Losartan "Orion"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Losartan "Orion" 100 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 100 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Losartan "Orion" 100 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58877
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

13. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Losartan "Orion", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30599

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Losartan "Orion"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 50 mg eller 100 mg losartankalium

Hjælpestof med kendt effekt

Hver 50 mg tablet indeholder 40 mg lactosemonohydrat.

Hver 100 mg tablet indeholder 80 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

50 mg tabletter

Hvide til råhvide, ovale, bikonvekse filmovertrukne tabletter med ’E’ trykt på den ene side

og ’4’ og ’6’ delt af delekærven på den anden side. Dimension: 10,3 mm × 5,4 mm.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

100 mg tabletter

Hvide til råhvide, ovale, bikonvekse filmovertrukne tabletter med ’E’ trykt på den ene side

og ’47’ på den anden side. Dimension: 13,1 mm × 6,9 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension hos voksne samt hos børn og unge i alderen 6-18

år.

Behandling af nyresygdom hos voksne patienter med hypertension og type 2-diabetes

mellitus med proteinuri ≥0,5 g/dag som del af en antihypertensiv behandling.

Behandling af kronisk hjerteinsufficiens (hos patienter ≥ 60 år), når behandling med

ACE-hæmmere ikke anses for at være velegnet på grund af uforligelighed, især hoste,

58877_spc.docx

Side 1 af 22

eller kontraindikation. Patienter med hjerteinsufficiens, som er stabile i behandling

med en ACE-hæmmer, bør ikke skiftes til losartan. Patienterne bør have en

ejektionsfraktion på ≤40 % i venstre ventrikel og være klinisk stabile i behandling for

kronisk hjerteinsufficiens.

Reduktion af risiko for slagtilfælde hos hypertensive voksne patienter med hypertrofi

af venstre ventrikel, som er dokumenteret ved EKG (se pkt. 5.1, LIFE undersøgelsen,

Etnicitet).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Hypertension

Normal start- og vedligeholdelsesdosis er 50 mg én gang daglig til de fleste patienter.

Maksimal antihypertensiv virkning opnås 3-6 uger efter initiering af behandling. Nogle

patienter kan få yderligere virkning ved øgning af dosis til 100 mg én gang daglig (om

morgenen). Losartan kan administreres sammen med andre antihypertensiva (se pkt. 4.3,

4.4, 4.5, and 5.1), især sammen med diuretika (f.eks. hydrochlorthiazid).

Hypertensive type 2-diabetikere med proteinuri ≥0,5 g/dag

Normal startdosis er 50 mg én gang daglig. Dosis kan øges til 100 mg én gang daglig af-

hængigt af blodtryksrespons efter én måneds behandling. Losartan kan administreres

sammen med andre antihypertensiva (f.eks. diuretika, calciumkanalblokkere, alfa- eller

betablokkere samt centralt virkende lægemidler) såvel som med insulin og andre

almindeligt anvendte hypoglykæmiske lægemidler (f.eks. sulfonylurinstoffer, glitazoner og

glucosidasehæmmere).

Hjerteinsufficiens

Den normale startdosis for losartan til patienter med hjerteinsufficiens er 12,5 mg én gang

daglig. Generelt bør dosis titreres med ugentlige intervaller (f.eks. 12,5 mg daglig, 25 mg

daglig, 50 mg daglig) til at den sædvanlige vedligeholdelsesdose nås (50 mg daglig), som

det kan tolereres af patienten.

Losartandosis på 12,5 mg kan ikke opnås med dette produkt. Andre losartanprodukter skal

anvendes.

Reduktion af risikoen for slagtilfælde hos hypertensive patienter med hypertrofi af

venstre ventrikel, som er dokumenteret ved EKG (se pkt 5.1)

Normal startdosis er 50 mg losartan én gang daglig. En lav dosis hydrochlorthiazid bør

tilføjes og/eller dosis af losartan bør øges til 100 mg én gang daglig på basis af

blodtryksrespons.

Patienter med intravaskulær væskemangel

Til patienter med intravaskulær væskemangel (f.eks. i forbindelse med højdosis

diuretikabehandling) bør en startdosis på 25 mg én gang daglig overvejes (se pkt. 4.4).

58877_spc.docx

Side 2 af 22

Patienter med nyreinsufficiens og patienter i hæmodialyse

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nyreinsufficiens og patienter i

hæmodialyse.

Patienter med leverinsufficiens

Lavere dosis bør overvejes til patienter med leverinsufficiens i anamnesen. Der er ingen

terapeutisk erfaring med behandling til patienter med svær leverinsufficiens. Derfor er

losartan kontraindiceret til patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Under 6 år

Losartan "Orion" bør ikke gives til børn under 6 år eftersom der kun findes begrænset data

til rådighed om denne patientgruppe.

Sikkerhed og virkning hos børn i alderen 6 måneder til under 6 år er ikke klarlagt. De

foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

6 år til 18 år

Til patienter, der kan sluge tabletter, er den anbefalede dosis 25 mg én gang daglig til

patienter >20 til <50 kg. I særlige tilfælde kan dosis øges til maksimalt 50 mg én gang

daglig. Dosis bør justeres i henhold til blodtryksrespons.

Til patienter >50 kg er den sædvanlige dosis 50 mg én gang daglig. I særlige tilfælde kan

dosis justeres til maksimalt 100 mg én gang daglig. Doser over 1,4 mg/kg (eller mere end

100 mg) daglig er ikke blevet undersøgt hos pædiatriske patienter.

Losartan "Orion" bør ikke gives til børn med glomerulær filtrationshastighed <30

ml/min/1,73 m

, da der ikke findes dokumentation herfor (se også pkt. 4.4).

Losartan "Orion" bør ikke gives til børn med leverinsufficiens (se også pkt. 4.4).

Ældre

Selvom det bør overvejes, hvorvidt behandling med en lavere dose (25 mg) skal initieres

hos patienter over 75 år, er dosisjustering normalt ikke nødvendig hos ældre.

Administration

Losartan "Orion" tabletter bør sluges med et glas vand.

Losartan "Orion" tabletter kan administreres med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

Svær leverinsufficiens.

58877_spc.docx

Side 3 af 22

Samtidig brug af losartan og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se

pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhed

Angioødem. Patienter med angioødem i anamnesen (hævelse af ansigt, læber, svælg

og/eller tunge) bør monitoreres nøje (se pkt. 4.8).

Hypotension og elektrolyt-/væskeforstyrrelser

Symptomatisk hypotension, især efter første dosis og efter forhøjelse af dosis, er mest

sandsynligt hos patienter med væske- og/eller natriummangel ved kraftig behandling med

diuretika, saltrestriktiv diæt, diarré eller opkastning. Disse tilstande bør korrigeres før

administration af losartan, eller der bør anvendes lavere startdosis (se pkt. 4.2). Dette

gælder også for børn i alderen 6-18 år.

Elektrolytforstyrrelser

Elektrolytforstyrrelser er almindeligt forekommende hos patienter med nyreinsufficiens,

med eller uden diabetes, og bør behandles. I en klinisk undersøgelse med type 2-

diabetikere med nefropati, var forekomsten af hyperkaliæmi højere i den gruppe, der blev

behandlet med losartan end i placebogruppen (se pkt. 4.8). Derfor bør kaliums

plasmakoncentration såvel som kreatininclearance monitoreres tæt, især patienter med

hjertesvigt og kreatininclearance på 30-50 ml/min bør monitoreres tæt.

Brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud og kaliumholdige salterstatninger

sammen med losartan anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Leverinsufficiens

Baseret på farmakokinetiske data, som viser signifikant forhøjede plasmakoncentrationer

losartan hos cirrotiske patienter, bør det overvejes at anvende en lavere dosis til patienter

med leverinsufficiens i anamnesen. Der er ingen terapeutisk erfaring med losartan til

patienter med svær leverinsufficiens. Derfor bør losartan ikke gives til patienter med svær

leverinsufficiens (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2). Losartan bør ikke gives til børn med

leverinsufficiens (se pkt. 4.2).

Nyreinsufficiens

Som følge af hæmningen af renin-angiotensinsystemet, er der rapporteret forandringer i

nyrefunktionen herunder nyrefunktionsnedsættelse (især hos patienter hvis nyrefunktion er

afhængig af renin-angiotensin-aldosteronsystemet som patienter med svær

hjerteinsufficiens eller tidligere nedsat nyrefunktion).

Som for andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, er der

rapporteret om øget blodurinstof og serumkreatinin hos patienter med bilateral

nyrearteriestenose eller unilateral nyrearteriestenose, disse ændringer i nyrefunktionen kan

være reversible ved seponering af behandlingen.

Losartan bør anvendes med forsigtighed hos patienter med bilateral nyrearteriestenose eller

unilateral nyrearterie stenose.

58877_spc.docx

Side 4 af 22

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendigt, bør dette kun ske under

opsyn af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter

og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Pædiatriske patienter med nyreinsufficiens

Losartan bør ikke gives til børn med glomerulær filtrationshastighed <30 ml/min/1,73m

da der ikke findes dokumentation herfor (se pkt. 4.2).

Nyrefunktionen skal monitoreres regelmæssigt under behandling med losartan, da den kan

forværres. Dette gælder især, når losartan gives, hvor andre tilstande er til stede (feber,

dehydrering), der kan nedsætte nyrefunktionen.

Samtidig anvendelse af losartan og ACE-hæmmere nedsætter nyrefunktionen. Derfor

frarådes samtidig anvendelse (se pkt. 4.5).

Nyretransplantation

Der er ingen erfaring med patienter, der for nylig er blevet nyretransplanteret.

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme vil generelt ikke respondere på antihypertensiv

behandling, der virker ved hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor kan anvendelse

af losartan ikke anbefales.

Koronar hjertesygdom og cerebrovaskulær sygdom

Som det er tilfældet med anden antihypertensiv behandling kan et kraftigt fald i

blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom

medføre myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Hjerteinsufficiens

Hos patienter med hjerteinsufficiens, med eller uden nyreinsufficiens, er der, som med

andre lægemidler der påvirker renin-angiotensinsystemet, risiko for svær arteriel

hypotension og (ofte akut) nyreinsufficiens.

Der er begrænset terapeutisk erfaring med losartan til patienter med hjerteinsufficiens og

samtidig svær nyreinsufficiens, til patienter med svær hjerteinsufficiens (NYHA klasse IV)

samt til patienter med hjerteinsufficiens og symptomatisk livstruende hjertearytmi. Derfor

bør losartan anvendes med forsigtighed til disse patientgrupper. Kombinationen af losartan

og beta-blokker bør anvendes med forsigtighed (se pkt. 5.1).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som det er tilfældet med andre vasodilaterende lægemidler er særlig forsigtighed indiceret

hos patienter, der har aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

58877_spc.docx

Side 5 af 22

Graviditet

Behandling med losartan bør ikke initieres under graviditet. Med mindre losartan

behandling anses for essentiel, bør patienter, der planlægger graviditet, skiftes til alternativ

antihypertensiv behandling, som har en etableret sikkerhedsprofil for anvendelse under

graviditet. Når graviditet diagnosticeres, bør behandling med losartan seponeres omgående,

og hvis det er hensigtsmæssigt, bør alternativ behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Andre advarsler og forholdsregler

Som det blev bemærket i forbindelse med angiotensinkonverterende enzym-hæmmere er

losartan og de andre angiotensin-antagonister tilsyneladende mindre effektive til sænkning

af blodtrykket hos sorte patienter i forhold til ikke-sorte, muligvis på grund af større

prævalens af lav renin tilstande i den sorte hypertensive population.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjælden arvelig galactose intolerance,

Lapp lactase mangel eller glucose/galactosemalabsorption bør ikke tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Anden antihypertensiv behandling kan øge losartans hypotensive virkning. Samtidig brug

af andre lægemidler, der som bivirkninger kan inducere hypotension (f.eks. tricykliske

antidepressiva, antipsykotika, baclofen og amifostin) kan øge risikoen for hypotension.

Losartan metaboliseres hovedsageligt via cytokrom P450 (CYP) 2C9 til den aktive

carboxylsyre-metabolit. I en klinisk undersøgelse reducerede fluconazol (CYP2C9-

hæmmer) eksponeringen over for den aktive metabolit med ca. 50 %. Samtidig behandling

med losartan og rifampicin (inducer af metabolismeenzymer) gav en reduktion på 40 % i

plasmakoncentrationen af den aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne virkning er

ukendt. Der blev ikke fundet forskel i eksponeringen ved samtidig behandling med

fluvastatin (svag hæmmer af CYP2C9).

Som ved andre lægemidler, der blokerer angiotensin-II eller dets virkning, kan samtidig

brug af andre lægemidler, som tilbageholder kalium (f.eks. kaliumbesparende diuretika:

Amilorid, triamteren, spironolacton), eller som kan forhøje kaliumkoncentrationerne (f.eks.

heparin), kaliumtilskud eller kaliumholdige salterstatninger, medføre stigninger i

serumkalium. Samtidig medicinering er ikke tilrådelig.

Der er rapporteret om reversible forhøjelser i serum litiumkoncentration samt toksicitet ved

samtidig administration af litium og ACE-hæmmere. Der er også rapporteret om meget

sjældne tilfælde med angiotensin-II-receptorantagonister. Samtidig administration af litium

og losartan bør foretages med forsigtighed. Hvis denne kombination viser sig at være

essentiel, bør serum litiumkoncentrationen monitoreres ved samtidig anvendelse.

Når angiotensin-II-antagonister administreres samtidigt med NSAID (dvs. selektive COX-

2 hæmmere, acetylsalicylsyre i antiinflammatoriske doser og non-selektive NSAID) kan

afsvækning af den antihypertensive virkning forekomme. Samtidig anvendelse af

angiotensin-II-antagonister eller diuretika og NSAID kan medføre øget risiko for

forværring af nyrefunktionen, herunder mulig akut nyresvigt og stigning i serumkalium,

især hos patienter med eksisterende dårlig nyrefunktion. Kombinationen bør anvendes med

forsigtighed især hos ældre. Patienterne bør hydreres hensigtsmæssigt, og det bør overvejes

at monitorere nyrefunktionen efter initiering af samtidig behandling samt periodisk

herefter.

58877_spc.docx

Side 6 af 22

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren, er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger

som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)

sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Anvendelse af losartan kan ikke anbefales i 1. trimester af graviditeten (se pkt. 4.4).

Anvendelse af losartan er kontraindiceret i 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3 og

4.4).

Epidemiologisk evidens for risiko for teratogenicitet efter eksponering for ACE-hæmmere

i 1. trimester af graviditeten har ikke været konklusive; en lille risikostigning kan dog ikke

udelukkes. Selvom der ikke findes kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen

ved angiotensin-II-receptorhæmmere (AIIRAer), kan de samme risici være forbundet med

denne lægemiddelklasse. Med mindre fortsat AIIRA-behandling anses for at være

essentiel, bør patienter, der planlægger graviditet, skiftes til alternative anithypertensive

behandlinger, som har en etableret sikkerhedsprofil for anvendelse under graviditet. Når

graviditet diagnosticeres, bør behandling med losartan seponeres omgående, og hvis det er

hensigtsmæssigt, bør alternativ behandling påbegyndes.

Eksponering for losartan behandling i 2. og 3. trimester inducerer føtotoksicitet hos

mennesker (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinket kranieossifikation) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se også pkt. 5.3).

Hvis eksponering for losartan har fundet sted fra 2. trimester af graviditeten, anbefales

ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget losartan, bør observeret omhyggeligt for hypotension (se

også pkt. 4.3 og 4.4).

Amning

Det anbefales ikke at anvende losartan på grund af manglende information om brugen af

losartan under amning og alternative behandlinger med bedre etableret sikkerhedsprofil,

specielt ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte spædbørn er at foretrække.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Når man kører bil eller betjener maskiner, skal man dog tænke på, at

svimmelhed eller døsighed lejlighedsvis kan forekomme i forbindelse med antihypertensiv

behandling, i særdeleshed ved initiering af behandlingen, eller når dosis øges.

4.8

Bivirkninger

Losartan er vurderet i kliniske studier som følger:

I et kontrolleret klinisk studie hos > 3.000 voksne patienter i alderen 18 år og ældre

med essentiel hypertension

58877_spc.docx

Side 7 af 22

I et kontrolleret klinisk studie hos 177 hypertensive pædiatriske patienter i alderen 6-

16 år

I et kontrolleret klinisk studie hos > 9.000 hypertensive patienter i alderen 55-80 år

med hypertrofi af venstre ventrikel (se LIFE-undersøgelsen, pkt. 5.1)

I kontrollerede kliniske studier hos >7.700 voksne patienter med kronisk

hjerteinsufficiens (se ELITE I, ELITE II og HEAAL studierne, pkt. 5.1)

I et kontrolleret klinisk studie hos > 1.500 type 2-diabetikere i alderen 31 år og ældre

med proteinuri (se RENAAL-undersøgelsen, pkt. 5.1)

I disse kliniske studier var den mest almindelige bivirkning svimmelhed.

Frekvensen af de nedenfor nævnte bivirkninger er defineret i henhold til følgende

konvention:

Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1. Hyppighed af bivirkninger set i placebokontrollerede kliniske studier og rapporteret

efter markedsføring

Bivirkning

Hyppighed af bivirkninger efter indikation

Andet

Hyperten-

sion

Hypertensi

ve

patienter

med

hypertrofi

af venstre

ventrikel

Kronisk

hjerteinsu

fficiens

Hypertensi

on og type

2-diabetes

med

nyresygdo

m

Rapporterede

bivirkninger

efter

markedsførin

g

Blod og lymfesystem

Anæmi

Almindeli

Hyppighed

ikke kendt

Trombocytopeni

Hyppighed

ikke kendt

Immunsystemet

Overfølsomheds-

reaktioner,

anafylaktiske

reaktioner,

angioødem

vaskulitis



Sjælden

Psykiske forstyrrelser

Depression

Hyppighed

ikke kendt

Nervesystemet

Svimmelhed

Almindelig

Almindelig

mindelig

Almindelig

58877_spc.docx

Side 8 af 22

Bivirkning

Hyppighed af bivirkninger efter indikation

Andet

Hyperten-

sion

Hypertensi

ve

patienter

med

hypertrofi

af venstre

ventrikel

Kronisk

hjerteinsu

fficiens

Hypertensi

on og type

2-diabetes

med

nyresygdo

m

Rapporterede

bivirkninger

efter

markedsførin

g

Somnolens

Ikke al-

mindelig

Hovedpine

Ikke al-

mindelig

Ikke al-

mindelig

Søvnproblemer

Ikke al-

mindelig

Paræstesi

Sjælden

Migræne

Hyppighed

ikke kendt

Dysgeusi

Hyppighed

ikke kendt

Øre og labyrint

Vertigo

Almindelig

Almindelig

Tinnitus

Hyppighed

ikke kendt

Hjerte

Palpitationer

Ikke al-

mindelig

Angina pectoris

Ikke al-

mindelig

Synkope

Sjælden

Atrieflimren

Sjælden

Cerebrovaskulært til-

fælde

Sjælden

Vaskulære sygdomme

(Ortostatisk)

hypotension

(inklusive

dosisrelaterede

ortostatiske

virkninger)

Ikke al-

mindelig

mindelig

Almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Dyspnø

Ikke al-

mindelig

Hoste

Ikke al-

mindelig

Hyppighed

ikke kendt

58877_spc.docx

Side 9 af 22

Bivirkning

Hyppighed af bivirkninger efter indikation

Andet

Hyperten-

sion

Hypertensi

ve

patienter

med

hypertrofi

af venstre

ventrikel

Kronisk

hjerteinsu

fficiens

Hypertensi

on og type

2-diabetes

med

nyresygdo

m

Rapporterede

bivirkninger

efter

markedsførin

g

Mave-tarm-kanalen

Abdominal smerte

Ikke al-

mindelig

Obstipation

Ikke al-

mindelig

Diarré

Ikke al-

mindelig

Hyppighed

ikke kendt

Kvalme

Ikke al-

mindelig

Opkastning

Ikke al-

mindelig

Lever og galdeveje

Pankreatit

Hyppighed

ikke kendt

Hepatitis

Sjælden

Abnorm leverfunk-

tion

Hyppighed

ikke kendt

Hud og subkutane væv

Urticaria

Ikke al-

mindelig

Hyppighed

ikke kendt

Pruritus

Ikke al-

mindelig

Hyppighed

ikke kendt

Udslæt

Ikke al-

mindelig

Ikke al-

mindelig

Hyppighed

ikke kendt

Lysfølsomhed

Hyppighed

ikke kendt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Myalgi

Hyppighed

ikke kendt

Artralgi

Hyppighed

ikke kendt

Rhabdomyolyse

Hyppighed

ikke kendt

Nyrer og urinveje

Nyreinsufficiens

mindelig

58877_spc.docx

Side 10 af 22

Bivirkning

Hyppighed af bivirkninger efter indikation

Andet

Hyperten-

sion

Hypertensi

ve

patienter

med

hypertrofi

af venstre

ventrikel

Kronisk

hjerteinsu

fficiens

Hypertensi

on og type

2-diabetes

med

nyresygdo

m

Rapporterede

bivirkninger

efter

markedsførin

g

Nyresvigt

mindelig

Det reproduktive system og mammae

Erektil

dysfunktion/impotens

Hyppighed

ikke kendt

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Ikke al-

mindelig

Almindelig

Ikke al-

mindelig

Almindelig

Træthed

Ikke al-

mindelig

Almindelig

Ikke al-

mindelig

Almindelig

Ødemer

Ikke al-

mindelig

Utilpashed

Hyppighed

ikke kendt

Undersøgelser

Hyperkaliæmi

Almindelig

Ikke al-

mindelig

mindelig

Forhøjet alanin

aminotransferase

(ALAT)

Sjælden

Øget carbamid og

serumkreatinin samt

serumkalium

mindelig

Hyponatriæmi

Hyppighed

ikke kendt

Hypoglykæmi

Almindelig

*Inklusive hævelse af strubehoved, glottis, ansigt, læber, svælg og/eller tunge (der medfører

luftvejsobstruktion). Hos nogle af disse patienter var der tidligere rapporteret om tilfælde af

angioødem i forbindelse med administration af andre lægemidler, inklusive ACE-hæmmere

**Inklusive Schönlein-Henoch purpura

Især hos patienter med intravaskulær væskemangel, f.eks. patienter med svær hjerteinsufficiens

eller som er under behandling med diuretika i store doser

Almindeligt hos patienter, der har fået 150 mg losartan i stedet for 50 mg

I et klinisk studie med type 2-diabetikere med nefropati, udviklede 9,9 % af patienterne, der blev

behandlet med losartantabletter og 3,4 % af de patienter, der blev behandlet med placebo,

hyperkaliæmi >5,5 mmol/l

Forsvinder sædvanligvis efter seponering

58877_spc.docx

Side 11 af 22

Følgende yderligere bivirkninger forekom hyppigere hos patienter, der fik losartan end hos

patienter, der fik placebo (hyppighed ikke kendt): rygsmerter, urinvejsinfektioner, og

influenzalignende symptomer.

Nyrer og urinveje

Som følge af hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet er der rapporteret om

ændringer i nyrefunktionen, herunder nyresvigt, hos risikopatienter; disse ændringer i

nyrefunktionen kan være reversible ved seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Bivirkningsprofilen for pædiatriske patienter ser ud til at være den samme som for voksne

patienter. Data for den pædiatriske population er begrænsede.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer på forgiftning

Der er begrænsede data om overdosering hos mennesker. De mest sandsynlige tegn på

overdosering er hypotension og takykardi. Bradykardi kan forekomme ved parasympatisk

(vagus) stimulering.

Behandling af forgiftning

Hvis symptomatisk hypotension skulle forekomme, bør supporterende behandling

igangsættes.

Forholdsreglerne afhænger af tidspunktet for indtagelse af medicinen samt symptomernes

type og sværhedsgrad. Stabilisering af kredsløbet bør prioriteres. Efter peroral indtagelse er

administration af en tilstrækkelig stor dosis aktivt kul indiceret. Derefter bør de vitale

parametre monitoreres nøje. De vitale parametre bør korrigeres efter behov.

Hverken losartan eller den aktive metabolit kan fjernes ved hæmodialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 CA 01. Angiotensin II-receptorantagonister.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

58877_spc.docx

Side 12 af 22

Virkningsmekanisme

Losartan er en syntetisk, oral angiotensin-II-receptorantagonist (type AT

). Angiotensin-II,

der er en potent vasokonstriktor, er det primære aktive hormon i renin-angiotensinsystemet

og en betydningsfuld determinant for hypertensions patofysiologi. Angiotensin II bindes til

den AT

-receptor, som findes i mange væv (f.eks. vaskulær glat muskulatur, binyrerne,

nyrerne og hjertet), og frembringer mange betydningsfulde biologiske reaktioner, herunder

vasokonstriktion og frigørelse af aldosteron. Angiotensin-II stimulerer også formeringen af

celler i den glatte muskulatur.

Losartan blokerer selektivt AT

receptoren. In vitro og in vivo blokerer losartan og dets

farmakologisk aktive carboxylsyremetabolit E-3174 alle fysiologisk relevante virkninger af

angiotensin II, uafhængig af kilde eller syntesevej.

Losartan har ikke en agonistvirkning eller blokerer andre hormonreceptorer eller

ionkanaler, som er vigtige for den kardiovaskulære regulering. Desuden hæmmer losartan

ikke ACE (kininase II), enzymet som nedbryder bradykinin. Af denne grund finder ingen

potensering af bradykininmedierede virkninger sted.

Farmakodynamisk virkning

Under administration af losartan leder fjernelse af angiotensin-II’s negative feed-back på

reninsekretionen til øget plasmareninaktivitet (PRA). Øget PRA fører til øget

koncentration af angiotensin-II i plasma. Selv med disse stigninger bibeholdes den

antihypertensive aktivitet og suppressionen af plasmaaldosteronkoncentrationen, hvilket

tyder på angiotensin-II-receptorblokering. Efter seponering af losartan faldt PRA og

angiotensin-II-værdierne inden for tre dage til værdierne ved baseline.

Losartan og dets aktive metabolit har begge en meget større affinitet for AT

-receptoren

end for AT

-receptoren. Den aktive metabolit er 10 til 40 gange mere aktiv sammenlignet

med losartan

Klinisk virkning og sikkerhed

Hypertensionsstudier

I kontrollerede kliniske studier, hvor losartan blev administreret én gang daglig til patienter

med mild til moderat essentiel hypertension, opnåedes statistisk signifikant reduktion af

systolisk og diastolisk blodtryk. Blodtryksmåling 24 timer efter dosering i forhold til 5-6

timer efter dosering viste reduktion af blodtrykket i løbet af 24 timer; den naturlige

døgnrytme blev bibeholdt. Reduktion af blodtrykket i slutningen af dosisintervallet var 70-

80 % af effekten set 5-6 timer efter dosering.

Seponering af losartan hos hypertensive patienter medførte ikke en brat stigning af

blodtrykket (rebound). På trods af det markante fald i blodtrykket havde losartan ingen

klinisk signifikant virkning på hjertefrekvensen.

Losartan er lige effektiv hos mænd og kvinder samt hos yngre (<65 år) og ældre

hypertensive patienter.

LIFE-studiet

LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction In Hypertension) var et

randomiseret, trippelblindet, aktiv kontrolleret studie foretaget hos 9193 hypertensive

58877_spc.docx

Side 13 af 22

patienter i alderen 55 til 80 år med EKG-diagnosticeret hypertrofi af venstre ventrikel.

Patienterne blev randomiseret til losartan 50 mg én gang daglig eller atenolol 50 mg én

gang daglig. Hvis det forud fastsatte blodtryk (<140/90 mmHg) ikke blev nået, tilføjedes

først hydrochlorthiazid (12,5 mg) og hvis nødvendigt blev dosis af losartan eller atenolol

øget til 100 mg én gang daglig. Andre antihypertensiva, undtagen ACE-hæmmere,

angiotensin II-antagonister eller beta-blokkere, blev tilføjet hvis dette var nødvendigt for at

opnå det ønskede blodtryk.

Den gennemsnitlige opfølgningstid var 4,8 år.

Det primære effektmål var sammensætningen af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet

målt ved en reduktion i den kombinerede incidens af kardiovaskulær død, slagtilfælde og

myokardieinfarkt. Blodtrykket reduceredes signifikant til samme niveau i de to grupper.

Behandlingen med losartan resulterede i en risikoreduktion på 13 % (p=0,021, 95 %

konfidensinterval 0,77-0,98) sammenlignet med atenolol for patienter, der nåede det

primære sammensatte effektmål. Dette skyldtes hovedsageligt en reduktion i incidensen af

slagtilfælde. Behandling med losartan reducerede risikoen for slagtilfælde med 25 % i

forhold til atenolol (p=0,001, 95 % konfidensinterval 0,63-0,89). Hyppigheden af

kardiovaskulær død og myokardieinfarkt var ikke signifikant forskellig

behandlingsgrupperne imellem.

Etnicitet

I LIFE-undersøgelsen havde de sorte patienter, der havde fået behandling med losartan,

større risiko for at blive ramt af det primære sammensatte effektmål, dvs. en

kardiovaskulær hændelse (f.eks. hjerteinfarkt, kardiovaskulær død) og især slagtilfælde,

end de sorte patienter, som blev behandlet med atenolol. Derfor var de resultater, der sås

for losartan sammenlignet med atenolol i LIFE-undersøgelsen med hensyn til

kardiovaskulær morbiditet/mortalitet, ikke gældende for sorte patienter med hypertension

og hypertrofi af venstre ventrikel.

RENAAL-studie

RENAAL-studiet (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II

Receptor Antagonist Losartan) var et kontrolleret, klinisk verdensomspændende studie

med 1513 type 2-diabetikere med proteinuri, med eller uden hypertension. 751 patienter

blev behandlet med losartan. Målet med undersøgelsen var at vise losartankaliums

nyrebeskyttende virkning ud over dets gavnlige indvirkning på blodtrykket.

Patienter med proteinuri og serumkreatinin på 1,3 - 3,0 mg/dl blev randomiseret til enten at

tage losartan 50 mg én gang daglig, titreret om nødvendigt, for at opnå blodtryksrespons,

eller til placebo, i tillæg til konventionel antihypertensiv behandling med undtagelse af

ACE-hæmmere og angiotensin II-antagonister.

Investigatorerne blev instrueret i at titrere forsøgsmedicinen til 100 mg én gang daglig,

hvis dette var relevant; 72 % af patienterne fik 100 mg daglig det meste af tiden. Andre

antihypertensive lægemidler (diuretika, calciumantagonister, alfa- og betablokkere samt

centralt virkende antihypertensiva) var tilladt som tillægsbehandling efter behov i begge

grupper. Patienterne blev fulgt i op til 4,6 år (i gennemsnit 3,4 år). Undersøgelsens primære

effektmål var det kombinerede effektmål med fordobling af serumkreatinin, endstage

nyresvigt (behov for dialyse eller transplantation) eller død.

Resultaterne viste, at behandling med losartan (327 hændelser) sammenlignet med placebo

(359 hændelser) gav 16,1 % risikoreduktion (p=0,022) for, at patienter nåede det primære,

58877_spc.docx

Side 14 af 22

samlede effektmål. For følgende individuelle og kombinerede komponenter af de primære

effektmål viste resultaterne ligeledes signifikant risikoreduktion i gruppen, der blev

behandlet med losartan: 25,3 % risikoreduktion i fordobling af serumkreatinin (p=0,006);

28,6 % risikoreduktion i kronisk nyresvigt (p=0,002); 19,9 % risikoreduktion i kronisk

nyresvigt eller død (p=0,009); 21,0 % risikoreduktion i fordobling af serumkreatinin eller

kronisk nyresvigt (p=0,01). Ratio af mortalitet af enhver årsag var ikke signifikant

forskellig mellem de to behandlingsgrupper.

Losartan var i denne undersøgelse generelt veltolereret, dokumenteret ved en

seponeringsincidens på grund af bivirkninger svarende til placebos.

HEAAL studie

Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) studiet

var et kontrolleret klinisk studie, der blev gennemført verden over med 3.834 patienter i

alderen 18-98 år med hjerteinsufficiens (NYHA klasse II-IV), som var intolerante over for

behandling med ACE-hæmmere. Patienterne blev randomiseret til at få losartan 50 mg én

gang daglig eller 150 mg på baggrund af konventionel terapi med undtagelse af ACE-

hæmmere.

Patienterne blev fulgt i over 4 år (median 4,7 år). Undersøgelsens primære effektmål var

det kombinerede effektmål med død af alle årsager eller indlæggelse for hjerteinsufficiens.

Resultaterne viste, at behandling med 150 mg losartan (828 hændelser) sammenlignet med

50 mg losartan (889 hændelser) resulterede i en risikoreduktion på 10,1 % (p=0,027, 95 %

konfidensinterval 0,82-0,99) i antallet af patienter, der opnåede det primære sammensatte

effektmål. Dette skyldtes hovedsageligt en reduktion af hospitalsindlæggelserne for

hjerteinsufficiens. Behandling med 150 mg losartan reducerede risikoen for indlæggelse

for hjerte-insufficiens med 13,5 % i forhold til 50 mg losartan (p=0,025 95 %

konfidensinterval 0,76-0,98). Hyppigheden af død af alle årsager var ikke signifikant

forskellig i behandlingsgrupperne. Nyreinsufficiens, hypotension og hyperkaliæmi var

mere almindelige i 150 mg gruppen end i 50 mg gruppen, men disse bivirkninger førte ikke

til signifikant flere seponeringer i 150 mg gruppen.

ELITE I og II studier

I ELITE studiet, som var af 48 ugers varighed, sås hos 722 patienter med hjerte-

insufficiens (NYHA klasse II-IV) ingen forskel mellem de patienter, der blev behandlet

med losartan og de patienter, der fik captopril med hensyn til det primære effektmål for en

langtidsændring i nyrefunktionen. Observationen i ELITE I-undersøgelsen, at losartan

reducerede risikoen for dødsfald sammenlignet med captopril, blev ikke bekræftet i den

efterfølgende ELITE II-undersøgelse, som beskrives nedenfor.

I ELITE II-undersøgelsen blev losartan 50 mg én gang daglig (startdosis 12,5 mg titreret til

25 mg og derefter 50 mg én gang daglig) sammenlignet med captopril 50 mg tre gange

daglig (startdosis 12,5 mg titreret til 25 mg og derefter 50 mg tre gange daglig). Det

primære effektmål for denne prospektive undersøgelse var mortalitet af enhver årsag.

I denne undersøgelse blev 3152 patienter med hjerteinsufficiens (NYHA klasse II-IV) fulgt

i næsten to år (median 1,5 år) for at undersøge, om losartan reducerede den totale

mortalitet bedre end captopril. Det primære effektmål viste ingen statistisk signifikant

forskel mellem losartan og captopril i reduktion af mortalitet af enhver årsag.

58877_spc.docx

Side 15 af 22

I begge disse sammenlignende kontrollerede (ikke placebokontrollerede) kliniske

undersøgelser af hjerteinsufficienspatienter tåltes losartan generelt bedre end captopril målt

ved en signifikant lavere incidens af seponering på grund af bivirkninger og en signifikant

lavere incidens af hoste.

Der sås en stigning i mortalitet i ELITE II i den lille undergruppe (22 % af alle HF-

patienter), der tog beta-blokkere ved baseline.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2-Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren

gruppen end i placebo-gruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren

gruppen end i placebo gruppen.

Pædiatrisk population

Pædiatrisk hypertension

Losartans antihypertensive virkning blev fastslået i en klinisk undersøgelse med 177

hypertensive pædiatriske patienter i alderen 6-16 år med en kropsvægt >20 kg og

glomerulær filtrationshastighed >30 ml/min/1,73 m

. Patienter, som vejede >20 til <50 kg

fik enten 2,5, 25 eller 50 mg losartan daglig, og patienter som vejede >50 kg fik enten 5, 50

eller 100 mg losartan daglig. Efter tre ugers administration af losartan én gang daglig

reduceredes det laveste blodtryk på en dosisafhængig måde.

58877_spc.docx

Side 16 af 22

Totalt set var der dosisrespons. Dosisresponsforholdet var meget tydeligt i den gruppe, der

fik lav dosis sammenlignet med den gruppe, der fik middeldosis (periode I: -6,2 mmHg

versus -11,65 mmHg), men det var mindre tydeligt når man sammenlignede gruppen der

fik middeldosis med gruppen, der fik høj dosis (periode I: -11,65 mmHg versus -12,21

mmHg). De lavest undersøgte doser, 2,5 mg og 5 mg, svarende til en gennemsnitlig daglig

dosis på 0,07 mg/kg, gav ingen konsistent antihypertensiv effekt.

Disse resultater blev bekræftet under periode II i studiet, hvor patienter blev randomiseret

til at fortsætte med losartan eller placebo efter tre ugers behandling. Forskellen i

blodtryksstigning sammenlignet med placebo var størst i den gruppe, der fik middeldosis

(6,70 mmHg middeldosis versus 5,38 mmHg høj dosis). Stigningen i det laveste diastoliske

blodtryk var dog den samme hos de patienter, der fik placebo, og hos dem, der fortsatte på

losartan på den laveste dosis i hver gruppe, hvilket igen antyder, at den laveste dosis i hver

gruppe ikke havde en signifikant antihypertensiv virkning.

Losartans langtidsvirkning på vækst, pubertet og generel udvikling er ikke undersøgt.

Lang-tidsvirkningen af antihypertensiv behandling med losartan i barndommen til

reduktion af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er heller ikke undersøgt.

Hos hypertensive (N=60) og normotensive (N=246) børn med proteinuri blev effekten af

losartan på proteinuri vurderet i et 12-ugers placebo- og aktivt kontrolleret klinisk studie

(amlodipin). Proteinuri var defineret som en urin protein/kreatinin-ratio på ≥0,3. De

hypertensive patienter (i alderen 6-18 år) blev randomiseret til at få enten losartan (n=30)

eller amlodipin (n=30). De normotensive patienter (i alderen 1-18 år) blev randomiseret til

at få enten losartan (n=122) eller placebo (n=124). Losartan blev givet i doser på 0,7 mg/kg

til 1,4 mg/kg (op til en maksimal dosis på 100 mg pr. dag). Amlodipin blev givet i doser på

0,05 mg/kg til 0,2 mg/kg (op til en maksimal dosis på 5 mg pr. dag).

Overordnet havde patienterne efter 12 ugers behandling med losartan en statistisk

signifikant reduktion af proteinuri i forhold til baseline på 36 % versus 1 % stigning i

placebo/amlodipingruppen (p≤0,001). Hypertensive patienter, som fik losartan, havde en

statistisk signifikant reduktion af proteinuri i forhold til baseline på -41,5 % (95 %

konfidensinterval -29,9; -51,1) versus +2,4 % (95 % konfidensinterval -22,2; 14,1) i

amlodipingruppen. Faldet i både det systoliske og det diastoliske blodtryk var større i

losartangruppen (-5,5/-3,8 mmHg) versus amlodipingruppen (-0,1/+0,8 mmHg). Hos

normotensive børn sås et lille fald i blodtrykket i losartangruppen (-3,7/-3,4 mmHg)

sammenlignet med placebo. Der var ikke signifikant korrelation mellem faldet i proteinuri

og blodtrykket, men blodtryksfaldet var mulig-vis delvis årsag til faldet i proteinuri i den

gruppe, der blev behandlet med losartan.

Langtidsvirkningen af losartan hos børn med proteinuri blev undersøgt i op til 3 år i det

forlængede open-label safety fase af det samme studie, hvori alle patienter, der var med i

12-ugers basisstudiet blev bedt om at deltage. I alt var 268 patienter med i det forlængede

open-label fase og blev gen-randomiserede til at få losartan (N=134) eller enalapril

(N=134) og 109 patienter fik ≥3 års opfølgning (præspecificeret afslutningspunkt på >100

patienter, der gennemførte 3 års opfølgning i den forlængede periode). Losartans og

enalaprils dosisområde, givet ud fra en investigators skøn, var henholdsvis 0,30 til 4,42

mg/kg/dag og 0,02 til 1,13 mg/kg/dag. De maksimale daglige doser på 50 mg for <50 kg

kropsvægt og 100 mg for >50 kg blev for de fleste patienters vedkommende ikke overskre-

det under undersøgelsens forlængede fase.

58877_spc.docx

Side 17 af 22

Sammenfattet viser resultaterne af safety-forlængelserne, at losartan var veltolereret og

førte til vedvarende reduktion af proteinuri uden betydelig ændring i glomerulær filtration-

hastighed (GFR) over 3 år. For normotensive patienter (n=205) havde enalapril en

numerisk større virkning end losartan på proteinuri (-33,0 % (95%CI -47.2;-15,0) versus

-16,6 % (95 %CI -34,9; 6,8)) og på GFR ( 9,4 (95 %CI 0,4; 18.4) versus -4,0 (95 %CI

-13,1; 5,0) ml/min/1,73m

)). For hypertensive patienter (n=49) havde losartan en numerisk

større virk-ning på proteinuri (-44,5 % (95 %CI -64,8; -12,4) versus -39,5 % (95 %CI

-62,5; -2,2)) og GFR (18,9 (95 %CI 5,2; 32,5) versus -13,4 (95 %CI -27,3; 0,6))

ml/min/1,73 m

Et open-label dosisbestemmende klinisk studie blev udført med henblik på at undersøge

sikkerheden og effekten af losartan hos pædiatriske patienter i alderen 6 måneder til 6 år

med hypertension.101 patienter i alt blev randomiseret til en af de tre forskellige startdoser

af open-label losartan: en lav dosis på 0,1 mg/kg/dag (N=33), en middeldosis på 0,3

mg/kg/dag (N=34) eller en høj dosis på 0,7 mg/kg/dag (N=34). Ud af disse var 27

spædbørn, som blev defineret som børn i alderen 6 måneder til 23 måneder.

Studiemedicinen blev titreret til det næste dosisniveau i uge 3, 6 og 9 for de patienter, som

ikke havde opnået blodtryksmålet og som endnu ikke var i behandling med den maksimale

dosis (1,4 mg/kg/dag, må ikke overstige 100 mg/dag) af losartan.

Ud af de 99 patienter, som blev behandlet med studiemedicin, fortsatte 90 (90,9%)

patienter til studieforlængelsen med opfølgningsbesøg hver 3. måned. Den gennemsnitlige

varighed af behandlingen var 264 dage.

Sammenfattet var det gennemsnitlige blodtryksfald i forhold til baseline næsten ens på

tværs af alle behandlingsgrupper (ændring fra baseline til uge 3 i SBT var -7,3, -7,6 og -6,7

mmHg for henholdsvis gruppen med den lave dosis, gruppen med middeldosis og gruppen

med den høje dosis; reduktionen fra baseline til uge 3 i DBT var -8,2, -5,1 og 6,7 mmHg

for henholdsvis gruppen med den lave dosis, gruppen med middeldosis og gruppen med

den høje dosis.). Der var dog ingen statistisk signifikant dosisafhængig respons (virkning)

for SBT og DBT.

Losartan, i så høje doser som 1,4 mg/kg, blev generelt godt tolereret hos hypertensive børn

i alderen 6 måneder til 6 år efter 12 ugers behandling. Den samlede sikkerhedsprofil synes

at være sammenlignelig mellem behandlingsgrupperne.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration absorberes losartan godt og undergår first-pass metabolisme,

hvorved der dannes en aktiv carboxylsyre metabolit og andre inaktive metabolitter. Den

systemiske biotilgængelighed af losartankalium er ca. 33 %. Losartans og dets aktive

metabolits gennemsnitlige maksimalkoncentration nås i løbet af henholdsvis 1 time og 3-4

timer.

Fordeling

Både losartan og dets aktive metabolit bindes ≥99 % til plasmaproteiner, primært albumin.

Losartans fordelingsvolumen er 34 liter.

Biotransformation

58877_spc.docx

Side 18 af 22

Ca. 14 % af en intravenøs eller oralt administreret dosis af losartan omdannes til dets

aktive metabolit. Efter oral og intravenøs administration af

C-mærket losartankalium, er

cirkulerende plasmaradioaktivitet primært knyttet til losartan og dets aktive metabolit. Der

sås minimal omdannelse af losartan til dets aktive metabolit hos ca. 1 % af de undersøgte

individer.

Ud over den aktive metabolit dannes inaktive metabolitter.

Elimination

Losartans og dets aktive metabolits plasmaclearance er henholdsvis ca. 600 ml/min og 50

ml/ min. Losartans og dets aktive metabolits renalclearance er henholdsvis ca. 74 ml/min

og 26 ml/min. Når losartan administreres peroralt, udskilles ca. 4 % af dosis uændret i

urinen, og ca. 6 % af dosis udskilles via urinen som aktiv metabolit. Losartans og dets

aktive metabolits farmakokinetik er lineær med perorale doser af losartankalium på op til

200 mg.

Efter oral administration falder losartans og dets aktive metabolits plasmakoncentration

polyeksponentielt med en terminal halveringstid på henholdsvis ca. 2 timer og 6-9 timer.

Ved dosering én gang daglig med 100 mg akkumuleres hverken losartan eller dets aktive

metabolit i plasma signifikant.

Udskillelse både i galde og urin bidrager til elimination af losartan og dets metabolitter.

Efter en peroral dosis/intravenøs administration af

C-mærket losartan til mennesker, blev

ca. 35 % / 43 % af radioaktiviteten genfundet i urin og 58 % / 50 % i fæces.

Patientkarakteristika

Losartans og dets aktive metabolits plasmakoncentration hos ældre hypertensive patienter

var ikke signifikant forskellig fra den, der sås hos unge hypertensive patienter.

Hos hypertensive kvinder var losartans plasmakoncentration op til to gange højere end hos

hypertensive mænd, mens den aktive metabolits plasmakoncentration ikke var forskellig

mellem mænd og kvinder.

Hos patienter med mild til moderat alkoholinduceret levercirrose var losartans og dets

aktive metabolits plasmakoncentration efter peroral administration henholdsvis 5 og 1,7

gange højere end hos unge frivillige mænd (se pkt. 4.2 og 4.4).

Losartans plasmakoncentration er uændret hos patienter med kreatininclearance >10

ml/minut. Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion er losartans AUC ca. 2

gange højere hos patienter i hæmodialyse.

Den aktive metabolits plasmakoncentrationer er uændret hos patienter med

nyreinsufficiens eller hos patienter i hæmodialyse.

Hverken losartan eller dets aktive metabolit kan fjernes ved hæmodialyse.

Farmakokinetik hos pædiatriske patienter

Losartans farmakokinetik er undersøgt hos 50 hypertensive pædiatriske patienter >1 måned

til <16 år efter peroral administration én gang daglig af ca. 0,54-0,77 mg/kg losartan

(gennemsnitlige doser).

58877_spc.docx

Side 19 af 22

Resultaterne viste, at den aktive metabolit dannes fra losartan i alle aldersgrupper.

Resultaterne viste groft set lignende farmakokinetiske parametre for losartan efter peroral

administration hos spædbørn og små børn, børn i børnehavealderen, børn i skolealderen

samt unge. Metabolittens farmakokinetiske parametre adskilte sig i højere grad mellem

aldersgrupperne. Når børn i børnehavealderen blev sammenlignet med unge, blev disse

forskelle statistisk signifikante. Eksponering hos spædbørn/små børn var forholdsvis høj.

58877_spc.docx

Side 20 af 22

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ikke-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker på basis af konventionelle

studier af generel farmakologi, dosis toksicitetsstudier, genotoksicitet, karcinogent

potentiale, samt reproduktions og udviklings toksicitet.

I gentagne dosis toksicitetsstudier inducerede administration af losartan et fald i de røde

blodcelleparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit), en stigning i urinstof-N i

serum og lejlighedsvise stigninger i serumkreatinin, fald i hjertevægt (uden histologisk

korrelat) og gastro-intestinale forandringer (læsion af slimhindemembranen, mavesår,

erosioner, blødninger). Som andre lægemidler, der direkte påvirker renin-angiotensin-

systemet, inducerer losartan bivirkninger i det sene stadie af fosterudviklingen, som

medfører fosterdød og misdannelser.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Pregelatineret majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Hypromellose

Magnesiumstearat

Tablet filmovertræk

Hydroxypropylcellulose

Hypromellose

Titandioxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvide ugennemsigtige PVC/PVdC Aluminiumsfolie blisterpakninger.

Pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 98 og 100 tabletter.

Hvid ugennemsigtig rund HDPE-beholder med hvidt ugennemsigtigt polypropylen låg.

Pakningsstørrelser: 30 og 1000 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

58877_spc.docx

Side 21 af 22

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Repræsentant

Orion Pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg:

58876

100 mg:

58877

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. december 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

58877_spc.docx

Side 22 af 22

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

9-11-2018

Sandoz Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sandoz Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Due to the Detection of Trace Amounts of NDEA (N-Nitrosodiethylamine) Impurity Found in the Active Pharmaceutical Ingredient (API)

Sandoz Inc. is voluntarily recalling one lot of Losartan Potassium Hydrochlorothiazide Tablets, USP 100mg/25mg to the consumer level. This product is being recalled due to the trace amount of an impurity, N-nitrosodiethylamine (NDEA) contained in the API Losartan, USP manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. Sandoz Inc. Losartan Potassium Hydrochlorothiazide product is manufactured by Lek Pharmaceuticals dd, Ljubljana, Slovenia. This impurity, which is a substance that occurs naturally in ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

19-9-2018

Modification of the existing maximum residue levels for potassium phosphonates in certain berries and small fruits

Modification of the existing maximum residue levels for potassium phosphonates in certain berries and small fruits

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant LTZ Augustenberg submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue levels (MRLs) for the active substance potassium phosphonates in raspberries, blackberries, currants, blueberries, gooseberries and elderberries. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all crops under c...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

7-9-2018

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Montelukast Tablets USP, 10mg 30Ct. due to Product/Label Mix-Up

Camber Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Montelukast Tablets USP, 10mg 30Ct. due to Product/Label Mix-Up

Camber Pharmaceuticals, Inc. is voluntarily recalling one single lot of Montelukast Sodium Tablets, USP 10mg, to the consumer level. This recall of one batch of Montelukast Sodium Tablets, USP 10mg, lot# MON17384 Exp. 12/31/2019, was prompted because a complaint of a sealed bottle labeled as Montelukast 10mg 30 ct found to contain 90 tablets of Losartan Potassium Tablets, USP 50mg

FDA - U.S. Food and Drug Administration

15-3-2018

Duro-K 600 mg potassium chloride tablets

Duro-K 600 mg potassium chloride tablets

Advisory – lead content may exceed regulatory guidelines

Therapeutic Goods Administration - Australia

21-4-2010

Decision on future reimbursement status of losartan-containing medicines (C09CA01 and C09DA01) - angiotensin II antagonists

Decision on future reimbursement status of losartan-containing medicines (C09CA01 and C09DA01) - angiotensin II antagonists

On 16 April 2010, the Danish Medicines Agency decided on the future reimbursement status of some of the losartan-containing medicines in ATC groups C09C and C09D, making these products eligible for general reimbursement as of 19 April 2010.

Danish Medicines Agency

24-3-2010

The Danish Medicines Agency begins ad hoc reassessment of reimbursement status of medicines in ATC groups C09C, C09D and C09X

The Danish Medicines Agency begins ad hoc reassessment of reimbursement status of medicines in ATC groups C09C, C09D and C09X

On 8 March 2010, a number of pharmaceutical companies put generic copies of the angiotensin II antagonist losartan on the market at prices comparable to those of the cheapest ACE inhibitors.

Danish Medicines Agency

1-11-2018

Dexdomitor (Orion Corporation)

Dexdomitor (Orion Corporation)

Dexdomitor (Active substance: dexmedetomidine hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7380 of Thu, 01 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

26-9-2018

Sileo (Orion Corporation)

Sileo (Orion Corporation)

Sileo (Active substance: Dexmedetomidine hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6325 of Wed, 26 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Dexdor (Orion Corporation)

Dexdor (Orion Corporation)

Dexdor (Active substance: dexmedetomidine) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5377 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2268/II/26

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Corbilta (Orion Corporation)

Corbilta (Orion Corporation)

Corbilta (Active substance: levodopa / carbidopa / entacapone) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)4468 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2785/R/15

Europe -DG Health and Food Safety

14-6-2018

Fareston (Orion Corporation)

Fareston (Orion Corporation)

Fareston (Active substance: Toremifene) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3857 of Thu, 14 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

17-4-2018

Clevor (Orion Corporation)

Clevor (Orion Corporation)

Clevor (Active substance: Ropinirole) - New authorisation - Commission Decision (2018)2338 of Tue, 17 Apr 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/4417

Europe -DG Health and Food Safety