Lipocomb

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Lipocomb 20+10 mg kapsler, hårde
  • Dosering:
  • 20+10 mg
  • Lægemiddelform:
  • kapsler, hårde
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Lipocomb 20+10 mg kapsler, hårde
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 52922
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

23. juni 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Lipocomb, hårde kapsler 10+10 mg og 20+10 mg

0.

D.SP.NR.

28911

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Lipocomb

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

10+10

Hver kapsel indeholder 10 mg rosuvastatin (som zink) og 10 mg ezetimib.

20+10 mg

Hver kapsel indeholder 20 mg rosuvastatin (som zink) og 10 mg ezetimib.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

10+10

Umærket, selvlukkende Coni Snap-type, størrelse 0, hård gelatinekapsel med gul top og

bund fyldt med to tabletter. Kapslens længde er ca. 21,7 mm (± 0,5 mm).

20+10

Umærket, selvlukkende Coni Snap-type, størrelse 0, hård gelatinekapsel med

karamelfarvet top og gul bund fyldt med to tabletter. Kapslens længde er ca. 21,7 mm (±

0,5 mm).

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Lipocomb er indiceret som supplement til en diæt til behandling af primær

hyperkolesterolæmi

som substitutionsbehandling til voksne patienter, der er tilstrækkeligt

kontrolleret med de enkelte stoffer givet samtidigt med samme dosisniveau som i den

faste dosiskombination, men som separate produkter.

52922_spc.docx

Side 1 af 24

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Lipocomb er indiceret til voksne patienter, hvis hyperkolesterolæmi er tilstrækkeligt

kontrolleret med separat administrerede monokomponentholdige præparater med de

samme doser som den anbefalede kombination.

Patienten bør være på en hensigtsmæssig, lipidsænkende diæt og bør fortsætte med denne

diæt under behandling med Lipocomb.

Den anbefalede daglige dosis er en kapsel af den givne styrke, med eller uden mad.

Lipocomb er ikke egnet til indledende behandling. Initiering af behandling eller justering

af dosis, hvis nødvendigt, bør kun ske med enkeltkomponenter og efter at have sammensat

de passende doser skiftes til den faste kombinationsdosis med passende styrke, hvis det er

muligt.

Lipocomb 10+10 mg og 20+10 mg er ikke egnet til behandling af patienter, der kræver 40

mg dosis af rosuvastatin.

Lipocomb bør indtages enten ≥2 timer før eller ≥ 4 timer efter indtagelse af et

galdesyrebindende lægemiddel.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af Lipocomb for børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. De

tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men ingen anbefaling vedrørende

dosering kan gives.

Anvendelse til ældre

En startdosis på 5 mg rosuvastatin anbefales til patienter > 70 år (se pkt. 4.4).

Kombinationen er ikke egnet til indledende behandling. Initiering af behandling eller

justering af dosis, hvis nødvendigt, bør kun ske med enkeltkomponenter og efter at have

sammensat de passende doser skiftes til den faste kombinationsdosis med passende styrke,

hvis det er muligt.

Dosis til patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er nødvendig hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion.

Den anbefalede startdosis er 5 mg rosuvastatin hos patienter med moderat nedsat

nyrefunktion (kreatinin clearance < 60 ml/min). Dosis med fast kombination er ikke egnet

til indledende behandling. Enkeltkomponentpræparater bør bruges til at starte

behandlingen eller at ændre dosen.

Brugen af rosuvastatin hos patienter med svær nyreinsufficiens er kontraindiceret for alle

doser (se pkt. 4.3 og 5.2).

Dosis til patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild leverinsufficiens (Child Pugh

score 5 til 6). Behandling med Lipocomb anbefales ikke til patienter med moderat (Child

Pugh score 7 til 9) eller svær (Child Pugh score > 9) leverdysfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lipocomb er kontraindiceret hos patienter med aktiv leversygdom (se pkt. 4.3).

Race

Øget systemisk eksponering af rosuvastatin er blevet set hos asiatiske patienter (se pkt. 4.4

og 5.2). Den anbefalede startdosis er 5 mg rosuvastatin for patienter af asiatisk herkomst.

Dosis med fast kombination er ikke egnet til indledende behandling.

Enkeltkomponentpræparater bør bruges til at starte behandlingen eller at ændre dosen.

52922_spc.docx

Side 2 af 24

Genetiske polymorfier

Specifikke typer af genetiske polymorfier har vist sig at føre til øget

rosuvastatineksponering (se pkt. 5.2). For patienter, der er kendt for at have sådanne

særlige typer af polymorfier, anbefales en lavere daglig dosis af Lipocomb.

Dosis til patienter med prædisponerende faktorer for myopati

Den anbefalede startdosis er 5 mg rosuvastatin hos patienter med prædisponerende faktorer

for myopati (se pkt. 4.4). Dosis med fast kombination er ikke egnet til indledende

behandling. Enkeltkomponentpræparater bør bruges til at starte behandlingen eller at

ændre dosen.

Samtidig behandling

Rosuvastatin er et substrat af forskellige transportproteiner (f.eks. OATP1B1 og BCRP).

Risikoen for myopati (inklusive rhabdomyolyse) øges, når Lipocomb indgives samtidig

med visse lægemidler, der kan øge plasmakoncentrationen af rosuvastatin på grund af

interaktioner med disse transportproteiner (f.eks ciclosporin og visse proteasehæmmere,

herunder kombinationer af ritonavir med atazanavir, lopinavir og/eller tipranavir, jf. pkt.

4.4 og 4.5). Når det er muligt, bør alternativ medicin overvejes, og om nødvendigt

overvejes det midlertidigt at afbryde Lipocomb behandlingen. I situationer, hvor samtidig

indgivelse af disse lægemidler med Lipocomb er uundgåelig, bør fordele og risici ved

samtidig behandling og rosuvastatin-dosisjusteringer nøje overvejes (se pkt. 4.5).

Administration

Til oral anvendelse.

Lipocomb skal tages en gang hver dag på samme tidspunkt af dagen med eller uden mad.

Kapslen skal sluges hel med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Lipocomb er kontraindiceret

hos patienter med overfølsomhed overfor de aktive stoffer (rosuvastatin, ezetimib) eller

over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

hos patienter med aktiv leversygdom inklusive uforklarlige, vedvarende stigninger i

serum transaminaser og enhver serumtransaminaseforøgelse over 3x den øvre normale

grænseværdi (ULN).

under graviditet og amning samt hos kvinder i den fødedygtige alder, som ikke benytter

sikker prævention.

hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

30 ml/min).

hos patienter med myopati.

hos patienter, som samtidig får ciclosporin.

(Se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Skeletmuskulaturpåvirkninger

Virkninger på skeletmuskulatur såsom myalgi, myopati og sjældent rhabdomyolyse er

blevet rapporteret i rosuvastatinbehandlede patienter med alle doser, og specielt med doser

> 20 mg.

Post-markedsføring med ezetimib er der rapporteret om tilfælde af myopati og

rhabdomyolyse. Rhabdomyolyse er imidlertid blevet rapporteret meget sjældent med

52922_spc.docx

Side 3 af 24

ezetimib monoterapi og meget sjældent med tilføjelse af ezetimib til andre stoffer, der

vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse. Hvis der er mistanke om

myopati baseret på muskelsymptomer, eller bekræftes det af et kreatinkinaseniveau,

ezetimib, statin, og nogle af disse midler er kendt for at være forbundet med øget risiko for

rhabdomyolyse, som patienten tager samtidig, bør behandlingen straks afbrydes. Alle

patienter, der starter, bør informeres om straks at rapportere alle uforklarlige

muskelsmerter, ømhed eller svaghed (se pkt. 4.8).

Leverpåvirkninger

I kontrollerede forsøg hos patienter, der får ezetimib samtidig med et statin, er fortløbende

transaminasestigninger (≥ 3x øvre grænse for normal [ULN]) blevet observeret.

Det anbefales, at leverfunktionstest udføres 3 måneder efter indledningen af

rosuvastatinbehandlingen. Rosuvastatin bør seponeres eller dosis reduceres, hvis niveauet

for serumtransaminaser er større end 3 gange den øvre normale grænseværdi.

Hos patienter med sekundær hyperkolesterolæmi forårsaget af hypothyreoidisme eller

nefrotisk syndrom bør den underliggende sygdom behandles før behandling med

Lipocomb.

Lipocomb anbefales ikke (se pkt. 5.2) på grund af den ukendte effekt fra den øgede

optagelse af ezetimib hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion.

Nyrepåvirkninger

Proteinuri, der er fundet ved sticktest og hovedsagelig tubulær af oprindelse, er blevet

observeret hos patienter, der er behandlet med højere doser af rosuvastatin, især 40 mg,

hvor det var forbigående eller periodisk i de fleste tilfælde. Proteinuri har ikke vist sig at

være tegn på akut eller progressiv nyresygdom (se pkt. 4.8).

Kreatinkinasemåling

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter anstrengende motion eller ved tilstedeværelsen af

en anden mulig grund til CK øgning, hvilket kan forvirre fortolkning af resultaterne.

Hvis CK-niveauerne er signifikant forhøjet ved baseline (> 5xULN), bør en bekræftende

test udføres indenfor 5-7 dage. Hvis denne næste test bekræfter en baseline CK> 5xULN,

bør behandling ikke startes.

Fusidinsyre

Lipocomb må ikke ordineres samtidigt med systemisk behandling med fusidinsyre eller op

til 7 dage efter behandling med fusidinsyre. For patienter, hvor indtagelse af fusidinsyre

vurderes at være essentiel, skal statinbehandlingen afbrydes i den periode, hvor der

behandles med fusidinsyre. Der har været indrapporteret tilfælde af rhabdomyolyse

(herunder dødsfald) hos patienter, der modtog fusidinsyre og statiner i kombination (se pkt.

4.5). Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer på

muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan reinitieres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af Lipocomb og fusidinsyre fra gang til gang og under tæt lægeligt

opsyn.

52922_spc.docx

Side 4 af 24

Før behandling

Lipocomb, ligesom andre HMG-CoA reduktasehæmmere, bør ordineres med forsigtighed

til patienter med allerede disponerende faktorer for myopati/rhabdomyolyse. Sådanne

faktorer omfatter:

nedsat nyrefunktion

hypothyroidisme

personlige eller familiære arvelige muskelsygdomme

tidligere tilfælde med muskulær toksicitet med en anden HMG CoA reduktasehæmmer

eller fibrater

alkoholmisbrug

alder

70 år

situationer, hvor en stigning i plasmaniveauer kan forekomme (se pkt. 5.2)

samtidig brug af fibrater.

Hos disse patienter bør risikoen for behandling afvejes i forhold til mulige fordele, og

klinisk kontrol er nødvendig. Hvis CK-niveauerne er signifikant forhøjet ved baseline

(> 5xULN), bør behandling ikke startes.

Under behandlingen

Patienterne skal rådes til at indberette uforklarlige muskelsmerter, muskelsvaghed eller

kramper, specielt ved samtidig ubehag eller feber. CK-niveauet bør måles hos disse

patienter. Behandlingen bør afbrydes, hvis CK-værdierne er markant forhøjede

(> 5xULN), eller hvis muskelsymptomerne er svære og forårsager daglig ubehag (også,

hvis CK-niveauer er

5xULN). Rutinemæssig kontrol af CK-niveauer hos

asymptomatiske patienter er ikke påkrævet.

Der har været meget sjældne tilfælde af en immun-medieret, nekrotiserende myopati

(IMNM) under eller efter behandling med statiner, herunder rosuvastatin. IMNM er klinisk

karakteriseret ved proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som

vedbliver på trods af seponering af behandling med statiner.

Ved kliniske undersøgelser var der ikke tegn på øget påvirkning af skeletmuskulaturen hos

det lille antal patienter, der fik rosuvastatin og samtidig behandling. Der var imidlertid en

stigning i forekomsten af myositis og myopati hos patienter, der blev behandlet med andre

HMG-CoA reduktasehæmmere sammen med fibrinsyrederivater inklusive gemfibrozil,

ciclosporin, nikotinsyre, azol-antimykotika, proteasehæmmere og makrolidantibiotika.

Gemfibrozil øger risikoen for myopati, når det gives sammen med nogle HMG-CoA

reduktasehæmmere. Derfor kan kombinationen af Lipocomb og gemfibrozil ikke

anbefales. Fordelen ved yderligere ændringer i lipidniveauer ved kombination af Lipocomb

med fibrater eller niacin bør nøje afvejes mod den potentielle risiko ved sådanne

kombinationer.

Lipocomb bør ikke anvendes til en patient med en akut, alvorlig tilstand, som tyder på

myopati eller prædisponering for udvikling af nyresvigt, sekundær rhabdomyolyse (f.eks

sepsis, hypotension, større kirurgiske indgreb, traume, alvorlige metaboliske, endokrine

eller elektrolytrelaterede forstyrrelser eller ukontrollerede anfald).

Race

Farmakokinetiske undersøgelser af rosuvastatin viser en stigning i eksponering hos

asiatiske patienter sammenlignet med kaukasere (se pkt. 4.2 og 5.2).

52922_spc.docx

Side 5 af 24

Proteasehæmmere

Øget systemisk eksponering overfor rosuvastatin er blevet observeret hos patienter, der er i

behandling med rosuvastatin samtidig med forskellige proteasehæmmere i kombination

med ritonavir. Det bør overvejes både til gavn for lipidsænkning ved brug af Lipocomb til

HIV-patienter, der får proteasehæmmere, og potentialet for øgede plasmakoncentrationer

af rosuvastatin ved initiering og optitrering af rosuvastatin hos patienter, der er behandlet

med proteasehæmmere. Samtidig anvendelse med visse proteasehæmmere anbefales ikke,

medmindre Lipocomb dosen justeres (se pkt. 4.2 og 4.5).

Interstitiel lungesygdom

Der er rapporteret om ekstraordinære tilfælde af interstitiel lungesygdom med nogle

statiner, især ved langvarig behandling (se pkt. 4.8). Forekommende funktioner kan

omfatte dyspnø, ikke-produktiv hoste og forværring af den generelle helbredsstatus

(træthed, vægttab og feber). Hvis der er mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel

lungesygdom, skal behandlingen med statin afbrydes.

Diabetes mellitus

Noget tyder på, at statiner som klasse forhøjer blodsukkeret og har for nogle patienter høj

risiko for fremtidig diabetes og kan producere et niveau af hyperglykæmi, hvor formel

diabetesbehandling er hensigtsmæssig. Denne risiko bliver dog opvejet ved en reduktion i

vaskulær risiko med statiner og bør derfor ikke være en grund til at stoppe behandling med

statiner. Patienter med risiko (fastende glucose 5,6-6,9 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, øgede

triglycerider, hypertension) bør overvåges både klinisk og biokemisk i henhold til nationale

retningslinjer.

I JUPITER undersøgelsen var den rapporterede samlede hyppighed for diabetes mellitus

2,8 % i rosuvastatin og 2,3 % for placebo, primært hos patienter med fastende glucose 5,6-

6,9 mmol/l.

Fibrater

Sikkerhed og virkning for ezetimib, der indgives med fibrater, er ikke blevet klarlagt.

Hvis der er mistanke om cholelithiasis hos en patient, der modtager Lipocomb og

fenofibrat, indiceres galdeblæreundersøgelser, og behandlingen bør seponeres (se pkt. 4.5

og 4.8).

Antikoagulanter

Hvis Lipocomb føjes til warfarin, anden coumarin antikoagulant eller fluindion, bør

International Normaliseret Ratio (INR) overvåges på behørig vis (se pkt. 4.5).

Ciclosporin

Se pkt. 4.3 og 4.5.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og effekten af Lipocomb er endnu ikke klarlagt for børn under 18 år, hvorfor

anvendelse ikke anbefales til denne aldersgruppe.

Leversygdom og alkohol

Lipocomb bør anvendes med forsigtighed hos patienter, som indtager store mængder

alkohol og/eller har lidt af leversygdom.

52922_spc.docx

Side 6 af 24

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kontraindikationer

Ciclosporin

Under samtidig behandling med rosuvastatin og ciclosporin var rosuvastatins AUC-

værdier i gennemsnit 7 gange højere end observeret hos raske frivillige (se pkt. 4.3).

Samtidig indgivelse påvirkede ikke plasmakoncentrationen af ciclosporin. Samtidig

indgivelse af Lipocomb med ciclosporin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

I en undersøgelse med otte nyretransplanterede patienter med kreatininclearance på > 50

ml/min på en stabil dosis af ciclosporin resulterede en enkelt 10 mg dosis ezetimib i en 3,4

gange (interval 2,3-7,9 gange) forøgelse af den gennemsnitlige AUC for totalezetimib

sammenlignet med en rask kontrolgruppe, der modtager ezetimib alene, fra en anden

undersøgelse (n= 17). I en anden undersøgelse viste en nyretransplanteret patient, der

modtog ciclosporin og flere andre medikamenter og havde svær nyreinsufficiens, en 12

gange større eksponering over for totalezetimib sammenlignet med samtidige kontroller,

der modtager ezetimib alene. I en dobbeltperiodisk krydsningsundersøgelse med tolv raske

forsøgspersoner resulterede en daglig indgivelse af 20 mg ezetimib i 8 dage med en enkelt

100 mg dosis ciclosporin på dag 7 i en gennemsnitlig stigning på 15 % i AUC for

ciclosporin (10 % fald til 51 % stigning) i forhold til en enkeltstående 100 mg dosis

ciclosporin. Der er ikke udført en kontrolleret undersøgelse af effekten af samtidig

indgivelse af ezetimib på ciclosporineksponering i nyretransplanterede patienter.

Ikke-anbefalede kombinationer

Proteasehæmmere

Selv om den nøjagtige mekanisme for interaktion er ukendt, kan samtidig anvendelse af

proteasehæmmere kraftigt øge rosuvastatineksponering (se pkt. 4.5 Tabel). For eksempel

blev i en farmakokinetisk undersøgelse en samtidig indgivelse af 10 mg rosuvastatin og et

kombinationspræparat af to proteasehæmmere (300 mg atazanavir/ 100 mg ritonavir) til

raske forsøgspersoner forbundet med en cirka trefoldig og syvfoldig stigning i henholdsvis

rosuvastatin AUC og C

. Samtidig anvendelse af rosuvastatin og nogle kombinationer af

proteasehæmmere kan overvejes efter nøje overvejelse vedrørende rosuvastatin

dosisjusteringer baseret på den forventede stigning i rosuvastatineksponering (se pkt. 4.2,

4.4 og 4.5 Tabel). Kombinationen er ikke egnet til indledende behandling. Initiering af

behandling eller justering af dosis, hvis nødvendigt, bør kun ske med enkeltkomponenter

og efter at have sammensat de passende doser skiftes til den faste kombinationsdosis med

passende styrke, hvis det er muligt.

Transportproteinhæmmere

Rosuvastatin er et substrat for visse transportproteiner, herunder

leveroptagelsestransporteren OATP1B1 og efflux transporter BCRP. Samtidig indgivelse

af Lipocomb med lægemidler, som hæmmer disse transportproteiner, kan resultere i øgede

plasmakoncentrationer af rosuvastatin og en øget risiko for myopati (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5

Tabel).

Gemfibrozil og andre lipidsænkende produkter

Samtidig brug af rosuvastatin og gemfibrozil medførte en 2-foldig stigning i rosuvastatin

og AUC (se pkt. 4.4). Baseret på data fra specifikke interaktionsstudier forventes der

52922_spc.docx

Side 7 af 24

ingen farmakokinetisk relevante interaktioner med fenofibrat, men en farmakodynamisk

interaktion kan forekomme.

Gemfibrozil, fenofibrat, andre fibrater og lipidsænkende doser (> eller lig med 1 g/dag) af

niacin (nikotinsyre) øger risikoen for myopati, når det gives sammen med HMG-CoA

reduktasehæmmere, sandsynligvis, fordi de kan medføre myopati, når de gives alene.

Hos patienter, der indtager fenofibrat og ezetimib, bør lægen være opmærksom på den

mulige risiko for cholelithiasis og galdeblæresygdom (se pkt. 4.4 og 4.8). Hvis der er

mistanke om cholelithiasis hos en patient, der modtager ezetimib og fenofibrat, indiceres

galdeblæreundersøgelser, og behandlingen bør seponeres (se pkt. 4.8). Samtidig indgivelse

af fenofibrat eller gemfibrozil øger i mild grad totalezetimibkoncentrationer (henholdsvis

ca. 1,5 og 1,7 gange). Samtidig indgivelse af ezetimib med andre fibrater er ikke

undersøgt. Fibrater kan øge kolesterol i galden, hvilket fører til cholelithiasis. I dyreforsøg

forhøjer ezetimib sommetider kolesterol i galden, men ikke alle arter (se pkt. 5.3). Litogen

risiko forbundet med terapeutisk brug af ezetimib kan ikke udelukkes.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan være øget som følge af samtidig

systemisk behandling med fusidinsyre og statiner. Mekanismen i denne interaktion

(hvorvidt den er farmakodynamisk eller farmakokinetisk) er endnu ukendt. Der har været

indrapporteret tilfælde af rhabdomyolyse (herunder dødsfald) hos patienter, der modtog

denne kombination.

Hvis det er nødvendigt at behandle med fusidinsyre, skal rosuvastatinbehandlingen

afbrydes i den periode, der behandles med fusidinsyre. Se også pkt. 4.4.

Andre interaktioner

Antacid

Samtidig dosering af rosuvastatin med en syreneutraliserende suspension af aluminium og

magnesiumhydroxid medførte et fald i rosuvastatinplasmakoncentrationen på ca. 50 %.

Dette blev mindsket, da antacid blev doseret 2 timer efter rosuvastatin. Den kliniske

relevans af denne interaktion er ikke blevet undersøgt.

Samtidig indgivelse af antacid nedsatte absorptionshastigheden for ezetimib, men havde

ingen effekt på biotilgængeligheden for ezetimib. Dette fald i absorptionshastigheden anses

ikke for klinisk signifikant.

Erythromycin

Samtidig brug af rosuvastatin og eryhtromycin resulterede i et fald på 20 % i AUC

, og et

fald på 30 % i C

af rosuvastatin. Denne interaktion kan skyldes en øget tarmmotilitet

forårsaget af erythromycin.

Cytokrom P450 enzymer

Resultater fra in vitro og in vivo undersøgelser viser, at rosuvastatin hverken er en hæmmer

eller en inducer af cytokrom P450 isoenzymer. Desuden er rosuvastatin et dårligt substrat

for disse isoenzymer. Derfor forventes der ikke interaktioner stammende fra cytokrom

P450 medieret metabolisme. Ingen klinisk relevante interaktioner er blevet observeret

mellem rosuvastatin og enten fluconazol (en hæmmer af typen CYP2C9 og CYP3A4) eller

ketoconazol (en hæmmer af typen CYP2A6 og CYP3A4).

I prækliniske undersøgelser er det blevet påvist, at ezetimib ikke inducerer cytokrom P450

lægemiddelmetaboliserende enzymer. Ingen klinisk signifikante, farmakokinetiske

52922_spc.docx

Side 8 af 24

interaktioner er blevet observeret mellem ezetimib og lægemidler, der vides at blive

metaboliseret af cytokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4 eller N-acetyltransferase.

Vitamin K- antagonister

Som med andre HMG-CoA reduktasehæmmere kan initiering af behandling eller

dosisoptitrering af rosuvastatin hos patienter, som samtidig behandles med vitamin K-

antagonister (f.eks. warfarin eller anden coumarin antikoagulant) resultere i en stigning i

International Normaliseret Ratio (INR). Seponering eller nedtitrering af rosuvastatin kan

resultere i et fald i INR. I sådanne situationer er en passende måling af INR påkrævet.

Samtidig indgivelse af ezetimib (10 mg en gang daglig) havde ingen effekt på

biotilgængeligheden af warfarin og protrombintiden ved en undersøgelse af tolv raske

voksne mænd. Der har imidlertid været post-marketingrapporter om øget International

Normaliseret Ratio (INR) hos patienter, der fik ezetimib tilsat warfarin eller fluindion.

Hvis Lipocomb føjes til warfarin, anden coumarin antikoagulant eller fluindion, bør INR

overvåges på behørig vis (se pkt. 4.4).

Oral antikonceptionel/hormonsubstitutionsbehandling (HRT)

Samtidig anvendelse af rosuvastatin og oral antikonception resulterede i en stigning i

ethinylestradiol og norgestrel AUC på henholdsvis 26 % og 34 %. Disse øgede

plasmaniveauer bør overvejes, når der vælges dosis for oral antikonception. Der er ingen

farmakokinetiske data tilgængelige for patienter, der samtidigt tager rosuvastatin og HRT,

og derfor kan en lignende effekt ikke udelukkes. Dog har kombinationen været udbredt hos

kvinder i kliniske forsøg og var veltolereret.

I kliniske interaktionsundersøgelser havde ezetimib ingen effekt på farmakokinetikken

med orale præventionsmidler (ethinylestradiol og levonorgestrel).

Colestyramin

Samtidig indgivelse af colestyramin sænkede det gennemsnitlige areal under kurven

(AUC) for totalezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) cirka 55 %. Den trinvise

reduktion af lavdensitet-lipoprotein kolesterol (LDL-C), der opnåedes ved at tilføje

ezetimib til colestyramin, kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).

Statiner

Ingen klinisk signifikante, farmakokinetiske interaktioner blev fundet, når ezetimib blev

indgivet samtidigt med atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin eller

rosuvastatin.

Andre lægemidler

Baseret på data fra specifikke interaktionsstudier forventes der ingen klinisk relevant

interaktion mellem rosuvastatin og digoxin.

I kliniske interaktionsundersøgelser havde ezetimib ingen effekt på farmakokinetikken for

dapson, dextromethorphan, digoxin, glipizid, tolbutamid eller midazolam ved samtidig

indgivelse. Cimetidin, indgivet samtidigt med ezetimib, havde ingen effekt på

biotilgængeligheden for ezetimib.

Interaktioner, der kræver justeringer af rosuvastatindosis (se også nedenstående

tabel)

Når det er nødvendigt at indgive rosuvastatin sammen med andre lægemidler, der er kendt

for at øge eksponering for rosuvastatin, skal dosis justeres. Start med en 5 mg daglig dosis

af rosuvastatin, hvis den forventede stigning i eksponering (AUC) er ca 2-fold eller højere.

52922_spc.docx

Side 9 af 24

Den maksimale daglige dosis bør justeres således, at den forventede

rosuvastatineksponering helst ikke overstiger en 40 mg daglig dosis af rosuvastatin, som

indtages uden interagerende lægemidler, for eksempel en 20 mg dosis af rosuvastatin og

gemfibrozil (1,9-fold forøgelse), og en 10 mg dosis af rosuvastatin med kombinationen

atazanavir/ritonavir (3,l-fold forøgelse).

Effekt af samtidigt indgivede lægemidler på rosuvastatineksponering (AUC, i

rækkefølge efter faldende størrelsesorden) fra offentliggjorte kliniske undersøgelser

Interagerende

lægemiddeldosis

Rosuvastatindosis

Ændring i rosuvastatin AUC*

Ciclosporin 75 mg to gange

daglig til 200 mg to gange

daglig, 6 måneder

10 mg OD, 10 dage

7,1-fold ↑

Atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg OD,

8 dage

10 mg, enkelt dosis

3,1-fold ↑

Simeprevir 150 mg OD, 7

dage

10 mg, enkelt dosis

2,8-fold ↑

Lopanivir 400 mg/ritonavir

100 mg to gange daglig,

17 dage

20 mg OD, 7 dage

2,1-fold ↑

Clopidogrel 300 mg som

startdosis efterfulgt af 75 mg

efter 24 timer

20 mg, enkelt dosis

2-fold

Gemfibrozil 600 mg to gange

daglig, 7 dage

80 mg, enkelt dosis

1,9-fold ↑

Eltrombopag 75 mg OD, 5

dage

10 mg, enkelt dosis

1,6-fold ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir

100 mg to gange daglig,

7 dage

10 mg OD, 7 dage

1,5-fold ↑

Tipranavir 500 mg/ritonavir

200 mg to gange daglig, 11

dage

10 mg, enkelt dosis

1,4-fold ↑

Dronedaron 400 mg to gange

daglig

Ikke tilgængelig

1,4-fold ↑

Itraconazol 200 mg OD, 5

dage

10 mg, enkelt dosis

1,4-fold ↑**

Fosamprenavir

700 mg/ritonavir 100 mg to

gange daglig, 8 dage

10 mg, enkelt dosis

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dage

40 mg, 7 dage

52922_spc.docx

Side 10 af 24

Silymarin 140 mg tre gange

daglig, 5 dage

10 mg, enkelt dosis

Fenofibrat 67 mg tre gange

daglig, 7 dage

10 mg, 7 dage

Rifampin 450 mg OD, 7 dage

20 mg, enkelt dosis

Ketoconazol 200 mg to gange

daglig, 7 dage

80 mg, enkelt dosis

Fluconazol 200 mg OD, 11

dage

80 mg, enkelt dosis

Erythromycin 500 mg fire

gange daglig, 7 dage

80 mg, enkelt dosis

20 % ↓

Baicalin 50 mg tre gange

daglig, 14 dage

20 mg, enkelt dosis

47 % ↓

Anførte data som x gange ændring udgør et simpelt forhold mellem samtidig indgivelse

og rosuvastatin alene. Anførte data som % ændring repræsenterer % forskel i forhold til

rosuvastatin alene.

Forøgelse er angivet som ”↑”, ingen ændring som ”↔”, fald som ”↓”

** Adskillige interaktionsstudier er blevet udført på forskellige rosuvastatindoser, hvor

tabellen viser det mest betydningsfulde forhold

OD = en gang daglig

Kombinationen er ikke egnet til indledende behandling. Initiering af behandling eller

justering af dosis, hvis nødvendigt, bør kun ske med enkeltkomponenter og efter at have

sammensat de passende doser skiftes til den faste kombinationsdosis med passende styrke,

hvis det er muligt.

4.6

Graviditet og amning

Lipocomb er kontraindiceret under graviditet og amning.

Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende passende prævention.

Fertilitet

Ingen kliniske data er tilgængelige vedrørende effekten af brug af ezetimib på fertiliteten

hos mennesker. Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se

pkt. 5.3).

Graviditet

Rosuvastatin

Da kolesterol og andre produkter af kolesterolbiosyntese er afgørende for udviklingen af

fosteret, er den potentielle risiko ved hæmning af HMG-CoA reduktase større end

fordelene ved behandling under graviditet. Dyreforsøg giver begrænset bevis på

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Hvis en patient bliver gravid under brug af Lipocomb,

bør behandlingen øjeblikkeligt afbrydes.

52922_spc.docx

Side 11 af 24

Ezetimib

Ingen kliniske data er tilgængelige vedrørende brug af ezetimib under graviditet.

Dyreforsøg vedrørende brug af ezetimib som monoterapi har vist nogle tegn på direkte

eller indirekte skadelige virkninger på graviditet, fosterudviklingen, fødsel eller postnatal

udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Rosuvastatin

Rosuvastatin udskilles i mælken hos rotter. Der er ingen data med hensyn til udskillelse af

rosuvastatin i mælk hos mennesker (se pkt. 4.3).

Ezetimib

Undersøgelser med rotter har vist, at ezetimib udskilles i mælk. Det vides ikke, om

ezetimib udskilles i modermælk.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Lipocomb påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Undersøgelser til at fastslå effekten af rosuvastatin og/eller ezetimib på

evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner er ikke udført. Men når man kører bil

eller betjener maskiner, bør der tages hensyn til, at svimmelhed kan forekomme under

behandlingen.

4.8

Bivirkninger

Resume af sikkerhedsprofilen

De bivirkninger, der opstår med rosuvastatin, er generelt milde og forbigående. I

kontrollerede, kliniske forsøg blev færre end 4 % af rosuvastatinbehandlede patienter

trukket ud på grund af bivirkninger.

I kliniske undersøgelser af op til 112 ugers varighed blev ezetimib 10 mg daglig indgivet

alene til 2.396 patienter, eller med et statin hos 11.308 patienter eller med fenofibrat hos

185 patienter. Bivirkningerne var sædvanligvis milde og forbigående. Den samlede

forekomst af bivirkninger var ens for ezetimib og placebo. Tilsvarende var

seponeringsraten på grund af bivirkninger sammenlignelig for ezetimib og placebo.

Ifølge de foreliggende oplysninger indtog 1.200 patienter en kombination af rosuvastatin

og ezetimib i kliniske studier. Som rapporteret i den offentliggjorte litteratur er de

hyppigste bivirkninger relateret til rosuvastatin-ezetimib kombinationsbehandling hos

hyperkolesterolæmiske patienter øgede levertransaminaser, gastrointestinale problemer og

muskelsmerter. Disse er kendte bivirkninger fra de aktive stoffer. Men en

farmakodynamisk interaktion i form af bivirkninger mellem rosuvastatin og ezetimib kan

ikke udelukkes (se pkt. 5.2).

Tabel over bivirkninger

Bivirkningernes hændelser rangeres i henhold til følgende: Almindelig (≥1/100 til <1/10);

Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100); Sjælden (≥1/10.000 til < 1/1.000); Meget sjælden

(< 1/10.000); Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

52922_spc.docx

Side 12 af 24

MedDRA

systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

trombocyt-

openi

trombocytopeni

Immunsystemet

overfølsom-

hedsreaktioner

inklusive

angiødem

overfølsomhed

(herunder udslæt,

nældefeber,

anafylaksi og

angioødem)

Det endokrine

system

diabetes

mellitus

Metabolisme og

ernæring

nedsat appetit

Psykiske

forstyrrelser

depression

Nervesystemet

hoved-

pine

svimmelhed

paræstesi

polyneuro-

pati

hukommel-

sestab

perifer neuropa-ti

søvnforstyrrelser

(søvnløshed og

mareridt)

svimmelhed

paræstesi

Vaskulære

sygdomme

hedeture

hyperten-

sion

Luftveje, thorax

og mediastinum

hoste

hoste

åndenød

Mave-tarm-

kanalen

forstoppelse

kvalme

mavesmer-

diarré

flatulens

dyspepsi

gastroøso

fageal

reflukssyge

kvalme

mundtørhed

gastritis

pankreatitis

diarré

pankreatitis

forstoppelse

Lever og

galdeveje

forøget

hepatisk

transaminaser

gulsot

hepatitis

hepatitis

cholelithiasis

cholecystitis

52922_spc.docx

Side 13 af 24

Hud og subkutane

væv

kløe

udslæt

urticaria

Stevens-John-son's

syndrom

eryhtema

multiforme

Knogler, led

muskler og

bindevæv

myalgi

ledsmerter

muskelspas-

nakkesmer-

rygsmerter

muskelsvæk-

kelse

, smerter

i ekstremite

terne

myopati

(inklusive

myositis)

rhabdomyo-

lysis

ledsmerter

Immun-medieret

nekrotiserende

myopati

senelidelser, i nogle

tilfælde kompliceret

med ruptur

ledsmerter

muskelsmerter

myopati/rhabdo-

myolysis

(se pkt.

4.4)

Nyrer og

urinveje

hæmaturi

Det reproduktive

system og

mammae

gynækoma-

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrati-

onsstedet

asteni

træthed

brystsmerter

smerter

asteni

perifert

ødem

ødem

asteni

Undersøgelser

og/eller

forøget

ALT og/eller

forøget

blod CPK

forøget

gammaglu-

tamyltrans-

ferase forøget

unormal

leverfunkti-

onstest

Hyppigheden afhænger af tilstedeværelse eller fraværet af risikofaktorer (fastende

blodsukker ≥5,6 mmol/l, BMI> 30 kg/m

, hævede triglycerider, hypertensionshistorik) -

for rosuvastatin.

Bivirkningsprofilen for rosuvastatin baseret på data fra kliniske studier og omfattende

erfaring efter markedsføring.

52922_spc.docx

Side 14 af 24

Ezetimib som monoterapi. Bivirkninger blev observeret hos patienter, der blev

behandlet med ezetimib (N=2.396) og med en højere incidens end placebo (N=l.l59)

Ezetimib indgivet samtidigt med et statin. Bivirkninger blev observeret hos patienter,

der blev behandlet med ezetimib samtidigt med et statin (N= 11.308) og med en højere

incidens end statin indgivet alene (N=9.361)

Yderligere bivirkninger med ezetimib, rapporteret efter post-marketing erfaring. Idet

disse bivirkninger er blevet identificeret fra spontane rapporter, er deres sande

frekvenser ikke kendt og kan ikke estimeres.

Som med andre HMG-CoA reduktasehæmmere har forekomsten af bivirkninger en tendens

til at være dosisafhængig.

Nyrepåvirkninger

Proteinuri, der blev fundet ved sticktest og hovedsageligt tubulær af oprindelse, er blevet

observeret hos patienter, der er behandlet med rosuvastatin. Skift i urinprotein fra ingen

eller få spor til ++ eller mere blev set hos < 1 % af patienterne på et tidspunkt under

behandling med 10 og 20 mg og hos cirka 3 % af patienterne behandlet med 40 mg. En

mindre stigning i skift fra ingen eller få spor til + blev observeret med en dosis på 20 mg. I

de fleste tilfælde reduceres eller forsvinder proteinuri spontant ved fortsat behandling.

Gennemgang af data fra kliniske forsøg og post-marketing erfaring til dags dato har ikke

identificeret en årsagssammenhæng mellem proteinuri og akut eller progressiv

nyresygdom.

Hæmaturi er blevet observeret hos patienter, der er behandlet med rosuvastatin, og kliniske

forsøgsdata viser, at forekomsten er lav.

Skeletmuskulaturpåvirkninger

Virkninger på skeletmuskler såsom myalgi, myopati (herunder myositis) og sjældent

rhabdomyolyse med og uden akut nyresvigt er blevet rapporteret i rosuvastatinbehandlede

patienter med alle doser og specielt med doser > 20 mg.

En dosis-relateret stigning i CK-niveauer er observeret hos patienter, der tager

rosuvastatin; de fleste tilfælde var milde, asymptomatiske og forbigående. Hvis CK-

niveauerne er forhøjet (> 5xULN), bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.4).

Leverpåvirkninger

Som med andre HMG-CoA reduktasehæmmere er en dosis-relateret stigning i

transaminaser blevet observeret i et lille antal patienter, der er behandlet med rosuvastatin;

de fleste tilfælde var milde, asymptomatiske og forbigående.

Følgende bivirkninger er blevet rapporteret med nogle statiner:

• Seksual dysfunktion

• Ekstraordinære tilfælde af interstitiel lungesygdom, især ved langvarig behandling (se

pkt. 4.4)

Indberetningsfrekvensen for rhabdomyolyse, alvorlige nyrepåvirkninger og alvorlige

leverpåvirkninger (hovedsageligt bestående af forhøjede levertransaminaser) er højere ved

40 mg rosuvastatindosis.

Laboratorieværdier

I kontrollerede, kliniske monoterapier var forekomsten af klinisk vigtige stigninger i

serumtransaminaser (ALT og/eller AST ≥ 3x ULN fortløbende) ens mellem ezetimib (0,5

52922_spc.docx

Side 15 af 24

%) og placebo (0,3 %). I samtidigt administrerede forsøg var forekomsten 1,3 % for

patienter behandlet med ezetimib samtidigt med et statin og 0,4 % for patienter behandlet

med et statin alene. Disse stigninger var generelt asymptomatiske, ikke associeret med

kolestase, og vendte tilbage til baseline efter seponering af behandlingen eller ved fortsat

behandling (se pkt. 4.4).

I kliniske forsøg blev CPK > 10X ULN rapporteret for 4 ud af 1.674 (0,2 %) patienter, der

fik indgivet ezetimib alene vs 1 ud af 786 (0,1 %) patienter, der blev behandlet med

placebo, og hos 1 ud af 917 (0,1 %) patienter, som samtidigt fik indgivet ezetimib og et

statin vs 4 ud af 929 (0,4 %) patienter, der fik statin alene. Der var intet overskud af

myopati eller rhabdomyolyse forbundet med ezetimib sammenlignet med den relevante

kontrolgruppe (placebo eller statin alene) (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerheden og effekten af Lipocomb er endnu ikke klarlagt for børn under 18 år (se pkt.

5.1).

Rosuvastatin

Kreatinkinaseforhøjelser > 10xULN og muskelsymptomer efter motion eller øget fysisk

aktivitet blev observeret hyppigere i et 52-ugers klinisk forsøg med børn og unge

sammenlignet med voksne. I andre henseender var sikkerhedsprofilen for rosuvastatin ens

hos børn og unge sammenlignet med voksne.

Ezetimib

Pædiatriske patienter (6-17 år)

I en undersøgelse med pædiatriske (6 til 10 år) patienter med heterozygot familiær eller

non-familiær hyperkolesterolæmi (n=138) observeredes stigninger i ALT og/eller AST (≥

3x ULN fortløbende) hos 1,1% (1 patient) af de patienter, der blev behandlet med placebo.

Der var ingen stigninger i CPK (≥10x ULN). Der blev ikke rapporteret om tilfælde af

myopati.

I en separat undersøgelse med unge (10 til 17 år) patienter med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (n=248) observeredes stigninger i ALT og/eller AST (≥ 3x ULN

fortløbende) hos 3 % (4 patienter) blandt ezetimib/simvastatin-patienter i forhold til 2 % (2

patienter) blandt simvastatin-monoterapi-gruppen; disse tal var henholdsvis 2 % (2

patienter) og 0 % for forhøjelse af CPK (≥10x ULN). Der blev ikke rapporteret om tilfælde

af myopati. Disse forsøg var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er ingen offentliggjort litteraturdata om overdosis med rosuvastatin.

Der er ingen specifik behandling i tilfælde af overdosering med rosuvastatin.

52922_spc.docx

Side 16 af 24

I kliniske undersøgelser blev indgivelse af

ezetimib

med 50 mg/dag til 15 raske

forsøgspersoner i op til 14 dage, eller med 40 mg/dag til 18 patienter med primær

hyperkolesterolæmi i op til 56 dage generelt veltolereret. Hos dyr er der ikke observeret

toksicitet efter enkelte orale doser på 5.000 mg/kg af

ezetimib

til rotter og mus og

3.000 mg/kg til hunde.

Der er rapporteret få tilfælde af overdosering med ezetimib: De fleste tilfælde har ikke

været forbundet med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige.

I tilfælde af en overdosis bør symptomatiske og understøttende foranstaltninger

igangsættes. Leverfunktion og CK-niveauer bør kontrolleres. Hæmodialyse er usandsynligt

til nogen gavn.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C 10 BA 06. Lipid-modificerende midler; HMG-CoA reduktasehæmmere i

kombination med andre lipid-modificerende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Rosuvastatin

Virkningsmekanisme

Rosuvastatin er en selektiv og kompetitiv inhibitor af HMG-CoA reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym, der omdanner 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A til

mevalonat, en forløber for kolesterol. Det primære reaktionssted for rosuvastatin er

leveren, målorganet for kolesterolsænkning.

Rosuvastatin øger antallet af hepatiske LDL-receptorer på celleoverfladen, forbedrer

optagelse og katabolisme af LDL og hæmmer den hepatiske syntese af VLDL, hvorved det

sænker det totale antal af VLDL- og LDL-partikler.

Farmakodynamisk virkning

Rosuvastatin reducerer forhøjet LDL-kolesterol, total kolesterol og triglycerider og øger

HDL-kolesterol. Det sænker også ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG og øger ApoA-

I (se tabel l). Rosuvastatin sænker også nøgletallene for LDL-C/HDL-C, total C/HDL-C og

nonHDL-C/HDL-C og ApoB/ApoA-I.

Dosisrespons hos patienter med primær hyperkolesterolæmi (type IIa og IIb)

(justeret gennemsnitlig procentvise ændring fra baseline)

Dosis

LDL-C

Total-C

HDL-C

nonHD

ApoB

ApoA-I

Placebo

5 mg

10 mg

20 mg

52922_spc.docx

Side 17 af 24

40 mg

En terapeutisk effekt opnås inden for 1 uge efter påbegyndelse af behandlingen, og 90 % af

den maksimale respons opnås efter 2 uger. Den maksimale respons opnås normalt efter 4

uger og opretholdes derefter.

Ezetimib

Ezetimib er i en ny klasse af lipidsænkende stoffer, der selektivt inhiberer den intestinale

absorption af kolesterol og beslægtede plantesteroler. Ezetimib er oralt aktivt og har en

virkningsmekanisme, der adskiller sig fra andre klasser af kolesterolsænkende stoffer (fx

statiner, galdesyresekvestreringsmidler [resiner], fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det

molekylære mål for ezetimib er den sterole transporter, Niemann-Pick C1-Like

1(NPC1L1), som er ansvarlig for den intestinale optagelse af kolesterol og fytosteroler.

Ezetimib lokaliseres på tyndtarmens celleoverflade og hæmmer absorptionen af kolesterol,

hvilket fører til et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren; statiner reducerer

kolesterolsyntese i leveren og sammen giver disse forskellige mekanismer en supplerende

kolesterolreduktion. I et 2 ugers klinisk studie med 18 hyperkolesterolæmipatienter kunne

ezetimib hæmme intestinal kolesterolabsorption med 54 %, sammenlignet med placebo.

En række prækliniske studier blev udført for at bestemme ezetimibs selektivitet for at

hæmme kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af [

C]-kolesterol med

ingen effekt på absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer, progesteron,

ethinyløstradiol eller fedtopløselige vitaminer A og D.

Epidemiologiske undersøgelser har vist, at kardiovaskulær morbiditet og mortalitet varierer

direkte med niveauet for total-C og LDL-C og omvendt med niveauet for HDL-C. En

gavnlig effekt fra ezetimib på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er endnu ikke

påvist.

Samtidig indgivelse af rosuvastatin og ezetimib

Klinisk virkning

Et 6 ugers randomiseret, dobbelt-blind, parallel-gruppe klinisk studie evaluerede

sikkerheden og effekten af ezetimib (10 mg), der tilsættes til stabil rosuvastatin-terapi

versus optitrering af rosuvastatin fra 5 til 10 mg eller fra 10 til 20 mg (n=440). Samlede

data viste, at ezetimib, der blev føjet til stabil rosuvastatin 5 mg eller 10 mg, reducerede

LDL-kolesterol med 21 %. I modsætning hertil reduceredes ved en fordobling af

rosuvastatin til 10 mg eller 20 mg LDL-kolesterol med 5,7 % (forskellen mellem

grupperne på 15,2 %, p< 0,001). Individuelt reducerede ezetimib plus rosuvastatin 5 mg

LDL-kolesterol mere, end hvad rosuvastatin 10 mg (12,3 % forskel, p < 0,001) gjorde, og

ezetimib plus rosuvastatin 10 mg reducerede LDL-kolesterol mere, end hvad rosuvastatin

20 mg gjorde (17,5 % forskel, p < 0,001).

En 6 ugers randomiseret undersøgelse blev designet til at undersøge effekten og

sikkerheden med rosuvastatin 40 mg alene eller i kombination med ezetimib 10 mg hos

patienter med høj risiko for koronar hjertesygdom (n=469). Signifikant flere patienter, der

fik rosuvastatin/ezetimib end rosuvastatin alene nåede deres ATP III LDL-kolesterol mål

(< 100 mg/dl, 94,0 % versus 79,1 %, p< 0,001). Rosuvastatin 40 mg var effektivt til at

forbedre aterogen lipid-profil i denne høj-risiko population.

52922_spc.docx

Side 18 af 24

Et 12-ugers randomiseret, open-label-studie undersøgte niveauet for LDL-reduktion i hver

behandlingsgruppe (rosuvastatin 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib

10 mg, simvastatin 40/ezetimib 10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg). Reduktionen fra

baseline med lav dosis rosuvastatinkombinationer var 59,7 %, hvilket er betydeligt bedre

end på de lave dosis simvastatin-kombinationer, 55,2 % (p < 0,05). Behandling med en

højdosis rosuvastatin gruppe reducerede LDL-kolesterol 63,5 % sammenlignet med en

reduktion på 57,4 % med den høje dosis simvastatin-kombination (p< 0,001).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med Lipocomb i alle undergrupper af den pædiatriske population

ved behandling af forhøjet kolesterol (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk brug).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Kombinationsbehandling med rosuvastatin og ezetimib

Samtidig brug af 10 mg rosuvastatin og 10 mg

ezetimib

resulterede i en 1,2-fold stigning i

AUC for rosuvastatin i forsøgspersoner med hyperkolesterolæmi. En farmakodynamisk

interaktion i form af bivirkninger mellem rosuvastatin og

ezetimib

kan ikke udelukkes.

Rosuvastatin

Absorption

Maksimale plasmakoncentrationer af rosuvastatin opnås cirka 5 timer efter oral indgivelse.

Den absolutte biotilgængelighed er cirka 20 %.

Fordeling

Rosuvastatin optages hovedsagelig af leveren, som er den primære lokalitet for

kolesterolsyntese og LDL-C clearance. Fordelingsvolumen af rosuvastatin er ca. 134 liter.

Ca. 90 % af rosuvastatin er bundet til plasmaproteiner, primært til albumin.

Biotransformation

Rosuvastatin undergår en begrænset metabolisme (ca. 10 %). In vitro metabolisme

undersøgelser med humane leverceller indikerer, at rosuvastatin er et ringe substrat for

cytokrom P450-baseret metabolisme. CYP2C9 var den væsentlige isoenzym med 2C19,

3A4 og 2D6, der i mindre grad var involveret. De væsentligste identificerede metabolitter

er N-desmetyl- og laktonmetabolitter. N-desmetylmetaboliten er ca 50 % mindre aktiv end

rosuvastatin, hvorimod laktonformen betragtes som klinisk inaktiv. Rosuvastatin tegner sig

for mere end 90 % af den cirkulerende HMG-CoA-reduktaseinhibitors aktivitet.

Elimination

Ca. 90 % af rosuvastatindosis udskilles uændret i fæces (bestående af absorberet og ikke

absorberet aktivt stof), og den resterende del udskilles i urinen.

Ca. 5 % udskilles uændret i urinen. Plasmaens halveringstid er ca. 19 timer.

Eliminationshalveringstiden stiger ikke ved højere doser. Den geometriske middelværdi

plasmaclearance er cirka 50 liter/time (variationskoefficient 21,7 %).

Som med andre HMG-CoA reduktasehæmmere involverer leverens optagelse af

rosuvastatin membranens OATP-C. Denne transporter er vigtig i leverens elimination af

rosuvastatiner.

52922_spc.docx

Side 19 af 24

Linearitet

Systemisk eksponering af rosuvastatin øges i forhold til dosen. Der er ingen ændringer i

farmakokinetiske parametre efter gentagne daglige doser.

Særlige populationer

Alder og køn

Der var ingen klinisk relevant effekt på grund af alder eller køn på farmakokinetikken af

rosuvastatin hos voksne. Farmakokinetik rosuvastatin hos børn og unge med heterozygot

familiær hyperkolesterolæmi var den samme som hos voksne frivillige (se “Pædiatrisk

population” nedenfor).

Race

Farmakokinetiske studier viser en omtrentlig 2-fold stigning i gennemsnitlig AUC og C

hos asiatiske patienter (japansk, kinesisk, filippinsk, vietnamesisk og koreanerne)

sammenlignet med kaukasiere; Indere viser en omtrentlig 1,3-fold stigning i

gennemsnitslig AUC og C

En farmakokinetisk populationsanalyse viste ingen klinisk relevante forskelle i

farmakokinetik mellem kaukasiske og afrikanske grupper.

Nyreinsufficiens

I en undersøgelse hos individer med varierende grad af nedsat nyrefunktion havde mild til

moderat nyresygdom ingen indflydelse på plasmakoncentrationen af rosuvastatin eller N-

desmetyl metabolitten. Personer med alvorlig svækkelse (Cr

< 30 ml/min) havde en 3-

dobling i plasmakoncentration og en 9-dobling i N-desmetylmetabolit koncentration

sammenlignet med raske frivillige. Balancerede plasmakoncentrationer af rosuvastatin hos

individer i hæmodialyse var 50 % større sammenlignet med raske frivillige.

Leverinsufficiens

I en undersøgelse med patienter med varierende grader af nedsat leverfunktion var der

ingen tegn på øget eksponering til rosuvastatin hos individer med Child-Pugh score på 7

eller derunder. Men to patienter med Child-Pugh score på 8 og 9 viste en stigning i

systemisk eksponering på mindst 2 gange sammenlignet med individer med lavere Child-

Pugh score.

Der er ingen erfaring hos individer med Child-Pugh score over 9.

Genetiske polymorfier

Disposition med HMG-CoA reduktasehæmmere, herunder rosuvastatin, involverer

OATP1B1 og BCRP transportproteiner. Hos patienter med SLCO1B1 (OATP1B1) og/eller

ABCG2 (BCRP) genetiske polymorfier er der en risiko for øget rosuvastatineksponering.

Individuelle polymorfier af SLCO1B1 c.521CC og ABCG2 c.421AA er forbundet med en

højere rosuvastatineksponering (AUC) i forhold til SLCO1B1 c.521TT eller ABCG2

c.421CC genotyper. Denne specifikke genotypebestemmelse er ikke etableret i klinisk

praksis, men for patienter, der er kendt for at have disse typer af polymorfier, anbefales en

lavere daglig dosis af Lipocomb.

Pædiatrisk population

To farmakokinetiske studier med rosuvastatin (givet som tabletter) hos børn med

heterozygot familiær hyperkolesterolemi fra 10-17 eller 6-17 år (totalt 214 patienter) viste

at eksponering hos barn ser ud til at være sammenlignbar eller lavere end den hos voksne.

Rosuvastatineksponeringen var forudsigelig med hensyn til dosering og tid i en periode på

2 år.

52922_spc.docx

Side 20 af 24

Ezetimib

Absorption

Efter oral indgivelse absorberes

ezetimib

hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en

farmakologisk aktiv fenolglucuronid (

ezetimib

glucuronid). Gennemsnitlige

plasmakoncentrationer (C

) opnås inden for 1 til 2 timer for

ezetimib

glucuronid og 4 til

12 timer for

ezetimib

. Den absolutte biotilgængelighed af

ezetimib

kan ikke bestemmes, da

stoffet er næsten uopløseligt i vandholdige medier, der er egnet til injektion.

Samtidigt fødeindtag (højt fedtindhold eller fedtfrie måltider) har ingen effekt på den orale

biotilgængelighed af

ezetimib

Ezetimib

kan indgives med eller uden mad.

Fordeling

Ezetimib

ezetimib

glucuronid bindes med henholdsvis 99,7 % og 88 til 92 % til humane

plasmaproteiner.

Biotransformation

Ezetimib

metaboliseres primært i tyndtarmen og leveren via glucuronid-konjugering (fase

II-reaktion) med efterfølgende udskillelse i galden. Minimal oxidativ metabolisme (fase I-

reaktion) er blevet observeret i alle undersøgte arter.

Ezetimib

ezetimib

glucuronid er de

vigtigste lægemiddelrelaterede stoffer, der er fundet i plasma, udgør cirka henholdsvis 10

til 20 % og 80 til 90 % af den samlede mængde stof i plasma. Både

ezetimib

ezetimib

glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk

recirkulation. Halveringstiden for

ezetimib

ezetimib

glucuronid er ca. 22 timer.

Elimination

Efter oral indgivelse af

C-ezetimib (20 mg) med humane forsøgspersoner tegnede

totalezetimib sig for ca. 93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 %

og 11 % af den administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10

dages opsamlingsperiode. Efter 48 timer var der ingen detektérbare niveauer af

radioaktivitet i plasma.

Særlige populationer

Alder og køn

Plasmakoncentrationen af totalezetimib er omkring 2 gange højere hos ældre (≥ 65 år) end

hos de unge (18 til 45 år). LDL-C reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos

ældre og yngre patienter, der er behandlet med ezetimib. Derfor er dosisjustering ikke

nødvendig hos ældre.

Plasmakoncentrationen af total

ezetimib

er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos

mænd. LDL-C reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig mellem mænd og kvinder,

der er behandlet med

ezetimib

. Derfor er dosisjustering ikke nødvendig på basis af køn.

Nyreinsufficiens

Efter en enkelt dosis på 10 mg af

ezetimib

hos patienter med alvorlig nyresygdom (n=8;

middel CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m

) blev den gennemsnitlige AUC for total

ezetimib

øget ca

1,5 gange sammenlignet med raske forsøgspersoner (n=9). Dette resultat anses ikke for

klinisk signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med nedsat nyrefunktion.

En ekstra patient i denne undersøgelse (post nyretransplanteret og i behandling med mange

lægemidler, inklusiv ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering over for

totalezetimib.

52922_spc.docx

Side 21 af 24

Leverinsufficiens

Efter en enkelt 10 mg dosis af

ezetimib

var den gennemsnitlige AUC for total

ezetimib

øget

cirka 1,7 gange hos patienter med mild leverinsufficiens (Child Pugh score 5 eller 6)

sammenlignet med raske forsøgspersoner. I et 14 dages flerdosisstudie (10 mg dagligt) hos

patienter med moderat leverinsufficiens (Child Pugh score 7 til 9) øgedes middel AUC for

total

ezetimib

ca. 4 gange på dag 1 og dag 14 sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med mild leverinsufficiens. På grund af den

ukendte effekt af den øgede optagelse af

ezetimib

hos patienter med moderat eller svær

(Child Pugh score > 9) leverinsufficiens, kan Lipocomb ikke anbefales til disse patienter

(se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af ezetimib er ens mellem børn ≥ 6 år og voksne. Farmakokinetiske

data i den pædiatriske population < 6 år er ikke tilgængelige. Klinisk erfaring med børn og

unge patienter omfatter patienter med HoFH, HeFH eller sitosterolæmi.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I undersøgelser med samtidig indgivelse af

ezetimib

og statiner observeredes, at de toksiske

virkninger i det væsentlige var dem, der typisk er forbundet med statiner. Nogle af de

toksiske effekter var mere udtalte end observeret under behandling med statiner alene.

Dette tilskrives farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner med samtidig

behandling. Ingen af disse interaktioner forekommer i de kliniske forsøg. Myopati fandtes

kun hos rotter efter eksponering for doser, der var flere gange højere end den humane

terapeutiske dosis (ca. 20 gange AUC niveau for statiner og 500 til 2.000 gange AUC

niveau for de aktive metabolitter).

I en serie af in vivo og in vitro undersøgelser med

ezetimib

, givet alene eller sammen med

statiner, påvistes intet genotoksisk potentiale. Langsigtede karcinogenicitetsundersøgelser

ezetimib

var negative.

Den samtidige indgivelse af

ezetimib

og statiner var ikke teratogent hos rotter. Hos gravide

kaniner blev et mindre antal skeletale misdannelser (sammenvoksede bryst og

halehvirvlerne, reduceret antal haleknogler) observeret.

Rosuvastatin

Prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet og karcinogenicitetisk potentiale.

Specifikke undersøgelser for effekter på hERG er ikke blevet evalueret. Bivirkninger, som

ikke blev observeret i kliniske undersøgelser, men set hos dyr ved eksponeringsniveauer

svarende til klinisk eksponering, var som følger: i toksicitetsundersøgelser efter gentagne

doser histopatologiske leverændringer, blev sandsynligvis på grund af den farmakologiske

virkning af rosuvastatin observeret i mus, rotter og i mindre grad med effekter i

galdeblæren hos hunde, men ikke hos aber. Derudover blev testikeltoksicitet observeret

hos aber og hunde ved højere doser. Reproduktionstoksicitet var tydelig hos rotter med

reduceret kuldstørrelse, kuldvægt og ungernes overlevelse, der blev observeret ved

maternelle toksiske doser, hvor systemiske eksponeringer var flere gange over det

terapeutiske eksponeringsniveau.

Ezetimib

Dyreforsøg vedrørende kronisk toksicitet af

ezetimib

identificerede ingen målorganer med

toksiske effekter. Hos hunde, der blev behandlet i fire uger med

ezetimib

(≥ 0,03 mg/kg/dag) blev kolesterolkoncentrationen i galdeblæren øget med en faktor på 2,5

52922_spc.docx

Side 22 af 24

til 3,5. Men i en ét års undersøgelse med hunde, som fik doser på op til 300 mg/kg/dag,

blev der ikke observeret nogen øget forekomst af cholelithiase eller andre hepatobiliære

effekter. Betydningen af disse data for mennesker er ikke kendt. Litogen risiko forbundet

med terapeutisk brug af

ezetimib

kan ikke udelukkes.

Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter, det har heller ikke vist

sig at være teratogent hos rotter eller kaniner, ej heller påvirkede det den prænatale eller

den postnatale udvikling. Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og

kaniner, som fik gentagne doser på 1.000 mg/kg/dag. Samtidig indgivelse af ezetimib og

lovastatin resulterede i embryoletale effekter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kerne

Silicificeret mikrokrystallinsk cellulose [mikrokrystallinsk cellulose (E460) og kolloid

vandfrit silica (E551)]

Kolloid vandfrit silica (E551)

Magnesiumstearat (E572)

Povidon (E1201)

Croscarmellosenatrium (E468)

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Mannitol (E421)

Natriumlaurilsulfat (E514)

Lav-substitueret hydroxypropylcellulose (E463)

Kapselskal

10+10 mg

Top og bund: Gul jernoxid (E172), titandioxid (E171) og gelatine.

20+10 mg

Top: Rød jernoxid (E172), titandioxid (E171), gul jernoxid (E172) og gelatine.

Bund: Gul jernoxid (E172), titandioxid (E171) og gelatine.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Al/PVC//Al blisterpakning.

Pakningsstørrelser: 10, 28, 30, 56, 60, 84 og 90 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

52922_spc.docx

Side 23 af 24

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38

1106 Budapest

Ungarn

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10+10 mg:

52921

20+10 mg:

52922

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

20. august 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

23. juni 2017

52922_spc.docx

Side 24 af 24

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

21-5-2018

Homeopathic Teething Drops, Nausea Drops, Intestinal Colic Drops, Stomach Calm, Expectorant Cough Syrup, Silver-Zinc Throat Spray, and Argentum Elixir by MBI Distributing: Recall - Due to a Lack of Adequate Controls

Homeopathic Teething Drops, Nausea Drops, Intestinal Colic Drops, Stomach Calm, Expectorant Cough Syrup, Silver-Zinc Throat Spray, and Argentum Elixir by MBI Distributing: Recall - Due to a Lack of Adequate Controls

Manufacturing products without proper process controls increases the probability that products will vary in strength, quality and purity

FDA - U.S. Food and Drug Administration

18-5-2018

MBI Distributing, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Homeopathic Teething Drops, Nausea Drops, Intestinal Colic Drops, Stomach Calm, Expectorant Cough Syrup, Silver-Zinc Throat Spray, and Argentum Elixir Due to a Lack of Process Controls

MBI Distributing, Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Homeopathic Teething Drops, Nausea Drops, Intestinal Colic Drops, Stomach Calm, Expectorant Cough Syrup, Silver-Zinc Throat Spray, and Argentum Elixir Due to a Lack of Process Controls

MBI Distributing, Inc. is voluntarily recalling all lots of homeopathic Teething Drops, Nausea Drops, Intestinal Colic Drops, Stomach Calm, Expectorant Cough Syrup, Silver-Zinc Throat Spray, and Argentum Elixir, within expiry, to the consumer level. The drug products have been found to be manufactured with a lack of adequate controls.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

6-7-2017

The European Commission's decision concerning veterinary medicinal products containing zinc oxide

The European Commission's decision concerning veterinary medicinal products containing zinc oxide

On 26 June 2017, the European Commission adopted a decision to withdraw all marketing authorisations for veterinary medicinal products containing zinc oxide administered orally to food producing species. The medicinal products affected by the decision appear from Annex I to the decision.

Danish Medicines Agency

21-3-2017

New recommendation for phasing out zinc oxide for young pigs

New recommendation for phasing out zinc oxide for young pigs

The European Medicines Agency's Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) has confirmed a previous decision to phase out zinc oxide. Consequently, the CVMP has once more recommended to the European Commission that medicinal products containing zinc oxide for the prevention of diarrhoea in young pigs should be withdrawn from the market.

Danish Medicines Agency

5-1-2017

Re-examination of the CVMP's decision to phase out zinc oxide for young pigs

Re-examination of the CVMP's decision to phase out zinc oxide for young pigs

The European Medicines Agency's Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) will re-examine the decision to phase out medicinal products containing zinc oxide for the prevention of diarrhoea in young pigs.

Danish Medicines Agency

19-12-2016

Zinc oxide for young pigs to be phased out

Zinc oxide for young pigs to be phased out

The European Medicines Agency's Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) has recommended to the European Commission that medicinal products containing zinc oxide for the prevention of diarrhoea in young pigs should be withdrawn from the market.

Danish Medicines Agency

12-6-2018

EU/3/17/1956 (Sangamo Therapeutics UK LTD)

EU/3/17/1956 (Sangamo Therapeutics UK LTD)

EU/3/17/1956 (Active substance: Adeno-associated viral vector serotype 2/6 encoding zinc-finger nucleases and the human iduronate 2-sulfatase gene) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3811 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/168/17/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/17/1955 (Sangamo Therapeutics UK LTD)

EU/3/17/1955 (Sangamo Therapeutics UK LTD)

EU/3/17/1955 (Active substance: Adeno-associated viral vector serotype 2/6 encoding zinc-finger nucleases and the human alpha L-iduronidase gene) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3810 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/167/17/T/01

Europe -DG Health and Food Safety