ukendt. Elektrofysiologiske og biokemiske studier på neuronkulturer har identificeret tre

egenskaber, som kan bidrage til topiramats antiepileptiske virkning.

Aktionspotentialer, som er fremkaldt af vedvarende depolarisering af neuroner, blokeres af

topiramat på en tidsafhængig måde, hvilket indikerer en tilstandsafhængig blokade af

natriumkanaler. Topiramat forøgede hyppigheden, hvorved γ-aminobutyrat (GABA)

aktiverede GABA

-receptorerne, og forøgede GABAs evne til at inducere en strøm af

chloridioner ind i neuronerne. Dette tyder på, at topiramat forstærker denne hæmmende

neurotransmitters aktivitet.

41828_spc.doc

Side 18 af 23

Denne effekt blev ikke blokeret af flumazenil, en benzodiazepinantagonist. Topiramat

forøgede heller ikke længden af kanalens åbningstid, hvilket adskiller topiramat fra de

barbiturater, som modulerer GABA

-receptorerne.

Da topiramats antiepileptiske profil er markant forskellig fra benzodiazepins, kan det

modulere en benzodiazepin-insensitiv undergruppe af GABA

-receptorer. Topiramat

antagoniserede kainats evne til at aktivere kainat/AMPA (

-amino-3-hydroxy-5-

methylisoxazol-4-propionsyre) subgruppen af excitatorisk aminosyre (glutamat)-receptoren,

men havde tilsyneladende ingen synlig effekt på aktiviteten af N-methyl-D-aspartat (NMDA)

på NMDA-receptor subgruppen. Disse virkninger af topiramat var koncentrationsafhængige i

et område fra 1 µM til 200 µM, med observeret minimumsaktivitet fra 1 µM til 10 µM.

Derudover hæmmer topiramat nogle isoenzymer af carbonanhydrase. Denne farmakologiske

effekt er meget svagere end acetazolamids, en kendt carbonanhydrasehæmmer, og anses ikke

for at være en vigtig komponent i topiramats antiepileptiske aktivitet.

I dyreforsøg udviser topiramat antikonvulsiv aktivitet i forsøg med rotter og mus med

maksimale elektroshockkramper (MES) og er effektivt ved forsøgsmodeller for epilepsi hos

gnavere. Disse forsøg omfatter toniske og absencelignende anfald hos spontant epileptiske

rotter (SER) og toniske og kloniske kramper induceret i rotter ved amygdala-kindling eller

ved global iskæmi. Topiramat er kun svagt effektivt ved blokering af kloniske krampeanfald

induceret af GABA

-receptor-antagonisten pentylentetrazol.

Studier med mus ved samtidig administration af topiramat og carbamazepin eller

phenobarbital viste synergistisk antikonvulsiv aktivitet, hvorimod kombination med pheny-

toin viste additiv antikonvulsant aktivitet. I velkontrollerede add-on forsøg blev der ikke

påvist korrelation mellem lave plasmakoncentrationer af topiramat og dets kliniske effekt. Der

er ikke påvist tegn på toleranceudvikling hos mennesker.

Absencer

Der er udført to mindre studier, med én arm i hvert, med børn i alderen 4-11 år (CAPSS-326

og TOPMAT-ABS-001). Det ene omfattede 5 børn og det andet 12 børn, før det blev afsluttet

før tid på grund af manglende terapeutisk respons. Der anvendtes doser på op til ca. 12 mg/kg

i TOPMAT-ABS-001 og maksimalt den mindste dosis af 9 mg/kg/dag og 400 mg/dag i

CAPSS-326. Disse studier frembragte ikke tilstrækkelig dokumentation for at kunne

fremsætte en konklusion om sikkerhed og virkning hos den pædiatriske population.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Den filmovertrukne tablet og den hårde kapsel er bioækvivalente.

Sammenligning af topiramats farmakokinetiske profil med andre antiepileptika viser en lang

plasmahalveringstid, lineær farmakokinetik, overvejende renal clearance, ubetydelig

proteinbinding samt fravær af klinisk relevante aktive metabolitter.

Topiramat er ikke en potent inducer af lægemiddelmetaboliserende enzymer. Det kan

administreres uafhængigt af måltider, og rutinemæssig monitorering af plasmakoncentrationer

er ikke nødvendig. I kliniske studier var der ingen konsistent sammenhæng mellem

plasmakoncentration og effekt eller bivirkninger.

Absorption

41828_spc.doc

Side 19 af 23

Topiramat absorberes hurtigt og let. Efter oral administration af 100 mg topiramat til raske

forsøgspersoner blev en gennemsnitlig peak plasmakoncentration (C

) på 1,5 µg/ml opnået

inden for 2-3 timer (T

Baseret på måling af radioaktivitet i urinen var den gennemsnitlige absorption af en 100 mg

oral dosis af

C-topiramat mindst 81 %. Der var ingen klinisk signifikant effekt af

fødeindtagelse på biotilgængeligheden af topiramat.

Distribution

Normalt er 13-17 % topiramat bundet til plasmaproteiner. Der er blevet observeret en lav

bindingskapacitet af topiramat i/på erytrocytter, som er mættet ved plasmakoncentrationer

over 4 µg/ml. Fordelingsvolumenet varierede omvendt proportionalt med dosis. Det

tilsyneladende fordelingsvolumen var gennemsnitligt 0,80-0,55 l/kg for en enkeltdosis

mellem 100-1.200 mg. Fordelingsvolumenet er afhængigt af kønnet, idet værdier for kvinder

er ca. 50 % af mændenes. Dette blev tilskrevet den højere procentdel af kropsfedt hos

kvindelige patienter, men har ingen klinisk betydning.

Biotransformation

Topiramat metaboliseres ikke i udstrakt grad (

20 %) hos raske forsøgspersoner. Det

metaboliseres op til 50 % hos patienter, der samtidig får andre antiepileptika, som er kendt

som enzyminducerende farmaka. Seks metabolitter, dannet ved hydroxylering, hydrolyse og

glukuronidering, er isoleret, karakteriseret og identificeret fra human plasma, urin og fæces.

Hver metabolit repræsenterer mindre end 3 % af den totalt udskilte radioaktivitet efter

administration af

C-topiramat. To metabolitter, som overvejende har bibeholdt topiramats

struktur, blev testet. De havde lille eller ingen antiepileptisk aktivitet.

Elimination

Hos mennesker er eliminationsvejen overvejende udskillelse af uomdannet topiramat og dets

metabolitter via nyrerne (mindst 81 % af dosis). Ca. 66 % af en dosis

C-topiramat blev

udskilt uomdannet i urinen inden for 4 dage. Ved en dosering 2 gange daglig med 50 mg og

100 mg topiramat var den gennemsnitlige renale clearance henholdsvis 18 ml/min og 17

ml/min. Der er tegn på renal tubulær reabsorption af topiramat. Dette understøttes af forsøg

med rotter, hvor topiramat blev administreret sammen med probenecid, og der blev observeret

en signifikant stigning i renal clearance af topiramat. Plasmaclearance er ca. 20-30 ml/min

hos mennesker efter oral administration.

Topiramat udviser lav variation i plasmakoncentrationer mellem forsøgspersoner og har

derfor en forudsigelig farmakokinetik. Farmakokinetikken for topiramat er lineær, således at

plasmaclearance forbliver konstant, og arealet under plasmakoncentrationskurven stiger

proportionalt med dosis over et område på 100-400 mg hos raske forsøgspersoner ved enkel

oral dosis. Det kan tage patienter med normal nyrefunktion 4-8 dage at nå steady-state

plasmakoncentrationer. Den gennemsnitlige C

ved gentaget oral administration af 100 mg

2 gange daglig til raske forsøgspersoner var 6,76 µg/ml. Efter gentaget administration af

henholdsvis 50 mg og 100 mg topiramat 2 gange daglig, var den gennemsnitlige

plasmaeliminations halveringstid ca. 21 timer.

Samtidig administration af topiramat, 100-400 mg 2 gange daglig med phenytoin eller

carbamazepin viser dosisproportionale stigninger i plasmakoncentrationen af topiramat.

Plasma og renal clearance af topiramat er nedsat hos patienter med nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance

60 ml/min) og plasmaclearance er nedsat hos patienter med terminal

41828_spc.doc

Side 20 af 23

nyresygdom. Derfor forventes højere steady-state plasmakoncentrationer af topiramat for en

given dosis til patienter med nedsat nyrefunktion sammenlignet med patienter med normal

nyrefunktion. Topiramat kan fjernes effektivt fra plasma ved hæmodialyse.

Plasmaclearance af topiramat er nedsat hos patienter med moderat til svær leverinsufficiens.

Plasma clearance af topiramat er uændret hos ældre patienter uden nyresygdom.

Pædiatrisk farmakokinetik op til 12-års alderen

Som hos voksne i adjuverende behandling er farmakokinetikken af topiramat hos børn lineær

med clearance uafhængig af dosis og med et proportionalt forhold mellem dosis og steady-

state plasmakoncentration. Børn har imidlertid en højere clearance og en kortere eliminations

halveringstid. Derfor kan plasma-koncentrationer af topiramat for den samme mg/kg dosis

være lavere hos børn sammenlignet med voksne. Som hos voksne nedsætter andre

enzyminducerende antiepileptika steady state plasmakoncentrationerne af topiramat.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

På trods af toksicitet på doser helt ned til 8 mg/kg/døgn hos moder- og faderdyr viste

nonkliniske undersøgelser ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter med doser op til

100 mg/kg/døgn.

I prækliniske undersøgelser er topiramat vist at have teratogen effekt hos den undersøgte

dyreart (mus, rotter og kaniner). Hos mus var føtalvægt og skeletal ossifikation reduceret ved

500 mg/kg/døgn i forening med modertoksicitet. Samlet var antallet af føtale misdannelser

hos mus øget for alle de lægemiddelbehandlede grupper (20, 100 og 500 mg/kg/døgn).

Hos rotter blev dosisrelateret moder- og embryo/føtal toksicitet (reduceret føtalvægt og/eller

skeletal ossifikation) observeret ved doser ned til 20 mg/kg/døgn og teratogen effekt

(misdannelser på lemmer og fingre/tæer) ved 400 mg/kg/døgn og derover.

Hos kaniner blev dosisrelateret modertoksicitet observeret ved doser ned til 10 mg/kg/døgn,

embryo/føtal toksicitet (øget dødelighed) ved doser ned til 35 mg/kg/døgn og teratogen effekt

(misdannelser på ribben og rygsøjle) ved 120 mg/kg/døgn.

De teratogene virkninger, der er set hos rotter og kaniner, er de samme, som er set for

carbonanhydrasehæmmere, og som ikke har været associeret med misdannelser hos

mennesker. Effekt på vækst blev også indikeret ved lavere fødselsvægt og under amningen af

afkom fra hunrotter behandlet med 20 eller 100 mg/kg/dag under drægtighed og amning. Hos

rotter passerer topiramat placentabarrieren.

Hos unge rotter resulterede daglig oral administration af topiramat i doser op til 300

mg/kg/døgn under udviklingsperioden, svarende til spædbarnsalder, barndom og ungdom, i

toksicitet magen til den, der blev set hos voksne dyr (nedsat fødeindtagelse med nedsat

øgning af legemsvægten, centrilobulær hepatocellulær hypertrofi). Der var ingen relevant

effekt på væksten af de lange knogler (tibia) eller mineraldensiteten af knoglerne (femur), den

tidlige udvikling (før fravænning) og udviklingen af kønsorganer, den neurologiske udvikling

(inklusive bedømmelse af hukommelse og indlæringsevne), parring og fertilitet eller

hysterotomiparametre.

I en serie af in vitro og in vivo mutagenicitetsundersøgelser viste topiramat ikke genotoksisk

potentiale.

41828_spc.doc

Side 21 af 23

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Mannitol

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Prægelatineret majsstivelse L.M.

Crospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Carnaubavoks

Filmovertræk

25 mg

Hypromellose (E464)

Lactosemonohydrat

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

50 mg

Hypromellose (E464)

Lactosemonohydrat

Macrogol 4000

Talkum

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

Quinolingult (E104)

100 mg

Hypromellose (E464)

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

Sunset yellow (E110)

200 mg

Hypromellose (E464)

Lactosemonohydrat

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

41828_spc.doc

Side 22 af 23

6.3

Opbevaringstid

HDPE-flerdosisbeholder

3 år.

PVC/PVDC/aluminium blisterpakning

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

HDPE-flerdosisbeholder

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

PVC/PVDC/aluminium blisterpakning

25, 50 og 200 mg:

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

100 mg:

Må ikke opbevares over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

HDPE-flerdosisbeholder med tørremiddel

Pakningsstørrelser: 60 stk.

PVC/PVDC/aluminium blisterpakning

Pakningsstørrelser: 28, 30 og 60 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Østrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

41827

50 mg:

41828

100 mg: 41829

200 mg: 41830

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

2. november 2007

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

26. februar 2018

41828_spc.doc

Side 23 af 23

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

3-1-2012

Danish Pharmacovigilance Update, 15 December 2011

Danish Pharmacovigilance Update, 15 December 2011

Among the topics covered in this issue of Danish Pharmacovigilance Update are: Atomoxetine (Strattera®) and the risk of increased blood pressure and heart rate, increased suspicion of risk of congenital malformations with the antiepileptic topiramate (Topimax® and others), and new recommendations for the antidepressant escitalopram.

Danish Medicines Agency

Der er ingen nyheder relateret til dette produkt.