Lamotrigin "Orifarm"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Lamotrigin "Orifarm" 2 mg dispergible tabletter
  • Dosering:
  • 2 mg
  • Lægemiddelform:
  • dispergible tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Lamotrigin "Orifarm" 2 mg dispergible tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 35048
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

28. februar 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter

0.

D.SP.NR.

21857

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Lamotrigin ”Orifarm”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Lamotrigin 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg og 200 mg.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Dispergible tabletter.

Lamotrigin ”Orifarm” 2 mg: Runde, flade, hvide til næsten hvide tabletter mærket med

”2”.

Lamotrigin ”Orifarm” 5 mg: Kapselformede, bikonvekse, hvide til næsten hvide tabletter

mærket med ”5”.

Lamotrigin ”Orifarm” 25 mg: Runde, flade, hvide til næsten hvide tabletter mærket med

”25”.

Lamotrigin ”Orifarm” 50 mg: Runde, flade, hvide til næsten hvide tabletter mærket med

”50”.

Lamotrigin ”Orifarm” 100 mg: Runde, flade, hvide til næsten hvide tabletter mærket med

”100”.

Lamotrigin ”Orifarm” 200 mg: Runde, flade, hvide til næsten hvide tabletter mærket med

”200”.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Epilepsi

Voksne og unge i alderen 13 år og derover

Monoterapi eller tillægsbehandling af epilepsi med partielle og generaliserede anfald,

herunder tonisk-kloniske anfald.

Anfald associeret med Lennox-Gastaut-syndrom. Lamotrigin ”Orifarm” gives som

tillægsbehandling, men kan være den første antiepileptika til at starte med ved

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 1 af 28

Lennox-Gastaut syndrom.

Børn og unge i alderen 2-12 år

Tillægsbehandling af epilepsi med partielle og generaliserede anfald, herunder tonisk-

kloniske anfald og anfald associeret med Lennox-Gastaut-syndrom.

Monoterapi ved typiske absencer.

Bipolar sygdom

Voksne i alderen 18 år og derover

Forebyggelse af depressive episoder hos patienter med bipolar sygdom af type I, der

primært oplever depressive episoder (se pkt. 5.1).

Lamotrigin ”Orifarm” er ikke indiceret til akut behandling af maniske eller depressive

episoder.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Lamotrigin ”Orifarm” dispergible tabletter kan tygges, dispergeres i en lille smule vand

(nok til at dække hele tabletten) eller synkes hele med lidt vand.

Hvis den beregnede dosis lamotrigin (f.eks. til behandling af børn med epilepsi eller

patienter med nedsat leverfunktion) ikke svarer til et helt antal tabletter, skal den

anvendte dosis svare til laveste antal hele tabletter.

Genstart af behandling

Når behandlingen med Lamotrigin ”Orifarm” genstartes hos patienter, hvor behandlingen

er seponeret uanset årsag, skal den ordinerende læge vurdere behovet for at optrappe dosis

til vedligeholdelsesdosis, da risikoen for alvorligt udslæt er forbundet med høje initialdoser

og overskridelse af den anbefalede dosisøgning af lamotrigin (se pkt. 4.4). Jo længere tid

der er gået siden den foregående dosis, jo stærkere skal det overvejes at optrappe dosis til

vedligeholdelsesdosis. Hvis der er gået mere end fem halveringstider (se pkt. 5.2) siden

seponeringen af lamotrigin, skal dosis af Lamotrigin ”Orifarm” normalt øges til

vedligeholdelsesdosis i henhold til den relevante optrapningsplan.

Det frarådes at genstarte behandlingen med Lamotrigin ”Orifarm” hos patienter, som er

ophørt på grund af udslæt, der er forbundet med tidligere behandling med lamotrigin,

medmindre den mulige fordel klart opvejer risikoen.

Epilepsi

Den anbefalede dosisøgning og de anbefalede vedligeholdelsesdoser til voksne og unge i

alderen 13 år og derover (tabel 1) og til børn i alderen 2-12 år (tabel 2) er angivet nedenfor.

På grund af risikoen for udslæt må initialdosen og den efterfølgende dosisøgning ikke

overskrides (se pkt. 4.4).

Når samtidige antiepileptika seponeres, eller der føjes andre

antiepileptika/lægemidler til behandlingsregimener med lamotrigin, skal der tages

højde for den effekt, som dette kan have på lamotrigins farmakokinetik (se pkt. 4.5).

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 2 af 28

Tabel 1: Voksne og unge i alderen 13 år og derover – anbefalet behandlingsregime ved

epilepsi

Behandlingsregime

Uge 1 + 2

Uge 3 + 4

Normal vedligeholdelsesdosis

Monoterapi:

25 mg/dag (én

gang dagligt)

50 mg/dag

(én gang

dagligt)

100-200 mg/dag (én gang dagligt

eller fordelt på to doser) For at nå

vedligeholdelsesdosis må doserne

maksimalt øges med 50-100 mg hver

eller hver anden uge, indtil den

optimale respons er opnået Nogle

patienter har haft behov for 500

mg/dag for at opnå den ønskede

respons

Tillægsbehandling MED valproat (hæmmer glukuronidering af lamotrigin – se pkt. 4.5):

Dette dosisregime skal

kombineres med

valproat, uanset om der

administreres andre

lægemidler samtidigt

12,5 mg/dag

(administreret

som 25 mg

hver anden

dag)

25 mg/dag

(én gang

dagligt)

100-200 mg/dag (én gang dagligt

eller fordelt på to doser) For at nå

vedligeholdelsesdosis må doserne

maksimalt øges med 25-50 mg hver

eller hver anden uge, indtil den

optimale respons er opnået

Tillægsbehandling UDEN valproat og MED induktorer af lamotrigin-glukuronidering (se pkt. 4.5):

Dette dosisregime skal

ikke kombineres med

valproat, men med:

phenytoin carbamazepin

phenobarbital primidon

rifampicin

lopinavir/ritonavir

50 mg/dag (én

gang dagligt)

100 mg/dag

(fordelt på to

doser)

200-400 mg/dag (fordelt på to doser)

For at nå vedligeholdelsesdosis må

doserne maksimalt øges med 100 mg

hver eller hver anden uge, indtil den

optimale respons er opnået Nogle

patienter har haft behov for 700

mg/dag for at opnå den ønskede

respons

Tillægsbehandling UDEN valproat og UDEN induktorer af lamotrigin-glukuronidering (se pkt.

4.5):

Dette dosisregime skal

kombineres med andre

lægemidler, der ikke

signifikant hæmmer eller

inducerer

glukuronidering af

lamotrigin

25 mg/dag (én

gang dagligt)

50 mg/dag

(én gang

dagligt)

100-200 mg/dag (én gang dagligt

eller fordelt på to doser) For at nå

vedligeholdelsesdosis må doserne

maksimalt øges med 50-100 mg hver

eller hver anden uge, indtil den

optimale respons er opnået

Hos patienter, der tager lægemidler, hvor den farmakokinetiske interaktion med lamotrigin ikke

kendes på nuværende tidspunkt (se pkt. 4.5), skal der anvendes det behandlingsregime, som

anbefales for lamotrigin i kombination med valproat.

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 3 af 28

Tabel 2: Børn og unge i alderen 2-12 år – anbefalet behandlingsregime ved epilepsi

(samlet daglig dosis i mg/kg legemsvægt/dag)

Behandlingsregime

Uge 1 + 2

Uge 3 + 4

Normal vedligeholdelsesdosis

Monoterapi ved typiske

absencer:

0,3 mg/kg/dag

(én gang

dagligt eller

fordelt på to

doser)

0,6 mg/kg/dag

(én gang

dagligt eller

fordelt på to

doser)

1-10 mg/kg/dag, selvom nogle

patienter har haft behov for højere

doser (op til 15 mg/kg/dag) for at

opnå den ønskede respons (én gang

daglig eller fordelt på to doser).

For at nå vedligeholdelsesdosis må

doserne maksimalt øges med 0,6

mg/kg/dag hver eller hver anden

uge, indtil den optimale respons er

opnået, med en maksimal

vedligeholdelsesdosis på 200

mg/dag

Tillægsbehandling MED valproat (hæmmer glukuronidering af lamotrigin – se pkt. 4.5)

Dette dosisregime skal

kombineres med

valproat, uanset om der

administreres andre

lægemidler samtidigt

0,15

mg/kg/dag*

(én gang

dagligt)

0,3 mg/kg/dag

(én gang

dagligt)

1-5 mg/kg/dag (én gang dagligt

eller fordelt på to doser)

For at nå vedligeholdelsesdosis må

doserne maksimalt øges med 0,3

mg/kg/dag hver eller hver anden

uge, indtil den optimale respons er

opnået, og vedligeholdelsesdosis må

maksimalt være 200 mg/dag

Tillægsbehandling UDEN valproat og MED induktorer af lamotrigin-glukuronidering (se pkt. 4.5)

Dette dosisregime skal

ikke kombineres med

valproat, men med:

phenytoin

carbamazepin

phenobarbital

primidon

rifampicin

lopinavir/ritonavir

0,6 mg/kg/dag

(fordelt på to

doser)

1,2 mg/kg/dag

(fordelt på to

doser)

5-15 mg/kg/dag (én gang dagligt

eller fordelt på to doser)

For at nå vedligeholdelsesdosis må

doserne maksimalt øges med 1,2

mg/kg/dag hver eller hver anden

uge, indtil den optimale respons er

opnået, og vedligeholdelsesdosis må

maksimalt være 400 mg/dag.

Tillægsbehandling UDEN valproat og UDEN induktorer af lamotrigin-glukuronidering (se pkt.

4.5)

Dette dosisregime skal

kombineres med andre

lægemidler, der ikke

signifikant hæmmer eller

inducerer

glukuronidering af

lamotrigin

0,3 mg/kg/dag

(én gang

daglig eller

fordelt på to

doser)

0,6 mg/kg/dag

(én gang

daglig eller

fordelt på to

doser)

1-10 mg/kg/dag (én gang daglig

eller fordelt på to doser)

For at nå vedligeholdelsesdosis må

doserne maksimalt øges med 0,6

mg/kg/dag hver eller hver anden

uge, indtil den optimale respons er

opnået, og vedligeholdelsesdosis må

maksimalt være 200 mg/dag

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 4 af 28

Hos patienter, der tager lægemidler, hvor den farmakokinetiske interaktion med lamotrigin ikke

kendes på nuværende tidspunkt (se pkt. 4.5), skal der anvendes det behandlingsregime, som

anbefales for lamotrigin i kombination med valproat.

*Hvis den beregnede daglige dosis til patienter, der tager valproat, er 1 mg eller derover, men

under 2 mg, kan der tages Lamotrigin Orifarm 2 mg dispergible tabletter hver anden dag i de første

to uger. Hvis den beregnede daglige dosis til patienter, der tager valproat, er lavere end 1 mg, må

der ikke administreres Lamotrigin Orifarm.

For at sikre opretholdelsen af en terapeutisk dosis skal barnets vægt monitoreres, og dosis

revurderes i takt med vægtændringerne. Børn i alderen 2-6 år vil sandsynligvis have behov

for en vedligeholdelsesdosis i den øvre ende af det anbefalede interval.

Hvis der opnås kontrol med epilepsien med en tillægsbehandling, kan samtidige

antiepileptika seponeres, og patienterne kan fortsætte med monoterapi med

Lamotrigin ”Orifarm”.

Børn under 2 år

Der er begrænsede data på lamotrigins effekt og sikkerhed for tillægsbehandling af

partielle anfald hos børn i alderen 1 måned til 2 år (se pkt. 4.4). Der findes ingen data om

børn under 1 måned. Lamotrigin ”Orifarm” bør derfor ikke anvendes til børn under 2 år.

Hvis det, på baggrund af klinisk behov, alligevel besluttes at behandle, se pkt. 4.4, 5.1 og

5.2.

Bipolar sygdom

Den anbefalede dosisøgning og de anbefalede vedligeholdelsesdoser til voksne i alderen 18

år og derover en anført i tabellerne nedenfor. Overgangsregimenet omfatter en gradvis

øgning af lamotrigindosis til en vedligeholdende stabiliseringsdosis i løbet af seks uger

(tabel 3), hvorefter behandling med andre psykofarmaka og/eller antiepileptika kan

seponeres, hvis der er klinisk indikation herfor (tabel 4). De dosisjusteringer, der skal

foretages efter tilføjelse af andre psykofarmaka og/eller antiepileptika, er ligeledes anført

nedenfor (tabel 5). På grund af risikoen for udslæt må initialdosen og den efterfølgende

dosisøgning ikke overskrides (se pkt. 4.4).

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 5 af 28

Tabel 3: Voksne i alderen 18 år og derover – anbefalet dosisøgning til den samlede daglige

vedligeholdende stabiliseringsdosis ved behandling af bipolar sygdom

Behandlingsregime

Uge 1 + 2

Uge 3 + 4

Uge 5

Målstabiliseringsdosis

(uge 6)*

Monoterapi med lamotrigin ELLER tillægsbehandling UDEN valproat og UDEN induktorer af lamotrigin-

glukuronidering (se pkt. 4.5):

Dette dosisregime skal

kombineres med andre

lægemidler, der ikke

signifikant hæmmer eller

inducerer glukuronidering af

lamotrigin

25 mg/dag

(én gang

dagligt)

50 mg/dag

(én gang

dagligt

eller

fordelt på

to doser)

100 mg/dag

(én gang

dagligt eller

fordelt på to

doser)

200 mg/dag – normal måldosis

til opnåelse af optimal respons

(én gang dagligt eller fordelt

på to doser)

Doser i intervallet 100- 400

mg/dag er anvendt i kliniske

forsøg

Tillægsbehandling MED valproat (hæmmer glukuronidering af lamotrigin – se pkt. 4.5):

Dette dosisregime skal

kombineres med valproat,

uanset om der administreres

andre lægemidler samtidigt

12,5 mg/dag

(administreret

som 25 mg

hver anden

dag)

25 mg/dag

(én gang

dagligt)

50 mg/dag

(én gang

dagligt eller

fordelt på to

doser)

100 mg/dag – normal måldosis

til opnåelse af optimal respons

(én gang dagligt eller fordelt

på to doser)

Der må maksimalt gives en

dosis på 200 mg/dag afhængigt

af den kliniske respons

Tillægsbehandling UDEN valproat og MED induktorer af lamotrigin-glukuronidering (se pkt. 4.5):

Dette dosisregime skal ikke

kombineres med valproat,

men med: phenytoin

carbamazepin phenobarbital

primidon rifampicin

lopinavir/ritonavir

50 mg/dag

(én gang

dagligt)

mg/dag

(fordelt på

to doser)

200 mg/dag

(fordelt på

to doser)

300 mg/dag i uge 6 med

øgning til den normale

måldosis på 400 mg/dag i uge

7, hvis det er nødvendigt, for

at opnå den optimale respons

(fordelt på to doser)

Hos patienter, der tager lægemidler, hvor den farmakokinetiske interaktion med lamotrigin ikke kendes på

nuværende tidspunkt (se pkt. 4.5), skal der anvendes den dosisøgning, som anbefales for lamotrigin i

kombination med valproat.

* Målstabiliseringsdosis afhænger af den kliniske respons.

Tabel 4: Voksne i alderen 18 år og derover – samlet daglig vedligeholdende

stabiliseringsdosis efter seponering af samtidige lægemidler ved behandling af bipolar

sygdom

Når den vedligeholdende daglige målstabiliseringsdosis er nået, kan andre lægemidler

seponeres som anført nedenfor.

Behandlingsregime

Aktuel

stabiliseringsdosis

af lamotrigin (før

Uge 1 (starter

seponeringen)

Uge 2

Uge 3 og

frem*

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 6 af 28

seponering)

Seponering af valproat (hæmmer af lamotrigin-glukuronidering – se pkt. 4.5) afhængigt af den

oprindelige dosis lamotrigin:

Når valproat seponeres, skal

stabiliseringsdosis fordobles,

dog maksimalt med 100 mg/uge

100 mg/dag

200 mg/dag

Oprethold denne dosis (200

mg/dag)

(fordelt på to doser)

200 mg/dag

300 mg/dag

mg/dag

Oprethold

denne dosis

(400 mg/dag)

Seponering af induktorer af lamotrigin-glukuronidering (se pkt. 4.5) afhængigt af den oprindelige

dosis lamotrigin:

Dette dosisregime skal følges,

når følgende midler seponeres:

phenytoin carbamazepin

phenobarbital primidon

rifampicin lopinavir/ritonavir

400 mg/dag

400 mg/dag

mg/dag

200 mg/dag

300 mg/dag

300 mg/dag

mg/dag

150 mg/dag

200 mg/dag

200 mg/dag

mg/dag

100 mg/dag

Seponering af lægemidler, der IKKE signifikant hæmmer eller inducerer glukuronidering af

lamotrigin (se pkt. 4.5):

Dette dosisregime skal følges,

når andre lægemidler, der ikke

signifikant hæmmer eller

inducerer glukuronidering af

lamotrigin, seponeres

Oprethold den måldosis, der er opnået ved dosisøgning (200

mg/dag fordelt på to doser) (dosisinterval 100-400 mg/dag)

Hos patienter, der tager lægemidler, hvor den farmakokinetiske interaktion med lamotrigin ikke

kendes på nuværende tidspunkt (se pkt. 4.5), skal der anvendes det behandlingsregime, som

anbefales for lamotrigin i kombination med valproat.

* Dosis kan øges til 400 mg dagligt efter behov.

Tabel 5: Voksne i alderen 18 år og derover – justering af den daglige lamotrigin-dosis efter

tilføjelse af andre lægemidler ved behandling af bipolar sygdom

Der foreligger ingen klinisk erfaring med justering af den daglige lamotrigin-dosis efter

tilføjelse af andre lægemidler. Følgende anbefalinger, der er baseret på interaktionsforsøg

med andre lægemidler, kan dog benyttes:

Behandlingsregime

Aktuel

stabiliseringsdosis

af lamotrigin (før

tilføjelse)

Uge 1

(starter

tilføjelsen)

Uge 2

Uge 3 og frem

Tilføjelse af valproat (hæmmer af lamotrigin-glukuronidering – se pkt. 4.5) afhængigt af den

oprindelige dosis lamotrigin:

Dette dosisregime skal følges,

når valproat tilføjes, uanset om

der administreres andre

lægemidler samtidigt

200 mg/dag

mg/dag

Oprethold denne dosis (100

mg/dag)

300 mg/dag

mg/dag

Oprethold denne dosis (150

mg/dag)

400 mg/dag

Oprethold denne dosis (200

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 7 af 28

mg/dag

mg/dag)

Tilføjelse af induktorer af lamotrigin-glukuronidering hos patienter, der IKKE tager

valproat (se pkt. 4.5), afhængigt af den oprindelige dosis lamotrigin:

Dette dosisregime skal følges,

når følgende midler tilføjes, og

der ikke tages valproat:

phenytoin carbamazepin

phenobarbital primidon

rifampicin lopinavir/ritonavir

200 mg/dag

mg/dag

300 mg/dag

400 mg/dag

150 mg/dag

mg/dag

225 mg/dag

300 mg/dag

100 mg/dag

mg/dag

150 mg/dag

200 mg/dag

Tilføjelse af lægemidler, der IKKE signifikant hæmmer eller inducerer lamotrigin-

glukuronideringen (se pkt. 4.5):

Dette dosisregime skal følges,

når andre lægemidler, der ikke

signifikant hæmmer eller

inducerer glukuronidering af

lamotrigin, tilføjes

Oprethold den måldosis, der er opnået ved dosisøgning (200

mg/dag, dosisinterval 100-400 mg/dag)

Hos patienter, der tager lægemidler, hvor den farmakokinetiske interaktion med lamotrigin ikke

kendes på nuværende tidspunkt (se pkt. 4.5), skal der anvendes det behandlingsregime, som

anbefales for lamotrigin i kombination med valproat.

Seponering af Lamotrigin ”Orifarm” hos patienter med bipolar sygdom

Der var i kliniske forsøg ingen stigning i hverken incidensen eller sværhedsgraden af

bivirkninger eller nogen ændring i typen af bivirkninger efter pludselig seponering af

lamotrigin i forhold til placebo. Behandlingen med Lamotrigin ”Orifarm” kan derfor

seponeres uden gradvis dosisreduktion.

Børn og unge under 18 år

Lamotrigin ”Orifarm” bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år, da et randomiseret

seponeringsstudie ikke påviste signifikant virkning og viste øget rapportering af

selvmordstruet adfærd (se pkt. 4.4 og 5.1).

Generelle anbefalinger til dosering af Lamotrigin ”Orifarm” hos særlige

patientpopulationer

Kvinder, som tager hormonale kontraceptiva

Brug af en kombination af ethinyløstradiol og levonorgestrel (30 µg/150 µg) omtrent

fordobler lamotrigins clearance, hvilket medfører lavere lamotrigin-niveauer. Efter titrering

kan det være nødvendigt at øge vedligeholdelsesdosis af lamotrigin (med op til det

dobbelte) for at opnå en maksimal terapeutisk respons. Der er i den pillefrie uge blevet

observeret en fordobling af lamotriginniveauerne. Dosisrelaterede bivirkninger kan ikke

udelukkes. Det skal derfor overvejes at bruge kontraceptiva uden en pillefri uge som

førstevalgsbehandling (for eksempel kontinuerlige hormonale kontraceptiva eller ikke-

hormonale metoder – se pkt. 4.4 og 4.5).

Initiering af hormonale kontraceptiva hos patienter, som allerede tager

vedligeholdelsesdoser af lamotrigin, og som IKKE tager induktorer af lamotrigin-

glukuronidering:

Vedligeholdelsesdosen af lamotrigin skal i de fleste tilfælde øges med op til det dobbelte

(se pkt. 4.4 og 4.5). Det anbefales at øge lamotrigin-dosis med 50 til 100 mg/dag hver uge i

henhold til den enkelte patients kliniske respons fra det tidspunkt, hvor det hormonale

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 8 af 28

kontraceptivum initieres. Dosisøgningerne må ikke overstige denne frekvens, medmindre

den kliniske respons understøtter større øgninger. Det kan overvejes at måle lamotrigin-

koncentrationen i serum før og efter initieringen af hormonale kontraceptiva for at få

bekræftet, at baselinekoncentrationen af lamotrigin opretholdes. Dosis skal tilpasses, hvis

det er nødvendigt. Hos kvinder, som tager et hormonalt kontraceptivum, hvor der indgår en

uge med inaktiv behandling ("pillefri uge"), skal der foretages monitorering af lamotrigin-

niveauet i serum i uge 3 af den aktive behandling, dvs. på dag 15 til 21 i pillecyklussen.

Det bør derfor overvejes at bruge antikonception uden en pillefri uge, som

førstevalgsbehandling (for eksempel kontinuerlige hormonale kontraceptiva eller ikke-

hormonale metoder; se pkt. 4.4 og 4.5)

Seponering af hormonale kontraceptiva hos patienter, som allerede tager

vedligeholdelsesdoser af lamotrigin, og som IKKE tager induktorer af lamotrigin-

glukuronidering:

Vedligeholdelsesdosen af lamotrigin skal i de fleste tilfælde reduceres med op til 50 % (se

pkt. 4.4 og 4.5). Dette anbefales gradvist at reducere den daglige dosis lamotrigin med 50-

100 mg hver uge (med en frekvens, der ikke overskrider 25 % af den samlede daglige dosis

pr. uge) over en periode på tre uger, medmindre den kliniske respons giver anledning til

andet. Det kan overvejes at måle lamotriginkoncentrationen i serum før og efter

seponeringen af hormonale kontraceptiva for at få bekræftet, at baselinekoncentrationen af

lamotrigin opretholdes. Hos kvinder, som ønsker at stoppe og som tager et hormonalt

kontraceptivum, hvor der indgår en uge med inaktiv behandling ("pillefri uge"), skal der

foretages monitorering af lamotrigin-niveauet i serum i uge 3 af den aktive behandling,

dvs. på dag 15 til 21 i pillecyklussen. Prøverne til vurdering af lamotrigin-niveauerne efter

permanent seponering af den kontraceptive pille må ikke tages i den første uge efter

seponeringen.

Initiering af behandling med lamotrigin hos patienter, som allerede tager hormonale

kontraceptiva:

Dosisøgningen skal følge den normale dosisanbefaling, der er beskrevet i tabellerne.

Initiering og seponering af hormonale kontraceptiva hos patienter, som allerede tager

vedligeholdelsesdoser af lamotrigin, og som TAGER induktorer af lamotrigin-

glukuronidering:

Det er muligvis ikke nødvendigt at justere dosis til den anbefalede vedligeholdelsesdosis af

lamotrigin.

Anvendelse sammen med atazanavir/ritonavir

Det skulle ikke være nødvendigt at foretage justeringer til den anbefalede optitrering af

lamotrigin-dosis, når lamotrigin tilføjes en igangværende behandling med

atazanavir/ritonavir.

Hos patienter, der tager lamotrigin i vedligeholdelsesdoser og ikke tager lægemidler, der

inducerer lamotrigin-glukuronideringen, kan det være nødvendigt at øge dosis af

lamotrigin, hvis der tilføjes atazanavir/ritonavir til behandlingen. Ligeledes kan det være

nødvendigt at nedsætte dosis af lamotrigin, hvis atazanavir/ritonavir seponeres. Der bør

udføres en monitorering af plasma-lamotrigin før samt undervejs i de første 2 uger efter at

behandling med atazanavir/ritonavir er initieret eller seponeret, for at vurdere, om

dosisjustering af lamotrigin er nødvendigt (se pkt. 4.5).

Anvendelse sammen med lopinavir/ritonavir

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 9 af 28

Det skulle ikke være nødvendigt at foretage justeringer til den anbefalede optitrering af

lamotrigin-dosis, når lamotrigin tilføjes en igangværende behandling med

lopinavir/ritonavir.

Hos patienter, der tager lamotrigin i vedligeholdelsesdoser og ikke tager lægemidler, der

inducerer lamotrigin-glukuronideringen, kan det være nødvendigt at øge dosis af

lamotrigin, hvis der tilføjes lopinavir/ritonavir til behandlingen. Ligeledes kan det være

nødvendigt at nedsætte dosis af lamotrigin, hvis lopinavir/ritonavir seponeres. Der bør

udføres en monitorering af plasma-lamotrigin før samt undervejs i de første 2 uger efter at

behandling med lopinavir/ritonavir er initieret eller seponeret, for at vurdere, om

dosisjustering af lamotrigin er nødvendigt (se pkt. 4.5).

Ældre (over 65 år)

Dosisjustering i forhold til den anbefalede doseringsplan er ikke nødvendig. Lamotrigins

farmakokinetik hos denne aldersgruppe adskiller sig ikke væsentligt fra den, der ses hos en

yngre voksen population (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed, når Lamotrigin ”Orifarm” administreres til patienter med

nedsat nyrefunktion. Hos patienter med nyresvigt i slutstadiet skal initialdosis af lamotrigin

baseres på de lægemidler, som patienten tager samtidigt. Lavere vedligeholdelsesdoser kan

være effektive til patienter med signifikant nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Initial-, øgnings- og vedligeholdelsesdosis skal generelt reduceres med ca. 50 % hos

patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B) og med 75 % ved svært

nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C). Øgnings- og vedligeholdelsesdosis skal

justeres i forhold til den kliniske respons (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hududslæt

Patienter bør informeres om tegn og symptomer og overvåges nøje med hensyn til

hudreaktioner. Der har været rapporter om dermatologiske bivirkninger, som generelt er

opstået i løbet af de første otte uger af behandlingen med lamotrigin. Størstedelen af

hududslættene er milde og selvbegrænsende, men der er også rapporteret om alvorlige

udslæt, som krævede hospitalsindlæggelse og seponering af lamotrigin. Disse tilfælde har

omfattet potentielt livstruende udslæt som Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toksisk

epidermal nekrolyse (TEN) og DRESS-syndromet (medikamentelt udslæt med eosinofili

og systemiske symptomer), også kaldet overfølsomhedssyndrom (Hypersensitivity

syndrome; HSS) (se pkt. 4.8).

Hos voksne, der deltager i forsøg, hvori de gældende anbefalinger til dosering af

lamotrigin benyttes, er incidensen af alvorlige hududslæt ca. 1 ud af 500 hos patienter med

epilepsi. Ca. halvdelen af disse tilfælde er rapporteret som Stevens-Johnsons syndrom (1

ud af 1.000). I kliniske forsøg hos patienter med bipolar sygdom er incidensen af alvorligt

udslæt ca. 1 ud af 1.000.

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 10 af 28

Risikoen for alvorlige hududslæt er højere hos børn end hos voksne. Tilgængelige data

fra en række forsøg indikerer, at incidensen af udslæt, som er forbundet med

hospitalsindlæggelse, hos børn er mellem 1 ud af 300 og 1 ud af 100.

Hos børn kan debuterende udslæt forveksles med en infektion. Muligheden for en

reaktion på behandlingen med lamotrigin skal tages i betragtning hos børn, som udvikler

symptomer på udslæt og feber i løbet af de første otte uger af behandlingen.

Derudover synes den samlede risiko for udslæt i høj grad at være forbundet med:

Høj initialdosis og overskridelse af den anbefalede dosisøgning af lamotrigin (se pkt.

4.2)

Samtidig brug af valproat (se pkt. 4.2).

Der skal også udvises forsigtighed ved behandling af patienter med kendt allergi over for

eller udslæt i forbindelse med andre antiepileptika, da hyppigheden af ikke-alvorligt udslæt

efter behandling med lamotrigin var ca. tre gange højere hos disse patienter end hos

patienter uden en sådan anamnese.

Alle patienter (voksne og børn), som udvikler udslæt (inklusive SJS og TEN), skal straks

undersøges, og Lamotrigin ”Orifarm” skal omgående seponeres, medmindre udslættet

helt klart ikke er forbundet med behandlingen med lamotrigin. Det anbefales, at

behandlingen med Lamotrigin ”Orifarm” ikke genstartes hos patienter, som er ophørt

med behandlingen på grund af udslæt, der er forbundet med tidligere behandling med

lamotrigin, medmindre den mulige fordel klart opvejer risikoen. Hvis patienten har

udviklet SJS, TEN eller DRESS ved brug af Lamotrigin ”Orifarm”, må behandlingen

med Lamotrigin ”Orifarm” ikke reinitieres på et senere tidspunkt.

Der er også rapporteret om udslæt som en del af et overfølsomhedssyndrom, der er

forbundet med et skiftende mønster af systemiske symptomer, herunder feber,

lymfadenopati, ansigtsødem samt blod og leverabnormiteter samt aseptisk meningitis (se

pkt. 4.8). Syndromet optræder i et bredt spektrum af kliniske sværhedsgrader og kan i

sjældne tilfælde føre til dissemineret intravaskulær koagulation og multiorgansvigt. Det er

vigtigt at bemærke, at tidlige tegn på overfølsomhed (f.eks. feber, lymfadenopati) kan være

til stede, selvom udslættet ikke er synligt. Hvis sådanne tegn og symptomer opstår, skal

patienten straks undersøges, og behandlingen med Lamotrigin ”Orifarm” skal seponeres,

hvis der ikke kan etableres en alternativ ætiologi.

Aseptisk meningitis var i de fleste tilfælde reversibelt ved seponering af lægemidlet, men

opstod igen i et antal tilfælde ved reeksponering over for lamotrigin. Reeksponering

resulterede i en hurtig tilbagekomst af symptomer, som ofte var mere alvorlige. Lamotrigin

bør ikke genintroduceres til patienter, som er stoppet på grund af aseptisk meningitis i

forbindelse med tidligere behandling med lamotrigin.

Klinisk forværring og selvmordsrisiko

Selvmordstanker og -adfærd (suicidalitet) er rapporteret hos patienter i behandling med

antiepileptika for flere forskellige indikationer. En meta-analyse af randomiserede,

placebokontrollerede forsøg af antiepileptika har også vist en let forhøjet risiko for

selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag denne risiko er ikke kendt, og de

forhåndenværende data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko for lamotrigin.

Patienter bør derfor overvåges for tegn på suicidalitet under behandling med Lamotrigin

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 11 af 28

”Orifarm”, og passende behandling bør overvejes. Patienterne (og plejepersonalet) skal

oplyses om at søge læge, hvis der forekommer tegn på suicidalitet.

Der kan forekomme forværring af depressive symptomer og/eller tegn på suicidalitet hos

patienter med bipolar sygdom, uanset om de modtager behandling for sygdommen eller ej,

herunder Lamotrigin ”Orifarm”. Patienter, som modtager Lamotrigin ”Orifarm” for bipolar

sygdom, bør derfor overvåges nøje for klinisk forværring (herunder udvikling af nye

symptomer) og suicidalitet. Dette især ved opstart af behandlingen eller ved dosisskift.

Enkelte patienter, f.eks. patienter med selvmordsadfærd eller -tanker i anamnesen, unge

voksne og patienter, som før behandlingen har haft selvmordstanker i væsentligt omfang,

synes at have øget risiko for selvmordstanker eller selvmordsforsøg. Disse patienter skal

derfor overvåges nøje under behandlingen.

Det skal overvejes at ændre det terapeutiske regime, herunder muligvis seponere

lægemidlet, hvis patienterne oplever en klinisk forværring (herunder udvikling af nye

symptomer) og/eller fremkomst af selvmordstanker/-adfærd, især hvis disse symptomer er

svære, debuterer pludseligt eller ikke var en del af patientens oprindelige symptomer.

Hormonale kontraceptiva

Effekten af hormonale kontraceptiva på effekten af lamotrigin

Brug af en kombination af ethinyløstradiol og levonorgestrel (30 µg/150 µg) omtrent

fordobler lamotrigins clearance, hvilket medfører lavere lamotrigin-niveauer (se pkt. 4.5).

En reduktion i lamotrigin-niveauerne er blevet forbundet med en dårligere kontrol af

anfald. Efter titrering vil det i de fleste tilfælde være nødvendigt at øge

vedligeholdelsesdosis af lamotrigin (med op til det dobbelte) for at opnå en maksimal

terapeutisk respons. Ved seponering af hormonale kontraceptiva kan lamotrigins clearance

blive halveret. Stigninger i lamotrigin-koncentrationerne kan være forbundet med

dosisrelaterede bivirkninger. Patienterne skal monitoreres med henblik på dette.

Hos kvinder, som ikke allerede tager en induktor af lamotrigin-glukuronidering, og som

tager et hormonalt kontraceptivum, der omfatter én uges inaktiv behandling (f.eks. en

"pillefri uge"), vil der forekomme gradvise, forbigående forhøjelser af lamotrigin-

niveauerne i ugen med inaktiv behandling (se pkt. 4.2). Variationer i lamotrigin-

niveauerne af denne størrelsesorden kan være forbundet med bivirkninger. Det skal derfor

overvejes at bruge kontraceptiva uden en pillefri uge som førstevalgsbehandling (for

eksempel kontinuerlige hormonale kontraceptiva eller ikke-hormonale metoder).

Der er ikke foretaget undersøgelser af interaktionen mellem andre perorale kontraceptiva

eller hormonsubstitutionsbehandlinger og lamotrigin. Disse kan dog have en lignende

effekt på lamotrigins farmakokinetiske parametre.

Effekten af lamotrigin på effekten af hormonale kontraceptiva

Det er i et interaktionsforsøg med 16 raske frivillige blevet påvist, at administration af

lamotrigin i kombination med et hormonalt kontraceptivum (kombination af

ethinyløstradiol/levonorgestrel) medfører en beskeden stigning i clearance af

levonorgestrel samt ændringer i niveauerne af FSH og LH i serum (se pkt. 4.5). Virkningen

af disse forandringer på ovariets ovulatoriske aktivitet kendes ikke. Det kan dog ikke

udelukkes, at disse forandringer medfører en nedsat kontraceptiv effekt hos nogle

patienter, som tager hormonpræparater sammen med lamotrigin. Derfor skal patienterne

rådes til straks at søge læge ved ændringer i deres menstruationsmønster, dvs.

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 12 af 28

gennembrudsblødning.

Dihydrofolatreduktase

Lamotrigin er en svag hæmmer af dihydrofolsyrereduktase. Derfor kan metaboliseringen af

folat blive påvirket ved længerevarende behandling (se pkt. 4.6). Ved længerevarende

behandling af mennesker har lamotrigin dog ikke induceret signifikante ændringer i

hæmoglobinkoncentrationen, middelerytrocytvolumenet eller serum-eller

erytrocytfolatkoncentrationen i op til ét år eller erytrocytfolatkoncentrationen i op til fem

år.

Nedsat nyrefunktion

I forsøg med enkeltdoser til forsøgspersoner med nyresvigt i slutstadiet blev

plasmakoncentrationerne af lamotrigin ikke ændret væsentligt. Der kan dog forventes en

akkumulering af glukuronidmetabolitten, og derfor skal der udvises forsigtighed ved

behandling af patienter med nedsat nyrefunktion.

Patienter, som tager andre præparater med lamotrigin

Lamotrigin ”Orifarm” må kun administreres til patienter, der aktuelt behandles med et

andet præparat med lamotrigin, efter samråd med en læge.

Udvikling hos børn

Der findes ingen data på effekten af lamotrigin på børns vækst, modning og kognitiv,

følelsesmæssig samt adfærdsmæssig udvikling.

Forsigtighedsregler i forbindelse med epilepsi

Pludselig seponering af Lamotrigin ”Orifarm” kan, som det også er tilfældet med andre

antiepileptika, fremprovokere rebound-krampeanfald. Medmindre der kræves øjeblikkelig

seponering af sikkerhedsmæssige årsager (f.eks. udslæt), skal dosis af Lamotrigin

”Orifarm” reduceres gradvist over en periode på to uger.

Det er i litteraturen beskrevet, at svære krampeanfald, herunder status epilepticus, kan

føre til rabdomyolyse, dysfunktion af flere organer og dissemineret intravaskulær

koagulation, undertiden med fatalt udfald. Der er forekommet lignende tilfælde i

forbindelse med brug af lamotrigin.

Der kan forekomme en klinisk signifikant forværring af anfaldshyppighed i stedet for en

forbedring. Værdien af kontrol af én anfaldstype bør opvejes mod forværring af en

anden anfaldstype hos patienter med flere end én anfaldstype.

Myokloniske anfald kan forværres ved lamotrigin.

I data foreslås det, at respons i forbindelse med enzym induktorer er mindre end i

forbindelse med ikke-enzym inducerende antiepileptiske midler. Årsagen er uklar.

Effekten kan ikke blive opretholdt hos alle børn, der tager lamotrigin for behandling

af typiske absencer.

Forsigtighedsregler i forbindelse med bipolar sygdom

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 13 af 28

Børn og unge under 18 år

Behandling med antidepressiva er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker og

-adfærd hos børn og unge med alvorlige depressioner og andre psykiske forstyrrelser.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Lamotrigin metaboliseres af enzymerne UDP-glukuronyltransferaser. Der er ingen tegn på,

at lamotrigin forårsager en klinisk signifikant induktion eller hæmning af oxidative

lægemiddelmetaboliserende leverenzymer, og det er usandsynligt, at der sker interaktioner

mellem lamotrigin og lægemidler, som metaboliseres af cytokrom P450-enzymer.

Lamotrigin kan inducere sin egen metabolisering, men effekten er beskeden og har

sandsynligvis ingen signifikante kliniske konsekvenser.

Tabel 6: Effekten af andre lægemidler på glukuronidering af lamotrigin

Lægemidler, der

signifikant hæmmer

glukuronidering af

lamotrigin

Lægemidler, der signifikant inducerer

glukuronidering af lamotrigin

Lægemidler, der ikke

signifikant hæmmer

eller inducerer

glukuronidering af

lamotrigin

Valproat

Phenytoin

Oxcarbazepin

Carbamazepin

Felbamat

Phenobarbital

Gabapentin

Primidon

Levetiracetam

Rifampicin

Pregabalin

Lopinavir/ritonavir

Topiramat

Kombination af

ethinyløstradiol/levonorgestrel**

Zonisamid

Atazanavir/ritonavir*

Lithium

Bupropion

Olanzapin

Aripiprazol

* For vejledning angående dosering (se pkt. 4.2).

** Der er ikke foretaget undersøgelser med andre perorale kontraceptiva og

hormonsubstitutionsbehandlinger, selvom de kan have en lignende effekt på

lamotrigins farmakokinetiske parametre (se pkt. 4.2 og 4.4).

Interaktioner med antiepileptika

Valproat, der hæmmer glukuronideringen af lamotrigin, reducerer metaboliseringen af

lamotrigin og øger den gennemsnitlige halveringstid af lamotrigin til næsten det dobbelte.

Hos patienter, som får samtidig behandling med valproat, skal der benyttes et

hensigtsmæssigt behandlingsregime (se pkt. 4.2).

Visse antiepileptika (som phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og primidon), der

inducerer lægemiddelmetaboliserende leverenzymer, inducerer glukuronideringen og

forstærker således metaboliseringen af lamotrigin. Hos patienter, som får samtidig

behandling med phenytoin, carbamazepin, phenobarbital eller primidon, skal der benyttes

et hensigtsmæssigt behandlingsregime (se pkt. 4.2).

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 14 af 28

Hos patienter, som tager carbamazepin, er der rapporteret om hændelser i

centralnervesystemet, herunder svimmelhed, ataksi, diplopi, tågesyn og kvalme, efter

initiering af behandling med lamotrigin. Disse bivirkninger forsvinder sædvanligvis efter

dosisreduktion af carbamazepin. Der blev observeret en lignende effekt i et forsøg med

lamotrigin og oxcarbazepin hos raske frivillige voksne, men dosisreduktion blev ikke

undersøgt.

I litteraturen er rapporteret aftagende mængde af lamotrigin, når lamotrigin er givet i

kombination med oxcarbazepin. I et prospektivt forsøg, hvor raske frivillige voksne fik

doser på 200 mg lamotrigin og 1.200 mg oxcarbazepin, ændrede oxcarbazepin ikke

metaboliseringen af lamotrigin, og lamotrigin ændrede ikke metaboliseringen af

oxcarbazepin. Behandlingsregime for lamotrigin tillægsbehandling uden valproat og uden

induktorer af lamotrigin glukoronidation bør derfor anvendes hos patienter i samtidig

behandling med oxcarbazepin (se pkt. 4.2).

I et forsøg, hvor raske frivillige fik både felbamat (1.200 mg to gange dagligt) og

lamotrigin (100 mg to gange dagligt i 10 dage), havde den samtidige administration

tilsyneladende ingen klinisk relevant effekt på lamotrigins farmakokinetik.

På basis af en retrospektiv analyse af plasmaniveauet hos patienter, der fik lamotrigin

både med og uden gabapentin, synes gabapentin ikke at ændre den påviselige clearance

af lamotrigin.

Potentielle interaktioner mellem levetiracetam og lamotrigin blev vurderet ved at måle

serumkoncentrationerne af begge midler i placebokontrollerede kliniske forsøg. Disse data

tyder på, at lamotrigin ikke påvirker levetiracetams farmakokinetik, og at levetiracetam

ikke påvirker lamotrigins farmakokinetik.

De laveste plasmakoncentrationer af lamotrigin ved steady state blev ikke påvirket af

samtidig administration af pregabalin (200 mg tre gange dagligt). Der er ingen

farmakokinetiske interaktioner mellem lamotrigin og pregabalin.

Topiramat medførte ingen ændringer i plasmakoncentrationen af lamotrigin.

Administration af lamotrigin medførte en stigning i koncentrationen af topiramat på

15 %.

I et forsøg, hvor patienter med epilepsi fik både zonisamid (200 til 400 mg/dag) og

lamotrigin (150 til 500 mg/dag) i 35 dage, havde den samtidige administration ingen

signifikant effekt på lamotrigins farmakokinetik.

Selvom der er rapporteret om ændringer i plasmakoncentrationerne af andre

antiepileptika, er det i kontrollerede forsøg ikke påvist, at lamotrigin påvirker

plasmakoncentrationerne af samtidigt administrerede antiepileptika. In vitro-forsøg

indikerer, at lamotrigin ikke fortrænger andre antiepileptika fra

proteinbindingsstederne.

Interaktioner med andre psykofarmaka

Lithiums farmakokinetik efter administration af 2 g vandfrit lithiumgluconat to gange

dagligt i seks dage til 20 raske forsøgspersoner blev ikke ændret ved samtidig

administration af 100 mg lamotrigin dagligt.

Gentagne perorale doser bupropion havde ingen statistisk signifikant effekt på

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 15 af 28

farmakokinetikken ved administration af enkeltdoser af lamotrigin hos 12 forsøgspersoner

og medførte kun en let stigning i AUC af lamotrigin-glukuronid.

I et forsøg med raske frivillige voksne medførte administration af 15 mg olanzapin en

reduktion i AUC og Cmax af lamotrigin på gennemsnitligt henholdsvis 24 % og 20 %.

En effekt af denne størrelsesorden forventes generelt ikke at være klinisk relevant. 200

mg lamotrigin påvirkede ikke olanzapins farmakokinetik.

Gentagne perorale doser på 400 mg lamotrigin dagligt havde ingen klinisk signifikant

effekt på farmakokinetikken af risperidon ved administration af enkeltdoser på 2 mg

risperidon hos 14 raske frivillige voksne. Efter samtidig administration af 2 mg risperidon

og lamotrigin rapporterede 12 ud af de 14 frivillige somnolens sammenlignet med 1 ud af

20, når risperidon blev administreret alene, og ingen, når lamotrigin blev administreret

alene.

I et studie med 18 voksne patienter med bipolar sygdom type I, der fik et fast

behandlingsregime af lamotrigin (100-400 mg/dag), blev dosis af aripiprazol øget fra 10

mg/dag op til 30 mg/dag over en periode på 7 dage og derefter fortsat 30 mg/dag én gang

daglig i yderligere 7 dage. En gennemsnitlig reduktion af C

og AUC for lamotrigin på

ca. 10 % blev observeret. En påvirkning i denne størrelsesorden forventes ikke at have

klinisk relevans.

Forsøg in vitro tydede på, at dannelsen af lamotrigins primære metabolit, 2-N-glukuronid,

blev hæmmet minimalt ved samtidig inkubation med amitriptylin, bupropion, clonazepam,

haloperidol eller lorazepam. Disse forsøg tydede også på, at metaboliseringen af lamotrigin

sandsynligvis ikke hæmmes af clozapin, fluoxetin, phenelzin, risperidon, sertralin eller

trazodon. Derudover indikerede et forsøg, hvor metaboliseringen af bufuralol blev

undersøgt ved brug af præparater med humant levermikrosom, at lamotrigin ikke vil

nedsætte clearance af lægemidler, der primært metaboliseres af CYP2D6.

Interaktioner med hormonale kontraceptiva

Effekten af hormonale kontraceptiva på lamotrigins farmakokinetik

I et forsøg med 16 frivillige kvinder medførte brug af en kombineret peroral

antikonceptionspille med 30 µg ethinyløstradiol/150 µg levonorgestrel ca. en fordobling af

den perorale clearance af lamotrigin, hvilket resulterede i en gennemsnitlig reduktion af

AUC og Cmax af lamotrigin på henholdsvis 52 % og 39 %. Serumkoncentrationerne af

lamotrigin steg gradvist i løbet af ugen med inaktiv behandling (herunder den "pillefri"

uge), og koncentrationerne før dosis i slutningen af ugen med inaktiv behandling var i

gennemsnit ca. dobbelt så høje som ved samtidig behandling (se pkt. 4.4). Hvis der kun

tages højde for brugen af hormonale kontraceptiva, skulle det ikke være nødvendigt at

foretage justeringer af de anbefalede retningslinjer for dosisøgning af lamotrigin. I de fleste

tilfælde vil der dog være behov for at øge eller reducere vedligeholdelsesdosen af

lamotrigin, når de hormonale kontraceptiva initieres eller seponeres (se pkt. 4.2).

Effekten af lamotrigin på hormonale kontraceptivas farmakokinetik

I et forsøg med 16 frivillige kvinder havde en steady state-dosis på 300 mg lamotrigin

ingen effekt på farmakokinetikken af ethinyløstradiol-komponenten i en kombineret

peroral antikonceptionspille. Der blev observeret en beskeden stigning i den perorale

clearance af levonorgestrel-komponenten, hvilket medførte et gennemsnitligt fald i AUC

og Cmax af levonorgestrel på henholdsvis 19 % og 12 %. Målinger af FSH, LH og

østradiol i serum under forsøget indikerede en delvist reduceret undertrykkelse af

ovariernes hormonale aktivitet hos nogle kvinder, selvom målinger af progesteron i serum

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 16 af 28

tydede på, at der ikke var hormonale tegn på ægløsning hos nogen af de 16

forsøgspersoner. Virkningen af den beskedne stigning i levonorgestrels clearance samt

ændringerne i FSH og LH i serum på ovariets ovulatoriske aktivitet kendes ikke (se pkt.

4.4). Effekten af andre doser lamotrigin end 300 mg dagligt er ikke blevet undersøgt, og

der er ikke foretaget forsøg med andre hormonpræparater til kvinder.

Interaktioner med andre lægemidler

I et forsøg med 10 frivillige mandlige forsøgspersoner øgede rifampicin lamotrigins

clearance og reducerede halveringstiden af lamotrigin som følge af induktion af de

leverenzymer, der er ansvarlige for glukuronidering. Hos patienter, som får samtidig

behandling med rifampicin, skal der benyttes et hensigtsmæssigt behandlingsregime (se

pkt. 4.2).

I et forsøg med raske frivillige forsøgspersoner blev plasmakoncentrationen af

lamotrigin omtrent halveret ved brug af lopinavir/ritonavir, muligvis på grund af

induktion af glukuronidering. Hos patienter, som får samtidig behandling med

lopinavir/ritonavir, skal der benyttes et hensigtsmæssigt behandlingsregime (se pkt.

4.2).

I et studie med raske frivillige voksne forsøgspersoner, hvor atazanavir/ritonavir (300

mg/100 mg) blev administreret i 9 dage, blev plasma AUC og C

for lamotrigin

(enkeltdosis på 100 mg) reduceret med gennemsnitligt 32 % og 6 %, henholdsvist. Hos

patienter, som får samtidig behandling med atazanavir/ritonavir, skal der benyttes et

hensigtsmæssigt behandlingsregime (se pkt.4.2).

In vitro-data viste, at lamotrigin, men ikke N(2)-glukuronidmetabolitten, hæmmer organisk

kation transportør 2 (OCT 2) ved potentielt klinisk relevante koncentrationer. Disse data

demonstrerer, at lamotrigin in vitro er en mere potent hæmmer af OCT 2 end cimetidin,

med IC50-værdier på henholdsvis 53,8 µM og 186 µM. Samtidig administration med

lamotrigin og lægemidler, der bliver udskilt renalt og som er substrater af OCT 2 (f.eks.

metformin, gabapentin og vareniclin) kan medføre forøgede plasmaniveauer af disse

lægemidler.

Den kliniske relevans af disse fund er ikke klarlagt, men der bør udvises forsigtighed hos

patienter, der får disse lægemidler samtidig med lamotrigin.

4.6

Graviditet og amning

Risici i forbindelse med antiepileptika i almindelighed

Fødedygtige kvinder skal rådgives af en specialist. Behovet for behandling med

antiepileptika skal vurderes, når en kvinde planlægger at blive gravid. Antiepileptika må

ikke seponeres pludseligt hos kvinder, der behandles mod epilepsi, da dette kan føre til

gennembrudsanfald, som kan få alvorlige konsekvenser for kvinden og det ufødte barn.

Monoterapi bør benyttes, når det er muligt, da behandling med flere antiepileptika kan

være forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser end monoterapi, afhængig

af hvilke antiepileptika, der anvendes.

Risici i forbindelse med lamotrigin

Graviditet

En stor mængde data fra gravide kvinder, som under det første trimester af graviditeten

blev eksponeret for monoterapi med lamotrigin (flere end 8700 kvinder), antyder ikke en

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 17 af 28

markant øget risiko for alvorlige medfødte misdannelser inklusiv læbe-gane-spalte.

Dyreforsøg har påvist udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3).

Hvis behandling med Lamotrigin ”Orifarm” under graviditet vurderes at være nødvendig,

anbefales det at anvende den lavest mulige terapeutiske dosis.

Lamotrigin har en svagt hæmmende effekt på dihydrofolsyrereduktasen og kan derfor i

teorien medføre en øget risiko for embryoføtal skade, da niveauet af folsyre reduceres.

Det kan overvejes at tage folsyre ved planlægning af graviditet og i starten af

graviditeten.

Fysiologiske forandringer under graviditeten kan påvirke niveauerne og/eller den

terapeutiske effekt af lamotrigin. Der er rapporteret om fald i plasmaniveauerne af

lamotrigin under graviditet med en potentiel risiko for en dårligere kontrol af anfald. Efter

fødslen kan niveauerne af lamotrigin stige hurtigt med en risiko for dosisrelaterede

bivirkninger. Derfor skal serumkoncentrationen af lamotrigin monitoreres før, under og

efter graviditeten samt lige efter fødslen. Hvis det er nødvendigt, skal dosis tilpasses, så

serumkoncentrationen af lamotrigin holdes på det samme niveau som før graviditeten eller

tilpasses i overensstemmelse med den kliniske respons. Endvidere skal dosisrelaterede

bivirkninger monitoreres efter fødslen.

Amning

Det er rapporteret at lamotrigin udskilles i modermælk i meget varierende

koncentrationer, resulterende i en total mængde af lamotrigin hos den nyfødte på op

til ca. 50% af den totale mængde lamotrigin hos moderen. Serumkoncentrationen af

lamotrigin kan derfor hos nogle ammede spædbørn nå op på niveauer, ved hvilke der

kan forekomme farmakologiske effekter. I en mindre gruppe af eksponerede nyfødte

blev der ikke observeret bivirkninger.

De potentielle fordele ved amning skal opvejes mod den potentielle risiko for

bivirkninger hos spædbarnet. Hvis en kvinde beslutter sig for at amme, mens hun

behandles med lamotrigin, skal spædbarnet monitoreres for bivirkninger.

Fertilitet

Dyreforsøg påviste ingen forringelse af fertiliteten som følge af behandling med lamotrigin

(se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Eftersom der er individuelle forskelle i responsen på enhver behandling med

antiepileptika, skal patienter, som tager Lamotrigin ”Orifarm” til behandling af

epilepsi, konsultere en læge vedrørende epilepsi og evnen til at føre motorkøretøj.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Det er i to forsøg med frivillige forsøgspersoner blevet påvist, at

lamotrigins effekt på den finmotoriske, visuelle koordination, øjenbevægelser,

kropsholdning og subjektive sedative effekter ikke afviger fra placebos. I kliniske forsøg

med lamotrigin er der rapporteret om bivirkninger af neurologisk karakter, f.eks.

svimmelhed og diplopi. Derfor skal patienterne afvente, hvordan behandlingen med

Lamotrigin ”Orifarm” påvirker dem, før de fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 18 af 28

4.8

Bivirkninger

Bivirkningerne for indikationerne epilepsi og bipolar sygdom er baseret på tilgængelige

data fra kontrollerede kliniske studier og andre kliniske forsøg og er listet i tabellen

nedenfor. Frekvenskategorierne stammer fra kontrollerede kliniske studier (epilepsi

monoterapi (angivet med symbolet

) og bipolar sygdom (angivet med symbolet

). Hvis

frekvensen afviger mellem data fra kliniske studier med epilepsi og bipolar sygdom, er den

mest konservative valgt. Hvor der ikke er tilgængelige data fra kliniske forsøg, er

frekvenserne dog bestemt fra anden klinisk erfaring.

Følgende benævnelser er anvendt til klassificering af bivirkninger: meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud

fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Bivirkning

Frekvens

Blod og

lymfesystem

Hæmatologiske abnormiteter

, herunder

neutropeni, leukopeni, anæmi,

trombocytopeni, pancytopeni, aplastisk

anæmi, agranulocytose.

Lymfeknudesvulst

Meget sjælden

Ikke kendt

Immunsystemet

Overfølsomhedssyndrom

(herunder

symptomer som feber, lymfadenopati,

ansigtsødem, blod- og leverabnormiteter,

dissemineret intravaskulær koagulation,

multiorgansvigt).

Meget sjælden

Psykiske

forstyrrelser

Aggressivitet, irritabilitet.

Konfusion, hallucinationer, tics.

Mareridt.

Almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Nervesystemet

Hovedpine

Somnolens

, svimmelhed

, tremor

søvnmangel

, agitation

Ataksi

Nystagmus

Usikkerhed på benene, bevægeforstyrrelser,

forværring af Parkinsons sygdom

ekstrapyramidale effekter, choreoathetosis

stigning i frekvensen af krampeanfald.

Aseptisk meningitis

(se pkt. 4.4).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Sjælden

Øjne

Diplopi

, tågesyn

Konjunktivit.

Ikke almindelig

Sjælden

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 19 af 28

Systemorganklasse

Bivirkning

Frekvens

Mave-tarmkanalen

Kvalme

, opkastning

, diarré

mundtørhed

Almindelig

Lever og galdeveje

Leversvigt, hepatisk dysfunktion

, forhøjede

værdier ved leverfunktionsundersøgelser.

Meget sjælden

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Alopeci.

Stevens–Johnsons syndrom.

Toksisk epidermal nekrolyse,

lægemiddelfremkaldt udslæt med eosinofili

og systemiske symptomer (DRESS)

Meget almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Artralgi

Lupuslignende reaktioner.

Almindelig

Meget sjælden

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

, smerter

, rygsmerter

Almindelig

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hæmatologiske abnormiteter og lymfeknudesvulster kan være forbundet med

overfølsomhedssyndrom (se Immunsystemet).

Der er også rapporteret om udslæt som en del af et overfølsomhedssyndrom, der er

forbundet med et skiftende mønster af systemiske symptomer, herunder feber,

lymfadenopati, ansigtsødem samt blod- og leverabnormiteter. Syndromet optræder i et

bredt spektrum af kliniske sværhedsgrader og kan i sjældne tilfælde føre til dissemineret

intravaskulær koagulation og multiorgansvigt. Det er vigtigt at bemærke, at tidlige tegn på

overfølsomhed (f.eks. feber, lymfadenopati) kan være til stede, selvom udslættet ikke er

synligt. Hvis sådanne tegn og symptomer opstår, skal patienten straks undersøges, og

behandlingen med Lamotrigin Orifarm skal seponeres, hvis der ikke kan etableres en

alternativ ætiologi.

Disse bivirkninger er blevet rapporteret ved anden klinisk erfaring. Der foreligger

rapporter om, at lamotrigin kan forværre symptomer på Parkinsons sygdom hos patienter

med eksisterende Parkinsons sygdom, og der er enkeltstående rapporter om

ekstrapyramidale effekter og choreoathetosis hos patienter uden denne grundsygdom.

Hepatisk dysfunktion forekommer normalt i forbindelse med overfølsomhedsreaktioner,

men der er rapporteret om enkeltstående tilfælde uden åbenlyse tegn på overfølsomhed.

I kliniske studier hos voksne forekom udslæt hos op til 8-12 % af de patienter, der fik

lamotrigin og hos 5-6 % af de patienter, der fik placebo. Udslættene førte til seponering af

behandlingen med lamotrigin hos 2 % af patienterne. Udslættet, der som oftest er

makulopapuløst, fremkommer generelt inden for otte uger efter behandlingsstart og

fortager sig ved seponering af Lamotrigin Orifarm (se punkt 4.4).

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 20 af 28

Der er rapporteret om alvorlige, potentielt livstruende udslæt, herunder Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) samt lægemiddelfremkaldt

udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS). Selvom de fleste kommer sig

ved seponering af behandlingen med lamotrigin, oplever nogle patienter irreversibel

ardannelse, og der har været sjældne tilfælde af associerede dødsfald (se pkt. 4.4).

Den samlede risiko for udslæt synes i høj grad at være forbundet med:

Høj initialdosis og overskridelse af den anbefalede dosisøgning af lamotrigin (se pkt.

4.2).

Samtidig brug af valproat (se pkt. 4.2).

Der er også rapporteret om udslæt som en del af et overfølsomhedssyndrom forbundet med

et skiftende mønster af systemiske symptomer (se Immunsystemet

Der er rapporteret om nedsat knogledensitet, osteopeni, osteoporose og frakturer hos

patienter i langtidsbehandling med lamotrigin. Mekanismen ved hvilken lamotrigin

påvirker knoglemetabolismen er ikke klarlagt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk.

4.9

Overdosering

Symptomer og tegn

Der er rapporteret om akut indtagelse af doser på over 10 til 20 gange den maksimale

terapeutiske dosis, herunder fatale tilfælde. Overdosering har medført symptomer, som

omfatter nystagmus, ataksi, bevidsthedssvækkelse, grand mal kramper og koma. QRS

udvidelse (intraventrikulær ledningsforsinkelse) er også observeret hos overdoserede

patienter. Forlængelse af QRS varigheden til mere end 100 ms kan være forbundet med

sværere toksicitet.

Behandling

I tilfælde af overdosering skal patienten hospitalsindlægges og gives en passende

understøttende behandling. Hvis der er indikation herfor, skal der foretages behandling for

at nedsætte absorptionen (aktiv kul). Yderligere behandling skal foretages som klinisk

indiceret. Der foreligger ingen erfaring med hæmodialyse som behandling af overdosering.

Hos seks raske frivillige med nyresvigt blev 20 % af lamotriginet fjernet fra kroppen ved

fire timers hæmodialyse (se pkt. 5.2).

4.10

Udlevering

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 21 af 28

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation:– antiepileptika, ATC-kode: N 03 AX 09

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Resultaterne af farmakodynamiske forsøg tyder på, at lamotrigin er et brugs- og

spændingsafhængigt blokerende middel af de spændingsfølsomme natriumkanaler. Det

hæmmer vedvarende, repetitive neuronale fyringer og frigivelse af glutamat (den

neurotransmitter, der spiller en nøglerolle i udviklingen af epileptiske anfald). Disse

effekter bidrager sandsynligvis til lamotrigins antikonvulsive egenskaber.

Derimod er lamotrigins terapeutiske virkningsmekanismer ved bipolar sygdom ikke

afklaret, selvom interaktion med de spændingsfølsomme natriumkanaler sandsynligvis er

en vigtig faktor.

Farmakodynamisk virkning

I undersøgelser, der havde til formål at vurdere lægemidlers effekt på

centralnervesystemet, afveg de opnåede resultater ved brug af doser på 240 mg lamotrigin

administreret til raske frivillige ikke fra de opnåede resultater ved brug af placebo.

Derimod hæmmede både 1.000 mg phenytoin og 10 mg diazepam hver især den

finmotoriske, visuelle koordination og øjenbevægelserne signifikant, reducerede

balanceevnen og havde en subjektiv sedativ effekt.

I et andet forsøg hæmmede perorale enkeltdoser på 600 mg carbamazepin signifikant

den finmotoriske, visuelle koordination og øjenbevægelserne og reducerede samtidigt

balanceevnen og hjertefrekvensen, hvorimod resultaterne med lamotrigin ved doser på

150 mg og 300 mg ikke afveg fra resultaterne med placebo.

Klinisk virkning og sikkerhed hos børn i alderen 1 til 24 måneder

Effekten af og sikkerheden ved tillægsbehandling af partielle anfald hos patienter i alderen

1 til 24 måneder er blevet vurderet i et lille, dobbeltblindet, placebokontrolleret

seponeringsforsøg. Behandlingen blev påbegyndt hos 177 forsøgspersoner med en

dosistitreringsplan, der var omtrent den samme som for børn i alderen 2 til 12 år.

Lamotrigin-tabletter med 2 mg er den laveste styrke, som fås, og derfor blev den

almindelige doseringsplan i visse tilfælde tilpasset i løbet af titreringsfasen (eksempelvis

ved at administrere en tablet med 2 mg hver anden dag, når den beregnede dosis var lavere

end 2 mg). Serumniveauet blev målt i slutningen af uge 2 med titrering, og den

efterfølgende dosis blev enten reduceret eller blev ikke øget, hvis koncentrationen oversteg

0,41 µg/ml, hvilket er den forventede koncentration hos voksne på dette tidspunkt.

Dosisreduktioner på op til 90 % var nødvendige hos nogle patienter i slutningen af uge 2.

38 respondenter (reduktion i frekvensen af anfald på > 40 %) blev randomiseret til placebo

eller fortsat behandling med lamotrigin. Andelen af forsøgspersoner med behandlingssvigt

var 84 % (16/19 forsøgspersoner) i placebogrenen og 58 % (11/19 forsøgspersoner) i

lamotrigin-grenen. Forskellen var ikke statistisk signifikant: 26,3 %, CI 95 % -2,6 % <>

50,2 %, p = 0,07.

I alt 256 forsøgspersoner i alderen 1 til 24 måneder er blevet eksponeret for lamotrigin i

dosisintervallet 1-15 mg/kg/dag i op til 72 uger. Sikkerhedsprofilen for lamotrigin hos børn

i alderen 1 måned til 2 år var omtrent den samme som hos ældre børn, bortset fra at der

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 22 af 28

oftere blev rapporteret om en klinisk signifikant forværring af anfaldene (>= 50 %) hos

børn under 2 år (26 %) sammenlignet med ældre børn (14 %).

Klinisk virkning og sikkerhed ved Lennox-Gastaut-syndrom

Der foreligger ingen data om monoterapi ved anfald, der er forbundet med Lennox-

Gastaut-syndrom.

Klinisk virkning ved forebyggelse af stemningssvingninger hos patienter med bipolar

sygdom

Effekten af lamotrigin til forebyggelse af stemningssvingninger hos patienter med bipolar

affektiv sindslidelse af type I er blevet vurderet i to forsøg.

Forsøg SCAB2003 var en randomiseret, dobbeltblindet, placebo- og lithiumkontrolleret

multicentervurdering med double dummy og faste doser af langtidsforebyggelsen af

recidiv og tilbagefald af depression og/eller mani hos patienter med bipolar affektiv

sindslidelse af type I, der for nylig havde haft eller aktuelt havde en svær depressiv

episode. Når patienterne var stabiliseret med lamotrigin som monoterapi eller

tillægsbehandling, blev de randomiseret til én af fem behandlingsgrupper: lamotrigin (50,

200, 400 mg/dag), lithium (serumniveau på 0,8 til 1,1 mmol/l) eller placebo i maksimalt 76

uger (18 måneder). Det primære endpoint var "tid til intervention i en stemningsepisode",

hvor interventionerne var yderligere farmakoterapi eller elektrochokbehandling. Forsøg

SCAB2006 havde samme design som forsøg SCAB2003, men adskilte sig fra forsøg

SCAB2003 ved, at der blev vurderet en fleksibel dosis lamotrigin (100 til 400 mg/dag) og

ved, at det omfattede patienter med bipolar affektiv sindslidelse af type I, som for nylig

havde haft eller aktuelt havde en manisk episode. Resultaterne fremgår af tabel 7.

Tabel 7: Resume af resultater fra forsøg, hvor effekten af lamotrigin til

forebyggelse af stemningssvingninger hos patienter med bipolar affektiv

sindslidelse af type I undersøges

'Andelen' af patienter, som er hændelsesfri efter 76 uger

Forsøg SCAB2003 Bipolar affektiv

sindslidelse af type I

Forsøg SCAB2006 Bipolar affektiv

sindslidelse af type I

Inklusionskriterium

Svær depressiv episode

Svær manisk episode

Lamotrigin

Lithium

Placebo

Lamotrigin

Lithium

Placebo

Ingen intervention

0,22

0,21

0,12

0,17

0,24

0,04

p-værdi i log rank-

test

0,004

0,006

0,023

0,006

Ingen depression

0,51

0,46

0,41

0,82

0,71

0,40

p-værdi i log rank-

test

0,047

0,209

0,015

0,167

Ingen mani

0,70

0,86

0,67

0,53

0,64

0,37

p-værdi i log rank-

test

0,339

0,026

0,280

0,006

I supplerende analyser af tiden til den første depressive episode og tiden til den første

maniske/hypomaniske eller blandede episode gik der signifikant længere tid til den første

depressive episode hos patienter, som blev behandlet med lamotrigin, end hos patienter,

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 23 af 28

som blev behandlet med placebo. Endvidere var behandlingsforskellen med hensyn til

tiden til maniske/hypomaniske eller blandede episoder ikke statistisk signifikant.

Effekten af lamotrigin i kombination med stemningsstabiliserende lægemidler er

ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt.

Børn (10-12 år) og unge (13-17 år)

Et multicenter, parallelgruppe, placebokontrolleret, dobbeltblindet og randomiseret

seponeringsstudie evaluerede effekten og sikkerheden af lamotrigin som add-on

vedligeholdelsesbehandling for at udsætte humørsvingninger hos unge drenge og piger

(10-17 år). De var diagnosticeret med bipolar lidelse I og var kommet sig over eller var i

bedring efter en bipolær episode under behandling med lamotrigin i kombination med

andre antipsykotika eller andre humørstabiliserende lægemidler. Resultatet af den primære

effektanalyse (tid til forekomst af bipolær episode - TOBE) var ikke statistisk signifikant

(p=0,0717) og dermed var der ikke påvist effekt. Derudover viste sikkerhedsresultaterne

øget rapportering af selvmordsrelateret adfærd hos patienter behandlet med lamotrigin: 5

% (4 patienter) i lamotrigingruppen sammenlignet med 0 i placebogruppen (se pkt. 4.2).

Forsøg vedrørende lamotrigins effekt på den kardiale ledning

I et forsøg hos raske frivillige voksne blev effekten af gentagne doser lamotrigin (op til 400

mg/dag) på den kardiale ledning vurderet. Målingerne blev foretaget ved hjælp af EKG i

12 afledninger. Lamotrigin havde ingen klinisk signifikant effekt på QT-intervallet

sammenlignet med placebo.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Lamotrigin absorberes hurtigt og fuldstændigt fra tarmen uden signifikant first-pass-

metabolisering. De maksimale plasmakoncentrationer nås ca. 2,5 timer efter peroral

administration af lamotrigin. Opnåelsen af den maksimal koncentration er let forsinket

efter fødeindtagelse, men omfanget af absorptionen påvirkes ikke. Der er betydelige

interindividuelle variationer i maksimumkoncentrationerne ved steady state, men

koncentrationerne varierer sjældent hos den enkelte patient.

Distribution

Bindingen til plasmaproteiner er ca. 55 %. Det er meget usandsynligt, at fortrængningen

fra plasmaproteiner vil resultere i toksicitet.

Fordelingsvolumenet er ca. 0,92-1,22 l/kg.

Biotransformation

Lamotrigin metaboliseres af enzymerne UDP-glukuronyltransferaser.

Lamotrigin inducerer i beskedent omfang sin egen metabolisering afhængigt af dosis. Der

er dog ingen tegn på, at lamotrigin påvirker farmakokinetikken af andre antiepileptika, og

data tyder på, at interaktioner mellem lamotrigin og lægemidler, der metaboliseres af

cytokrom P450-enzymer, er usandsynlige.

Elimination

Den påviselige plasmaclearance hos raske forsøgspersoner er ca. 30 ml/min. Lamotrigins

clearance er primært metabolisk med efterfølgende elimination af glukuronidkonjugerede

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 24 af 28

bestanddele i urinen. Mindre end 10 % udskilles uændret i urinen. Kun ca. 2 % af de

lamotrigin-relaterede bestanddele udskilles i fæces. Clearance og halveringstid er

dosisuafhængige. Den påviselige plasmahalveringstid hos raske forsøgspersoner estimeres

til at være ca. 33 timer (varierer fra 14 til 103 timer). I et forsøg hos forsøgspersoner med

Gilbert-Meulengrachts sygdom blev den påviselige gennemsnitlige clearance reduceret

med 32 % i forhold til den raske kontrolgruppe, men værdierne ligger inden for det

område, der gælder for den almene befolkning.

Lamotrigins halveringstid påvirkes i høj grad af samtidig administration af andre

lægemidler. Den gennemsnitlige halveringstid reduceres til ca. 14 timer, når

lamotrigin administreres sammen med lægemidler, der inducerer glukuronidering,

f.eks. carbamazepin og phenytoin, og øges til gennemsnitligt ca. 70 timer, når det

administreres sammen med valproat alene (se pkt. 4.2).

Linearitet

Lamotrigins farmakokinetik er lineær op til 450 mg, der er den højeste afprøvede

enkeltdosis.

Særlige patientpopulationer

Børn

Clearance justeret for legemsvægt er højere hos børn end hos voksne, og værdierne er

højest hos børn under fem år. Lamotrigins halveringstid er generelt kortere hos børn end

hos voksne med en gennemsnitlig værdi på ca. 7 timer, når det administreres sammen med

enzyminducerende lægemidler, f.eks. carbamazepin og phenytoin, og en stigning til

gennemsnitlige værdier på 45 til 50 timer, når det administreres sammen med valproat

alene (se pkt. 4.2).

Spædbørn i alderen 2 til 26 måneder

Hos 143 børn i alderen 2 til 26 måneder, som vejede fra 3 til 16 kg, var clearance nedsat

sammenlignet med ældre børn med samme legemsvægt, der modtog samme perorale doser

pr. kilo legemsvægt som børn over 2 år. Den gennemsnitlige halveringstid blev vurderet til

at være 23 timer hos spædbørn under 26 måneder, som var i enzyminducerende

behandling, 136 timer ved administration sammen med valproat og 38 timer hos

forsøgspersoner, der blev behandlet uden enzyminduktorer/-hæmmere. Den

interindividuelle variabilitet i den perorale clearance var høj i gruppen af børn i alderen 2

til 26 måneder (47 %). De forventede serumkoncentrationer hos børn på 2 til 26 måneder lå

generelt inden for samme interval som hos ældre børn, selvom der sandsynligvis vil blive

observeret højere Cmax-niveauer hos nogle børn med en legemsvægt på under 10 kg.

Ældre

Resultaterne af en farmakokinetisk populationsanalyse af både unge og ældre patienter

med epilepsi, som var inkluderet i de samme forsøg, indikerede, at lamotrigins clearance

ikke ændrer sig i et klinisk relevant omfang. Efter administration af enkeltdoser faldt den

påviselige clearance med 12 % fra 35 ml/min. hos 20-årige til 31 ml/min. hos 70-årige.

Efter 48 ugers behandling var clearance faldet med 10 % fra 41 til 37 ml/min. mellem de

unge og ældre grupper. Lamotrigins farmakokinetik blev også undersøgt hos 12 raske

ældre forsøgspersoner efter administration af en enkeltdosis på 150 mg. Den

gennemsnitlige clearance hos de ældre (0,39 ml/min./kg) ligger inden for området af de

gennemsnitlige clearanceværdier (0,31-0,65 ml/min./kg), der er opnået i ni forsøg hos

yngre voksne efter administration af enkeltdoser på 30 til 450 mg.

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 25 af 28

Patienter med nedsat nyrefunktion

12 frivillige forsøgspersoner med kronisk nedsat nyrefunktion og 6 andre forsøgspersoner

i hæmodialysebehandling fik hver en enkeltdosis på 100 mg lamotrigin. Den

gennemsnitlige clearance var 0,42 ml/min./kg (kronisk nedsat nyrefunktion), 0,33

ml/min./kg (mellem hæmodialyser) og 1,57 ml/min./kg (under hæmodialyse) i forhold til

0,58 ml/min./kg hos raske frivillige. De gennemsnitlige plasmahalveringstider var 42,9

timer (kronisk nedsat nyrefunktion), 57,4 timer (mellem hæmodialyser) og 13,0 timer

(under hæmodialyse) i forhold til 26,2 timer hos raske frivillige. I gennemsnit blev ca. 20

% (med et interval på 5,6 til 35,1 %) af den mængde lamotrigin, der var i kroppen,

elimineret i løbet af 4 timers hæmodialyse. Hos denne patientpopulation skal initialdosis

af lamotrigin baseres på de lægemidler, som patienten tager samtidigt. Lavere

vedligeholdelsesdoser kan være effektive hos patienter med signifikant nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er udført et farmakokinetisk forsøg med enkeltdoser hos 24 forsøgspersoner, som

havde forskellige grader af nedsat leverfunktion, og 12 raske forsøgspersoner som

kontrolgruppe. Den påviselige medianclearance af lamotrigin var 0,31, 0,24 og 0,10

ml/min./kg hos patienter med nedsat leverfunktion i henholdsvis klasse A, B eller C

(Child-Pugh-klassificering) i forhold til 0,34 ml/min./kg hos den raske kontrolgruppe.

Initial-, øgnings- og vedligeholdelsesdosis skal generelt reduceres hos patienter med

moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra

konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser,

genotoksicitet og karcinogent potentiale.

I forsøg vedrørende reproduktions- og udviklingstoksicitet hos gnavere og kaniner blev

der ikke observeret teratogene effekter. Der blev dog observeret reduceret føtalvægt og

forsinket forbening af skelettet ved eksponeringsniveauer under eller lig med den

forventede kliniske eksponering. Lamotrigins teratogene potentiale er ikke blevet

karakteriseret ved niveauer over den kliniske eksponering, da der ikke kunne afprøves

højere eksponeringsniveauer hos dyr på grund af sværhedsgraden af den maternelle

toksicitet.

Der blev hos rotter observeret øget føtal og postnatal mortalitet ved administration af

lamotrigin sent i drægtighedsperioden og tidligt i den postnatale periode. Disse effekter

blev observeret ved den forventede kliniske eksponering.

Der blev hos unge rotter observeret en påvirkning af indlæringen i Biels labyrinttest, en

let forsinkelse af adskillelsen af forhuden fra glans og åbningen af vagina samt en lavere

postnatal vægtøgning hos F1-dyr ved eksponeringer, der var ca. to gange højere end de

terapeutiske eksponeringer hos voksne mennesker.

Der blev i dyreforsøg ikke set nogen forringelse af fertiliteten ved brug af lamotrigin.

Lamotrigin reducerede det føtale niveau af folsyre hos rotter. Folsyremangel antages at

være forbundet med en øget risiko for medfødte misdannelser hos både dyr og

mennesker.

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 26 af 28

Lamotrigin medførte en dosisrelateret hæmning af hERG-kanalens tilbageløbsstrøm i

humane embryoniske nyreceller. IC50-værdierne var ca. ni gange højere end den

maksimale terapeutiske frie koncentration. Lamotrigin medførte ikke en QT-forlængelse

hos dyr ved eksponeringer på op til ca. to gange den maksimale terapeutiske frie

koncentration. I et klinisk forsøg havde lamotrigin ingen klinisk signifikant effekt på QT-

intervallet hos raske frivillige voksne (se punkt 5.1).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Magnesiumcarbonat, tungt. Cellulose, mikrokrystallinsk. Povidon. Hydroxypropylcellulose.

Saccharinnatrium. Crospovidon. Magnesiumstearat. Solbæraroma. Guar.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg: 36 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

2 mg, 5 mg: Må ikke opbevares over 30

25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg: Må ikke opbevares over 25°C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blister (PVDC/aluminium).

Pakningsstørrelser: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100 og 200 dispergible tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orifarm Generics A/S

Energivej 15

5260 Odense S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

2 mg:

35048

5 mg:

35049

25 mg:

35050

50 mg:

35051

100 mg:

35052

200 mg:

35053

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

30. september 2004

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 27 af 28

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

28. februar 2017

Lamotrigin ”Orifarm”, dispergible tabletter, 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg 100 mg og 200 mg

Side 28 af 28

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

3-5-2018

FDA Drug Safety Communication: FDA warns of serious immune system reaction with seizure and mental health medicine lamotrigine (Lamictal)

FDA Drug Safety Communication: FDA warns of serious immune system reaction with seizure and mental health medicine lamotrigine (Lamictal)

The Food and Drug Administration (FDA) is warning that the medicine lamotrigine (Lamictal) for seizures and bipolar disorder can cause a rare but very serious reaction that excessively activates the body’s infection-fighting immune system.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

25-4-2018

Lamictal (lamotrigine): Drug Safety Communication - Serious Immune System Reaction

Lamictal (lamotrigine): Drug Safety Communication - Serious Immune System Reaction

The FDA is warning that the medicine lamotrigine (Lamictal) for seizures and bipolar disorder can cause a rare but very serious reaction that excessively activates the body’s infection-fighting immune system. This can cause severe inflammation throughout the body and lead to hospitalization and death, especially if the reaction is not diagnosed and treated quickly. As a result, we are requiring a new warning about this risk be added to the prescribing information in the lamotrigine drug labels. The immun...

FDA - U.S. Food and Drug Administration