Luvastix

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Luvastix 20 mg kapsler, hårde
  • Dosering:
  • 20 mg
  • Lægemiddelform:
  • kapsler, hårde
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Luvastix 20 mg kapsler, hårde
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 38973
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

4. april 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Luvastix, hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

23256

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Luvastix

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Fluvastatin 20 mg og 40 mg som fluvastatinnatrium

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på: Sojalecithin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Kapsel, hård.

20 mg kapsler:

Kapseloverdelen er orangerød og uigennemsigtig, mærket ”20”

Kapselunderdelen er elfenbensfarvet og uigennemsigtig, mærket ”FST”

40 mg kapsler:

Kapseloverdelen er orangerød og uigennemsigtig, mærket ”40”

Kapselunderdelen er kraftig gult og uigennemsigtig , mærket ”FST”

Kapselindhold: Lysegult pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Dyslipidæmi

Behandling af primær hyperkolesterolæmi eller blandet dyslipidæmi hos voksne som

supplement til diæt, når diæt og andre ikke-farmakologiske behandlinger (fx motion,

vægttab) er utilstrækkeligt.

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Sekundær forebyggelse af alvorlige kardielle hændelser hos voksne med koronar

hjertesygdom efter perkutan koronar intervention (se pkt. 5.1).

38973_spc.doc

Side

1 af 15

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Dyslipidæmi

Forud for behandlingen med fluvastatin bør patienten sættes på en kolesterolsænkende

standarddiæt, som bør fortsættes under behandlingen.

Start- og vedligeholdelsesdosis skal tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-

kolesterol (LDL-C) og det behandlingsmål, der skal nås.

Det anbefalede dosisinterval er 20 til 80 mg/dag. Til patienter, hvor målet for LDL-C-

reduktion er <25 %, kan en startdosis på 20 mg som én kapsel om aftenen anvendes. Til

patienter, hvor målet for LDL-C-reduktion er ≥25 %, er den anbefalede startdosis 40 mg

som én kapsel om aftenen. Dosis kan optitreres til 80 mg daglig som en enkeltdosis på et

vilkårligt tidspunkt af dagen eller som én 40 mg kapsel to gange dagligt (én om morgenen

og én om aftenen).

Den maksimale lipidsænkende effekt ved en given dosis nås inden for 4 uger.

Dosisjusteringer bør foretages med intervaller på 4 uger eller mere.

Sekundær forebyggelse ved koronar hjertesygdom

Hos patienter med koronar hjertesygdom efter perkutan koronar intervention er den

hensigtsmæssige daglige dosis 80 mg.

Fluvastatin er virkningsfuld som monoterapi. Når fluvastatin anvendes i kombination med

colestyramin eller andre resiner, bør det administreres mindst 4 timer efter resinen for at

undgå væsentlige interaktioner pga. binding af lægemidlet til resinen. I tilfælde, hvor

samtidig administration med et fibrat eller nicotinsyre er nødvendig, skal fordele og risici

af den samtidige behandling grundigt overvejes (for anvendelse sammen med fibrater eller

nicotinsyre, se pkt. 4.5).

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Forud for behandling af børn og unge på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi med fluvastatin bør patienten sættes på en kolesterolsænkende

standarddiæt, som fortsættes under behandlingen.

Den anbefalede startdosis er én 20 mg fluvastatin. Dosisjustering bør foretages med

intervaller på 6 uger. Dosis bør tilpasses individuelt ud fra baselineniveau af LDL-C og det

anbefalede behandlingsmål, der skal nås. Den maksimale daglige dosis er 80 mg givet

enten som fluvastatin 40 mg kapsel to gange dagligt eller som én fluvastatin 80 mg

depottablet én gang daglig.

Brug af fluvastatin i kombination med nicotinsyre, colestyramin eller fibrater til børn og

unge er ikke undersøgt.

Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år og derover med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi.

38973_spc.doc

Side

2 af 15

Nedsat nyrefunktion

Fluvastatin udskilles via leveren, og mindre end 6 % af den administrerede dosis udskilles i

urinen. Fluvastatins farmakokinetik forbliver uændret hos patienter med mildt til svær

nyreinsufficiens. Der kræves derfor ingen dosisjustering hos disse patienter, men på grund

af begrænset erfaring med doser >40 mg/dag til patienter med svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance <0,5 ml/s eller 30 ml/min) skal disse doser dog påbegyndes med

forsigtighed.

Nedsat leverfunktion

Fluvastatin er kontraindiceret til patienter med aktiv leversygdom eller uforklarlige,

vedvarende forhøjede serum-transaminaser (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Ældre patienter

Der kræves ingen dosisjustering hos denne population.

Administration

Fluvastatin kan tages med eller uden et måltid og bør synkes hele med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Fluvastatin er kontraindiceret:

til patienter med overfølsomhed over for fluvastatin eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

til patienter med aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende forhøjede

serumtransaminaser (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

under graviditet og amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverfunktion

Efter markedsføring er der rapporteret om fatal og non-fatal leversvigt for nogle statiner,

herunder fluvastatin. Selvom der ikke er fastslået en årsagssammenhæng med fluvastatin-

behandling, skal patienter rådes til at indberette et hvert tegn eller symptom på leversvigt

(f.eks. kvalme, opkastning, nedsat appetit, gulsot, nedsat hjerneaktivitet, får let blå mærker

eller blødninger), og det skal overvejes at seponere behandlingen.

Som ved andre lipidsænkende lægemidler anbefales leverfunktionstest før behandlingens

start og 12 uger efter behandlingsstart eller ved dosisøgning og herefter periodisk hos alle

patienter. Hvis ASAT (aspartataminotransferase) eller ALAT (alaninaminotransferase)

vedvarende overstiger 3 gange den øvre normalgrænse, bør behandlingen afbrydes. Der er i

meget sjældne tilfælde set hepatitis, som muligvis var lægemiddelrelateret, men som

forsvandt efter seponering af behandlingen.

Forsigtighed tilrådes ved administration af fluvastatin til patienter med leversygdom i

anamnesen eller et stort alkoholforbrug.

Skeletmuskulatur

Der er sjældent indberettet myopati efter fluvastatin. Myositis og rabdomyolyse er

indberettet meget sjældent. Hos patienter med uforklarlig diffus myalgi, muskelømhed

eller muskelsvaghed og/eller udtalt forhøjede kreatinkinaseværdier (CK) bør myopati,

myositis eller rabdomyolyse overvejes. Patienterne bør derfor tilrådes straks at indberette

38973_spc.doc

Side

3 af 15

uforklarlige muskelsmerter, muskelømhed eller muskelsvaghed, særligt hvis dette er

ledsaget af utilpashed eller feber.

Måling af kreatinkinase

Der er aktuelt intet, der taler for rutinemæssig monitorering af plasmakoncentrationen af

total-CK eller andre muskelenzymer hos asymptomatiske patienter i behandling med

statiner. Hvis CK skal måles, bør det ikke gøres umiddelbart efter anstrengende fysisk

aktivitet eller andre mulige alternative årsager til øgning af CK-niveauet, da dette kan

besværliggøre fortolkning af resultatet.

Før behandlingen:

Som med alle andre statiner skal der udvises forsigtighed ved ordination af fluvastatin til

patienter, med disponerende faktorer for rabdomyolyse og komplikationer i forbindelse

hermed. Der bør måles CK-værdier inden initering af fluvastatinbehandling i følgende

tilfælde:

Nyreinsufficiens.

Hypotyroidisme.

Personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme.

Tidligere muskeltoksicitet i forbindelse med et statin eller fibrat.

Alkoholmisbrug.

Sepsis.

Hypotension.

Overdreven træning af muskel

Større operationer.

Svære metaboliske-, endokrinologiske- eller elektrolytforstyrrelser.

Hos ældre patienter (alder >70 år) bør nødvendigheden af sådanne målinger overvejes

ud fra tilstedeværelsen af andre disponerende faktorer for rabdomyolyse.

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandling overvejes i forhold til, mulige fordele, og

klinisk monitorering anbefales. Hvis CK-niveauet er signifikant forhøjet ved baseline (>5 x

øvre normalgrænse), skal niveauet måles igen efter 5-til 7 dage for at bekræfte resultatet.

Hvis CK-niveauet stadig er signifikant forhøjet (>5 x øvre normalgrænse) ved baseline, bør

behandling ikke påbegyndes.

Under behandlingen:

Hvis patienter i behandling med fluvastatin oplever muskelsymptomer såsom smerter,

svaghed eller kramper, skal deres CK-niveau måles. Behandlingen bør seponeres, hvis

niveauet er signifikant forhøjet (>5 x øvre normalgrænse).

Hvis muskelsymptomerne er svære og medfører daglige gener, skal det overvejes at

seponere behandlingen, selvom CK-forhøjelsen er ≤5 x øvre normalgrænse.

Hvis symptomerne svinder, og CK-niveauet normaliseres, kan det overvejes at genoptage

behandlingen med fluvastatin eller et andet statin ved laveste dosis og under tæt

monitorering.

Ifølge rapporter er risikoen for myopati øget hos patienter, der tager immunsuppressive

stoffer (inklusive ciclosporin), fibrater, nicotinsyre eller erythromycin sammen med HMG-

CoA-reduktasehæmmere. Enkeltstående tilfælde af myopati er blevet rapporteret efter

markedsføring ved samtidig administration af fluvastatin og ciclosporin og fluvastatin og

38973_spc.doc

Side

4 af 15

colchicin. Fluvastatin bør anvendes med forsigtighed til patienter, der tager disse

lægemidler i kombination med fluvastatin (se pkt. 4.5).

Immunmedieret Nekrotiserende Myopati (IMNM)

I meget sjældne tilfælde er beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatininkinase, som begge

vedvarer trods seponering af statinbehandlingen.

Interstitiel lungesygdom

Sjældne tilfælde af interstitial lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,

særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og

forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom skal statin-behandling

afbrydes.

Fusidinsyre

Luvastix må ikke administreres sammen med systemiske lægemiddelformer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter ophør med fusidinsyrebehandling. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemiske lægemiddelformer af fusidinsyre anses for at være essentiel, skal

statinbehandlingen seponeres under behandlingen med fusidin. Der er rapporter om

rhabdomyolyse (herunder dødsfald) hos patienter, der fik fusidinsyre og statiner i

kombination (se pkt. 4.5). Patienter skal rådes til at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis de får

symptomer på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genoptages 7 dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med fusidinsyre,

f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for samtidig

administration af simvastatin og fusidinsyre fra gang til gang og under tæt lægeligt opsyn.

Diabetes mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinier.

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkning og sikkerhed er ikke undersøgt hos patienter <18 år for behandlingsperioder på

mere end to år. Der foreligger ingen data vedrørende fysisk, intellektuel eller seksuel

modning ved længerevarende behandling. Langtidsvirkningen af behandling med

fluvastatin i barndommen med hensyn til nedsat morbiditet og mortalitet i voksenalderen er

ikke klarlagt (se pkt. 5.1).

Fluvastatin er kun blevet undersøgt hos børn på 9 år eller derover med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi (se pkt. 5.1). Hos børn i præpuberteten skal de potentielle

risici og fordele vurderes omhyggeligt, før behandlingen startes, da erfaring med

behandling af denne gruppe er meget begrænset.

38973_spc.doc

Side

5 af 15

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen data for brug af fluvastatin til patienter med den meget sjældne lidelse

homozygot familiær hyperkolesterolæmi.

Hjælpestoffer

Luvastix 20 mg og 40 mg kapsler indeholder sojalecithin, som kan være kilde til

sojaprotein, og skal derfor ikke anvendes af patienter, der er allergiske over for soja eller

jordnødder pga. risikoen for overfølsomhedssreaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Fibrater og nicotinsyre

Samtidig administration af fluvastatin og bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat eller niacin

(nicotinsyre) har ingen klinisk relevant effekt på biotilgængeligheden af fluvastatin eller

det andet lipidsænkende middel. Da der er observeret en øget risiko for myopati og/eller

rabdomyolyse hos patienter i behandling med HMG-CoA-reduktasehæmmere sammen

med disse stoffer, skal fordele og risici ved samtidig behandling omhyggeligt afvejes, og

disse kombinationer må kun anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Colchiciner

Der er indberettet isolerede tilfælde af myotoksicitet, inklusive muskelsmerter, -svaghed og

rabdomyolyse ved samtidig administration af colchiciner. Fordelen og risikoen ved

samtidig behandling skal omhyggeligt afvejes, og disse kombinationer bør kun anvendes

med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Ciclosporin

Studier med nyretransplanterede patienter indikerer, at biotilgængeligheden af fluvastatin

(op til 40 mg/dag) ikke er klinisk signifikant forøget hos patienter i stabil ciclosporin-

behandling. Resultaterne fra et andet studie, hvor fluvastatin depottabletter (80 mg

fluvastatin) blev administreret til nyretransplanterede patienter i stabil ciclosporin-

behandling, viste, at fluvastatin-eksponering (AUC) og maksimal koncentration (C

fordobledes sammenlignet med historiske data fra raske personer. Selvom disse stigninger i

fluvastatin-niveau ikke var klinisk signifikante, bør kombinationen anvendes med

forsigtighed. Initial- og vedligeholdelsesdosis af fluvastatin bør være mindst mulig, når det

kombineres med cicloporin.

Hverken fluvastatin 40 mg eller fluvastatin 80 mg havde effekt på biotilgængeligheden af

ciclosporin, når de blev givet samtidigt.

Warfarin og andre coumarinderivater

Hos raske frivillige havde anvendelse af fluvastatin og warfarin (enkeltdosis) ingen negativ

effekt på plasmakoncentrationen af warfarin og protrombintiden sammenlignet med

warfarin alene. Enkeltstående blødningstilfælde og/eller forlænget protrombintid er dog

meget sjældent rapporteret hos patienter i samtidig behandling med fluvastatin og warfarin

eller andre coumarinderivater. Det anbefales, at protrombintiden monitoreres, når

fluvastatin-behandling initieres eller afbrydes, eller dosis ændres hos patienter i samtidig

behandling med warfarin eller andre coumarinderivater.

Rifampicin

Administration af fluvastatin til raske frivillige, der var behandlet med rifampicin,

resulterede i en 50 % reduktion i fluvastatins biotilgængelighed. Selvom der i øjeblikket

38973_spc.doc

Side

6 af 15

ikke er klinisk bevis for, at fluvastatins effekt mht. sænkning af lipidniveauerne ændres,

kan passende justering af fluvastatin-dosis have sin berettigelse hos patienter, der er i

langvarig behandling med rifampicin (fx tuberkulosebehandling), for at sikre

tilfredsstillende reduktion af lipidniveauet.

Orale antidiabetika

For patienter i behandling med orale sulfonylurinstoffer (glibenclamid, tolbutamid) mod

ikke-insulinafhængig type 2-diabetes mellitus (NIDDM) fører tillæg af fluvastatin ikke til

klinisk signifikant ændring af den glykæmiske kontrol. Hos glibenclamid-behandlede

NIDDM-patienter (n=32) forøgede administration af fluvastatin (40 mg to gange dagligt i

14 dage) den gennemsnitlige C

, AUC og t

for glibenclamid med henholdsvis ca. 50 %,

69 % og 121 %. Glibenclamid (5 til 20 mg dagligt) øgede den gennemsnitlige C

AUC for fluvastatin med henholdsvis 44 % og 51 %. I dette studie var der ingen ændringer

i glucose-, insulin- og C-peptid-niveauer. Alligevel skal passende monitorering fortsættes

for patienter, der samtidigt behandles med glibenclamid og fluvastatin, når deres

fluvastatin-dosis øges til 80 mg/dag.

Galdesyrebindende lægemidler

Fluvastatin bør administreres mindst 4 timer efter resinet (fx colestyramin) for at undgå

signifikant interaktion som følge af lægemidlets binding til resinet.

Fluconazol

Administration af fluvastatin til raske frivillige, som var behandlet med fluconazol (CYP

2C9- hæmmer), resulterede i en stigning i eksponering og maksimalkoncentration af

fluvastatin på henholdsvis ca. 84 % og 44 %. Selvom der ikke var kliniske beviser for, at

fluvastatins sikkerhedsprofil ændredes hos patienter, der er behandlet med fluconazol i 4

dage, bør der udvises forsigtighed ved samtidig administration af fluvastatin og fluconazol.

Histamin H

2

-receptorantagonister og protonpumpehæmmere

Administration af fluvastatin samtidig med cimetidin, ranitidin eller omeprazol medfører

en forøgelse i biotilgængeligheden af fluvastatin, som dog er uden klinisk betydning.

Phenytoin

Den overordnede størrelse af ændringerne i phenytoins farmakokinetik under samtidig

administration med fluvastatin er relativt lille og ikke klinisk signifikant.

Rutinemonitorering af phenytoins plasmaniveauer er således tilstrækkeligt under samtidig

administration.

Kardiovaskulære lægemidler

Der forekommer ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når fluvastatin

gives samtidig med propranolol, digoxin, losartan eller amlodipin. På baggrund af de

farmakokinetiske data er monitorering og dosisjustering ikke påkrævet, når fluvastatin

administreres samtidigt med disse stoffer.

Itraconazol og erythromycin

Samtidig administration af fluvastatin og de potente cytokrom P450-(CYP)3A4-hæmmere

itraconazol og erythromycin har en minimal effekt på biotilgængeligheden af fluvastatin.

Da dette enzym er meget lidt involveret i metabolismen af fluvastatin, forventes det for

usandsynligt, at andre CYP3A4- hæmmere (fx ketoconazol og ciclosporin) har nogen

effekt på biotilgængeligheden af fluvastatin.

38973_spc.doc

Side

7 af 15

Grapefrugtjuice

Baseret på manglende interaktion af fluvastatin med andre CYP3A4-substrater, forventes

fluvastatin ikke at interagere med grapefrugtjuice.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af

systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (farmakodynamisk

eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder dødsfald) hos patienter, der har fået denne kombination. Hvis

behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, skal behandlingen med simvastatin

seponeres under behandlingen med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af fluvastatin til gravide kvinder.

Eftersom HMG-CoA-reduktasehæmmere nedsætter syntesen af kolesterol og muligvis

også andre biologisk aktive forbindelser, der er afledt af kolesterol, kan de forårsage

fosterskader ved administration til gravide kvinder. Derfor er fluvastatin kontraindiceret

under graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen.

Hvis en kvinde bliver gravid under behandlingen med Fluvastatin, skal behandlingen

seponeres.

Amning

Baseret på prækliniske data forventes det, at fluvastatin udskilles i human modermælk. Der

er mangelfuld information vedrørende fluvastatins påvirkning af nyfødte/spædbørn.

Fluvastatin er kontraindiceret til ammende kvinder.

Fertilitet

I dyreforsøg er der ikke set virkninger på hanner og hunners fertilitet.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er milde gastrointestinale symptomer,

søvnløshed og hovedpine.

Bivirkningerne (tabel 1) er angivet efter MedDRA-systemorganklasse med den hyppigste

først og med følgende definition: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden

(<1/10.000), inklusive enkeltstående rapporter. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført

først.

38973_spc.doc

Side

8 af 15

Tabel 1

Bivirkninger

System organklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Trombocytopeni

Immunsystemet

Sjælden

Overfølsomhedsreaktioner (udslæt, urticaria)

Meget sjælden

Anafylaktisk reaktion

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Søvnløshed

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

Meget sjælden

Paræstesi, dysæstesi, hypoæstesi, som også vides

at have forbindelse med den underliggende

hyperlipidæmi

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Vaskulitis

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ikke kendt*

Interstitiel lungesygdom

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme, mavesmerter, dyspepsi

Meget sjælden

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Sjælden

Meget sjælden

Overfølsomhedsreaktioner såsom udslæt,

urticaria

Andre hudreaktioner (f.eks. eksem, dermatitis,

bulløs eksantem), ansigtsødem, angioødem

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Sjælden

Myalgi, muskelsvaghed, myopati

Meget sjælden

Ikke kendt

Rabdomyolyse, myositis, lupus erythematosus-

lignende reaktioner

Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt.

4.4)

Det reproduktive system og

mammae

Ikke kendt*

Erektil dysfunktion

Undersøgelser

Almindelig

Øget blod-kreatininfosfokinase, øget blod-

transaminase

Baseret på erfaringer efter markedsføring af fluvastatin via spontane rapporter og

litteratursøgninger. Fordi disse rapporter er frivilligt rapporteret fra en population af

usikker størrelse, er det ikke muligt på pålidelig vis at bestemme frekvensen, som derfor

kategoriseres til ikke kendt.

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Søvnforstyrrelser, herunder søvnløshed og mareridt

Hukommelsestab

Seksuel dysfunktion

Depression

Diabetes Mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelsen eller fravær af risikofaktorer

(fasteglucose ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m

, forhøjede triglycerider, forhøjet blodtryk i

anamnesen).

Tendinopati, undertiden kompliceret af ruptur.

Pædiatrisk population

38973_spc.doc

Side

9 af 15

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Sikkerhedsprofilen for fluvastatin var den samme hos børn og unge med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi vurderet hos 114 patienter i alderen 9 til 17 år i to åbne, non-

komparative kliniske forsøg som den, der observeredes hos voksne. De to kliniske forsøg

viste ingen påvirkning af vækst og seksuel modning. Forsøgenes evne til at påvise eventuel

effekt af behandlingen på dette område var dog lille.

Laboratoriefund

Biokemiske leverfunktionsanomalier er blevet sat i forbindelse med HMG-CoA-

reduktasehæmmere og andre lipidsænkende midler. På baggrund af poolede analyser af

kontrollerede kliniske forsøg forekom der bekræftede stigninger i alanin-aminotransferase-

eller aspartat-aminotranferasekoncentrationen på mere end 3 gange den øvre normalgrænse

hos 0,2 %, som fik Fluvastatin-kapsler 20 mg/dag, hos 1,5 % til 1,8 %, som fik Fluvastatin-

kapsler 40 mg/dag, hos 1,9 %, som fik fluvastatin 80 mg/dag, og hos 2,7 % til 4,9 %, som

fik fluvastatin 40 mg to gange daglig. Størstedelen af patienterne med disse unormale

biokemiske fund var asymptomatiske. Markante stigninger i CK-niveauer til mere end 5 x

den øvre normalgrænse forekom hos et meget lille antal patienter (0,3 til 1,0 %).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til

Lægemiddelstyrelsen via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der har til dato været begrænset erfaring med overdosering af fluvastatin. Der findes ingen

specifik behandling for overdosering med fluvastatin. Skulle overdosering forekomme, bør

patienten behandles symptomatisk, og der bør iværksættes understøttende behandling efter

behov. Leverfunktionstest og serum-CK-niveau bør monitoreres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: HMG-CoA-reduktasehæmmere ATC-kode: C 10 AA

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Fluvastatin, et fuldt ud syntetisk kolesterolsænkende middel, er en kompetitiv hæmmer af

HMG-CoA-reduktase, som er ansvarlig for omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et

forstadie for steroler, inklusive kolesterol. Fluvastatin udøver sin primære virkning i

38973_spc.doc

Side

10 af 15

leveren og er hovedsageligt et racemat af de to erytroenantiomerer, hvoraf den ene har

farmakologisk aktivitet. Hæmning af kolesterolbiosyntesen reducerer mængden af

kolesterol i levercellerne, hvilket stimulerer syntesen af LDL-receptorer, hvorved

optagelsen af LDL-partikler forøges. Det endelige resultat af denne mekanisme er en

reduktion i plasma-kolesterolkoncentrationen.

Hos patienter med hyperkolesterolæmi og kombineret dyslipidæmi reducerer fluvastatin

total-C, LDL-C, apolipoprotein B (apoB) og triglycerider (TG) og øger HDL-C.

I 12 placebokontrollerede studier med patienter med type IIa eller IIb hyperlipoproteinæmi

blev fluvastatin-monoterapi administreret til 1.621 patienter i daglige dosisregimer på 20

mg, 40 mg og 80 mg (40 mg to gange daglig) i mindst 6 uger. I en analyse ved uge 24 gav

daglige doser på 20 mg, 40 mg og 80 mg dosisrelaterede fald i total-C, LDL-C, apoB og

triglycerider og stigninger i HDL-C (se tabel 2)

Fluvastatin 80 mg blev administreret til over 800 patienter i tre pivotale studier, der

omfattede aktiv behandling i 24 uger, og sammenlignet med fluvastatin 40 mg én eller to

gange daglig. Givet som en enkelt daglig dosis på 80 mg reducerede fluvastatin 80 mg

kaspler total-C, LDL-C, triglycerider (TG) og apoB signifikant (se tabel 2).

Terapeutisk respons er veletableret inden for to uger, og maksimal respons opnås inden for

fire uger.Efter fire ugers behandling var det mediane fald i LDL-C 38 %, og ved uge 24

(endepunktet) var den mediane LDL-C-reduktion 35 %. Der sås også signifikante

stigninger i HDL-C.

Tabel 2

Median procentvis ændring i lipidparametre fra baseline til uge 24

Placebokontrollerede studier (fluvastatin-kapsler) og aktivt-kontrollerede studier

(fluvastatin-depottabletter)

Total -C

TG

LDL-C

ApoB

HDL-C

Dosis

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

N

% Δ

Alle patienter

Fluvastatin 20 mg

Fluvastatin 40 mg

Fluvastatin 40 mg to

gange daglig

Fluvastatin 80 mg

Baseline TG ≥200 mg/dl

Fluvastatin 20 mg

Fluvastatin 40 mg

Fluvastatin 40 mg to

gange daglig

Fluvastatin 80 mg

Data for fluvastatin kapsler fra 12 placebokontrollerede studier

Data for fluvastatin 80 mg depottablet fra tre kontrollerede studier af 24 ugers varighed

38973_spc.doc

Side

11 af 15

I LCAS-studiet (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) blev virkningen af

fluvastatin på koronar aterosklerose vurderet ud fra kvantitativ koronarangiografi hos

mandlige og kvindelige patienter (35-75-årige) med koronar arteriesygdom og baseline

LDL-C-niveauer på 3,0 til 4,9 mmol/l (115-190 mg/dl). I dette randomiserede,

dobbeltblindede, kontrollerede kliniske studie blev 429 patienter behandlet med enten

fluvastatin 40 mg daglig eller placebo. Kvantitative koronorangiogrammer blev vurderet

ved baseline og efter 2,5 års behandling og kunne evalueres hos 340 ud af 429 patienter.

Fluvastatin-behandling forsinkede signifikant progressionen af koronare

ateroskleroselæsioner med 0,072 mm (95 %-konfidensintervaller (KI) for

behandlingsforskelle fra – 0,1222 til -0,022 mm) over 2,5 år, målt som ændringen i

mindste lumendiameter (fluvastatin - 0,028 mm versus placebo -0,100 mm.). Der er ikke

vist en direkte korrelation mellem resultater fra angiografierne og risikoen for

kardiovaskulære hændelser.

I LIPS-studiet (Lescol Intervention Prevention Study) blev fluvastatins virkning på

alvorlige kardielle hændelser (MACE (major adverse cardiac events); dvs. hjertestop, ikke-

fatalt myokardieinfarkt og koronar revaskularisering) vurderet hos patienter med koronar

hjertesygdom og en første vellykket perkutan koronar intervention. Studiet omfattede

mandlige og kvindelige patienter (18 til 80 år gamle) med baselineniveauer af total-C fra

3,5 til 7,0 mmol/l (135 til 270 mg/dl). I dette randomiserede, dobbeltblindede,

placebokontrollerede studier reducerede fluvastatin (n=844) givet som 80 mg daglig over 4

år signifikant risikoen for første MACE med 22 % (p=0,013) sammenlignet med placebo

(n=833). Det primære MACE-endepunkt indtraf hos 21,4 % af de fluvastatinbehandlede

patienter versus 26,7 % af de placebobehandlede patienter (absolut risikoforskel: 5,2 %; 95

% KI: 1,1 til 9,3). Disse gavnlige virkninger var særligt bemærkelsesværdige hos patienter

med diabetes mellitus og patienter med multikarsygdom.

Pædiatrisk population

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Virkningen og sikkerheden af fluvastatin hos børn og unge patienter i alderen 9-16 år med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet evalueret i 2 åbne, ukontrollerede

kliniske studier af 2 års varighed. 114 patienter (66 drenge og 48 piger) blev behandlet med

fluvastatin, der blev administreret enten som fluvastatin (20 mg/dag til 40 mg to gange

daglig) eller som fluvastatin 80 mg depottablet én gang daglig ved brug af et

dosistitreringsregime baseret på LDL-C-respons.

I det første studie blev der inkluderet 29 præpubertetsdrenge i alderen 9-12 år, som havde

et LDL-C-niveau >90 % -fraktilen for alder, og som havde en forælder med primær

hyperkolesterolæmi og enten en familiær anamnese med iskæmisk hjertesygdom eller

senexantomer. Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 226 mg/dl svarende

til 5,8 mmol/l (interval: 137-354 mg/dl svarende til 3,6- 9,2 mmol/l). Alle patienter blev

startet på fluvastatin 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge: først til 40 mg daglig

og derefter til 80 mg daglig (40 mg to gange daglig) for at opnå LDL-C-målet på 96,7 til

123,7 mg/dl (2,5 til 3,2 mmol/l).

I det andet studie blev der inkluderet 85 mandlige og kvindelige patienter på 10-16 år, som

havde en LDL-C-koncentration >190 mg/dl (svarende til 4,9 mmol/l) eller LDL-C >160

mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og en eller flere risikofaktorer for koronar hjertesygdom,

eller LDL-C >160 mg/dl (svarende til 4,1 mmol/l) og med verificeret LDL-receptorfejl.

Den gennemsnitlige baseline LDL-C-koncentration var 225 mg/dl svarende til 5,8 mmol/l

(interval: 148-343 mg/dl svarende til 3,8- 8,9 mmol/l). Alle patienter blev startet på

38973_spc.doc

Side

12 af 15

fluvastatin 20 mg daglig og med dosisjustering hver 6. uge til 40 mg daglig og derefter til

80 mg daglig (fluvastatin 80 mg depottablet) for at opnå LDL-C-målet på <130 mg/dl (3,4

mmol/l). 70 patienter var i puberteten eller havde passeret puberteten (n=69 evalueret for

virkning).

I det første studie (hos drenge i præpuberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin 20 til

80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 21 % og 27 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 161 mg/dl svarende til 4,2

mmol/l (interval: 74-336 mg/dl svarende til 1,9- 8,7 mmol/l). I det andet studie (hos piger

og drenge, der var i eller havde passeret puberteten) nedsatte daglige doser af fluvastatin

20 til 80 mg plasmaniveauet af total-C og LDL-C med henholdsvis 22 % og 28 %.

Middelværdien af den opnåede LDL-C-koncentration var 159 mg/dl svarende til 4,1

mmol/l (interval: 90-295 mg/dl svarende til 2,3-7,6 mmol/l).

Størstedelen af patienterne i begge studier (83 % i det første studie og 89 % i det andet

studie) blev titreret til den højeste daglige dosis på 80 mg. Ved studieendepunktet havde 26

til 30 % af patienterne i begge studier opnået LDL-C-målkoncentrationen < 130 mg/dl (3,4

mmol/l).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Fluvastatin absorberes hurtigt og fuldstændigt (98 %) efter oral administration af en

opløsning til fastende frivillige. Sammenlignet med kapsler er absorptionshastigheden af

fluvastatin efter oral administration af fluvastatin 80 mg depottabletter næsten 60 %

langsommere, mens middelopholdstiden for fluvastatin er forøget med ca. 4 timer. Ved

administration efter et måltid absorberes stoffet langsommere.

Fordeling

Fluvastatin udøver hovedsagelig sin virkning i leveren, hvor det også hovedsagelig

metaboliseres. Den absolutte biotilgængelighed vurderet ud fra systemiske

blodkoncentrationer er 24 %. Det tilsyneladende fordelingsvolumen (Vd/f) for lægemidlet

er 330 liter. Mere end 98 % af det cirkulerende lægemiddel er bundet til plasmaproteiner,

og denne binding er uafhængig af koncentrationen af fluvastatin, warfarin, salicylsyre og

glibenclamid.

Biotransformation

Fluvastatin metaboliseres hovedsagelig i leveren. De væsentligste cirkulerende

komponenter i blodet er fluvastatin og dets farmakologisk inaktive N-desisopropyl-

propionsyre-metabolit. De hydroxylerede metabolitter er farmakologisk aktive, men

cirkulerer ikke systemisk. Der findes adskillige, alternative cytokrom P450 (CYP450) veje

for biotransformation af fluvastatin, og fluvastatinmetabolisme er dermed relativt

upåvirkelig af CYP450-hæmning.

Fluvastatin hæmmede kun metabolismen af stoffer, der metaboliseres af CYP2C9. På trods

af det potentiale, der dermed findes for kompetitiv interaktion mellem fluvastatin og

stoffer, der er CYP2C9-substrater, såsom diclofenac, phenytoin, tolbutamid og warfarin,

tyder kliniske data på, at en sådan interaktion er usandsynlig.

Elimination

Administration af

H-fluvastatin til raske frivillige medfører en radioaktiv udskillelse på 6

% i urin og 93 % i fæces, og fluvastatin udgør mindre end 2 % af den totale mængde

38973_spc.doc

Side

13 af 15

udskilt radioaktivitet.Plasmaclearance for fluvastatin er beregnet til 1,8 ±0,8 l/min. Steady-

state plasmakoncentrationen viser ingen tegn på akkumulation af fluvastatin efter

administration af 80 mg daglig. Ved oral administration af 40 mg fluvastatin er den

terminale halveringstid for fluvastatin 2,3 ±0, 9 timer.

Patientkarakteristika

Plasmakoncentrationen af fluvastatin varierer ikke som funktion af alder eller køn i

populationen som helhed. Der er dog observeret øget behandlingsrespons hos kvinder og

ældre mennesker. Eftersom fluvastatin primært elimineres via galdevejene og er udsat for

betydelig præsystemisk metabolisme, eksisterer muligheden for akkumulation hos

patienter med leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 4.4).

Børn og unge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der foreligger ingen farmakokinetiske data for børn.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata studier

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet end dem, der forventes

grundet den farmakologiske virkningsmekanisme. En række forandringer, som er

karakteristiske for HMG-CoA-reduktasehæmmere, blev observeret i toksicitetsstudier.

Baseret på kliniske observationer anbefales leverfunktionstest allerede (se pkt. 4.4). Andre

toksicitetsobservationer set hos dyr var enten ikke relevante ved human anvendelse eller

forekom ved eksponeringsniveauer tilstrækkeligt over den maksimale humane eksponering

til at indikere lille relevans ved klinisk anvendelse. Trods de teoretiske overvejelser

vedrørende kolesterols rolle for fosters udvikling tydede dyreforsøg med fluvastatin ikke

på embryotoksisk eller teratogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Talcum

Magnesiumstearat

Kapselunderdel:

Gelatine

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172) – kun i 20 mg kapslen

Jernoxid gul (E172)

Kapseloverdel:

Gelatine

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172)

Trykblæk:

Hvid blæk på kapseloverdelen.

38973_spc.doc

Side

14 af 15

Titandioxid (E171)

Shellac

Sojalecithin

Antifoam DC 1510

Brun blæk på kapselunderdelen:

Jernoxid, rød (E172)

Jernoxid sort (E172)

Titandioxid (E171)

Propylenglycol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

18 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25° C

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakninger (aluminium/aluminium).

HDPE-beholder med tørremiddel (silicagel) og LDPE-låg med forsegling.

Pakningsstørrelser: 28, 30, 50, 56, 98 og 100 kapsler

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Alchemia Limited

5th Floor, 86 Jermyn Street

London SW1Y 6AW

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

20 mg:

38973

40 mg:

38974

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Dato for første markedsføringstilladelse:12. juni 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

4. april 2016

38973_spc.doc

Side

15 af 15

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her