Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" 150+37,5+200 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 150+37,5+200 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" 150+37,5+200 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 54835
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

27. januar 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29472

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg levodopa, 12,5 mg carbidopa og 200 mg

entacapon.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg levodopa, 18,75 mg carbidopa og 200 mg

entacapon.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 100 mg levodopa, 25 mg carbidopa og 200 mg

entacapon.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 125 mg levodopa, 31,25 mg carbidopa og 200 mg

entacapon.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg levodopa, 37,5 mg carbidopa og 200 mg

entacapon.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 200 mg levodopa, 50 mg carbidopa og 200 mg

entacapon.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

50 mg/12,5 mg/200 mg: Lysebrun til grårød-farvet, rund, ca. 11,3 mm i diameter,

bikonveks, filmovertrukket tablet præget med "50" på den ene side og glat på den anden

side.

75 mg/18,75 mg/200 mg: Lysebrun til lyserød-farvet, ovalformet, ca. 15,2 mm lang og 7,2

mm bred, filmovertrukket tablet præget med "75" på den ene side og glat på den anden

side.

100 mg/25 mg/200 mg: Lysebrun til grårød-farvet, ovalformet, ca. 16,7 mm lang og 7,7

mm bred, filmovertrukket tablet præget med "100" på den ene side og glat på den anden

side.

125 mg/31,25 mg/200 mg: Lysebrun til lyserød-farvet, aflang ellipseformet, ca. 15,2 mm

lang og 9,7 mm bred, filmovertrukket tablet præget med "125" på den ene side og glat på

den anden side.

54835_spc.docx

Side 1 af 15

150 mg/37,5 mg/200 mg: Lysebrun til grårød-farvet, aflang ellipseformet, ca. 16,2 mm

lang og 10,2 mm bred, filmovertrukket tablet præget med "150" på den ene side og glat på

den anden side.

200 mg/50 mg/200 mg: Mørk brunlig rød-farvet, ovalformet, ca. 19,15 mm lang og 9,05

mm bred, filmovertrukket tablet præget med "200" på den ene side og glat på den anden

side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" er indiceret til behandling af voksne patienter

med Parkinsons sygdom og motoriske end-of-dose fluktuationer, som ikke stabiliseres på

behandling med levodopa/dopa-decarboxylase (DDC) hæmmere.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den optimale daglige dosis skal tilpasses hver enkelt patients behov ved titrering af

levodopa. Den daglige dosis skal fortrinsvis optimeres til en af de seks tilgængelige styrker

(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25

mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg eller 200 mg/50 mg/200 mg

levodopa/carbidopa/entacapon).

Patienten skal instrueres i kun at tage én enkelt Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"-

tablet ved hver dosering. Patienter, der får mindre end 70–100 mg carbidopa pr. dag,

oplever oftere kvalme og kaster op. Da der er begrænset erfaring med brug af totale

døgndoser større end 200 mg carbidopa, og den anbefalede maksimale daglige dosis af

entacapon er 2000 mg, er den maksimale dosis derfor 10 tabletter pr. dag for

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"-styrker på 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75

mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg og 150 mg/37,5 mg/200

mg. 10 Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"-tabletter med styrken 150 mg/37,5

mg/200 mg svarer til 375 mg carbidopa pr. dag. I henhold til denne daglige carbidopadosis,

er den anbefalede daglige maksimale dosis af Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"

200 mg/50 mg/200 mg 7 tabletter pr. dag.

Sædvanligvis bør Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" anvendes til patienter, der

allerede er i behandling med tilsvarende doser af standardformuleringer med

levodopa/DDC-hæmmer og entacapon.

Skift af patienter i behandling med levodopa/DDC-hæmmer (carbidopa eller benserazid)-

præparater og entacapon-tabletter til Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord".

a. Patienter, der allerede er i behandling med entacapon og standardformuleringer med

levodopa/carbidopa i styrker tilsvarende Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord", kan

overføres direkte til den tilsvarende Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"-tablet.

F.eks. kan en patient, der tager en tablet på 50 mg/12,5 mg levodopa/carbidopa samtidig

med en tablet entacapon på 200 mg 4 gange daglig, i stedet tage en 50 mg/12,5 mg/200 mg

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"-tablet 4 gange daglig.

54835_spc.docx

Side 2 af 15

b. Ved initiering af Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"-behandling hos patienter,

der allerede er i behandling med entacapon og levodopa/carbidopa i doser, der ikke findes i

styrker tilsvarende Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" 50 mg/12,5 mg/200 mg (eller

75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5

mg/200 mg eller 200 mg/50 mg/200 mg)-tabletter, bør doseringen af Levodopa/Car-

bidopa/Entacapon "Accord" omhyggeligt titreres til et optimalt klinisk respons. Ved start

skal doseringen af Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" tilpasses, så den ligger så tæt

som muligt på den daglige dosis af levodopa, der hidtil er anvendt.

c. Ved initiering af Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"-behandling hos patienter,

der allerede er i behandling med entacapon og levodopa/benserazid i en

standardformulering, bør behandlingen med levodopa/benzerazid afbrydes den foregående

aften og Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" bør initieres den efterfølgende morgen.

Startdosis af Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" bør indeholde enten den samme

mængde af levodopa eller en anelse (5-10%) mere.

Sådan overføres patienter, der ikke er i behandling med entacapon til

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"

Initiering af behandling med Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" kan påtænkes i

tilsvarende doser som nuværende behandling hos nogle patienter med Parkinsons sygdom

og motoriske end-of-dose fluktuationer, som ikke er stabiliseret på den eksisterende

behandling med standardformulering af levodopa/DDC-hæmmer. Dog kan det ikke

anbefales at overføre patienter direkte fra levodopa/DDC-hæmmer til Levodopa/Car-

bidopa/Entacapon "Accord" hos patienter med dyskinesier, eller hvor den daglige

levodopadosering er højere end 800 mg. Hos disse patienter kan det anbefales at

introducere entacaponbehandling separat (entacapontabletter) og om nødvendigt justere

levodopadoseringen, før der igangsættes behandling med Levodopa/Carbidopa/Entacapon

"Accord".

Entacapon forstærker effekten af levodopa. Det kan derfor være nødvendigt at reducere

levodopadosis med 10-30 % i løbet af de første dage eller uger efter behandlingsstart med

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord", specielt hos patienter med dyskinesier. Den

daglige dosis af levodopa kan reduceres ved at øge dosisintervallerne og/eller ved at

reducere levodopamængden pr. dosis, afhængigt af patientens kliniske tilstand.

Dosisjustering under behandling

Når der er behov for mere levodopa og/eller en stigning i dosisfrekvens, skal behovet for

en alternativ Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"-styrke vurderes inden for

dosisanbefalingerne.

Hvis der er behov for mindre levodopa, skal den totale daglige dosis af Levodopa/Car-

bidopa/Entacapon "Accord" reduceres enten ved at reducere doseringshyppigheden ved at

øge tiden mellem doserne, eller ved at vælge en lavere styrke af Levodopa/Car-

bidopa/Entacapon "Accord" ved hver dosering.

Hvis der samtidig med Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" tages andre produkter

indeholdende levodopa, skal anbefalingen om maksimal daglig dosis følges.

54835_spc.docx

Side 3 af 15

Seponering af Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"-behandling: Hvis behandling

med Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" afbrydes, og patienten overføres til

behandling med levodopa/DDC-hæmmer uden entacapon, er det nødvendigt at justere

doseringen af anden antiparkinson-behandling, specielt levodopa, for at opnå tilstrækkelig

kontrol over parkinsonsymptomerne.

Pædiatrisk population: Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"s sikkerhed og virkning

hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Ældre: Det er ikke nødvendigt med dosisjusteringer af Levodopa/Carbidopa/Entacapon

"Accord" hos ældre patienter.

Patienter med nedsat leverfunktion: Det anbefales, at Levodopa/Carbidopa/Entacapon

"Accord" administreres med forsigtighed til patienter med mild til moderat leversvigt.

Dosisreduktion kan være nødvendig (se pkt. 5.2). Ved alvorligt nedsat leverfunktion se pkt.

4.3.

Patienter med nedsat nyrefunktion: Nedsat nyrefunktion påvirker ikke entacapons

farmakokinetik. Der foreligger ikke specifikke studier på farmakokinetik med levodopa og

carbidopa hos patienter med nyreinsufficiens. Der bør derfor udvises forsigtighed ved

behandling af patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion, inklusive dialysepatienter, med

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" (se pkt. 5.2).

Administration:

Hver tablet skal indtages oralt, med eller uden føde (se pkt. 5.2). En tablet indeholder én

behandlingsdosis, og tabletterne må kun administreres som hele tabletter.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Alvorligt nedsat leverfunktion.

Snævervinklet glaukom.

Fæokromocytom.

Samtidig administration af Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" og non-selektive

monoaminooxidase (MAO-A og MAO-B)-hæmmere (f.eks. phenelzin,

tranylcypromin).

Samtidig administration med en selektiv MAO-A-hæmmer plus en selektiv MAO-B-

hæmmer (se pkt. 4.5).

Malignt neuroleptikasyndrom (MNS) og/eller ikke-traumatisk rabdomyolyse i

anamnesen.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" er ikke egnet til behandling af

lægemiddelinducerede ekstrapyramidale reaktioner.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" bør administreres med forsigtighed til

patienter med iskæmisk hjertesygdom, alvorlig kardiovaskulær eller pulmonal

sygdom, asthma bronchiale, nyresygdomme eller endokrine sygdomme eller ulcus

pepticum eller kramper i anamnese.

Hos patienter, der tidligere har haft myokardieinfarkt, og som har efterfølgende atrium

nodale eller ventrikulære arytmier, bør hjertefunktionen overvåges med særlig omhu i

den periode, hvor initial dosisjustering foretages.

54835_spc.docx

Side 4 af 15

Alle patienter, der behandles med Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord", bør

overvåges omhyggeligt med hensyn til udvikling af mentale forandringer, depression

med suicidale tendenser og anden alvorligt ændret social adfærd. Patienter med

tidligere eller eksisterende psykoser bør behandles med forsigtighed.

Samtidig indgift af antipsykotiske lægemidler med dopaminreceptor-blokkerende

egenskaber, specielt D

-receptorantagonister bør ske med forsigtighed, og patienten

bør følges omhyggeligt for aftagende antiparkinson-effekt eller forværring af

parkinson-symptomer.

Patienter med kronisk åbenvinklet glaukom kan behandles med Levodopa/Car-

bidopa/Entacapon "Accord" med forsigtighed, hvis det intraokulære tryk er

velkontrolleret, og patienten overvåges nøje med hensyn til ændringer i det

intraokulære tryk.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" kan inducere ortostatisk hypotension.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" bør derfor gives med forsigtighed til

patienter, der anvender andre lægemidler, som kan forårsage ortostatisk hypotension.

Entacapon sammen med levodopa er blevet forbundet med døsighed og pludselig

indsættende søvnepisoder hos patienter med Parkinsons sygdom, og der bør derfor

udvises forsigtighed ved bilkørsel og brug af maskiner (se pkt. 4.7).

I kliniske studier har dopaminerge bivirkninger, f.eks. dyskinesier, vist sig at

forekomme oftere hos patienter i behandling med entacapon og dopaminagonister

(som bromokriptin), selegilin eller amantadin sammenlignet med de, der fik placebo i

kombination med de samme stoffer. Det kan være nødvendigt at justere doserne af

andre antiparkinson-lægemidler, når behandling med Levodopa/Carbidopa/Entacapon

"Accord" igangsættes hos en patient, der ikke allerede er i behandling med entacapon.

Hos patienter med Parkinsons sygdom er rabdomyolyse sekundært til alvorlige

dyskinesier eller malignt neuroleptikasyndrom (MNS) observeret i sjældne tilfælde.

Pludselig dosisreduktion eller seponering af levodopa bør derfor følges nøje, specielt

hos patienter som desuden får neuroleptika. MNS, omfattende rabdomyolyse og

hypertermi, karakteriseres ved motoriske symptomer (rigiditet, myoklonus, tremor),

ændring i mental tilstand (f.eks. agitation, forvirring, koma), hypertermi, autonom

dysfunktion (takykardi, labilt blodtryk) og forhøjet serum kreatinfosfokinase. I

individuelle tilfælde vil der kun være nogle af disse symptomer og/eller fund tilstede.

En tidlig diagnose er vigtig for korrekt håndtering af MNS. Et syndrom, der ligner

malignt neuroleptikasyndrom og omfatter muskelstivhed, forhøjet kropstemperatur,

mentale forandringer og øget serum kreatinfosfokinase, er rapporteret ved pludselig

seponering af antiparkinsonmidler. Hverken MNS eller rabdomyolyse er rapporteret i

forbindelse med entacaponbehandling i kontrollerede kliniske forsøg, hvor entacapon

pludseligt blev seponeret. Efter entacapon er kommet på markedet, er der rapporteret

om enkeltstående tilfælde af MNS, især i forbindelse med pludselig reducering eller

seponering af behandlingen med entacapon og anden samtidig behandling med

dopaminerge lægemidler. Hvis det anses for nødvendigt, skal erstatningen af

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" med levodopa/DDC-hæmmer uden

entacapon eller anden dopaminerg behandling foregå langsomt, og en forøget

levodopadosis kan være nødvendig.

Hvis der er behov for generel anæstesi, kan behandling med Levodopa/Car-

bidopa/Entacapon "Accord" fortsætte så længe patienten kan indtage væske og

medicin oralt. Hvis det er nødvendigt at afbryde behandlingen midlertidigt, kan

behandlingen med Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" genoptages, så snart oral

medicin kan indtages med samme daglige dosis som tidligere.

54835_spc.docx

Side 5 af 15

Det anbefales jævnligt at vurdere den hepatiske-, hæmatopoietiske-, kardiovaskulære-

og renale funktion ved forlænget behandling med Levodopa/Carbidopa/Entacapon

"Accord".

Hvis patienten får diarré, anbefales det at kontrollere vægten regelmæssigt for at

undgå et eventuelt uforholdsmæssigt stort vægttab. Længevarende eller vedvarende

diarré, der optræder ved anvendelse af entacapon, kan være tegn på colitis. I tilfælde af

længerevarende eller vedvarende diarré bør lægemidlet seponeres og passende

behandling og undersøgelser overvejes.

Patienter skal monitoreres regelmæssigt for udvikling af impulskontrolforstyrrelse.

Patienter og omsorgspersoner skal informeres om, at der kan forekomme

adfærdssymptomer på impulskontrolforstyrrelser, herunder patologisk spilletrang, øget

libido, hyperseksualitet, tvangsforbrug eller sygelig købelyst, udtalt overspisning og

spiseforstyrrelser hos patienter, der behandles med dopaminagonister og/eller andre

dopaminerge lægemidler, der indeholder levodopa, herunder Levodopa/Car-

bidopa/Entacapon "Accord". En evaluering af behandlingen anbefales, hvis sådanne

symptomer opstår.

Hvis patienten oplever progressiv anoreksi, asteni og vægttab inden for relativt kort

tid, bør det overvejes at udføre en generel medicinsk evaluering inklusive

undersøgelse af leverfunktionen.

Levodopa/carbidopa kan medføre falsk positive resultater, når der anvendes sticks til

urinprøver for ketonstoffer, og denne reaktion ændres ikke ved at koge urinprøven.

Anvendelse af glucoseoxidasemetoder kan medføre falsk negative resultater for

glykosuri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antiparkinsonmidler: Indtil nu har der ikke været tegn på interaktioner, der vil

udelukke samtidig brug af standard-antiparkinson-lægemidler med Levodopa/Car-

bidopa/Entacapon "Accord"-behandling. Entacapon i høje doser kan påvirke absorptionen

af carbidopa. Der er imidlertid ikke observeret interaktioner med carbidopa i det

anbefalede doseringsskema (200 mg entacapon op til 10 gange daglig). Der er ikke

observeret interaktioner mellem entacapon og seligilin i studier med gentagen dosering hos

patienter med Parkinsons sygdom, som blev behandlet med levodopa/DDC-hæmmer.

Indtaget sammen med Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" bør den daglige dosis af

selegilin ikke overstige 10 mg.

Forsigtighed bør udvises ved samtidig brug af følgende aktive stoffer og levodopa-

behandling.

Antihypersentiva: Symptomatisk postural hypotension kan opstå, når patienter, som

allerede anvender antihypertensiva, får levodopa i tillæg. Dosisjustering af

antihypersensitivt lægemiddel kan være nødvendigt.

Antidepressiva: Reaktioner, inklusive hypertension og dyskinesier, er i sjældne tilfælde

rapporteret ved samtidig indgift af tricykliske antidepressiva og levodopa/carbidopa.

Interaktioner mellem entacapon og imipramin og mellem entacapon og moclobemid har

været undersøgt i enkeltdosisstudier hos raske frivillige. Der blev ikke observeret nogen

farmakodynamiske interaktioner. Et stort antal parkinson-patienter er blevet behandlet med

kombinationen levodopa, carbidopa og entacapon og flere andre lægemidler, bl.a. MAO-

A-hæmmere, tricykliske antidepressiva, noradrenalin-reuptakehæmmere som f.eks.

desipramin, maprotilin og venlafaxin og lægemidler, som metaboliseres via COMT (f.eks.

katekollignende forbindelser, paroxetin). Der blev ikke observeret nogen

54835_spc.docx

Side 6 af 15

farmakodynamiske interaktioner. Der skal imidlertid udvises forsigtighed, når disse

lægemidler anvendes samtidigt med Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" (se pkt. 4.3

og 4.4).

Andre aktivstoffer: Dopaminreceptor-antagonister (f.eks. nogle antipsykotika og

antiemetika), phenytoin og papaverin kan reducere levodopas terapeutiske virkning.

Patienter, der anvender disse lægemidler samtidig med Levodopa/Carbidopa/Entacapon

"Accord", bør nøje overvåges med henblik på reduceret terapeutisk respons.

Pga. entacapons affinitet til cytokrom P450 2C9 in vitro (se pkt. 5.2) kan

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" potentielt interferere med aktive substanser,

hvis metabolisering er afhængig af dette isoenzym, som f.eks. S-warfarin. I et

interaktionsstudie hos raske, frivillige forsøgspersoner ændrede entacapon imidlertid ikke

plasmaniveauerne for S-warfarin, mens AUC for R-warfarin øgedes i gennemsnit med 18

% [CI

11-26 %]. INR-værdierne øgedes i gennemsnit med 13 % [CI90 6-19 %]. Det

anbefales derfor at kontrollere INR ved behandlingsstart med Levodopa/Car-

bidopa/Entacapon "Accord" hos patienter, der får warfarin.

Andre former for interaktioner: Levodopa konkurrerer med visse aminosyrer, og

absorptionen af Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" kan derfor være nedsat hos

patienter på proteinrig kost.

Levodopa og entacapon kan danne chelater med jern i mave-tarmkanalen.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" og jernpræparater bør derfor tages med mindst

2-3 timers mellemrum (se pkt. 4.8).

In vitro data: Entacapon bindes til humant albumin – bindingssted II, der også binder flere

andre lægemidler, inklusive diazepam og ibuprofen. Ifølge in vitro forsøg er signifikant

forskydning ikke forekommet ved terapeutiske koncentrationer af lægemidlet. Til dags

dato er der derfor ingen tegn på sådanne interaktioner.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er i prækliniske undersøgelser med entacapon, carbidopa eller levodopa alene ikke

observeret bivirkninger med hensyn til fertilitet. Fertilitetsundersøgelser med dyr er ikke

udført med kombinationen af entacapon, levodopa og carbidopa.

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelig data fra brug af kombinationen levodopa/carbi-

dopa/entacapon hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet for hvert

af de enkelte stoffer (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" bør ikke anvendes under graviditet, medmindre

fordelene for moderen opvejer mulige risici for fosteret.

Amning

Levodopa udskilles i modermælk. Der er set laktationshæmning under behandling med

levodopa. Carbidopa og entacapon udskilles i mælken hos dyr, men det vides ikke, om

stofferne udskilles i human mælk. Sikkerheden af levodopa, carbidopa eller entacapon hos

nyfødte er ikke kendt. Kvinder bør ikke amme, når de er i behandling med

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord".

54835_spc.docx

Side 7 af 15

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" kan i væsentlig grad påvirke evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner. Levodopa, carbidopa og entacapon kan sammen

forårsage svimmelhed og symptomatisk ortostatisme. Derfor skal der udvises forsigtighed

ved bilkørsel samt betjening af maskiner.

Patienter i behandling med Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord", som viser tegn på

døsighed og/eller pludselige søvnanfald, skal informeres om at undlade at køre bil eller

deltage i aktiviteter, hvor nedsat årvågenhed kan føre til risiko for alvorlig skade eller død

for dem selv eller andre (f.eks. betjene maskiner), indtil disse episoder er ophørt (se pkt.

4.4).

4.8

Bivirkninger

a. Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger i forbindelse med levodopa/carbidopa/entacapon er

dyskinesier, som forekommer hos cirka 19 % af patienterne; gastrointestinale symptomer,

herunder kvalme og diarré forekommer hos henholdsvis cirka 15 % og 12 % af patienterne,

smerter i muskler, knogler og bindevæv forekommer hos cirka 12 % af patienterne, og

harmløs rødbrun misfarvning af urinen (kromaturi) forekommer hos cirka 10 % af

patienterne. Alvorlige tilfælde af gastrointestinal blødning (ikke almindelig) og angioødem

(sjælden) er påvist i kliniske forsøg med levodopa/carbidopa/entacapon eller entacapon

kombineret med levodopa/DDC-hæmmer. Alvorlig hepatitis, overvejende kolestatisk,

rabdomyolyse og malignt neuroleptikasyndrom kan forekomme i forbindelse med

levodopa/carbidopa/entacapon, selv om der ikke påvist tilfælde fra de kliniske forsøgsdata.

b. Bivirkningsliste i tabelform

Følgende bivirkninger, der er opført i tabel 1, er samlet fra både poolede data fra elleve

dobbeltblinde kliniske forsøg omfattende 3.230 patienter (1.810 behandlet med

levodopa/carbidopa/entacapon eller entacapon i kombination med levodopa/DDC-hæmmer

og 1.420 patienter behandlet med placebo i kombination med levodopa/DDC-hæmmer

eller cabergolin i kombination med levodopa/DDC-hæmmer) og fra post-marketing data

efter introduktion af entacapon på markedet til anvendelse i kombination med

levodopa/DDC-hæmmer.

Bivirkningerne er opdelt efter hyppighed med de hyppigste først og efter følgende

konvention: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data, da ingen valide estimater har kunnet

opnås i kliniske og epidemiologiske studier).

54835_spc.docx

Side 8 af 15

Tabel 1. Bivirkninger

Blod- og lymfesystem

Almindelig:

Anæmi

Ikke almindelig:

Trombocytopeni

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

Vægttab*, nedsat appetit*

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Depression, hallucination, konfusion*, abnorme drømme*,

angst, insomni

Ikke almindelig:

Psykoser, agitation*

Ikke kendt:

Suicidal adfærd

Nervesystemet

Meget almindelig:

Dyskinesi*

Almindelig:

Forværring af Parkinsons sygdom (f.eks. bradykinesi)*,

tremor, on og off fænomen, dystoni, nedsat mental funktion

(f.eks. dårlig hukommelse, demens), somnolens, svimmelhed*,

hovedpine

Ikke kendt:

Malignt neuroleptikasyndrom*

Øjne

Almindelig:

Sløret syn

Hjerte

Almindelig:

Iskæmisk hjertesygdom undtagen myokardieinfarkt (f.eks.

angina pectoris)**, uregelmæssig hjerterytme

Ikke almindelig:

Myokardieinfarkt**

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Ortostatisk hypotension, hypertension

Ikke almindelig:

Gastrointestinal blødning

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Diarré*, kvalme*

Almindelig:

Obstipation*, opkastning*, dyspepsi, abdominal smerter og

ubehag*, mundtørhed*

Ikke almindelig:

Colitis*, dysfagi

Lever og galdeveje

Ikke almindelig:

Unormal leverfunktionsprøve*

Ikke kendt:

Hepatitis hovedsagelig med galdeophobning (se pkt. 4.4)*

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Udslæt*, hyperhidrose

Ikke almindelig:

Andre misfarvninger end urin (f.eks. hud, negle, hår, sved)*

54835_spc.docx

Side 9 af 15

Sjælden:

Angioødem

Ikke kendt:

Urticaria*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Smerter i muskler, knogler og bindevæv*

Almindelig:

Muskelspasmer, artralgi

Ikke kendt:

Rabdomyolyse*

Nyrer og urinveje

Meget almindelig:

Kromaturi*

Almindelig:

Urinvejsbetændelse

Ikke almindelig:

Urinretention

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Brystsmerter, perifert ødem, fald, gangforstyrrelser, asteni,

træthed

Ikke almindelig:

Utilpashed

*Bivirkninger, som fortrinsvis kan tilskrives entacapon, eller som er hyppigere (med

hyppighedsforskel på mindst 1 % i kliniske forsøgsdata) med entacapon end kun med

levodopa/DDC-hæmmer. Se pkt. c.

**Hyppigheden af myokardieinfarkt og andre iskæmiske hjertesygdomme (henholdsvis

0,43 % og 1,54 %) stammer fra en analyse af 13 dobbeltblinde studier med 2.082 patienter

med motoriske end-of-dose fluktuationer, der fik entacapon.

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Bivirkninger, som fortrinsvis kan tilskrives entacapon, eller som er hyppigere med

entacapon end kun med levodopa/DDC-hæmmer, er mærket med en stjerne i Tabel 1, pkt.

4.8 b. Nogle af disse bivirkninger relaterer til øget dopaminerg aktivitet (f.eks. dyskinesi,

kvalme og opkastning) og forekommer oftest i begyndelsen af behandlingen. Reduktion af

levodopadosis nedsætter sværhed og hyppighed af disse dopaminerge reaktioner. Få

bivirkninger kan direkte tilskrives det aktive stof entacapon, herunder diarré og rødligbrun

misfarvning af urin. Entacapon kan i nogle tilfælde også medføre misfarvning af f.eks.

hud, negle, hår og sved. Andre bivirkninger mærket med en stjerne i Tabel 1, pkt. 4.8 b er

mærket på grund af enten deres hyppigere forekomst (med hyppighedsforskel på mindst 1

%) i kliniske forsøgsdata med entacapon end med levodopa/DDC-hæmmer alene eller i de

individuelle sikkerhedsrapporter, der er modtaget efter entacapons introduktion på

markedet.

Der er sjældent forekommet kramper med levodopa/carbidopa, men der er imidlertid ikke

fundet årsagssammenhæng med behandling med levodopa/carbidopa.

Impulskontrolforstyrrelse: Patologisk spilletrang, øget libido, hyperseksualitet,

tvangsforbrug eller sygelig købelyst, udtalt overspisning og spiseforstyrrelser kan optræde

hos patienter, der behandles med dopaminagonister og/eller andre dopaminerge

lægemidler, der indeholder levodopa, herunder Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord"

(se pkt. 4.4).

54835_spc.docx

Side 10 af 15

Entacapon sammen med levodopa er blevet forbundet med enkeltstående tilfælde af udtalt

somnolens i dagtimerne og pludseligt indsættende søvnanfald.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Post-marketing data omfatter isolerede tilfælde af overdosis, hvor den største daglige dosis

af levodopa og entacapon har været henholdsvis 10.000 mg og 40.000 mg. I disse tilfælde

af en overdosis var de akutte symptomer og tegn: agitation, tilstand af forvirring, koma,

bradykardi, ventrikulær takykardi, Cheyne-Stokes respiration, misfarvning af hud, tunge

og konjunktiva og kromaturi. Behandling af akut overdosering med Levodopa/Car-

bidopa/Entacapon "Accord" er den samme som ved akut overdosering med levodopa.

Pyridoxin har imidlertid ingen effekt på virkningerne af Levodopa/Carbidopa/Entacapon

"Accord". Sygehusindlæggelse anbefales, og generel understøttende behandling bør

igangsættes med umiddelbar mavetømning og gentagne doser med medicinsk kul over tid.

Dette kan specielt øge eliminationen af entacapon ved at reducere absorptionen/re-

absorptionen fra mave-tarmkanalen. Respiration, kredsløb og nyrefunktion bør

omhyggeligt overvåges og understøttende tiltag iværksættes. EKG-overvågning bør

igangsættes, og patienten bør følges nøje for mulig udvikling af arytmier. Behandling med

antiarytmika bør indgives ved behov. Muligheden for at patienten har taget andre

lægemidler samtidig med Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" skal overvejes.

Effekten af dialysebehandling ved overdosering er ukendt.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 04 BA 03. Antiparkinson lægemidler, dopa og dopa-derivater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

I henhold til gældende opfattelse er symptomer ved Parkinsons sygdom knyttet til manglen

på dopamin i corpus striatum. Dopamin krydser ikke blodhjernebarrieren. Levodopa,

forløberen til dopamin, krydser blodhjernebarrieren og reducerer symptomerne forbundet

med sygdommen. Levodopa metaboliseres i høj grad perifert, og kun en lille del af

indgivet dosis når derfor centralnervesystemet, hvis levodopa administreres uden hæmmere

af de metaboliske enzymer.

Carbidopa og benzerazid er perifere DDC-hæmmere, der reducerer den perifere

metabolisme af levodopa til dopamin ved at gøre mere levodopa tilgængelig for hjernen.

54835_spc.docx

Side 11 af 15

Når decarboxyleringen af levodopa reduceres ved samtidig administration af en DDC-

hæmmer, kan en lavere dosis af levodopa benyttes, og forekomsten af bivirkninger så som

kvalme reduceres.

Ved at hæmme decarboxylase med en DDC-hæmmer bliver catechol-O-methyltransferase

(COMT) hovedmetaboliseringsvejen for levodopa perifert og katalyserer omdannelsen af

levodopa til 3-Omethyldopa (3-OMD), en potentiel skadelig metabolit af levodopa.

Entacapon er en reversibel, specifik og hovedsagelig perifert virkende COMT-hæmmer,

beregnet til samtidig administrering med levodopa. Entacapon reducerer clearance af

levodopa fra blodet og fører til øget AUC i levodopas farmakokinetiske profil. Som et

resultat af dette forstærkes og forlænges den kliniske respons af hver levodopadosis.

De terapeutiske virkninger af levodopa/carbidopa/entacapon er vist i to fase III

dobbeltblinde studier, hvor 376 patienter med Parkinsons sygdom med motoriske end-of-

dose-fluktuationer blev behandlet med enten entacapon eller placebo ved hver

levodopa/DDC-hæmmer dosis. Daglig ON-tid (timer) med eller uden entacapon blev

registreret i dagbøger af patienterne. I det første studie øgede entacapon gennemsnitligt

ON-tiden med 1 time og 20 minutter (CI

95 %

45 min., 1 t. 56 min.) fra baseline. Dette svarer

til en øgning på 8,3 % i andel af daglig ON-tid. Tilsvarende var reduktionen af daglig OFF-

tid 24 % i entacapongruppen og 0 % i placebogruppen. I det andet studie sås en øgning i

den gennemsnitlige andel af daglig ON-tid med 4,5 % (CI95 % 0,93 %, 7,97 %) fra

baseline. Dette svarer til en gennemsnitlig øgning i daglig ON-tid på 35 minutter.

Tilsvarende blev den daglige OFF-tid reduceret med 18 % med entacapon og 5 % med

placebo. Virkningen af levodopa/carbidopa/entacapon-tabletter svarer til entacapon 200

mg tabletter administreret samtidig med markedsførte præparater af standard-formuleringer

med carbidopa/levodopa i tilsvarende doser, og disse resultater kan derfor også anvendes

til at beskrive effekten af levodopa/carbidopa/entacapon.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De aktive indholdsstoffers generelle egenskaber

Absorption/fordeling

Der er betydelig inter- og intraindividuelle variationer med hensyn til absorption af

levodopa, carbidopa og entacapon. Både levodopa og entacapon absorberes og elimineres

hurtigt. Carbidopa absorberes og elimineres noget langsommere end levodopa.

Biotilgængeligheden for levodopa er 15-33 %, for carbidopa 40-70 % og for entacapon 35

% efter en oral dosis på 200 mg, når disse gives hver for sig uden de to andre aktive

stoffer. Måltider, der er rige på store, neutrale aminosyrer, kan forsinke og reducere

absorptionen af levodopa. Absorptionen af entacapon påvirkes kun i ubetydelig grad af

mad. Distributionsvolumen for både levodopa (Vd 0,36-1,6 l/kg) og entacapon (Vdss 0,27

l/kg) er relativt lille, og for carbidopa findes ingen tilgængelige data.

Levodopa bindes kun i mindre omfang, ca. 10-30 %, til plasmaproteiner, carbidopa bindes

med ca. 36 %, mens entacapon bindes betydeligt til plasmaproteiner (ca. 98 %),

hovedsageligt til serum albumin. Ved terapeutiske koncentrationer erstatter entacapon ikke

andre lægemidler med høj proteinbinding (f.eks. warfarin, salicylsyre, phenylbutazon eller

diazepam), og entacapon bliver heller ikke hverken i terapeutiske eller højere

koncentrationer i nogen signifikant grad erstattet af disse stoffer.

54835_spc.docx

Side 12 af 15

Biotransformation og elimination

Levodopa metaboliseres i høj grad til forskellige metabolitter: Decarboxylering via

dopadecarboxylase (DDC) og O-methylering via catechol-O-methyltransferase (COMT) er

de vigtigste metaboliseringsveje.

Carbidopa metaboliseres til to hovedmetabolitter, der udskilles i urinen som glukoronider

og ikke-konjugerede komponenter. Uændret carbidopa udgør 30 % af det, der totalt

udskilles i urinen.

Entacapon metaboliseres næsten fuldstændigt før udskillelse via urinen (10-20 %) og via

galde og fæces (80 til 90 %). Hovedmetaboliseringsvejen er glukoronidering af entacapon

og den aktive metabolit, cis-isomeren, som udgør ca. 5 % af den totale plasmamængde.

Total clearance for levodopa ligger i området 0,55-1,38 l/kg/time og for entacapon i

området 0,70 l/kg/time. Halveringstiden ved elimination (t

) er 0,6-1,3 timer for levodopa,

2-3 timer for carbidopa og 0,4-0,7 timer for entacapon, når de er indtaget hver for sig.

Pga. kort halveringstid ved elimination opstår der reelt ingen akkumulering af levodopa

eller entacapon ved gentagen indgift.

Data fra in vitro forsøg, hvor der er anvendt humant lever mikrosomale præparationer,

indikerer, at entacapon hæmmer cytokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entacapon udviser

lav eller ingen hæmning af andre typer af P450 isoenzymer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6,

CYP2E1, CYP3A og CYP2C19); se pkt. 4.5.

Patientkarakteristika

Ældre: Absorptionen af levodopa, indgivet uden carbidopa og entacapon, er større og

elimineringen langsommere hos ældre end hos yngre individer. Imidlertid er absorptionen

af levodopa ens for ældre og yngre, når carbidopa kombineres med levodopa, men AUC er

stadig 1,5 gange større hos ældre pga. reduceret DDC-aktivitet og lavere clearance ved

højere alder. Der er ingen signifikant forskel i AUC for carbidopa eller entacapon mellem

yngre (45–64 år) og ældre individer (65–75 år).

Køn: Biotilgængeligheden af levodopa er signifikant højere hos kvinder end hos mænd. I

farmakokinetiske studier med levodopa/carbidopa/entacapon var biotilgængeligheden af

levodopa højere for kvinder end for mænd, hovedsageligt pga. forskellen i kropsvægt,

mens der ikke sås kønsforskelle med carbidopa og entacapon.

Nedsat leverfunktion: Metaboliseringen af entacapon er reduceret hos patienter med mild

til moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B), hvilket medfører øget

plasmakoncentration af entacapon både i absorptions- og eliminationsfasen (se pkt. 4.2 og

4.3). Der er ikke rapporteret om specifikke farmakokinetiske studier med carbidopa og

levodopa hos patienter med nedsat leverfunktion, men det anbefales imidlertid, at

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" gives med forsigtighed til patienter med mild til

moderat nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion: Nedsat nyrefunktion påvirker ikke entacapons farmakokinetik. Der er

ikke rapporteret om specifikke farmakokinetiske studier af levodopa og carbidopa hos

patienter med nedsat nyrefunktion. Imidlertid bør et længere doseringsinterval med

54835_spc.docx

Side 13 af 15

Levodopa/Carbidopa/Entacapon "Accord" overvejes for patienter i dialysebehandling (se

pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data for levodopa, carbidopa og entacapon, testet alene eller i kombination,

viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi og toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og

carcinogenicitet. I toksicitetsstudier med gentagne doser med entacapon er anæmi

observeret, hvilket sandsynligvis skyldes entacapons evne til chelatbinding med jern. Med

hensyn til reproduktionstoksicitet for entacapon er der observeret lavere fostervægt og en

let forsinket knogleudvikling hos kaniner ved systemiske eksponeringsniveauer i det

terapeutiske område. Både levodopa og kombinationer af carbidopa og levodopa har

forårsaget viscerale misdannelser og skeletmisdannelser hos kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Crospovidon (type B)

Povidon K-30

Magnesiumstearat

Natriumcitrat

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid (E171)

Polysorbat 80

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172) (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg og

150 mg/37,5 mg/200 mg)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Holdbarhed efter åbning: 6 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

HDPE-beholder med børnesikret PP-lukning og beholder med silicagel.

54835_spc.docx

Side 14 af 15

Pakningsstørrelser:

30, 100 og 130 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinier.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage house, 319 Pinner Road

North Harrow

Middlesex, HA1 4HF

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50+12,5+200 mg:

54831

75+18,75+200 mg:

54832

100+25+200 mg:

54833

125+31,25+200 mg:

54834

150+37,5+200 mg:

54835

200+50+200 mg:

54836

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

27. januar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

54835_spc.docx

Side 15 af 15

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

10-7-2018

Corbilta (Orion Corporation)

Corbilta (Orion Corporation)

Corbilta (Active substance: levodopa / carbidopa / entacapone) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)4468 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2785/R/15

Europe -DG Health and Food Safety