Letrozol "Medipha Santé"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Letrozol "Medipha Santé" 2,5 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 2,5 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Letrozol "Medipha Santé" 2,5 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 44863
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

26. oktober 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Letrozol "Medipha Santé", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26587

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Letrozol "Medipha Santé"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En filmovertrukket tablet indeholder 2,5 mg letrozol.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

En tablet indeholder 61,5 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Gul, rund, bikonveks filmovertrukket tablet.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Adjuverende behandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv

invasiv tidlig brystcancer.

Forlænget adjuverende behandling af hormonafhængig invasiv tidlig brystcancer

hos post-menopausale kvinder, som forud har fået adjuverende standardbehandling

med tamoxifen i 5 år.

Førstevalgsbehandling til postmenopausale kvinder med hormonafhængig

fremskreden brystcancer.

Fremskreden brystcancer efter relaps eller progression hos kvinder i naturlig eller

kunstigt induceret postmenopausal endokrin status, som tidligere har været i

behandling med antiøstrogener.

Neo-adjuverende behandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptor-

positiv, HER-2-negativ brystcancer, hvor kemoterapi ikke er egnet og operation ikke

aktuel.

44863_spc.doc

Side 1 af 19

Effekten er ikke blevet påvist hos patienter med hormonreceptor-negativ brystcancer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre patienter

Den anbefalede dosis af Letrozol "Medipha Santé" er 2,5 mg én gang daglig.

Dosisjustering til ældre patienter er ikke nødvendig.

Hos patienter med fremskreden eller metastaserende brystcancer bør behandling med

Letrozol "Medipha Santé" fortsætte, indtil tumorprogression er evident.

Ved adjuverende behandling og forlænget adjuverende behandling bør behandling med

Letrozol "Medipha Santé" fortsætte i 5 år, eller indtil tumor recidiverer, afhængigt af hvad

der indtræffer først.

Ved adjuverende behandling kan det også overvejes at anvende et sekventielt

behandlingsprogram (letrozol i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år) (se pkt. 4.4 og 5.1).

Ved neo-adjuverende behandling kan behandling med Letrozol "Medipha Santé" fortsættes

i 4 til 8 måneder for at opnå optimal tumorreduktion. Hvis responset ikke er tilstrækkeligt,

bør Letrozol "Medipha Santé" seponeres og operation planlægges og/eller andre

behandlingsmuligheder diskuteres med patienten.

Pædiatrisk population

Letrozol "Medipha Santé" bør ikke anvendes til børn og unge. Letrozol sikkerhed og

virkning hos børn i alderen op til 17 år er ikke klarlagt. Der foreligger begrænsede data, og

der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af Letrozol "Medipha Santé" er ikke nødvendig hos patienter med nedsat

nyrefunktion, hvis kreatininclearance er ≥ 10 ml/min. Ved kreatininclearance mindre end

10 ml/min er data utilstrækkelige (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af Letrozol "Medipha Santé" er ikke nødvendig hos patienter med let til

moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh A eller B). Ved svært nedsat leverfunktion er

data utilstrækkelige. Tæt opfølgning er nødvendig hos patienter med svært nedsat

leverfunktion (Child-Pugh C) (se pkt. 4.4 og 5.2).

Administration

Letrozol "Medipha Santé" skal tages oralt og kan tages sammen med eller uden mad.

En glemt dosis skal tages lige så snart patienten husker det. Hvis det næsten er tid til næste

dosis (inden for 2 eller 3 timer), skal den næste dosis dog springes over, og patienten skal

vende tilbage til det regelmæssige doseringsregime. Doser må ikke fordobles, da der blev

observeret overproportionalitet ved systemisk eksponering ved doser over den anbefalede

dosis på 2,5 mg dagligt (se pkt. 5.2).

44863_spc.doc

Side 2 af 19

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Præmenopausal endokrin status.

Graviditet (se pkt. 4.6).

Amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Menopausal status

Hos patienter, hvor menopausal status er uklar, skal serumkoncentrationen af

luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og/eller østradiol måles

inden behandlingsstart. Kun kvinder i postmenopausal endokrin status må behandles med

Letrozol "Medipha Santé".

Nedsat nyrefunktion

Letrozol er ikke undersøgt hos et tilstrækkeligt antal patienter med kreatininclearance

< 10 ml/min. Risk/benefit hos disse patienter skal overvejes nøje inden behandling med

Letrozol "Medipha Santé".

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) var systemisk eksponering

og terminal halveringstid næsten fordoblet sammenlignet med raske frivillige. Disse

patienter bør derfor følges tæt (se pkt. 5.2).

Effekter på knoglerne

Letrozol "Medipha Santé" er et potent østrogen-supprimerende stof. Kvinder med

osteoporose og/eller knoglebrud i anamnesen, eller som har en øget risiko for osteoporose,

skal have målt knoglemineraldensiteten før påbegyndelse af adjuverende og forlænget

adjuverende behandling og skal monitoreres for udvikling af osteoporose under og efter

behandling med letrozol. Behandling eller forebyggelse af osteoporose bør initieres på

passende vis og monitoreres omhyggeligt. Ved adjuverende behandling kan et sekventielt

behandlingsprogram også overvejes (letrozol i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år) afhængigt

af patientens sikkerhedsprofil (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.1).

Andre advarsler

Samtidig administration af tamoxifen, andre antiøstrogener eller østrogener skal undgås, da

disse stoffer kan nedsætte den farmakologiske virkning af letrozol (se pkt. 4.5).

Tabletterne indeholder lactose, og Letrozol "Medipha Santé" bør ikke anvendes til

patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp

Lactase defiency) eller glucose/galactose-malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Letrozols metabolisme er delvist medieret via CYP2A6 og CYP3A4. Cimetidin, en svag,

uspecifik CYP-hæmmer, påvirkede ikke plasmakoncentrationen af letrozol. Effekten af

potente CYP-hæmmere er ukendt.

Der er ingen klinisk erfaring vedrørende anvendelse af letrozol i kombination med

østrogener eller andre anticancermidler end tamoxifen. Tamoxifen, andre antiøstrogener

44863_spc.doc

Side 3 af 19

eller østrogener kan nedsætte den farmakologiske virkning af letrozol. Desuden har

samtidig behandling med tamoxifen og letrozol vist at nedsætte plasmakoncentrationen af

letrozol betydeligt. Samtidig administration af letrozol og tamoxifen, andre antiøstrogener

eller østrogener bør undgås.

In vitro hæmmer letrozol CYP-isoenzymet 2A6 og – i moderat grad – 2C19, men den

kliniske relevans er ukendt. Forsigtighed bør således udvises ved samtidig indgift af

letrozol og lægemidler, som hovedsageligt metaboliseres af disse isoenzymer, og som har

et smalt terapeutisk indeks (f.eks. phenytoin, clopidrogel).

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i perimenopausal status eller fertil alder

Letrozol "Medipha Santé" bør kun anvendes af kvinder med klart fastslået postmenopausal

status (se pkt. 4.4). Da der er rapporter om kvinder, der har generhvervet ovariefunktionen

under behandling med letrozol på trods af en klar postmenopausal status ved

behandlingsstart, skal lægen omtale passende kontraception, hvis det er nødvendigt.

Graviditet

Baseret på humane data, hvor der har været isolerede tilfælde af misdannelser (labial

fusion, tvetydige genitalier), er det vist, at Letrozol "Medipha Santé" kan forårsage

medfødte misdannelser, når det anvendes under graviditeten. Dyrestudier har påvist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Letrozol "Medipha Santé" er kontraindiceret under graviditeten (se pkt. 4.3 og 5.3).

Amning

Det er ukendt, om letrozol/metabolitter udskilles i human mælk. En risiko for

nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Letrozol "Medipha Santé" er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Farmakologisk virker letrozol ved at reducere østrogenproduktionen ved

aromatasehæmning. Hos præmenopausale kvinder fører hæmning af østrogensyntesen til

feedback-mekanisme og stigning i gonadotropin (LH, FSH)-niveauer. Stigning i FSH-

niveau stimulerer follikelvækst og kan inducere ægløsning.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Letrozol "Medipha Santé" påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Da træthed og svimmelhed kan forekomme hos patienter i behandling

med letrozol, og døsighed er rapporteret som en ikke almindelig bivirkning, bør der

udvises forsigtighed ved bilkørsel og betjening af maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Bivirkningsfrekvenserne for letrozol er hovedsageligt baseret på data indsamlet fra kliniske

studier.

44863_spc.doc

Side 4 af 19

Op til omkring en tredjedel af patienterne behandlet med letrozol ved metastasebehandling

og omkring 80 % af patienterne i adjuverende behandling eller forlænget adjuverende

behandling oplevede bivirkninger. Hovedparten af bivirkningerne forekom i de første få

behandlingsuger.

De hyppigst rapporterede bivirkninger i de kliniske studier var hedeture,

hyperkolesterolæmi, artralgi, træthed, øget svedtendens og kvalme.

Yderligere væsentlige bivirkninger, som kan optræde ved behandling med Letrozol

"Medipha Santé", er knoglerelaterede hændelser såsom osteoporose og/eller knoglebrud og

kardiovaskulære hændelser (inklusive cerebrovaskulære og tromboemboliske hændelser).

Frekvensen for disse bivirkninger er beskrevet i Tabel 1.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningsfrekvenserne for letrozol er hovedsagelig baseret på data indsamlet fra kliniske

studier.

Bivirkningerne, vist i Tabel 1, er blevet rapporteret fra kliniske studier og post marketing

erfaring med letrozol:

Tabel 1

Bivirkninger er opdelt under overskrifter efter organsystem og hyppighed med den

hyppigste først efter følgende konvention: Meget almindelig ≥ 10 %; almindelig ≥ 1 % til

< 10 %; ikke almindelig ≥ 0,1 % til < 1 %; sjælden ≥ 0,01% til < 0,1%; meget sjælden <

0,01%; ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Urinvejsinfektion

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Ikke almindelig

Tumorsmerter

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Leukopeni

Immunsystemet

Ikke kendt

Anafylaktisk reaktion

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Hyperkolesterolæmi

Almindelig

Anoreksi, øget appetit

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Depression

Ikke almindelig

Angst (inklusive nervøsitet), irritabilitet

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine, svimmelhed

Ikke almindelig

Døsighed, søvnløshed, hukommelsessvækkelse, dysæstesi

(inklusive paræstesi, hypæstesi), smagsforstyrrelser,

cerebrovaskulær hændelse, karpaltunnelsyndrom

Øjne

Ikke almindelig

Grå stær, øjenirritation, sløret syn

Hjerte

Ikke almindelig

Palpitationer

, takykardi, iskæmiske hjertetilfælde (inklusive ny

eller forværret angina, operationskrævende angina,

44863_spc.doc

Side 5 af 19

myokardieinfarkt og myokardieiskæmi)

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Hedeture

Almindelig

Hypertension

Ikke almindelig

Tromboflebitis (inklusive overfladisk og dyb venetrombose),

Sjælden

Lungeemboli, arteriel blodprop og cerebrovaskulært infarkt

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Dyspnø, hoste

Mave-tarmkanalen

Almindelig

Kvalme, dyspepsi

, obstipation, abdominalsmerter, diarré,

opkastning

Ikke almindelig

Mundtørhed, stomatitis

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Øget svedtendens

Almindelig

Alopeci, udslæt (inklusive erytematøst, makulopapuløst og

psoriasislignende udslæt samt udslæt med blærer), tør hud.

Ikke almindelig

Pruritus, urticaria

Ikke kendt

Angioødem, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Artralgi

Almindelig

Myalgi, knoglesmerter

, osteoporose, knoglebrud

Ikke almindelig

Arthritis

Ikke kendt

Springfinger

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Øget urineringsfrekvens

Det reproduktive system og mammae

Almindelig

Vaginalblødning

Ikke almindelig

Udflåd, vaginal tørhed og brystsmerter.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed (inklusive asteni, utilpashed).

Almindelig

Perifert ødem

Ikke almindelig

Generaliseret ødem, tørre slimhinder, tørst, pyreksi

Undersøgelser

Almindelig

Vægtstigning

Ikke almindelig

Vægttab

Bivirkninger rapporteret alene ved metastaser.

Nogle bivirkninger er rapporteret med markant forskellige frekvenser ved adjuverende

behandling. Følgende tabeller giver information om signifikante forskelle mellem letrozol

versus tamoxifen ved monoterapi og i letrozol-tamoxifen sekventielt behandlingsprogram:

44863_spc.doc

Side 6 af 19

Tabel 2: Adjuverende letrozol monoterapi versus tamoxifen monoterapi – bivirkninger med

signifikante forskelle

Letrozol, incidensrate

Tamoxifen, incidensrate

N=2448

N=2447

Under

behandling

(median 5 år)

Ethvert

tidspunkt

efter

randomisering

(median 8 år)

Under

behandling

(median 5 år)

Ethvert

tidspunkt

efter

randomisering

(median 8 år)

Knoglebrud

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Osteoporose

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Tromboembolisk hændelse

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Myokardieinfarkt

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Endometrie-

hyperplasi/endometriecancer

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Bemærk: "Under behandling" inkluderer 30 dage efter sidste dosis. "Ethvert tidspunkt" inkluderer

opfølgning efter afslutning eller afbrydelse af forsøgsbehandling.

Forskellene blev baseret på risiko-ratio og 95 % konfidensintervaller.

Tabel 3: Sekventiel behandling versus letrozol monoterapi – bivirkninger med signifikante

forskelle

Letrozol monoterapi

Letrozol ->tamoxifen

Tamoxifen-> Letrozol

N=1535

N=1527

N=1541

5 år

2 år -> 3 år

2 år -> 3 år

Knoglebrud

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Endometrielle proli-

ferative sygdomme

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hyperkolesterolæmi

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Hedeture

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Vaginalblødning

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Signifikant mindre end med letrozol monoterapi

** Signifikant større end med letrozol monoterapi

Bemærk: Rapporteringsperiode er under behandlingen eller inden for 30 dage efter

behandlingsophør

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hjerterelaterede bivirkninger

Ved adjuverende behandling blev der udover de bivirkninger, der er præsenteret i Tabel 2,

rapporteret følgende bivirkninger for henholdsvis letrozol og tamoxifen (ved median

behandlingsvarighed på 60 måneder plus 30 dage): operationskrævende angina (1,0% vs.

1,0%); hjertesvigt (1,1% vs. 0,6%); hypertension (5,6% vs. 5,7%); cerebrovaskulær

hændelse/transitorisk cerebral iskæmi (2,1% vs. 1,9%).

Ved forlænget adjuverende behandling med letrozol (median behandlingstid 5 år)

henholdsvis placebo (median behandlingstid 3 år) blev der rapporteret operationskrævende

angina (0,8% vs. 0,6%), forekomst eller forværring af angina (1,4% vs. 1,0%),

myokardieinfarkt (1,0% vs. 0,7%), tromboembolisk hændelse* (0,9% vs. 0,3%),

apopleksi/transitorisk cerebral iskæmi* (1,5% vs. 0,8%).

44863_spc.doc

Side 7 af 19

Der var statistisk signifikant forskel mellem de to behandlingsarme for hændelser markeret

med *.

Knoglerelaterede bivirkninger

For sikkerhedsdata for knogler fra den adjuverende behandling henvises til Tabel 2.

Ved forlænget adjuverende behandling opstod der knoglebrud og osteporose hos

signifikant flere patienter behandlet med letrozol (knoglebrud 10,4% og osteoporose

12,2%) sammenlignet med placebo (henholdsvis 5,8% og 6,4%). Median behandlingstid

var 5 år for letrozol og 3 år for placebo.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til

Sundhedsstyrelsen:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er rapporteret om isolerede tilfælde af overdosering.

Der kendes ingen specifik behandling. Behandlingen bør være symptomatisk og

understøttende.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 02 BG 04. Endokrin behandling. Hormon-antagonister og lignende stoffer,

aromatasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakodynamiske virkning

Elimination af den østrogenmedierede vækststimulation er forudsætningen for tumorrespons i

tilfælde, hvor tumorvækst afhænger af tilstedeværelsen af østrogener, og endokrin behandling

anvendes. Hos postmenopausale kvinder dannes østrogener hovedsageligt ved hjælp af

aromataseenzymet, som omdanner adrenale androgener (primært androstendion og

testosteron) til østron og estradiol. Suppression af østrogensyntesen i perifere væv og i

cancervævet kan derfor opnås ved specifik hæmning af aromataseenzymet.

44863_spc.doc

Side 8 af 19

Letrozol er en non-steroid aromatasehæmmer. Det hæmmer aromataseenzymet ved

kompetitiv binding til hæmgruppen i CYP-enzymet, hvilket resulterer i reduktion af

østrogensyntesen i alle væv, hvor det forekommer.

Hos raske postmenopausale kvinder nedsætter enkeltdoser af letrozol på 0,1 mg, 0,5 mg og

2,5 mg serum-estron og serum-estradiol med henholdsvis 75%, 78% og 78% fra baseline.

Maksimal suppression opnås efter 48-78 timer.

Hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystcancer nedsætter daglige doser på 0,1-5

mg plasmakoncentrationen af estradiol, estron og estronsulfat med 75-95 % fra baseline hos

alle behandlede patienter. Ved doser på 0,5 mg og højere var mange af værdierne af estron og

estronsulfat under detektionsgrænsen, hvilket indikerer, at der opnås større østrogen-

suppression med disse doser.

Østrogensuppressionen blev opretholdt gennem hele behandlingsforløbet hos alle disse

patienter.

Letrozol er en meget specifik aromatasehæmmer. Der er ikke observeret nedsat adrenal

steroidsyntese. Der blev ikke fundet klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationerne

for kortisol, aldosteron, 11-deoxykortisol, 17-hydroxyprogesteron eller ACTH eller i

plasmareninaktiviteten hos postmenopausale kvinder, der blev behandlet med en daglig

dosis på 0,1-5 mg letrozol. ACTH stimulationstest udført efter 6 og 12 ugers behandling med

daglige doser på 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg og 5 mg antydede ingen nedsættelse i

aldosteron- eller kortisolproduktionen.

Supplement af glukokortikoid eller mineralkortikoid er derfor ikke nødvendig.

Der blev ikke fundet ændringer i plasmakoncentrationen af androgener (androstendion og

testosteron) hos raske postmenopausale kvinder efter administration af enkeltdoser på

0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg letrozol eller i plasmakoncentrationen af androstendion hos

postmenopausale patienter i behandling med daglige doser på 0,1-5 mg. Dette indikerer, at

blokering af østrogensyntesen ikke medfører akkumulering af androgene forstadier.

Plasmakoncentrationen af LH eller FSH påvirkes ikke af behandling med letrozol, det

samme gælder thyreoideafunktionen bedømt ved TSH, T

og T

Adjuverende behandling

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 var et multicenter, dobbeltblindet studie, hvor mere end 8.000 postmenopausale

kvinder med hormonreceptor-positiv tidlig brystcancer blev randomiseret til en af følgende

behandlinger:

A. tamoxifen i 5 år;

B. letrozol i 5 år;

C. tamoxifen i 2 år efterfulgt af letrozol i 3 år;

D. letrozol i 2 år efterfulgt af tamoxifen i 3 år.

Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse (DFS); sekundært endepunkt var tid til

fjernmetastase (TDM), fjernmetastasefri overlevelse (DDFS), total overlevelse (OS),

systemisk sygdomsfri overlevelse (SDFS), invasiv kontralateral brystcancer og tid til

tilbagefald af brystcancer.

Effektresultater ved median opfølgningstid på 26 og 60 måneder

Data i Tabel 4 viser resultater fra den primære analyse (PCA) baseret på data fra de 2

monoterapi-arme (A og B) og fra de 2 overkrydsende arme (C og D) efter en median

44863_spc.doc

Side 9 af 19

behandlingsvarighed på 24 måneder og en median opfølgningstid på 26 måneder og ved en

median behandlingsvarighed på 32 måneder og en median opfølgningstid på 60 måneder.

5 års DFS-rater var 84% for letrozol og 81,4% for tamoxifen.

Tabel 4: Primær analyse: Sygdomsfri og total overlevelse ved en median opfølgningstid på

26 måneder og en median opfølgningstid på 60 måneder (ITT population)

Primær analyse

Median opfølgning

26 måneder

Median opfølgning

60 måneder

Letrozol

N=4.003

Tamoxifen

N=4.007

Relativ

risiko

1

(95% KI)

P

Letrozol

N=4.003

Tamoxifen

N=4.007

Relativ

risiko

1

(95% KI)

P

Sygdomsfri

overlevelse

(primær)

– hændelser

(protokol-

defineret

0,81

(0,70; 0,93)

0,003

0,86

(0,77; 0,96)

0,008

Total overlevelse

(sekundær)

– antal døde

0,86

(0,70; 1,06)

0,87

(0,75; 1,01)

KI = konfidensinterval

Log-rank-test, stratificeret i forhold til strata ved randomisering og brug af kemoterapi (ja/nej)

Hændelser ved sygdomsfri overlevelse: lokoregionalt tilbagefald, fjernmetastaser, invasiv

kontralateral brystcancer, sekundær (ikke-bryst) primær malignitet, død uanset årsag uden cancer i

anamnesen.

Effektresultater ved median opfølgning på 96

måneder (kun monoterapi-arme)

Monoterapi-arm-analysen (MAA) - langtidsopdatering af effekten af letrozol monoterapi

sammenlignet med tamoxifen-monoterapi (median varighed af adjuverende behandling:

5 år) - vises i Tabel 5.

Tabel 5: Monoterapi-arm-analyse: Sygdomsfri og total overlevelse ved median opfølgning på

96 måneder (ITT-population)

Letrozol

N=2.463

Tamoxifen

N=2.459

Relativ risiko

1

(95% KI)

p-værdi

Hændelser ved sygdomsfri overlevelse

(primær)

0,87 (0,78; 0,97)

0,01

Tid til fjernmetastaser (sekundær)

0,86 (0,74; 1,01)

0,06

Total overlevelse (sekundær) – antal

døde

0,89 (0,77; 1,02)

0,08

Censoreret analyse af sygdomsfri

overlevelse

0,83 (0,74; 0,92)

Censoreret analyse af total

overlevelse

0,81 (0,70; 0,93)

44863_spc.doc

Side 10 af 19

Log-rank-test, stratificeret i forhold til strata ved randomisering og brug af kemoterapi (ja/nej).

Hændelser ved sygdomsfri overlevelse: lokoregionalt tilbagefald, fjernmetastaser, invasiv

kontralateral brystcancer, sekundær (ikke bryst) primær cancer, død uanset årsag uden cancer i

anamnesen.

Observationerne i tamoxifen-armen er vurderet på tidpunktet for selektivt skift til letrozol.

Analyse af sekvensbehandling (STA)

Analysen af sekvensbehandling (STA) undersøger BIG 1-98-studiets andet primære

spørgsmål, dvs. om sekvensbehandling med tamoxifen og letrozol er bedre end

monoterapi. Der var ingen signifikante forskelle i DFS, OS, SDFS eller DDFS af skift i

forhold til monoterapi (Tabel 6).

Tabel 6: Analyse af sekvensbehandling med hensyn til sygdomsfri overlevelse med letrozol

som initial endokrin behandling (STA-skift population)

N

Antal

hændelser

1

Relativ

risiko

2

(97,5%

konfidensinterval)

Cox-model

P-værdi

[Letrozol

→]Tamoxifen

1.460

1,03

(0,84; 126)

0,72

Letrozol

1.464

Protokol-definition, inklusive anden (ikke-brystcancer) primær tumor, efter skift/ud over 2 år

Justeret for brug af kemoterapi

Der var ingen signifikante forskelle i DFS, OS, SDFS eller DDFS i nogle STA fra

randomiseringens parvise sammenligning (Tabel 7).

Tabel 7: Analyse af sekvensbehandling efter randomisering (STA-R) for sygdomsfri

overlevelse (ITT-STA-R-population)

Letrozol →

Tamoxifen

Letrozol

Antal patienter

1.540

1.546

Antal patienter med DFS-hændelser (protokol-definition)

Relativ risiko

(99% KI)

1,04 (0,85; 1,27)

Letrozol →

Tamoxifen

Tamoxifen

2

Antal patienter

1.540

1.548

Antal patienter med DFS-hændelser (protokol-definition)

Relativ risiko

(99% KI)

0,92 (0,75; 1,12)

Justeret for brug af kemoterapi

626 (40%) patienter, som selektivt blev krydset over til letrozol, efter tamoxifen-armen blev

afblindet i 2005.

Studie D2407

Studie D2407 er et åbent, randomiseret multicenter-studie designet som et fase 4-

sikkerhedsstudie med henblik på at sammenligne effekten af adjuverende behandling med

letrozol og tamoxifen på knoglemineraltæthed (BMD) og serumlipidprofil. Totalt

262 patienter fik enten letrozol i 5 år eller tamoxifen i 2 år efterfulgt af letrozol i 3 år.

Efter 24 måneder var der statistisk signifikant forskel på det primære endepunkt. BMD i

lændehvirvlerne (L2-L4) viste et mediant fald på 4,1% for letrozol sammenlignet med en

44863_spc.doc

Side 11 af 19

median øgning på 0,3% for tamoxifen.

Ingen patienter med normal BMD ved studiestart blev osteoporotiske under de 2 års

behandling, og kun 1 patient med osteopeni ved studiestart (T-score på -1,9) udviklede

osteoporose i behandlingsperioden (bedømt ved central gennemgang).

Resultaterne for total hofte-BMD var sammenlignelige med BMD for lændehvirvlerne,

men mindre udtalte.

Der var ingen signifikant forskel på frakturraten mellem behandlingerne – 15% i letrozol-

armen og 17% i tamoxifen-armen.

Den mediane total-kolesterolværdi i tamoxifen-armen blev nedsat med 16% efter

6 måneder sammenlignet med baseline, og dette fald blev opretholdt ved de efterfølgende

besøg indtil 24 måneder. I letrozol-armen var total-kolesterolværdien relativt stabil over

tid, hvilket giver en statistisk signifikant forskel til fordel for tamoxifen på ethvert

tidspunkt.

Forlænget adjuverende behandling (MA-17)

I et multicenter, dobbelt-blindet, randomiseret, placebokontrolleret studie (MA-17) blev

over 5.100 postmenopausale kvinder med receptor-positiv brystcancer eller ukendt primær

brystcancer, som havde gennemført adjuverende behandling med tamoxifen (4,5-6 år),

randomiseret til letrozol eller placebo i 5 år.

Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse defineret som intervallet mellem

randomisering og første forekomst af lokoregionalt tilbagefald, fjernmetastase eller

kontralateral brystcancer.

Den første planlagte interimanalyse, udført ved en median opfølgningstid på ca.

28 måneder (25% af patienterne blev fulgt mindst 38 måneder) viste, at letrozol reducerede

risikoen for tilbagefald af brystcancer signifikant med 42% sammenlignet med placebo

(relativ risiko 0,58; 95% KI 0,45-0,76; p=0,00003). Den statistisk signifikante gavnlige

effekt til fordel for letrozol blev observeret uagtet nodal status. Der var ingen signifikant

forskel i total overlevelse: letrozol 51 døde; placebo 62 (relativ risiko 0,82; 95% KI 0,56-

1,19).

Efter den første interimanalyse blev studiet derfor ublindet og fortsatte åbent, og patienter i

placebo-armen kunne skifte til letrozol i op til 5 år. Over 60% af de kvalificerede patienter

(forudsat at de var sygdomsfri på tidpunktet for afblinding) valgte at skifte til letrozol. Den

endelige analyse inkluderede 1.551 kvinder, som skiftede fra placebo til letrozol med en

medianperiode på 31 måneder (fra 12 til 106 måneder) efter afsluttet adjuverende

tamoxifen-behandling. Median varighed af letrozol efter skift var 40 måneder.

Den endelige analyse, der blev udført ved en median opfølgningsperiode på 62 måneder,

bekræftede, at letrozol reducerer risikoen for tilbagefald af brystcancer signifikant.

44863_spc.doc

Side 12 af 19

Tabel 8: Sygdomsfri og total overlevelse (modificeret ITT-population)

28 måneder median opfølgning

62 måneder median opfølgning

Letrozol

N=2.582

Placebo

N=2.586

RR (95%

p-værdi

Letrozol

N=2.582

Placebo

N=2.586

RR (95% KI)

p-værdi

Sygdomsfri

overlevelse

Hændelser

92 (3,6%)

(6,0%)

0,58

(0,45-0,76)

0,00003

(8,1%)

(11,1%)

0,75

(0,63-0,89)

Rate for sygdomsfri

overlevelse efter 4 år

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Sygdomsfri overlevelse, inklusive dødsfald uanset årsag

Hændelser

(4,7%)

(7,5%)

0,62

(0,49-0,78)

(13,3%)

(15,5%)

0,89

(0,77-1,03)

Rate for sygdomsfri

overlevelse efter 5 år

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

Fjernmetastase

Hændelser

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0,61

(0,44-0,84)

(5,5%)

(6,5%)

0,88

(0,70-1,,0)

Total overlevelse

Dødsfald

51 (2,0%)

62 (2,4%)

0,82

(0,56-1,19)

(9,1%)

(9,0%)

1,13

(0,95-1,36)

Dødsfald

(9,1%)

(6,6%)

0,78

(0,64-0,96)

RR= Relativ risiko; KI = konfidensinterval

Da studiet blev afblindet i 2003, skiftede 1.551 patienter fra placebo-armen (60% af dem, der var

egnet til at skifte – dvs. sygdomsfri) til letrozol med en median på 31 måneder efter

randomisering. Analysen, som præsenteres her, ignorerer det selektive crossover.

Stratificeret for receptorstatus, nodal status og tidligere adjuverende kemoterapi.

Protokol-definition af hændelser ved sygdomsfri overlevelse: lokoregionalt tilbagefald,

fjernmetastaser eller kontralateral brystcancer.

Eksplorativ analyse med censur af opfølgningstider på datoen for behandlingsskift (hvis det

opstod) i placebo-armen.

Median opfølgningstid 62 måneder.

Median opfølgningstid til skift (hvis det forekom) 37 måneder.

I knogle-substudiet til MA-17, hvor samtidig calcium og vitamin D blev indgivet, opstod

større fald i BMD i forhold til baseline for letrozol sammenlignet med placebo. Den eneste

statistisk signifikante forskel opstod efter 2 år og var et større fald i BMD af hele hoften

(median nedsættelse på 3,8% i letrozol-gruppen sammenlignet med 2,0% i

placebogruppen).

I lipid-substudiet til MA-17 var der ingen signifikant forskel mellem letrozol - og placebo-

armene i total-kolesterol eller i nogen lipidfraktion.

I substudiet for livskvalitet var der ingen signifikant forskel mellem behandlingerne med

hensyn til fysisk eller mental livskvalitet eller i scoren for andet domæne i SF-36-skalaen.

På MENQOL-skalaen var der signifikant flere kvinder i letrozol-armen end i placebo-

44863_spc.doc

Side 13 af 19

armen, der var generet (normalt i det første år af behandlingen) af de symptomer, som

opstår ved østrogenmangel – hedeture og vaginal tørhed. Det symptom, der generede flest

patienter i begge behandlingsarme (men signifikant oftere i letrozol-armen end i placebo-

armen), var muskelsmerter.

Neo-adjuverende behandling

Et dobbeltblindet studie (P024) blev udført hos 337 postmenopausale brystcancerpatienter

tilfældigt allokeret til enten letrozol 2,5 mg i 4 måneder eller tamoxifen i 4 måneder. Ved

baseline havde alle patienter tumorstadie T2-T4c, N0-2, M0, var ER- og/eller PgR-

positive, og ingen af patienterne ville have været egnet til brystbevarende kirurgi. Baseret

på den kliniske vurdering var der 55% objektive respons i letrozol -armen versus 36% i

tamoxifen-armen (p<0,001). Dette fund blev regelmæssigt bekræftet ved ultralyd (letrozol

35% vs. tamoxifen 25%, p=0,04) og mammografi (letrozol 34% vs. tamoxifen 16%,

p<0,001). Samlet gennemgik 45% af patienterne i letrozol -gruppen versus 35% af

patienterne i tamoxifen-gruppen (p=0,02) brystbevarende behandling. I løbet af den 4-

måneders præ-operative behandlingsperiode havde 12% af de patienter, der blev behandlet

med letrozol, og 17% af de patienter, der blev behandlet med tamoxifen,

sygdomsprogression ved kliniske vurdering.

Første-linje-behandling

Et kontrolleret dobbeltblindet studie sammenlignede letrozol 2,5 mg med tamoxifen 20 mg

som første-linje-behandling til postmenopausale kvinder med fremskreden brystcancer.

Hos 907 kvinder var letrozol mere effektivt end tamoxifen med hensyn til tid til

progression (primært endepunkt) og i det totale objektive respons, tid indtil

behandlingssvigt og klinisk bedring.

Opsummerede resultater findes i Tabel 9.

Tabel 9: Resultater ved median-opfølgningstid på 32 måneder

Variabel

Statistik

Letrozol

N=453

Tamoxifen

N=454

Tid til progression

Median

9,4 måneder

6,0 måneder

(95% KI for median)

(8,9-11,6 måneder)

(5,4-6,3 måneder)

Relativ risiko (RR)

0,72

(95% KI for RR)

(0,62-0,83)

P<0,0001

Objektiv responsrate

(ORR)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% KI for rate)

(28-36%)

(17-25%)

Odds ratio

1,78

(95% KI for odds- ratio)

(1,32-2,40)

P=0,0002

Progressionstiden var signifikant længere og responsrater signifikant højere for letrozol

uafhængigt af, om der var givet adjuverende antiøstrogen-behandling eller ej.

Progressionstiden var signifikant længere for letrozol uafhængigt af det dominerende

sygdomssted. Mediantid til progression var 12,1 måneder for letrozol og 6,4 måneder for

tamoxifen hos patienter med sygdom udelukkende i bløddele og 8,3 måneder for letrozol

og 4,6 måneder for tamoxifen hos patienter med viscerale metastaser.

Studiedesignet tillod patienterne at overgå til den anden behandlingsarm ved progression

44863_spc.doc

Side 14 af 19

eller at udgå af studiet. Ca. 50% af patienterne overgik til den anden behandlingsarm, og

cross-over var praktisk talt overstået efter 36 måneder. Mediantid til cross-over var

henholdsvis 17 måneder (letrozol til tamoxifen) og 13 måneder (tamoxifen til letrozol).

Letrozol-behandling som første-linje-behandling af fremskreden brystcancer resulterede i

en gennemsnitlig total overlevelse på 34 måneder sammenlignet med 30 måneder for

tamoxifen (log-rank-test p=0,53; ikke signifikant). Den manglende fordel for letrozol på

den totale overlevelse kan skyldes studiets cross-over design.

Anden-linje-behandling

To velkontrollerede kliniske studier blev udført, hvor to doser letrozol (0,5 mg og 2,5 mg)

blev sammenlignet med henholdsvis megestrolacetat og aminoglutethimid hos

postmenopausale kvinder med fremskreden brystcancer, som tidligere havde været i

behandling med antiøstrogener.

Perioden indtil progression var ikke signifikant forskellig mellem letrozol 2,5 mg og

megestrolacetat (p=0,07). Der blev observeret statistisk signifikante forskelle til fordel for

letrozol 2,5 mg sammenlignet med megestrolacetat i den samlede objektive

tumorresponsrate (24% versus 16%, p=0,04) og i perioden indtil behandlingssvigt

(p=0,04). Der var ikke signifikant forskel i total overlevelse mellem de to behandlinger

(p=0,2).

I det andet studie var responsraten mellem letrozol 2,5 mg og aminoglutethimid ikke

signifikant forskellig (p=0,06). Letrozol 2,5 mg var aminoglutethimid statistisk overlegen i

perioden indtil progression (p=0,008), i perioden indtil behandlingssvigt (p=0,003) og i

total overlevelse (p=0,002).

Brystcancer hos mænd

Anvendelse af letrozol til mænd med brystcancer er ikke blevet undersøgt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Letrozol absorberes hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarmkanalen (gennemsnitlig absolut

biotilgængelighed er 99,9%). Fødeindtagelse nedsætter absorptionshastigheden en smule

(median t

fastende er 1 time versus 2 timer ved fødeindtagelse, og middel-C

129 ±

20,3 nmol/l fastende versus 98,7 ± 18,6 nmol/l ved fødeindtagelse), medens absorptions-

fraktionen (AUC) er uforandret. Den lille effekt på absorptionshastigheden anses ikke at

have klinisk relevans, og letrozol kan derfor tages uden hensyn til måltider.

Distribution

Plasmaproteinbindingsgraden for letrozol er ca. 60 %, og det bindes hovedsageligt til albumin

(55 %). Koncentrationen af letrozol i erytrocytter er ca. 80 % af plasmakoncentrationen. Efter

administration af 2,5 mg

C-mærket letrozol var ca. 82 % af radioaktiviteten i plasma

uomdannet stof.

Den systemiske eksponering for metabolitter er derfor lav. Letrozol fordeles hurtigt og

ekstensivt i væv. Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state er ca. 1,87 ±

0,47 l/kg.

44863_spc.doc

Side 15 af 19

Biotransformation

Metabolisering til den farmakologisk inaktive carbinolmetabolit (Cl

= 2,1 l/t) er den

primære eliminationsvej for letrozol, men eliminationen er relativt langsom sammenlignet

med den hepatiske blodgennemstrømning (ca. 90 l/t). CYP3A4 og 2A6 kan metabolisere

letrozol til ovenstående metabolit. Dannelsen af mindre vigtige, uidentificerede

metabolitter og direkte renal samt fækal ekskretion spiller kun en mindre rolle i den totale

elimination af letrozol. Inden for to uger efter administration af 2,5 mg

C-mærket letrozol

til raske postmenopausale frivillige forsøgspersoner blev 88,2 ± 7,6% af radioaktiviteten

genfundet i urin og 3,8 ± 0,9% i fæces. Mindst 75% af den radioaktivitet, der blev

genfundet i urinen i løbet af 216 timer (84,7 ± 7,8% af dosis), kunne tilskrives et

glukuronid af carbinolmetabolitten, ca. 9% kunne tilskrives to uidentificerede metabolitter,

og 6% kunne tilskrives uomdannet letrozol.

Elimination

Den tilsyneladende terminale plasmahalveringstid er ca. 2 til 4 dage. Efter administration

af 2,5 mg dagligt opnås steady state i løbet af 2-6 uger. Plasmakoncentrationen i steady

state er ca. 7 gange højere end koncentrationen målt efter en enkeltdosis på 2,5 mg,

medens den er 1,5-2 gange højere end steady state-værdier skønnet ud fra

koncentrationsmåling efter en enkelt dosis. Dette tyder på, at farmakokinetikken af letrozol

ikke er helt lineær ved administration af 2,5 mg dagligt. Eftersom steady state-

koncentrationen opretholdes over tid, kan man konkludere, at der ikke sker vedvarende

akkumulering af letrozol.

Linearitet/ikke-linearitet

Letrozols farmakokinetik var dosis-proportionel efter orale enkeltdoser på op til 10 mg

(dosisinterval: 0,01 til 30 mg) og efter daglige doser på op til 1,0 mg (dosisinterval: 0,1 til

5 mg). Efter en oral enkeltdosis på 30 mg var der en lille dosis-overproportionel stigning i

AUC-værdien. Dosis-overproportionaliteten skyldes sandsynligvis mætningen af

metaboliske eliminationsprocesser. Der blev opnået stabile niveauer efter 1 til 2 måneder

ved alle testede doseringsregimer (0,1-5,0 mg dagligt).

Særlige populationer

Ældre

Alder havde ingen indflydelse på letrozols farmakokinetik.

Nedsat nyrefunktion

I et studie med 19 frivillige med varierende grader af nyrefunktion (24-timers

kreatininclearance 9-116 ml/min) fandtes ingen påvirkning af letrozols farmakokinetik

efter administration af 2,5 mg som enkeltdosis. Ud over det ovenfor nævnte studie, hvor

indflydelsen af nedsat nyrefunktion på letrozol blev vurderet, blev der også udført en

kovarians-analyse af data fra to pivotale studier (AR/BC2-studiet og AR/BC3-studiet).

Beregnet kreatinin clearance (CLcr) [AR/BC2-studiets interval: 19 til 187 ml/min;

AR/BC3-studiets interval: 10 til 180 ml/min] viste ikke statistisk signifikant sammenhæng

mellem letrozols plasma-dalværdier ved steady state (Cmin).

Desuden viste data fra AR/BC2-studiet og AR/BC3-studiet i 2. linje metastatisk brystkræft

ingen tegn på en negativ effekt af letrozol på hverken CLcr eller nedsat nyrefunktion.

Dosisjustering er derfor ikke nødvendig for patienter med nedsat nyrefunktion

(CLcr ≥ 10 mL/min). Der foreligger kun begrænset information vedrørende patienter med

svært nedsat nyrefunktion (CLcr < 10 mL/min).

44863_spc.doc

Side 16 af 19

Nedsat leverfunktion

I et tilsvarende studie, hvori personer med varierende grader af leverfunktion indgik, var

AUC hos frivillige med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh B) 37% højere end hos

personer med normal leverfunktion, men var dog stadig inden for det interval, der sås hos

personer uden nedsat leverfunktion.

I et studie, som sammenlignede letrozols farmakokinetik efter en enkelt oral dosis hos otte

mandlige forsøgspersoner med levercirrose og alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh

C) og otte raske frivillige, steg AUC og t

med henholdsvis 95% og 187%. Letrozol bør

derfor gives med forsigtighed til patienter med svært nedsat leverfunktion og under

opvejning af risici og fordele for den enkelte patient.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I forskellige prækliniske sikkerhedsstudier udført på standard-dyrearter fandtes ikke

evidens for toksicitet, hverken systemisk eller på målorganer.

Letrozol viste lav grad af akut toksicitet hos gnavere, der blev eksponeret for op til

2.000 mg/kg. Hos hunde viste letrozol tegn på moderat toksicitet ved 100 mg/kg.

I toksicitetsstudier med gentagne doser til rotter og hunde i indtil 12 måneder kan de fleste

observerede fund henføres til letrozols farmakologiske virkning. Dosisniveauet uden

bivirkninger var 0,3 mg/kg hos begge arter.

Oral administration af letrozol til hunrotter resulterede i nedsat parring og

graviditetshyppighed og i øget preimplantationstab.

Hverken in vitro eller in vivo studier af letrozols mutagenicitet tydede på genotoksicitet.

I et 104 uger karcinogenicitetsstudie på rotter blev der ikke observeret behandlings-

relaterede tumorer hos hanrotter. Hos hunrotter fandtes reduceret incidens af benigne og

maligne mammatumorer ved alle doser letrozol.

I et 104-ugers karcinogenicitetsstudie på mus blev der ikke observeret behandlings-

relaterede tumorer hos hanmus. Hos hunmus blev der ved alle undersøgte doser letrozol

observeret en generel dosisrelateret stigning i incidensen af benigne ovarietumorer af

granulosa-/thecacelleoprindelse. Disse tumorer anses for at være relateret til farmakologisk

hæmning af østrogensyntese og kan skyldes forhøjet LH som er forårsaget af et fald i

cirkulerende østrogen.

Letrozol var embryotoksisk og føtotoksisk hos gravide rotter og kaniner efter oral

administration af klinisk relevante doser. Hos rotter, der havde levende fostre, sås en øget

incidens af føtale misdannelser, inklusive hvælvet hoved og cervical/centrum vertebral

fusion. En øget incidens af føtale misdannelser blev ikke set hos kaniner. Det vides ikke,

om det indirekte skyldes de farmakologiske egenskaber (hæmning af østrogensyntesen)

eller direkte skyldes lægemidlets effekt (se pkt. 4.3 og 4.6).

Prækliniske observationer var begrænset til dem, der er associeret med den kendte

farmakologiske virkning, hvilket er den eneste problemstilling vedrørende sikkerheden ved

human anvendelse, som kan uddrages fra dyrestudierne.

44863_spc.doc

Side 17 af 19

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Majstivelse

Natriumstivelsesglycolat

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat.

Filmovertræk:

Opadry gul 02B38014

Titandioxid (E171)

Jernoxid gul (E172)

Macrogol 4000

Jernoxid rød (E172)

Talcum

Hypromellose.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PE/PVDC/aluminium-blisterpakninger.

Pakningsstørrelser:

10, 14, 28, 30 eller 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Medipha Santé

Les Fjords – Immeuble Oslo

19 avenue de Norvège

91953 Courtaboeuf Cedex

Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

44863

44863_spc.doc

Side 18 af 19

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

19. august 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

26. oktober 2016

44863_spc.doc

Side 19 af 19

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

29-8-2018

Joint EFSA and ECDC 2018 workshop on preparedness for a multi‐national food safety/public health incident

Joint EFSA and ECDC 2018 workshop on preparedness for a multi‐national food safety/public health incident

Published on: Tue, 21 Aug 2018 00:00:00 +0200 Abstract In May 2018, EFSA and ECDC co‐facilitated a workshop on preparedness for a multi‐national food safety/public health incident. The workshop, hosted at AGES in Vienna, was conceived to closely align with EFSA's Strategy 2020 commitment to prepare for future risk assessment challenges. EFSA, ECDC, AGES and BfR worked together closely to develop a workshop and associated training materials to be delivered over a 2.5‐day agenda. The workshop was attended...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

22-8-2018

Santevia Water System Inc. recalls PureEasy Shower Filter

Santevia Water System Inc. recalls PureEasy Shower Filter

The housing can unexpectedly separate releasing the mineral contents into the eyes.

Health Canada

16-3-2018

"Beyond Yourself Multi Athlete" and unauthorized bulk "Multi-Vitamines" seized from Shop Santé stores in Quebec may pose serious health risks

"Beyond Yourself Multi Athlete" and unauthorized bulk "Multi-Vitamines" seized from Shop Santé stores in Quebec may pose serious health risks

Health Canada is advising Canadians that "Beyond Yourself Multi Athlete" multivitamin and unauthorized "Multi-Vitamines" sold in bulk were seized from several Shop Santé stores in Quebec because they may pose serious health risks.

Health Canada

29-8-2018

Vectra 3D (Ceva SantE Animale)

Vectra 3D (Ceva SantE Animale)

Vectra 3D (Active substance: dinotefuran, pyriproxyfen, permethrin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5783 of Wed, 29 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/2555/R/9

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Verkazia (Santen Oy)

Verkazia (Santen Oy)

Verkazia (Active substance: ciclosporin) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)4469 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4411

Europe -DG Health and Food Safety

29-6-2018

EU/3/18/2031 (Air Liquide SantE (International))

EU/3/18/2031 (Air Liquide SantE (International))

EU/3/18/2031 (Active substance: Argon) - Orphan designation - Commission Decision (2018)4176 of Fri, 29 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/031/18

Europe -DG Health and Food Safety