Lisinotens

20. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Lisinotens, tabletter

0.

D.SP.NR.

20378

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Lisinotens

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En tablet indeholder 2,72 mg, 5,44 mg, 10,89 mg eller 21,78 mg lisinoprildihydrat, svarende

til henholdsvis 2,5 mg, 5 mg, 10 mg eller 20 mg lisinoprilanhydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

2,5 mg

Hvide, runde, bikonvekse tabletter med delekærv på begge sider og præget med 2,5 på den

ene side.

5 mg

Hvide, runde, bikonvekse tabletter med delekærv på begge sider og præget med 5 på den ene

side.

10 mg

Hvide, runde, bikonvekse tabletter med krydsdelekærv på begge sider og præget med 10 på

den ene side.

20 mg

Hvide, runde, bikonvekse tabletter med krydsdelekærv på begge sider og præget med 20 på

den ene side.

2,5 mg og 5 mg tabletterne kan deles i to lige store stykker.

10 mg og 20 mg tabletterne kan deles i fire lige store stykker.

31040_spc.doc

Side 1 af 17

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hypertension

Behandling af hypertension.

Hjerteinsufficiens

Behandling af symptomatisk hjerteinsufficiens.

Akut myokardieinfarkt

Korttidsbehandling (6 uger) af hæmodynamisk stabile patienter, inden for 24 timer efter et

akut myokardieinfarkt.

Renale komplikationer som følge af Diabetes mellitus

Behandling af nyresygdom hos hypertensive patienter med type 2 diabetes mellitus og

begyndende nefropati (se pkt. 5.1)

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Lisinotens bør administreres peroralt som en enkel daglig dosis. Som med alt andet

medicin der tages daglig, bør Lisinotens tages på omkring samme tidspunkt hver dag.

Absorption af Lisinotens tabletter påvirkes ikke af mad.

Dosis bør tilpasses den enkelte patient i forhold til profil og blodtryksrespons (se pkt. 4.4).

Lisinotens tabletten placeres på en hård overflade med den centrale delekærv opad. Tryk

lige ned med tommelfingeren og tabletten vil dele sig i 2 lige store dele. Dette gælder kun

for styrkerne 2,5 mg og 5 mg. Styrkerne 10 mg og 20 mg har en delekærv, der kan dele

tabletterne i 4 lige store stykker.

Hypertension

Lisinotens kan anvendes som monoterapi eller i kombination med andre typer af

antihypertensive lægemidler (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Startdosis

Hos patienter med hypertension er den anbefalede startdosis normalt på 10 mg. Hos

patienter med et stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteron-system (især ved

renovaskulær hypertension, salt og/eller volumendepletion, hjerteinsufficiens eller svær

hypertension) kan der forekomme et markant blodtryksfald efterfølgende den første dosis.

Der anbefales en startdosis på 2,5-5 mg til denne patienttype og initiering bør ske under

medicinsk overvågning. En lavere startdosis bør anvendes i tilfælde af nedsat nyrefunktion

(se tabel 1 nedenfor).

Vedligeholdelsesdosis

Den almindelige effektive vedligeholdelsesdosis er på 20 mg og administreres en gang

daglig. Hvis den ønskede terapeutiske effekt ikke kan opnås efter en periode på 2 til 4 uger

ved et bestemt dosis niveau kan dosis stige yderligere. Maksimal dosis i længerevarende

kontrollerede kliniske studier var 80 mg/dag.

Brug til hypertensive pædiatriske patienter i alderen 6-16 år

Den anbefalede startdosis til patienter fra 20 til <50 kg er 2,5 mg en gang daglig, og 5 mg

en gang daglig til patienter ≥50 kg. Denne dosis bør justeres individuelt til højst 20 mg

31040_spc.doc

Side 2 af 17

daglig til patienter, der vejer fra 20 til <50 kg, og 40 mg til patienter ≥50 kg. Doser over

0,61 mg/kg (eller over 40 mg) er ikke undersøgt til pædiatriske patienter (se pkt. 5.1).

Lavere startdosis eller længere doseringsinterval bør overvejes til børn med nedsat

nyrefunktion.

Patienter i behandling med diuretika

Symptomatisk hypotension kan forekomme efter behandlingsstart med Lisinotens. Dette

forekommer oftere hos patienter, som er i behandling med diuretika. Forsigtighed

anbefales, eftersom sådanne patienter kan være volumen- og/eller saltdepleterede.

Diuretikum bør om muligt seponeres 2 til 3 dage før behandlingsstart med Lisinotens. Hos

hypertensive patienter, hvor seponering af diuretikum ikke er muligt, bør Lisinotens-

behandlingen initieres med en dosis på 5 mg. Nyrefunktion og serum kalium bør

monitoreres. Den efterfølgende dosering af Lisinotens bør justeres efter blodtryksrespons.

Om nødvendigt kan diuretikumbehandling genoptages (se pkt. 4.4 og pkt. 4.5).

Dosisjustering ved nedsat nyrefunktion

Doseringen til patienter med nedsat nyrefunktion bør baseres på kreatinin clearance,

således som vist i tabel 1.

Tabel 1. Justering af dosering ved nedsat nyrefunktion.

Kreatinin clearance (ml/min)

Startdosis (mg/døgn)

Mindre end 10 ml/min (inkl. patienter i dialysebehandling)

2,5 mg*

10-30 ml/min

2,5-5 mg

31-80 ml/min

5-10 mg

*Dosering og/eller administrationshyppighed bør justeres afhængig af blodtryksrespons.

Dosis kan titreres op, indtil blodtrykket er kontrolleret eller til maksimalt 40 mg i døgnet.

Hjerteinsufficiens

Hos patienter med symptomatisk hjerteinsufficiens bør Lisinotens anvendes som

tillægsbehandling til diuretika og når det er passende til digitalis eller beta-blokkere.

Lisinotens kan initieres med en startdosis på 2,5 mg en gang daglig og bør administreres

under medicinsk overvågning, for at bestemme den initiale blodtrykseffekt. Lisinotens

dosen bør øges:

Trinvist med højest 10 mg ad gangen

Med mindst 2 ugers interval

Til den højeste dosis tolereret af patienten med et maksimum på 35 mg en gang daglig.

Dosisjustering bør være baseret på de enkelte patienters kliniske respons.

Patienter med høj risiko for symptomatisk hypotension, såsom saltdepleterede patienter

med eller uden hyponatriæmi, volumendepleterede patienter eller patienter, som er blevet

behandlet med høje doser diuretika, bør om muligt have disse forhold korrigeret, inden

behandling med Lisinotens påbegyndes.

Nyrefunktion og serum kalium bør monitoreres (se pkt. 4.4).

31040_spc.doc

Side 3 af 17

Akut myokardieinfarkt

Patienter bør modtage passende anbefalede standardbehandlinger som trombolytika,

aspirin og betablokkere. Intravenøs eller transdermal glyceryl trinitrat kan anvendes

sammen med lisinopril.

Startdosis (første 3 dage efter infarkt)

Behandling med Lisinotens kan påbegyndes indenfor 24 timer efter symptomerne er

indtrådt. Behandling bør ikke påbegyndes hvis det systoliske blodtryk er på under 100 mm

Hg. Den første dosis er 5 mg Lisinotens administreret peroralt og derefter 5 mg efter 24

timer, 10 mg efter 48 timer og derefter 10 mg én gang daglig. Patienter, som har et lavt

systolisk blodtryk (120 mmHg eller derunder) ved behandlingens start eller i løbet af de

første 3 dage efter infarktet, bør gives en lavere dosis - 2,5 mg peroralt (se pkt. 4.4).

I tilfælde af nyresvigt (kreatinin clearance på <80 ml/min), bør den initiale Lisinotens dosis

tilpasses patientens kreatinin clearance (se tabel 1).

Vedligeholdelsesdosis

Vedligeholdelsesdosis er 10 mg en gang daglig. Ved hypotension (systolisk blodtryk på

100 mm Hg eller derunder) kan der gives en daglig vedligeholdelsesdosis på 5 mg med

midlertidig reduktion til 2,5 mg om nødvendigt. Ved længerevarende hypotension

(systolisk blodtryk på mindre end 90 mm Hg i mere end 1 time) bør Lisinotens

behandlingen seponeres.

Behandlingen skal fortsættes i 6 uger, hvorefter patienten bør reevalueres. Patienter der

udvikler symptomer på hjerteinsufficiens bør fortsætte med Lisinotens behandlingen (se

pkt. 4.2).

Renale komplikationer som følge af diabetes mellitus

Hos hypertensive patienter med type 2 diabetes mellitus og begyndende nefropati, er dosis

10 mg Lisinotens en gang daglig, som om nødvendigt kan forhøjes til 20 mg en gang

daglig for at opnå et diastolisk blodtryk ved hvile på under 90 mm Hg.

I tilfælde af nyresvigt (kreatinin clearance <80 ml/min), bør den initiale Lisinotens dosis

tilpasses patientens kreatinin clearance (se tabel 1).

Pædiatrisk population

Der er begrænset erfaring med effekt og sikkerhed hos hypertensive børn >6 år, men der er

ingen erfaring med andre indikationer (se pkt. 5.1). Lisinopril anbefales ikke til andre

indikationer end hypertension hos børn.

Lisinopril anbefales ikke til børn under 6 år eller til børn med alvorlig nedsat nyrefunktion

(GFR <30 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 5.2).

Ældre mennesker

I kliniske undersøgelser sås ingen aldersrelaterede forandringer i præparatets effekt eller

sikkerhedsprofil. Når høj alder er ledsaget af nedsat nyrefunktion, bør retningslinierne i

tabel 1 dog anvendes til at fastsætte startdosis af Lisinotens. Derefter bør dosis justeres

efter blodtryksrespons.

Anvendelse hos patienter med transplanteret nyre

Der er ingen erfaring med brugen af Lisinotens hos patienter der for nylig har fået en

nyretransplantation. Lisinotens behandling kan derfor ikke anbefales.

31040_spc.doc

Side 4 af 17

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller nogen anden angiotensin konverterende enzym (ACE)-hæmmer

Tidligere angioneurotisk ødem i relation til behandling med ACE-hæmmere

Arveligt eller idiopatisk angioneurotisk ødem

Anden eller tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6)

Samtidig brug af Lisinotens og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion

(GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension ses sjældent hos patienter med ukompliceret hypertension.

Blandt hypertensive patienter i lisinopril behandling forekommer hypotension oftere, hvis

patienten er volumendepleteret, f.eks. som følge af behandling med diuretika, saltfattig

diæt, dialyse, diarré eller opkast eller svær renin afhængig hypertension (se pkt. 4.5 og pkt.

4.8). Hos patienter med hjerteinsufficiens, med eller uden samtidig nyreinsufficiens, er der

observeret symptomatisk hypotension. Dette forekommer oftest hos patienter med mere

udtalt hjerteinsufficiens, som er afspejlet af behandling med høje doser loop-diuretika, med

hyponatriæmi eller med nedsat nyrefunktion. Hos patienter med forøget risiko for

symptomatisk hypotension bør behandlingens start og justering af dosis monitoreres nøje.

Lignende overvejelser bør gøres med hensyn til patienter med iskæmisk hjerte- eller

cerebrovaskulær sygdom, for hvilke et stort fald i blodtrykket kan forårsage

myokardieinfarkt eller blodprop i hjernen.

Hvis der opstår hypotension, bør patienten placeres i liggende stilling og, om nødvendigt,

have tilført en intravenøs infusion af fysiologisk saltvand. Et forbigående hypotensivt

respons kontraindicerer ikke yderligere doser, som almindeligvis kan administreres uden

vanskeligheder, så snart blodtrykket er steget efter volumenekspansion.

Hos nogle patienter med hjerteinsufficiens, der har normalt eller lavt blodtryk, kan der

under behandling med lisinopril opstå yderligere sænkning af det systemiske blodtryk.

Denne effekt er forudsigelig og sædvanligvis ikke årsag til seponering af behandlingen.

Hvis hypotensionen bliver symptomatisk, kan en reduktion af dosis eller seponering af

behandlingen blive nødvendig.

Hypotension ved akut myokardieinfarkt

Behandling med lisinopril må ikke påbegyndes hos patienter med akut myokardieinfarkt,

hvis der er risiko for yderligere alvorlig hæmodynamisk forværring efter behandling med

en vasodilator. Dette er patienter med et systolisk blodtryk på 100 mm Hg eller mindre

eller med kardiogent shock. I løbet af de første 3 dage efter infarktet bør dosis reduceres,

hvis det systoliske blodtryk er 120 mm Hg eller lavere. Vedligeholdelsesdosis bør

reduceres til 5 mg eller midlertidigt 2,5 mg, hvis det systoliske blodtryk er 100 mm Hg

eller lavere. Hvis hypotensionen vedvarer (systolisk blodtryk på under 90 mm Hg i mere

end 1 time), bør lisinopril seponeres.

31040_spc.doc

Side 5 af 17

Aorta og mitral klap stenose /hypertrofisk hjertemyopati

Som det er tilfældet med andre ACE-hæmmere, bør lisinopril gives med forsigtighed til

patienter med mitral klap stenose eller obstruktion i outflow fra venstre ventrikel så som

aorta stenose eller hypertrofisk hjertemyopati.

Nedsat nyrefunktion

I tilfælde af nyresvigt (kreatinin clearance <80 mg/min), bør den initiale dosis tilpasses

patientens kreatinin clearance (se tabel 1 under pkt. 4.2) og efterfølgende patientens

respons til behandlingen. Rutine monitorering af kalium og kreatinin er normal medicinsk

praksis hos disse patienter.

Hos patienter med hjerteinsufficiens kan hypotension, som følge af initialbehandling med

ACE-hæmmere, føre til yderligere nedsættelse af nyrefunktionen. Akut nyresvigt,

sædvanligvis reversibel, har været rapporteret i sådanne situationer.

Hos nogle patienter med enkel eller bilateral nyrearteriestenose, der har været i behandling

med ACE-hæmmere, er der set stigninger i blod-urinstof og serum-kreatinin som

sædvanligvis er reversible ved behandlingsophør. Dette er specielt tilfældet for patienter

med nyreinsufficiens. Hvis renovaskulær hypertension også er til stede, er der en øget

risiko for svær hypotension og nyreinsufficiens. Hos sådanne patienter bør behandlingen

initieres under tæt medicinsk overvågning med lav dosis og forsigtig dosis titrering. Da

diuretika behandling kan medvirke til ovenstående, bør denne behandling afbrydes, og

nyrefunktionen bør monitoreres igennem de første uger af behandlingen med lisinopril.

Nogle hypertensive patienter uden åbenbar forudeksisterende vaskulær nyresygdom har

udviklet, sædvanligvis mindre og forbigående, forhøjelser i blod-urinstof og serum-

kreatinin, især når lisinopril er blevet givet samtidig med et diuretikum. Dette forekommer

oftere hos patienter med forudeksisterende nedsat nyrefunktion. Dosisreduktion af

lisinopril og/eller seponering af diuretikum og/eller lisinopril kan blive nødvendig.

Ved akut myokardieinfarkt bør lisinopril behandling ikke initieres hos patienter med bevis

på renal dysfunktion, defineret som en serum-kreatininkoncentration over 177 mikromol/l

og/eller proteinuri, der overstiger 500 mg pr. døgn. Hvis der udvikles renal dysfunktion

under behandling med lisinopril (serumkreatininkoncentration større end 265 mikromol/l

eller en fordobling af værdien før behandling), bør det overvejes at seponere lisinopril.

Hypersensibilitet/angioneurotisk ødem

Angioneurotisk ødem i ansigtet, ekstremiteter, læber, tunge, glottis og/eller larynx er

sjældent rapporteret hos patienter behandlet med ACE-hæmmere, inkl. lisinopril. Dette kan

forekomme på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen. I sådanne tilfælde bør

lisinopril straks seponeres, og passende behandling og monitorering iværksættes for at

sikre, at symptomerne forsvinder fuldstændigt, før patienten hjemsendes. Selv i de tilfælde,

hvor hævelsen er afgrænset til tungen, uden åndedrætsbesvær, kan patienten behøve

forlænget observation eftersom behandling med antihistaminer og kortikosteroider kan

være utilstrækkelig.

I meget sjældne tilfælde er der rapporteret dødsfald som følge af angioneurotisk ødem i

forbindelse med larynxødem og tungeødem. Når tunge, glottis eller larynx er involveret er

det sandsynligt at det fører til luftvejsobstruktion, især hos patienter med en foregående

luftvejsoperation. I sådanne tilfælde, bør en passende akut terapi straks initieres. Denne

31040_spc.doc

Side 6 af 17

kan inkludere administration af adrenalin og/eller vedligeholdelse af frie luftveje. Patienten

bør være under tæt medicinsk overvågning, indtil symptomerne er aftaget fuldstændigt og

vedvarende.

Der ses en øget hyppighed af angioneurotisk ødem i forbindelse med ACE-hæmmere hos

sorte patienter.

Patienter, der tidligere har haft angioneurotisk ødem uden forbindelse til ACE-hæmmer

behandling, kan have en højere risiko for angioneurotisk ødem under behandling med

ACE-hæmmere (se pkt. 4.3).

Samtidig brug af mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Patienter, der får behandling med samtidige mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,

everolimus, temsirolimus) kan have en øget risiko for angioødem (f.eks. hævelse i

luftvejene eller tungen, med eller uden åndedrætshæmning (se pkt. 4.5).

Anafylaktiske reaktioner hos patienter i hæmodialyse

Der er rapporteret om anafylaktiske reaktioner hos patienter, i dialyse med high flux

membraner (f.eks. AN 69) og samtidig i behandling med en ACE-hæmmer. Hos sådanne

patienter bør man overveje at bruge en anden type dialysemembran eller en anden gruppe

af antihypertensiva.

Anafylaktiske reaktioner i forbindelse med low-density lipoproteins (LDL) apheresis

I sjældne tilfælde har patienter i ACE-hæmmer behandling under low-density lipoprotein

(LDL) apheresis med dextran sulfat haft livstruende anafylaktiske reaktioner. Disse

symptomer kunne undgås ved midlertidigt at seponere ACE hæmmer behandlingen før

hver apheresis.

Desensibilisering

Patienter der anvender ACE-hæmmere under desensibiliserende behandling (f.eks.

hymenoptera venom) har vedvarende anafylaktiske reaktioner. I de samme patienter har

disse reaktioner været undgået, når ACE-hæmmerne midlertidigt blev holdt tilbage, men

de kom igen ved utilsigtet udsættelse for ACE-hæmmere.

Leversvigt

I meget sjældne tilfælde, har ACE-hæmmere været forbundet med et syndrom, der

begynder med kolestatisk gulsot eller hepatitis og som udvikler sig til voldsom nekrose og

(undertiden) død.

Mekanismen bag dette syndrom er ikke klarlagt. Patienter i lisinopril behandling der

udvikler gulsot eller markant stigning i leverenzymer bør seponere lisinopril behandlingen

og modtage passende medicinsk opfølgning.

Neutropeni/Agranulocytose

Neutropeni/agranulocytose, trombocytopeni og anæmi er set hos patienter under ACE-

hæmmer behandling. Hos patienter med normal nyrefunktion og uden andre

komplikationer, ses neutropeni sjældent. Neutropeni og agranulocytose er reversibelt ved

seponering af ACE-hæmmer behandlingen. Lisinopril bør administreres med yderste

forsigtighed hos patienter med collagen vaskulær sygdom, under immunsuppreserende

behandling, i behandling med allopurinol eller procainamid, eller ved kombination af disse

omstændigheder, især ved præ-eksisterende nedsat nyrefunktion. Nogle af disse patienter

fik alvorlige infektioner og i få tilfælde reagerede de ikke på intensiv antibiotika

31040_spc.doc

Side 7 af 17

behandling. Hvis lisinopril bruges hos denne type patienter, bør koncentrationen af hvide

blodlegemer monitoreres regelmæssigt og patienter bør instrueres i at melde tilbage ved et

hvilket som helst tegn på infektion.

Race

Andelen af patienter der får angioneurotisk ødem som følge af ACE-hæmmer behandling

er større blandt sorte patienter end ikke sorte patienter. Som det også er tilfældet med andre

ACE-hæmmere, kan lisinopril være mindre effektiv til blodtrykssænkning hos sorte

patienter end hos ikke sorte patienter, det kan muligvis skyldes en større hyppighed af lav-

renin tilstande hos disse patienter.

Hoste

Hoste har været rapporteret i forbindelse med brug af ACE-hæmmere. Der er typisk tale

om en tør, vedvarende hoste, der forsvinder ved behandlingens ophør. ACE-hæmmere

induceret hoste bør betragtes som en særskilt diagnose.

Operation/anæstesi

Hos patienter, der gennemgår en større operation eller er i anæstesi med stoffer, der

forårsager hypotension, kan lisinopril blokere angiotensin-II-dannelsen sekundært til den

kompensatoriske reninfrigørelse. Hvis der opstår hypotension som følge af denne

mekanisme, kan der korrigeres med volumenekspansion.

Hyperkaliæmi

Stigning i serum kalium har været rapporteret hos patienter i ACE-hæmmer behandling

deriblandt lisinopril. Risikopatienter for udvikling af hyperkaliæmi er patienter med nedsat

nyrefunktion, diabetes mellitus, eller dem der samtidig får kalium besparende diuretika,

kalium tilskud eller kaliumholdig salt tilskud, eller patienter som tager andre lægemidler

som fører til en stigning i serum kalium (f.eks. heparin, co-trimoxazol, også kendt som

trimethoprim/sulfamethoxazol). Hvis samtidig brug af nogen af de ovennævnte lægemidler

anses for at være nødvendig, anbefales regelmæssig monitorering af serum kalium (se pkt.

4.5).

Diabetikere

Hos diabetikere der behandles peroralt med antidiabetika eller insulin, bør den glycæmiske

kontrol monitoreres nøje den første måned af ACE-hæmmer behandlingen (se pkt. 4.5).

Lithium

Kombinationen af lisinopril og lithium kan generelt ikke anbefales (se pkt. 4.5).

Graviditet

ACE-hæmmerbehandling bør ikke initieres under graviditet. Medmindre det anses for

yderst vigtigt at fortsætte ACE-hæmmerbehandlingen, skal patienter, der planlægger

graviditet, skifte til alternativ antihypertensiv behandling med dokumenteret

sikkerhedsprofil for anvendelse under graviditet. Ved påvisning af graviditet bør

behandlingen med ACE-hæmmer omgående seponeres, og om nødvendigt bør alternativ

behandling indledes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

31040_spc.doc

Side 8 af 17

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger

som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)

sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Diuretika

Når et diuretikum lægges oveni en lisinopril behandlingen er den antihypertensive effekt

almindeligvis additiv.

Hos patienter, der allerede er i diuretika behandling, og især hos dem, der for nyligt er sat i

diuretika behandling, kan der ses et lejlighedsvist svært blodtryksfald, når lisinopril

adderes. Risikoen for symptomatisk hypotension under lisinopril behandling kan mindskes

ved seponering af diuretikum før behandlingsstart med lisinopril (se pkt. 4.4 samt pkt. 4.2).

Kalium tilskud, kalium besparende diuretika eller kaliumholdige salt-tilskud

I kliniske studier forblev serum-kalium sædvanligvis inden for normalområdet. Dog er der

i enkelte tilfælde observeret hyperkaliæmi. Risikofaktorer for udvikling af hyperkaliæmi

inkluderer nyreinsufficiens, diabetes mellitus og samtidig anvendelse af kaliumbesparende

diuretika (såsom spironolakton, triamteren eller amilorid), kaliumtilskud eller

kaliumholdige salttilskud. Anvendelsen af kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika eller

kaliumholdige salt-tilskud, især hos patienter med nedsat nyrefunktion, kan føre til en

signifikant stigning i serumkalium. Hvis lisinopril ordineres sammen med et

kaliumtabende diuretikum, kan den diuretika inducerede hypokaliæmi forbedres.

Lithium

Der er rapporteret om reversible stigninger i serum lithium koncentration og toksicitet ved

samtidig brug af lithium og ACE-hæmmere. Samtidig behandling med thiazid diuretika,

kan øge risikoen for lithium toksicitet der allerede er øget pga. samtidig behandling med

ACE-hæmmere. Samtidig behandling med lisinopril og lithium er ikke anbefalet, men hvis

det er nødvendig bør lithium serum niveauet monitoreres nøje (se pkt. 4.4).

Non-steroide anti-inflammatoriske stoffer (NSAID) inklusive acetylsalicylsyre

3g/dag

Kronisk administration af NSAIDer kan nedsætte den antihypertensive effekt af en ACE-

hæmmer. Non-steroide anti-inflammatoriske stoffer og ACE-hæmmere udøver en additiv

effekt på stigningen af serum kalium, hvilket kan føre til en forværring af nyrefunktionen.

Disse virkninger er som regel reversible. I sjældne tilfælde kan der forekomme akut

nyresvigt især hos patienter med nedsat nyrefunktion så som ældre eller dehydrerede

patienter.

31040_spc.doc

Side 9 af 17

Guld

Nitrioide reaktioner (vasodilaterende symptomer heriblandt rødmen, kvalme, svimmelhed

og hypotension, som kan blive meget alvorlig) efter guld-injektioner (f.eks.

natriumaurothiomalate) er blevet rapporteret oftere hos patienter, der er i behandling med

ACE-hæmmere.

Andre antihypertensiva

Samtidig brug af disse lægemidler kan øge lisinoprils hypotensive effekt. Samtidig brug af

glyceryl trinitrat og andre nitrater eller andre vasodilatatorer, kan sænke blodtrykket

yderligere.

Tricykliske antidepressiva/antipsykotika/anæstetika

Samtidig brug af visse bedøvelsesmidler, tricykliske antidepressiva og antipsykotika med

ACE-hæmmere kan føre til yderligere blodtrykssænkning (se pkt. 4.4)

Sympatikomimetika

Sympatikomimetika kan nedsætte ACE-hæmmernes antihypertensive effekt.

Antidiabetika

Epidemiologiske studier tyder på at samtidig administration af ACE-hæmmere og

antidiabetiske lægemidler (insuliner, orale hypoglycæmiske midler) kan føre til en øgning i

den blodsukker dæmpende effekt med risiko for hypoglycæmi. Dette fænomen ser ud til at

være mere sandsynligt under de to første ugers kombinationsbehandling og hos patienter

med nedsat nyrefunktion.

Acetylsalicylsyre, trombolitika, beta-blokkere og nitrater

Lisinopril kan bruges samtidig med acetylsalicylsyre (ved kardiologiske doser),

trombolitika, betablokkere og/eller nitrater.

mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Patienter, der får samtidig behandling med mTOR-hæmmere, kan have en øget risiko for

angioødem (se pkt. 4.4).

Co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol)

Patienter, der får samtidig co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), kan have en øget

risiko for hyperkaliæmi (se pkt. 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Anvendelse af ACE-hæmmere frarådes i graviditetens første trimester (se pkt. 4.4).

Anvendelse af ACE-hæmmere er kontraindiceret i graviditetens andet og tredje trimester

(se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenicitet efter eksponering af gravide

for ACE-hæmmere i første trimester har ikke været entydige, men en lille forøgelse af

risikoen kan ikke udelukkes. Medmindre det anses for absolut nødvendigt at fortsætte

ACE-hæmmerbehandlingen, skal patienter, der planlægger graviditet, skifte til andre

antihypertensiva med en sikkerhedsprofil, der gør dem egnet til brug under graviditet. Ved

31040_spc.doc

Side 10 af 17

påvisning af graviditet bør ACE-hæmmerbehandlingen omgående indstilles, og om

nødvendigt indledes en anden behandling.

Det er påvist, at eksponering for ACE-hæmmere i andet og tredje trimester kan medføre

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket ossifikation af

kraniet) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3). I

tilfælde af eksponering for ACE-hæmmer fra og med graviditetens andet trimester

anbefales en ultralydsundersøgelse af nyrefunktion og kranium. Spædbørn, hvis mødre har

taget ACE-hæmmere, bør observeres nøje for hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Amning

Da der ikke findes tilgængelige oplysninger om brugen af lisinopril under amning, bør

lisinopril ikke anvendes, og anden behandling med en bedre fastlagt sikkerhedsprofil bør

foretrækkes under amning, især når det drejer sig om et nyfødt eller for tidligt født barn

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Ved bilkørsel eller maskinbetjening bør det tages i betragtning at svimmelhed eller træthed

kan forekomme lejlighedsvist.

4.8

Bivirkninger

Følgende bivirkninger er set og rapporteret i forbindelse med lisinopril behandling og

andre ACE-hæmmere med følgende hyppighed: Meget almindelig (

10), almindelig

1/100 til <10), ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100), sjælden (

1/10.000 til

<1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

Sjælden:

Fald i hæmoglobin, fald i hæmatokrit.

Meget sjælden:

Knoglemarvsdepression, anæmi, trombocytopeni, leukopeni, neutropeni

agranulocytose (se pkt. 4.4), hæmolytisk anæmi, lymfeknudesvulster,

autoimmun sygdom.

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden:

Hypoglycæmi

Nervesystemet og psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Svimmelhed, hovedpine.

Ikke almindelig:

Humørsvingninger, paræstesi, vertigo, smagsforstyrrelser,

søvnforstyrrelser

Sjælden:

Mentale forstyrrelser

Ikke kendt

Depressive symptomer, synkope.

Hjerte og vaskulære sygdomme

Almindelig:

Ortostatiske manifestationer (herunder hypotension)

Ikke almindelig:

Myokardieinfarkt eller blodprop i hjernen formentlig som følge af svær

hypotension hos høj-risiko patienter (se pkt. 4.4), palpitationer,

takykardi, Raynauds fænomen.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Hoste

31040_spc.doc

Side 11 af 17

Ikke almindelig:

Rhinitis

Meget sjælden:

Bronchospasme, sinusitis. Allergisk alveolitis / eosinofil pneumoni.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Diarré, opkast.

Ikke almindelig:

Kvalme, smerter i abdomen og dårlig fordøjelse.

Sjælden:

Mundtørhed

Meget sjælden:

Pancreatitis, intestinal angioneurotisk ødem, hepatitis - enten

hepatocellulær eller cholestatisk gulsot, leversvigt (se pkt. 4.4).

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig:

Udslæt, kløe, hypersensitivitet/angioneurotisk ødem i ansigtet,

ekstremiteter, læber, tunge, glottis og/eller larynx (se pkt. 4.4).

Sjælden:

Urticaria, alopecia, psoriasis.

Meget sjælden:

Øget svedtendens, pemphigus, toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-

Johnson’s syndrom og erythema multiforme, kutan pseudolymphoma.

Ikke kendt:

Et syndrom er rapporteret, der kan inkludere en eller flere af følgende

symptomer: feber, vaskulitis, myalgia, arthralgi/arthritis, positiv ANA,

forhøjet ESR-værdi, eosinofilia og leukocytose, udslæt, fotosensitivitet

eller andre dermatologiske manifestationer.

Nyre og urinveje

Almindelig:

Renal dysfunktion

Sjælden:

Uræmi, akut nyresvigt.

Meget sjælden:

Oliguri/anuri

Ddet reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Impotens

Sjælden:

Gynækomasti

Det endokrine system

Sjælden:

Syndrom med uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon

(SIADH).

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Træthed, asteni

Undersøgelser

Ikke almindelig:

Stigning af urinstof i serum, serumkreatinin og leverenzymer.

Hyperkaliæmi.

Sjælden:

Stigning i serum bilirubin, hyponatræmi.

Sikkerhedsdata fra kliniske studier viser, at lisinopril generelt er godt tolereret hos

hypertensive pædiatriske patienter, og at sikkerhedsprofilen for denne aldersgruppe er

sammenlignelig med den set hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

31040_spc.doc

Side 12 af 17

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes kun begrænset data vedrørende overdosering hos mennesker. Symptomer på

overdosering med ACE-hæmmere kan være svær hypotension, kredsløbsshock,

elektrolytforstyrrelser, nyresvigt, hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi,

svimmelhed, angst og hoste.

Ved overdosering anbefales intravenøs infusion af fysiologisk saltvand. I tilfælde af

hypotension, bør patienten placeres i liggende position. Hvis det er muligt kan behandling

med angiotensin II og/eller katekolamin overvejes. Ved nylig optagelse, bør det forsøges at

fjerne lisinopril (f.eks. ved opkast, maveudskylning, administration af absorbanter og

natrium sulfat). Lisinopril kan fjernes fra blodomløbet ved hæmodialyse (se pkt. 4.4).

Pacemaker behandling er indiceret i tilfælde af behandlingsresistent bradykardi. Vitale

tegn, serum-elektrolytter og serum-kreatinin bør monitoreres jævnligt.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 AA 03. ACE-hæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Lisinopril er en peptidyl dipeptidase hæmmer. Det hæmmer det angiotensin konverterende

enzym (ACE), der katalyserer omdannelsen af angiotensin I til det vasokonstriktoriske

peptid, angiotensin II. Angiotensin II stimulerer endvidere aldosteronsekretionen i

binyrebarken. Inhibition af ACE resulterer i nedsat plasma angiotensin II koncentration,

hvilket medfører en nedsat vasokonstriktorisk aktivitet og en reduceret aldosteronsekretion.

Det sidst nævnte kan endvidere medføre en forhøjelse af serumkaliumkoncentrationen.

Selv om lisinopril primært menes at sænke blodtrykket via en suppression af renin-

angiotensionaldosteron systemet, er det vist, at lisinopril også har en antihypertensiv effekt

hos patienter med lav-renin hypertension. ACE er identisk med kininase II, et enzym, der

nedbryder bradykinin. Bradykinin er et potentielt vasodepressivt peptid, og hvorvidt det

forhøjede bradykinin-niveau spiller en rolle for lisinoprils terapeutiske effekt er endnu ikke

klarlagt.

Lisinoprils effekt på mortalitet og morbiditet ved hjerteinsufficiens er undersøgt ved at

sammenligne en høj dosis (32,5 mg eller 35 mg en gang daglig) med en lav dosis (2,5 mg

eller 5 mg en gang daglig). I et studie med 3164 patienter med en median opfølgnings-

periode på 46 måneder på patienter i live, reducerede en høj dosis af lisinopril i forhold til

en lav dosis risikoen for ’alle typer af mortalitet’ i kombination med ’alle typer af

hospitalsindlæggelser’ med 12 % (p=0,002). Høj dosis i forhold til lav dosis reducerede

risikoen med 8 % i ’alle typer af mortalitet’ og ’kardiovaskulær hospitalsindlæggelse’

31040_spc.doc

Side 13 af 17

(p=0,036). Der sås en reduktion af risikoen for ’alle typer af mortalitet’ (8 %; p=0,128) og

’kardiovaskulær mortalitet’ (10 %; p=0,073).

Post-hoc analyser viste, at antallet af hospitalsindlæggelser for hjerteinsufficiens blev

reduceret med 24 % (p=0,002) hos patienter i behandling med høj-dosis lisinopril

sammenlignet med lav dosis. De symptomatiske fordele ved behandling med høj og lav

dosis af lisinopril var sammenlignelige.

Studiets resultater viste, at de overordnede bivirkningsprofiler hos patienter i behandling

med høj eller lav dosis af lisniopril var sammenlignelige i både art og antal. Forudsigelige

hændelser som følge af ACE-hæmning såsom hypotension eller ændret nyrefunktion var

håndterbare og medførte sjældent tilbagetrækning fra behandlingen. Hoste sås mindre

hyppigt hos patienter i behandling med høj dosis lisinopril i forhold til lav dosis.

I GISSI-3 studiet, der havde et 2x2 faktorielt design, blev lisinopril og glyceryl trinitrat

sammenlignet alene eller i kombination versus en kontrolgruppe. Studiet omfattede 19.394

patienter, som fik behandlingen i 6 uger indenfor 24 timer efter et akut myokardieinfarkt. I

gruppen der fik lisinopril alene, sås en signifikant risikonedsættelse af mortalitet med 11 %

i forhold til kontrolgruppen (2p=0,03).

Glyceryl trinitrat alene gav ikke en signifikant risikonedsættelse. Men ved lisinopril og

Glyceryl trinitrat kombineret sås derimod en signifikant risikonedsættelse af mortalitet med

17 % i forhold til kontrolgruppen (2p=0,02). Hos en subgruppe af ældre mennesker (alder

> 70 år) og kvinder, prædefineret som patienter med en høj mortalitetsrisiko, sås en

signifikant fordel ved det kombinerede endepunkt mortalitet og hjertefunktion. Det

kombinerede endepunkt for alle patienter, inklusiv højrisiko patienter, efter 6 måneder

viste også en signifikant fordel for de, der var blevet behandlet i 6 uger med lisinopril eller

lisinopril + glyceryl trinitrat kombineret, hvilket er et tegn på at lisinopril har en

forebyggende effekt. Som det kan forventes med enhver vasodilator behandling, sås en

øget hyppighed af hypotension og nedsat nyrefunktion i forbindelse med lisinopril

behandling, men medførte ikke en proportionel stigning i mortalitet.

I et dobbelt blindt, randomiseret, multicenter studie hvor lisinopril blev sammenlignet med

en calcium kanal hæmmer i 335 hypertensive type 2 diabetikere med begyndende nefropati

karakteriseret ved mikroalbuminuri, reducerede 10-20 mg lisinopril administreret en gang

daglig i et år systolisk/diastolisk blodtryk med 13/10 mmHg og urinalbuminudskillelses-

hastighed med 40 %. Sammenlignet med calcium kanal hæmmeren, som gav en

blodtrykssænkning i samme størrelsesorden, sås et signifikant større fald i urinalbumin-

udskillelseshastighed for lisinopril, hvilket giver evidens for, at lisinoprils ACE-

hæmmende effekt reducerede mikroalbuminuri ved en direkte effekt på nyrevævet ud over

dets blodsænkende effekt.

Lisinopril behandling indvirker ikke på den glycæmiske kontrol hvilket kan ses på den

manglende effekt på niveauet af glukosyleret hæmoglobin (HbAlc).

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning. VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes

mellitus og diabetisk nefropati.

31040_spc.doc

Side 14 af 17

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

I et klinisk studie med 115 pædiatriske patienter med hypertension i alder 6-16 år, fik

patienter, der vejede mindre end 50 kg enten 0,625 mg, 2,5 mg eller 20 mg lisinopril en

gang daglig. Patienter, der vejede 50 kg eller mere fik enten 1,25 mg, 5 mg eller 40 mg

lisinopril en gang daglig. Efter 2 uger havde lisinopril givet 1 gang daglig sænket

blodtrykket afhængigt af dosis og givet en vedvarende antihypertensiv virkning. Dette blev

set ved doser større end 1,25 mg.

Denne virkning blev bekræftet i nedtrapningsfasen, hvor det diastoliske blodtryk steg med

ca. 9 mm Hg mere hos patienter randomiseret til placebo, sammenlignet med patienter

randomiseret til at forblive på de mellemste og høje doser af lisinopril. Den dosis

afhængige antihypertensive effekt af lisinopril var konsekvent over flere demografiske

subgrupper: alder, Tanner stadie, køn og race.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Lisinopril er en peroralt aktiv ACE-hæmmer som ikke indeholder sulphydryl.

Absorption

Efter peroral administration af lisinopril opnås den maksimale plasmakoncentration inden

for ca. 7 timer. AMI patienter har dog udvist en tendens til lidt længere tid til peak

plasmakoncentration. Urinudskillelsesmålinger viser at middel absorptionsfraktionen af

lisinopril er cirka 25 %, med en variation imellem patienter på 6-60 % i dosis intervallet 5-

80 mg. Den absolutte biotilgængelighed hos patienter med hjerteinsufficiens er omkring 16

% lavere. Lisinoprilabsorptionen påvirkes ikke af føde.

Fordeling

Lisinopril synes ikke at bindes til andre serumproteiner end cirkulerende angiotensin

konverterende enzym (ACE). Studier med rotter har vist, at lisinopril passerer blod-hjerne-

barrieren i ringe omfang.

Eliminering

Lisinopril metaboliseres ikke og udskilles fuldstændigt og uforandret i urinen. Ved

gentagen dosering har lisinopril en effektiv halveringstid på 12,6 timer. Lisinopril

clearance hos raske individer er på omkring 50 ml/min. Faldende serumkoncentrationer

udviser en forlænget terminal fase, der ikke bidrager til lægemiddel akkumulering. Denne

31040_spc.doc

Side 15 af 17

terminale fase repræsenterer sandsynligvis en mættet binding til ACE og er ikke

proportional med dosis.

Nedsat leverfunktion

Ved nedsat leverfunktion i forbindelse med levercirrose sås nedsat lisinopril absorption

(omkring 30 % bestemt ud fra urin udskillelsen) men en øget eksponering (omkring 50%)

sammenlignet med raske individer på grund af nedsat clearance.

Nedsat nyrefunktion

Ved nedsat nyrefunktion nedsættes udskillelsen af lisinopril gennem nyrerne. Dette bliver

dog kun klinisk vigtigt, når den glomerulære filtrationshastighed er lavere end 30 ml/min.

Ved mild til moderat nyresvigt (kreatinin clearance 30-80 ml/min) steg AUC med kun

13%, hvorimod en stigning på 4.5 gange i gennemsnits AUC blev observeret ved svær

nyresvigt (kreatinin clearance 5-30 ml/min).

Lisinopril kan fjernes ved dialyse. Under 4 timers hæmodialyse, faldt plasma lisinopril

koncentration med 60% i gennemsnit, med en dialyse clearance på mellem 40 til 55

ml/min.

Hjerteinsufficiens

Patienter med hjerteinsufficiens har en større lisinopril eksponering sammenlignet med

raske individer (en stigning i AUC på 125% i gennemsnit), men baseret på urin

udskillelsen af lisinopril, nedsættes absorptionen med 16% i sammenligning med raske

individer.

Pædiatrisk population

Den farmakokinetiske profil af lisinopril blev undersøgt hos 29 pædiatriske hypertensive

patienter mellem 6 og 16 år med GFR over 30 ml/min/1,73 m

. Efter doser på 0,1 til

0,2 mg/kg, forekom steady-state maksimum plasma koncentrationer af lisinopril indenfor 6

timer, og absorptionsgraden baseret på genfindelse i urinen var ca. 28 %. Disse værdier er

sammenlignelige til det, der tidligere er set hos voksne.

AUC og C

værdier hos børn i denne undersøgelse var i overensstemmelse med de

værdier set hos voksne.

Ældre mennesker

Ældre patienter har højere blod-værdier og højere AUC-værdier end unge patienter

(stigning på omkring 60 %).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen specielle risici for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, gentoksicitet samt

karcinogenicitet. Som klasse er det vist at ACE-hæmmere kan inducere bivirkninger under

den sene fosterudvikling, førende til fosterdød og medfødte misdannelser, med speciel

indvirkning på kraniet. Fostertoksicitet, interuterin vækstretardering samt patent ductus

arteriosus er set. Det anses at udviklingsanomalier skyldes ACE-hæmmernes direkte

påvirkning af fosterets renin-angiotensin system samt delvis på grund af iskæmi som følge

af moderens hypotension og nedsat blodgennemstrømning mellem foster og placenta og

levering af ilt og næring til fosteret.

31040_spc.doc

Side 16 af 17

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Calciumhydrogenphosphatdihydrat

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Majsstivelse

Mannitol (E421)

Prægelatineret majsstivelse

6.2

Uforligeligheder

Ingen kendte.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

2,5 mg:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25

5, 10 og 20 mg:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/Al blisterpakning

2,5 mg:

14, 20, 28, 30, 50, 56 og 100 stk.

5, 10 og 20 mg:

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500 og 1000 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

2,5 mg: 31037

5 mg:

31038

10 mg:

31039

20 mg:

31040

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

31. august 1999

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

20. februar 2018

31040_spc.doc

Side 17 af 17