Lamivudine "Sandoz"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Lamivudine "Sandoz" 100 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 100 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Lamivudine "Sandoz" 100 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 50894
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

17. april 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Lamivudine ”Sandoz”, filmovertrukne tabletter 100 mg

0.

D.SP.NR.

28407

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Lamivudine ”Sandoz”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg lamivudin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 174 mg isomalt (E953)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Lyserøde, kapselformede, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, der er præget med '37' på

den ene side og 'I' på den anden side. Dimensioner: 12,00 x 6,00 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Lamivudine ”Sandoz” er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne med:

kompenseret leversygdom med tegn på aktiv virusreplikation, vedvarende forhøjet

niveau af serumalaninaminotransferase (ALAT) og histologiske tegn på aktiv

inflammation af leveren og/eller fibrose. Påbegyndelse af behandling med lamivudin

bør kun overvejes, når anvendelse af et alternativt antiviralt lægemiddel med en højere

genetisk barriere ikke er tilgængeligt eller egnet (se pkt. 5.1).

Dekompenseret leversygdom i kombination med et andet lægemiddel uden

krydsresistens over for lamivudin (se pkt. 4.2).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling med Lamivudine ”Sandoz” bør initieres af en læge med erfaring i behandling

af kronisk hepatitis B.

50894_spc.docx

Side 1 af 16

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Lamivudine ”Sandoz” er 100 mg én gang dagligt.

Hos patienter med dekompenseret leversygdom bør lamivudin altid anvendes i

kombination med et andet lægemiddel uden krydsresistens over for lamivudin for at

nedsætte risikoen for resistens og for at opnå hurtig virussuppression.

Behandlingsvarighed

Den optimale behandlingsvarighed er ukendt.

Hos patienter med HBeAg-positiv kronisk hepatitis B (CHB) uden cirrose skal

behandling altid gives i mindst 6-12 måneder, efter at HBeAg-serokonversion

(bortfald af HBeAg og HBV-DNA med HBeAb-detektion) er bekræftet for at mindske

risikoen for virologisk tilbagefald, eller indtil der ses HBsAg-serokonversion eller

indtil tab af effekt (se pkt. 4.4). Efter ophør med behandling bør niveauerne af serum-

ALAT og af HBV-DNA følges regelmæssigt for at opdage et evt. sent virologisk

tilbagefald.

Hos patienter med HBeAg-negativ CHB (præ-core mutant) uden cirrose skal

behandling som minimum gives indtil HBs-serokonversion, eller indtil der ses tegn på

tab af effekt. Ved forlænget behandling anbefales det, at der foretages regelmæssige

revurderinger for at fastslå, at fortsættelse af behandlingen er hensigtsmæssig for den

enkelte patient.

Hos patienter med dekompenseret leversygdom eller cirrose samt hos

levertransplanterede patienter frarådes ophør af behandling (se pkt. 5.1).

Hvis Lamivudine ”Sandoz” seponeres, bør patienterne undersøges regelmæssigt for tegn

på recidiverende hepatitis (se pkt. 4.4).

Klinisk resistens

Hos patienter med enten HBeAg-positiv eller HBeAg-negativ CHB kan udvikling af

YMDD (tyrosin-methionin-aspartat-aspartat)-mutation-HBV resultere i et formindsket

terapeutisk respons over for lamivudin, indikeret ved en stigning i HBV-DNA- og ALAT-

niveauer i forhold til tidligere målte værdier under behandling. For at nedsætte risikoen for

resistens hos patienter i lamivudin-monoterapi kan skift til eller tilføjelse af et lægemiddel

uden krydsresistens over for lamivudin overvejes, baseret på terapeutiske retningslinjer,

hvis serum-HBV-DNA forbliver målbart ved eller efter 24 ugers behandling. Hos patienter

med YMDD-mutation-HBV bør det overvejes at tilføje et lægemiddel uden krydsresistens

over for lamivudin (se pkt. 5.1).

Ved behandling af patienter, der er co-inficeret med hiv, som bliver eller planlægger at

blive behandlet med lamivudin eller kombinationen lamivudin-zidovudin, skal den dosis,

der er udskrevet til hiv-infektionen (sædvanligvis 150 mg 2 gange daglig i kombination

med andre antiretrovirale lægemidler) beholdes.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Serumkoncentrationen af lamivudin (AUC) er øget hos patienter med moderat til svært

nedsat nyrefunktion som følge af nedsat renal clearance. Dosis bør derfor nedsættes til

patienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Ved behov for doser under 100 mg bør

der anvendes lamivudin oral opløsning (se tabel 1 nedenfor).

50894_spc.docx

Side 2 af 16

Tabel 1: Dosering af Lamivudine ”Sandoz” til patienter med nedsat renal clearance

Kreatininclearance

ml/min

Initialdosis af lamivudin

oral opløsning*

Vedligeholdelsesdosis

én gang dagligt

30 til <50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

15 til < 30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

5 til < 15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

< 5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

* Lamivudin oral opløsning med lamivudin 5 mg/ml.

Data fra patienter i intermitterende hæmodialyse (op til 4 timers dialyse 2-3 gange

ugentligt) indikerer, at der ikke er behov for yderligere dosisjustering under

dialysebehandlingen efter den initiale dosisreduktion af lamivudin for at korrigere for

patientens kreatininclearance.

Nedsat leverfunktion

Data fra patienter med nedsat leverfunktion, herunder patienter med terminal leversygdom

som afventer transplantation, viser, at farmakokinetikken af lamivudin ikke påvirkes

signifikant af hepatisk dysfunktion. Baseret på disse data er dosisjustering ikke nødvendig

hos patienter med nedsat leverfunktion, medmindre den er ledsaget af nedsat nyrefunktion.

Ældre

Hos ældre patienter, har normal aldring og ledsagende nedsat nyrefunktion ingen klinisk

signifikant virkning på eksponering for lamivudin, bortset fra hos patienter med

kreatininclearance < 50 ml/min.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkningen af lamivudin hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. De

tilgængelige data er beskrevet under pkt. 4.4 og 5.1, men der kan ikke gives nogen

anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Oral anvendelse.

Lamivudine ”Sandoz” kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forværring af hepatitis

Forværring under behandling

Spontan forværring af kronisk hepatitis B er forholdsvist almindeligt og er karakteriseret

ved kortvarige stigninger i serum-ALAT. Efter initiering af antiviral behandling kan

serum-ALAT stige hos nogle patienter, da serum-HBV-DNA-niveauet falder. Hos

patienter med kompenseret leversygdom var disse stigninger i serum-ALAT generelt set

ikke ledsaget af en stigning i serum-bilirubinkoncentrationen eller tegn på hepatisk

dekompensering.

50894_spc.docx

Side 3 af 16

Der er identificeret virale HBV-undergrupper med nedsat følsomhed over for lamivudin

(YMDD-mutation-HBV) ved langvarig behandling. Hos nogle patienter kan udviklingen af

YMDD-mutation-HBV medføre en forværring af hepatitis, primært konstateret ved

stigninger i serum-ALAT samt tilbagevendende forekomst af HBV-DNA (se pkt. 4.2). Hos

patienter, som har YMDD-mutation-HBV, bør skift til eller tilføjelse af et alternativt

lægemiddel uden krydsresistens over for lamivudin overvejes, baseret på terapeutiske

retningslinjer (se pkt. 5.1).

Forværring efter seponering af behandling

Akut forværring af hepatitis er observeret hos patienter, hvor behandling af hepatitis B er

seponeret, og konstateres normalt ved stigning i serum-ALAT samt tilbagevendende

forekomst af HBV-DNA. I kontrollerede fase III-studier med ikke-aktiv behandlings-

followup var hyppigheden af stigning i ALAT (mere end tre gange baseline) efter

behandlingsophør højere hos patienter i behandling med lamivudin (21 %) sammenlignet

med patienter i behandling med placebo (8 %). Andelen af patienter, der efter

behandlingsophør fik stigninger associeret med stigning i bilirubinniveau, var dog lille og

ens i de to behandlingsarme (se tabel 3 under pkt. 5.1). Hos de patienter, der havde været i

behandling med lamivudin, forekom de fleste tilfælde af stigning i ALAT efter

behandlingsophør mellem 8 og 12 uger efter behandlingen. De fleste tilfælde var

selvbegrænsende, men der er dog observeret få letale tilfælde. Hvis Lamivudine ”Sandoz”

seponeres, bør patienten undersøges regelmæssigt både klinisk og ved vurdering af

leverfunktionsprøver (serum-ALAT- og -bilirubinniveauer) i mindst 4 måneder og derefter

som klinisk indiceret.

Forværring hos patienter med dekompenseret cirrose: Transplanterede patienter og

patienter med dekompenseret cirrose har større risiko for aktiv virusreplikation. Som følge

af den marginale leverfunktion hos disse patienter kan reaktivering af hepatitis ved

seponering af lamivudin eller ophørt effekt under behandlingen inducere alvorlig og endda

fatal dekompensation. Under behandlingen bør disse patienter monitoreres for kliniske,

virologiske og serologiske parametre knyttet til hepatitis B, lever- og nyrefunktion og

antiviralt respons (mindst hver måned) og i mindst 6 måneder efter behandlingen, hvis

behandlingen af en eller anden grund seponeres. De laboratorieparametre, som skal

monitoreres, bør (som et minimum) omfatte serumniveauerne af ALAT, bilirubin, albumin,

urinkvælstof og kreatinin samt virologisk status: HBV-antigen/-antistof og

serumkoncentrationer af HBV-DNA, hvor det er muligt. Patienter, som udvikler tegn på

leverinsufficiens under eller efter behandlingen, bør kontrolleres hyppigere, som det er

hensigtsmæssigt.

Der er utilstrækkelige data om fordelene ved at genoptage behandling med lamivudin hos

patienter, som efter behandlingsophør udvikler tegn på tilbagevendende hepatitis.

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist in vitro og in vivo, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig

udstrækning forårsager skader på mitokondrierne. Der foreligger rapporter om

mitokondriel dysfunktion hos spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero og/eller efter fødslen. De hyppigst indrapporterede bivirkninger er hæmatologiske

forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser (hyperlipasæmi). Der

foreligger rapporter med senreaktioner i form af neurologiske forstyrrelser (hypertoni,

kramper, usædvanlig opførsel). Det er uvist, om disse neurologiske forstyrrelser er

forbigående eller vedvarende. Børn, som før fødslen har været eksponeret for nukleosid-

50894_spc.docx

Side 4 af 16

og nukleotidanaloger, bør følges og monitoreres klinisk og undersøges grundigt for mulige

mitokondrielle forstyrrelser i tilfælde af tegn og symptomer herpå.

Pædiatriske patienter

Lamivudin er blevet givet til børn (fra og med 2 år) og unge med kompenseret kronisk

hepatitis B. På grund af begrænsninger i data, kan administration af lamivudin ikke på

nuværende tidspunkt anbefales til denne patientgruppe (se pkt. 5.1).

Delta hepatitis eller hepatitis C

Effekten af lamivudin er ikke fastlagt hos patienter, som er co-inficerede med hepatitis

Delta eller hepatitis C. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter.

Immunsupprimerende behandlinger

Der er begrænsede oplysninger om brugen af lamivudin til HBeAg-negative (præ-core

mutant) patienter og til de brugere, som samtidig er i immunsupprimerende behandling,

herunder cancerkemoterapi. Lamivudin skal anvendes med forsigtighed til disse patienter.

Moniterering

Patienter i behandling med lamivudin bør undersøges regelmæssigt. Serum-ALAT- og

HBV-DNA niveauer bør monitoreres hver 3. måned, og HBeAg hver 6. måned.

Samtidig infektion med hiv

Til behandling af patienter, som samtidig er inficeret med hiv, og som er i behandling, eller

hvor der er planlagt behandling med lamivudin eller kombinationen lamivudin/zidovudin,

bør dosis af lamivudin fastholdes som foreskrevet til hiv-infektion (sædvanligvis 150 mg 2

gange daglig kombineret med andre antiretrovirale midler). Til patienter med samtidig hiv-

infektion, som ikke behøver antiretroviral behandling, er der en risiko for hiv-mutation, når

lamivudin bruges som monoterapi til behandling af kronisk hepatitis B.

Overførsel af hepatitis B

Der foreligger begrænsede oplysninger om maternel-føtal overførsel af hepatitis B-virus

hos gravide kvinder i behandling med lamivudin. Standardprocedurerne for immunisering

over for hepatitis B hos spædbørn bør følges.

Patienter bør orienteres om, at behandling med lamivudin ikke har vist sig at nedsætte

risikoen for overførsel af hepatitis B-virus til andre, og der bør derfor fortsat tages

passende forholdsregler.

Fructoseintolerans:

Bør ikke anvendes til patienter med hereditær fructoseintolerans medmindre det er strengt

nødvendigt.

Interaktion med andre lægemidler

Lamivudine ”Sandoz” må ikke tages sammen med andre lægemidler, der indeholder

lamivudin eller emtricitabin (se pkt. 4.5).

Kombination af lamivudin med cladribin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

50894_spc.docx

Side 5 af 16

Sandsynligheden for metaboliske interaktioner er lav som følge af begrænset metabolisme

og plasmaproteinbinding og næsten fuldstændig renal udskillelse af uomdannet stof.

Lamivudin udskilles hovedsageligt ved aktiv organisk kationisk sekretion. Muligheden for

interaktioner med andre samtidigt indgivne lægemidler bør overvejes, særligt hvis deres

udskillelse primært sker ved aktiv renal sekretion via det organiske kationiske

transportsystem, f.eks. trimethoprim. Andre lægemidler (f.eks. ranitidin, cimetidin)

udskilles kun delvist ved denne mekanisme og har vist sig ikke at interagere med

lamivudin.

Det er ikke sandsynligt, at stoffer, som påviseligt overvejende udskilles enten via den

aktive organiske anioniske vej eller ved glomerulær filtration, giver klinisk betydende

interaktioner med lamivudin. Administration af trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800

mg øger lamivudin-eksponeringen med ca. 40 %. Lamivudin påvirker ikke

farmakokinetikken af trimethoprim eller sulfamethoxazol. Dosisjustering af lamivudin er

dog ikke nødvendig, medmindre patienten har nedsat nyrefunktion.

Der blev set en beskeden stigning i C

(28 %) af zidovudin, når det blev administreret

sammen med lamivudin, men den samlede eksponering (AUC) blev ikke ændret ikke

signifikant. Zidovudin har ingen indvirkning på farmakokinetikken af lamivudin (se pkt.

5.2).

Lamivudin har ingen farmakokinetisk interaktion med alfa-interferon, når de to lægemidler

gives samtidigt. Der er ikke set nogen uønskede interaktioner af klinisk betydning hos

patienter, som tager lamivudin samtidig med almindeligt anvendte immunsupprimerende

lægemidler (f.eks. ciclosporin A). Der er dog ikke lavet formelle interaktionsstudier.

Emtricitabin

På grund af ligheder, må lamivudin ikke administreres samtidig med andre

cytidinanaloger, såsom emtricitabin. Derudover må Lamivudine ”Sandoz” ikke tages

sammen med andre produkter, der indeholder lamivudin (se pkt. 4.4).

Cladribin

In vitro hæmmer lamivudin den intracellulære fosforylering af cladribin, hvilket kan

medføre en potentiel risiko for manglende effekt af cladribin, hvis kombinationen

anvendes klinisk. Nogle kliniske fund understøtter også en mulig interaktion mellem

lamivudin og cladribin. Derfor frarådes samtidig brug af lamivudin og cladribin (se pkt.

4.4).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Dyrestudier med lamivudin viste øget forekomst af tidlig død af embryoner hos kaniner,

men ikke hos rotter (se pkt. 5.3). Det er vist, at lamivudin overføres via moderkagen hos

mennesker.

Tilgængelige humane data fra det Antiretrovirale Graviditetsregister rapporterer om flere

end 1.000 graviditeter med eksponering i første trimester og flere end 1.000 graviditeter

med eksponering i andet og tredje trimester; date tyder ikke på misdannelser og

føtal/neonatal effekt. Færre end 1 % af disse kvinder er blevet behandlet for HBV, mens

størstedelen var behandlet for hiv med højere doser og med anden samtidig medicinering.

Lamivudine Sandoz kan anvendes under graviditeten, hvis det er nødvendigt klinisk.

50894_spc.docx

Side 6 af 16

Amning

Baseret på erfaringer fra mere end 200 mor-/barnpar i hiv-behandling var

serumkoncentrationen af lamivudin hos ammede spædbørn, hvis mødre var i hiv-

behandling, meget lav (mindre end 4 % af de maternelle serumkoncentrationer) og faldt

gradvist til udetekterbare niveauer, når de ammede spædbørn nåede 24-ugersalderen. Den

totale mængde lamivudin, som et ammet spædbarn indtager, er meget lav og vil derfor

sandsynligvis resultere i en eksponering, der medfører en suboptimal antiviral effekt.

Amning er ikke kontraindiceret ved maternel hepatitis B, hvis barnet er blevet passende

behandlet med hensyn til forebyggelse af hepatitis B ved fødslen, og der er ingen tegn på,

at de lave koncentrationer af lamivudin i modermælken fører til bivirkninger hos det

ammede spædbarn. Amning kan derfor overvejes hos mødre i behandling med lamivudin

mod HBV under hensyntagen til fordele ved amning for barnet samt fordele ved

behandling for moderen. I tilfælde, hvor der på trods af passende forebyggende behandling

sker overførsel af HBV fra moder til barn, bør det overvejes at afbryde amningen for at

nedsætte risikoen for udvikling af lamivudinresistente mutanter hos spædbarnet.

Fertilitet

Reproduktionsstudier i dyr har ikke vist nogen virkning på mandlig eller kvindelig fertilitet

(se pkt. 5.3).

Mitokondriel dysfunktion:

Det er påvist in vitro og in vivo, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig

udstrækning forårsager skader på mitokondrierne. Der foreligger rapporter om

mitokondriel dysfunktion hos spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger

in utero og/eller efter fødslen (se pkt. 4.4).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Patienter skal informeres om, at utilpashed og træthed har været rapporteret under

behandling med lamivudin. Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for lamivudin

skal tages i betragtning, når patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

vurderes.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af bivirkningsprofilen

Forekomsten af bivirkninger og unormale laboratoriefund (bortset fra stigninger i ALAT

og CPK, se nedenfor) var ens hos patienter, som blev behandlet med henholdsvis

lamivudin og placebo. De hyppigst rapporterede bivirkninger var utilpashed og træthed,

luftvejsinfektioner, ubehag i hals og fra mandler, hovedpine, mavesmerter og -ubehag,

kvalme, opkastning og diarré.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er angivet nedenfor efter systemorganklasse og frekvens. Kategorisering

efter frekvens er kun foretaget for de bivirkninger, som vurderes at have en i det mindste

mulig kausal sammenhæng med lamivudin. Frekvenserne er defineret som: meget

almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Kategoriseringen af bivirkningsfrekvenserne er primært baseret på erfaringer fra kliniske

studier, der inkluderede i alt 1.171 patienter med kronisk hepatitis B, der fik 100 mg

lamivudin.

50894_spc.docx

Side 7 af 16

Blod og lymfesystem

Ikke kendt

Trombocytopeni

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

Laktacidose

Immunsystemet

Sjælden

Angioødem

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Stigninger i ALAT (se pkt. 4.4).

Forværring af hepatitis, hovedsageligt set ved stigninger i serum-ALAT, er rapporteret under

behandling og efter seponering af behandling med lamivudin. De fleste tilfælde har været

selvbegrænsende, men dødelig udgang er rapporteret i meget sjældne tilfælde (se pkt. 4.4).

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, kløe

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Stigninger i CPK

Almindelig

Muskellidelser, herunder myalgi og kramper*

Ikke kendt

Rabdomyolyse

* I fase III-studier var hyppigheden observeret i lamivudinbehandlingsgruppen ikke større

end hyppigheden observeret i placebogruppen.

Pædiatrisk population

Baseret på begrænset data hos børn mellem 2 og 17 år, blev der ikke identificeret nye

sikkerhedsanliggender sammenlignet med voksne.

Andre særlige populationer

Hos patienter med hiv-infektion er der rapporteret om tilfælde af pancreatitis og perifer

neuropati (eller paræstesi). Hos patienter med kronisk hepatitis B blev der ikke observeret

nogen forskel i forekomsten af disse hændelser mellem patienter i placebo- og

lamivudinbehandling.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk.

50894_spc.docx

Side 8 af 16

4.9

Overdosering

I akutte dyrestudier resulterede administration af meget høje doser lamivudin ikke i

organtoksicitet. Oplysninger om konsekvenserne af akut overdosering hos mennesker er

begrænsede. Der var ingen dødsfald, og patienterne kom sig. Der er ikke set særlige tegn

eller symptomer i forbindelse med overdosering.

Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges, og symptomatisk

standardbehandling iværksættes om nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes ved dialyse, kan

kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af overdosering, selvom dette ikke er

undersøgt.

4.10

Udlevering

BEGR – kun sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J05AF05. Antivirale midler til systemisk brug, nukleosid og nukleotid revers

transkriptase-hæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Lamivudin er et antiviralt stof, som er aktivt mod hepatitis B-virus i alle afprøvede

cellelinjer og i eksperimentelt inficerede forsøgsdyr.

Lamivudin metaboliseres af både inficerede og ikke-inficerede celler til triphosphat (TP)-

derivatet, som er den aktive form af moderstoffet. Den intracellulære halveringstid af

triphosphatet i hepatocytter er 17-19 timer in vitro. Lamivudin-TP fungerer som et substrat

for HBV viral polymerase.

Dannelsen af yderligere viralt DNA blokeres ved inkorporering af lamivudin-TP i kæden

og efterfølgende afslutning af kæden.

Lamivudin-TP påvirker ikke den normale cellulære deoxynukleotidmetabolisme. Det er

ligeledes kun en svag hæmmer af mammale DNA alfa-og beta-polymeraser. Desuden har

lamivudin-TP lille indvirkning på DNA-indholdet i mammale celler.

I studier vedrørende potentielle lægemiddeleffekter på mitokondriestruktur, DNA-indhold

og -funktion havde lamivudin ingen væsentlige toksiske virkninger. Det har et meget lavt

potentiale for at nedsætte mitokondrielt DNA-indhold. Det inkorporeres ikke permanent i

mitokondrie-DNA og virker ikke som en hæmmer af mitokondriel DNA-gamma-

polymerase.

Klinisk erfaring

Erfaring med patienter med HBeAg-positiv CHB og kompenseret leversygdom: I

kontrollerede studier medførte 1 års behandling med lamivudin signifikant suppression af

HBV-DNA-replikation [34-57 % af patienterne var under assay-detektionsgrænserne,

(Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1,6 pg/ml)}, normalisering af

ALAT-niveau (40-72 % af patienterne), induktion af HBeAg-serokonversion (tab af

HBeAg og HBeAb-detektion med HBV-DNA-tab [ved konventionel assay], 16-18 % af

50894_spc.docx

Side 9 af 16

patienterne), forbedret histologi (38-52 % af patienterne havde ≥ 2 points fald i Knodells

histologiske aktivitetsindeks [HAI]), og reduceret fibroseudvikling (hos 3-17 % af

patienterne) og udvikling til cirrose.

Fortsat lamivudinbehandling i yderligere 2 år hos patienter, som ikke opnåede HBeAg-

serokonversion i de kontrollerede studier af 1 års varighed, resulterede i yderligere

forbedring i brofibrose. Hos patienter med YMDD-mutation-HBV udviste 41/82 (50 %)

patienter forbedring af leverinflammation, og 40/56 (71 %) patienter uden YMDD-

mutation-HBV udviste forbedring. Forbedring i brofibrose viste sig hos 19/30 (63 %)

patienter uden YMDD-mutation og hos 22/44 (50 %) patienter med mutation. Fem procent

(3/56) af patienterne uden YMDD-mutation og 13 procent (11/82) af patienterne med

YMDD-mutation udviste forværring i leverinflammation i forhold til udgangspunktet

inden behandling. Udvikling af cirrose opstod hos 4/68 (6 %) patienter med YMDD-

mutation, hvorimod ingen patienter uden mutation udviklede cirrose.

I et udvidet behandlingsstudie med asiatiske patienter (NUCB3018) var HBeAg-

serokonversionsraten og ALAT-normaliseringsraten ved afslutningen af den 5-årige

behandlingsperiode henholdsvis 48 % (28/58) og 47 % (15/32). HBeAg-serokonversion

var øget hos patienter med forhøjede ALAT-niveauer; 77 % (20/26) af de patienter, der

inden behandlingen havde ALAT > 2 x ULN, serokonverterede. Ved afslutningen af de 5

år havde alle patienter HBV-DNA-niveauer, der var udetekterbare eller lavere end

niveauerne inden behandling.

Yderligere resultater fra studiet med YMDD-mutationsstatus er opsummeret i tabel 2.

50894_spc.docx

Side 10 af 16

Tabel 2: Effektresultater efter 5 år efter YMDD-status (asiatisk studie) NUCB3018

Personer, % (antal)

Status for YMMD-mutation-HBV

YMDD

Ikke-YMDD

HBeAg-serokonversion

Alle patienter

38 (15/40)

72 (13/18)

Baseline-ALAT ≤ 1 x ULN

9 (1/11)

33 (2/6)

Baseline-ALAT > 2 x ULN

60 (9/15)

100 (11/11)

Udetekterbar HBV-DNA

Baseline

5 (2/40)

6 (1/18)

Uge 260

Negativ

8 (2/25)

positiv < baseline

92 (23/25)

100 (4/4)

positiv > baseline

ALAT-normalisering

Baseline

normal

28 (11/40)

33 (6/18)

over normal

73 (29/40)

67 (12/18)

Uge 260

normal

46 (13/28)

50 (2/4)

over normal < baseline

21 (6/28)

over normal > baseline

32 (9/28)

50 (2/4)

Patienter kategoriseret som havende YMDD-mutation var patienter med ≥ 5 % YMDD-

mutation-HBV på ethvert årligt tidspunkt under den 5-årige studieperiode. Patienter

kategoriseret som havende ikke-YMDD-mutation var patienter med > 95 % vildtype-HBV

på alle årlige tidspunkter under den 5-årige studieperiode.

Øvre normalgrænse

Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1,6 pg/ml)

Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ml)

Sammenlignende data i henhold til YMDD-status var også tilgængelige til histologisk

vurdering, men kun i op til 3 år. Hos patienter med YMDD-mutation-HBV udviste 18/39

(46 %) forbedringer i nekroinflammatorisk aktivitet og 9/39 (23 %) udviste forværring.

Hos patienter uden mutation udviste 20/27 (74 %) forbedringer i nekroinflammatorisk

aktivitet og 2/27 (7 %) udviste forværring.

Efter HBeAg-serokonversion er serologisk respons og klinisk bedring generelt vedvarende,

når behandling med lamivudin stoppes. Der kan dog forekomme tilbagefald efter

serokonversion. I et længerevarende followup-studie med patienter, som tidligere havde

serokonverteret, og som var stoppet med lamivudin, opstod der sent virologisk tilbagefald

hos 39 % af personerne. Efter HBeAg-serokonversion bør patienterne derfor monitoreres

50894_spc.docx

Side 11 af 16

periodisk for at afgøre, om det serologiske og kliniske respons opretholdes. Hos patienter,

som ikke opretholder et vedvarende serologisk respons, bør behandling med enten

lamivudin eller et andet antiviralt lægemiddel overvejes for at genoprette klinisk kontrol af

HBV.

Hos patienter, der blev fulgt i op til 16 uger efter ophør med behandlingen på 1 år, så man

en hyppigere forekomst af forhøjet ALAT efter behandling hos de patienter, som havde

fået lamivudin, i forhold til de patienter, som havde fået placebo. En sammenligning af

ALAT-stigninger efter behandlingen mellem uge 52 og uge 68 hos patienter, som ophørte

med lamivudinbehandling i uge 52, og patienter fra samme studier, som fik placebo under

hele behandlingsforløbet, er vist i tabel 3. Andelen af patienter, som havde ALAT-

stigninger efter behandlingen i forbindelse med en stigning i bilirubinniveauer, var lav og

ensartet hos patienter, der fik hhv. lamivudin eller placebo.

Tabel 3: ALAT-stigninger efter behandlingen i to placebokontrollerede studier hos voksne

Abnorm værdi

Patienter med stigninger i ALAT/

Patienter med observationer*

Lamivudin

Placebo

ALAT ≥ 2 x baselineværdi

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALAT ≥ 3 x baselineværdi†

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALAT ≥ 2 x baselineværdi og absolut

ALAT > 500 IE/l

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

ALAT ≥ 2 x baselineværdi og bilirubin >

2 x ULN og ≥ 2 x baselineværdi

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

*Hver patient kan være repræsenteret i en eller flere kategorier.

†Sammenlignelig med 3. grads toksicitet i henhold til modificerede WHO-kriterier.

ULN = Upper limit of normal (øvre normalgrænse).

Erfaring med patienter med HBeAg-negativ CHB: Initiale data indikerer, at effekten af

lamivudin hos patienter med HBeAg-negativ CHB er ens med effekten hos patienter med

HBeAg-positiv CHB; 71 % af patienterne har HBV-DNA-suppression under assayets

detektionsgrænse, 67 % ALAT-normalisering og 38 % med forbedring i HAI efter et års

behandling. Når lamivudin blev seponeret, fik hovedparten af patienterne (70 %)

tilbagevendende virusreplikation. Data er tilgængelige fra et udvidet behandlingsstudie

med HBeAg-negative patienter (NUCAB3017), der blev behandlet med lamivudin. Efter to

års behandling i dette studie opstod der ALAT-normalisering og udetekterbar HBV-DNA

hos henholdsvis 30/69 (43 %) og 32/68 (47 %) af patienterne og forbedring af

nekroinflammatorisk score hos 18/49 (37 %) af patienterne. Hos patienter uden YMDD-

mutation-HBV udviste 14/22 (64 %) forbedring i nekroinflammatorisk score, og 1/22 (5

%) patienter udviste forværring sammenlignet med scoren inden behandling. Hos patienter

med mutation udviste 4/26 (15 %) patienter forbedring i nekroinflammatorisk score, og

8/26 (31 %) patienter udviste forværring sammenlignet med scoren inden behandling.

Ingen patienter i nogen af grupperne udviklede cirrose.

Hyppighed af YMDD-mutation-HBV og påvirkning af behandlingsrespons: Lamivudin-

monoterapi resulterer i selektion af YMDD-mutation-HBV hos ca. 24 % af patienterne

efter 1 års behandling og stiger til 69 % efter 5 års behandling. Udvikling af YMDD-

mutation-HBV er associeret med reduceret behandlingsrespons hos nogle patienter, hvilket

viser sig ved øgede HBV-DNA-niveauer og forhøjelse af ALAT fra tidligere

terapiniveauer, progression af tegn og symptomer på hepatitissygdom og/eller forværring

af hepatiske nekroinflammatoriske fund. På grund af risikoen for YMDD-mutation-HBV

50894_spc.docx

Side 12 af 16

er lamivudin monoterapi ikke hensigtsmæssig hos patienter med målbart serum HBV-DNA

ved eller efter 24 ugers behandling (se pkt. 4.4).

I et dobbeltblindet studie med CHB-patienter med YMDD-mutation-HBV og kompenseret

leversygdom (NUC20904) og med et reduceret virologisk og biokemisk respons på

lamivudin (n = 95) resulterede tilføjelse af adefovirdipivoxil 10 mg én gang dagligt til

igangværende behandling med lamivudin 100 mg i 52 uger i et gennemsnitligt fald i HBV-

DNA på 4,6 log

-kopier/ml sammenlignet med en gennemsnitlig stigning på 0,3 log

kopier/ml hos patienter, der fik lamivudin-monoterapi. Normalisering af ALAT-niveauer

opstod hos 31 % (14/45) af de patienter, der fik kombinationsbehandling, kontra 6 %

(3/47) af de patienter, der fik lamivudin-monoterapi. Virussuppression blev opretholdt

(opfølgningsstudie NUC20917) med kombinationsbehandling i løbet af det andet

behandlingsår frem til uge 104 hos patienter, der fortsat havde forbedret virologisk og

biokemisk respons.

I et retrospektivt studie til bestemmelse af de faktorer, der er forbundet med fremkomst af

HBV-DNA, blev 159 asiatiske HBeAg-positive patienter behandlet med lamivudin og

fulgt i en medianperiode på næsten 30 måneder. De patienter, der havde HBV-DNA-

niveauer på over 200 kopier/ml efter 6 måneders (24 ugers) behandling med lamivudin,

havde en sandsynlighed på 60 % for at udvikle YMDD-mutation sammenlignet med 8 %

hos de patienter, der havde HBV-DNA-niveauer på under 200 kopier/ml efter 24 måneders

behandling med lamivudin. Risikoen for udvikling af YMDD-mutation var 63 % versus 13

% ved cut off-værdi på 1.000 kopier/ml (NUCB3009 og NUCB3018).

Erfaring med patienter med dekompenseret leversygdom: Placebokontrollerede studier

betragtes som upassende hos patienter med dekompenseret leversygdom og er ikke

gennemført. I ikke-kontrollerede studier, hvor lamivudin blev administreret før og under

transplantation, blev der påvist effektiv suppression af HBV-DNA og normalisering af

ALAT. Hvis behandling med lamivudin blev fortsat efter transplantationen, var der nedsat

HBV-reinfektion af transplantatet, øget tab af HBsAg og en etårig overlevelsesrate på 76-

100 %.

Som forventet på grund af den samtidige immunsuppression var der en højere grad af

fremkomst af YMDD-mutation-HBV efter 52 ugers behandling (36 % -64 %) i den

levertransplanterede population end blandt de immunkompetente CHB-patienter (14 % -32

Fyrre patienter (HbeAg-negative eller HbeAg-positive) med enten dekompenseret

leversygdom eller recidiverende HBV efter levertransplantation og med YMDD-mutation

blev inkluderet i en åben arm i studie NUC20904. Tilføjelse af 10 mg adefovirdipivoxil én

gang daglig til den eksisterende behandling med 100 mg lamivudin i 52 uger medførte en

medianreduktion i HBV-DNA på 4,6 log

-kopier/ml. Der blev også set forbedringer i

leverfunktionen efter et års behandling. Denne grad af virussuppression blev opretholdt

(opfølgningsstudie NUC20917) med kombinationsbehandling i det andet behandlingsår

frem til uge 104, og størsteparten af patienterne havde forbedrede leverfunktionsmarkører

og fortsat klinisk fordel af behandlingen.

Erfaring med CHB-patienter med fremskreden fibrose eller cirrose: I et

placebokontrolleret studie med 651 patienter med klinisk kompenseret kronisk hepatitis B

og histologisk bekræftet fibrose eller cirrose, reducerede lamivudinbehandling

(middelvarighed 32 måneder) signifikant hyppigheden af overordnet sygdomsprogression

(34/436, 7,8 % for lamivudin versus 38/215, 17,7 % for placebo, p = 0,001), påvist ved en

50894_spc.docx

Side 13 af 16

signifikant reduktion i andelen af patienter, der havde øgede Child-Pugh-scorer (15/436,

3,4 % versus 19/215, 8,8 %, p = 0,023) eller udviklende hepatocellulært carcinom (17/436,

3,9 % versus 16/215, 7,4 %, p = 0,047). Hyppigheden af overordnet sygdomsprogression i

lamivudingruppen var højere hos patienter med detekterbar YMDD-mutation-HBV-DNA

(23/209, 11 %) end hos patienter, der ikke havde detekterbar YMDD-mutation-HBV

(11/221, 5 %). Sygdomsprogressionen hos YMDD-patienterne i lamivudingruppen var dog

lavere end sygdomsprogressionen i placebogruppen (henholdsvis 23/209, 11 % versus

38/214, 18 %). Bekræftet HBeAg-serokonversion opstod hos 47 % (118/252) af de

patienter, der blev behandlet med lamivudin, og 93 % (320/345) af de patienter, der fik

lamivudin, blev HBV-DNA-negative, (VERSANT [version 1], bDNA assay, LLOD < 0,7

MEq/ml) under studiet.

Erfaring med børn og unge: Lamivudin er blevet givet til børn og unge med kompenseret

CHB i et placebokontrolleret studie af 286 patienter i alderen fra 2 år til 17 år. Gruppen

bestod primært af børn med minimal hepatitis B. En dosering på 3 mg/kg én gang dagligt

(op til maksimum 100 mg dagligt) blev anvendt til børn mellem 2 år og 11 år, mens en

dosering på 100 mg én gang dagligt blev givet til unge fra og med 12 år. Denne dosering

skal underbygges nærmere. Forskellen i HBeAg-serokonversionshastighed (HBeAg- og

HBV-DNA-tab ved HbeAb-detektion) mellem placebo og lamivudin var ikke statistisk

signifikant i denne population (forekomsten efter 1 år var 13 % (12/95) med placebo versus

22 % (42/191) med lamivudin; p = 0,057). Forekomsten af YMDD-mutation-HBV var ens

med den, der blev observeret hos voksne, fra 19 % ved uge 52 op til 45 % hos patienter i

vedvarende behandling i 24 måneder.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption:

Lamivudin absorberes godt fra mave-tarm-kanalen, og den orale biotilgængelighed hos

voksne er normalt 80-85 %. Efter oral administration er gennemsnitstiden (t

) til

maksimale serumkoncentrationer (C

) omkring en time. Ved terapeutiske dosisniveauer,

dvs. 100 mg én gang dagligt, er C

ca. 1,1-1,5 µg/ml, og C

-niveauer er 0,015-0,020

µg/ml.

Administration af lamivudin sammen med mad resulterer i forsinket t

og lavere C

(nedsat med op til 47 %). Omfanget af absorptionen af lamivudin påvirkes dog ikke

(baseret på AUC), derfor kan lamivudin tages med eller uden mad.

Distribution:

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen er 1,3 l/kg ifølge intravenøse studier. Lamivudin

udviser lineær farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med begrænset

plasmaproteinbinding til albumin.

Begrænsede data viser, at lamivudin penetrerer centralnervesystemet og når ud i

cerebrospinalvæsken. 2-4 timer efter oral administration var det gennemsnitlige forhold

mellem koncentrationen af lamivudin i cerebrospinalvæsken og serum ca. 0,12.

Biotransformation:

Lamivudin udskilles hovedsageligt ved renal ekskretion af uomdannet stof.

Sandsynligheden for metaboliske lægemiddelinteraktioner med lamivudin er lav på grund

af begrænset (5-10 %) levermetabolisme og lav plasmaproteinbinding.

Elimination:

50894_spc.docx

Side 14 af 16

Den gennemsnitlige systemiske clearance af lamivudin er ca. 0,3 l/time/kg. Den

observerede eliminationshalveringstid er 5 til 7 timer. Hovedparten af lamivudin udskilles

uomdannet i urinen via glomerulær filtration og aktiv sekretion (via det organiske

kationiske transportsystem). Renal clearance er ansvarlig for omkring 70 % af

eliminationen af lamivudin.

Særlige populationer:

Studier hos patienter med nedsat nyrefunktion viser, at eliminationen af lamivudin påvirkes

af dysfunktion af nyrerne. Dosisreduktion er nødvendig til patienter med

kreatininclearance under 50 ml/minut (se pkt. 4.2).

Farmakokinetikken af lamivudin er upåvirket af nedsat leverfunktion. Ifølge begrænsede

data fra patienter, som fik levertransplantation, påvirker nedsat leverfunktion ikke

farmakokinetikken af lamivudin nævneværdigt, medmindre den er ledsaget af nedsat

nyrefunktion.

Hos ældre patienter tyder den farmakokinetiske profil af lamivudin på, at normal ældning

med ledsagende nedsættelse af nyrefunktionen ikke har nogen klinisk signifikant effekt på

eksponeringen for lamivudin, undtagen hos patienter med kreatininclearance under 50

ml/min (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Administration af høje doser lamivudin i dyretoksicitetsstudier var ikke forbundet med

nogen særlig organtoksicitet. Ved de højeste doser sås mindre påvirkning af indikatorer for

lever- og nyrefunktion samt af og til reduktioner af levervægt. Reduktion i erytrocyt- og

neutrofiltal blev identificeret som de virkninger, der havde størst sandsynlighed for at være

af klinisk relevans. Disse hændelser blev sjældent set i kliniske studier.

Lamivudin var ikke mutagent i bakterietests, men viste som mange andre

nukleosidanaloger aktivitet i en in vitro-cytogenprøve og i muse-lymfomprøven.

Lamivudin var ikke genotoksisk in vivo ved doser, der medførte plasmakoncentrationer

omkring 60-70 gange højere end de forventede kliniske plasmakoncentrationer. Da

lamivudins mutagene aktivitet in vitro ikke kunne bekræftes i in vivo-test, kan det

konkluderes, at der ikke skulle være risiko for genotoksicitet hos patienter i behandling

med lamivudin.

Reproduktionsstudier i dyr har ikke vist tegn på teratogenicitet og viste ingen effekt på

fertiliteten hos hverken hanner eller hunner. Hos gravide kaniner inducerer lamivudin tidlig

embryoletalitet ved doser sammenlignelige med dem opnået hos mennesker, men dette ses

ikke hos rotter, selv ved meget høje systemiske eksponeringer.

Resultaterne fra langtidskarcinogenicitetsstudier med lamivudin hos rotter og mus viste

intet karcinogent potentiale.

50894_spc.docx

Side 15 af 16

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Isomalt (E953)

Crospovidon type A

Magnesiumstearat (E572)

Overtræk

Hypromellose 6cp (E464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Polysorbat 80 (E433)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning af Alu/OPA/Alu/PVC: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 og 120 filmovertrukne

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50894

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. august 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

17. april 2018

50894_spc.docx

Side 16 af 16

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

2-10-2018

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Active substance: Lamivudine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6476 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Rixathon (Sandoz GmbH)

Rixathon (Sandoz GmbH)

Rixathon (Active substance: rituximab) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6230 of Mon, 24 Sep 2018

Europe -DG Health and Food Safety

4-9-2018

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Sandoz GmbH)

Binocrit (Active substance: epoetin alfa) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5856 of Tue, 04 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/725/II/WS/1406

Europe -DG Health and Food Safety

29-8-2018

Zarzio (Sandoz GmbH)

Zarzio (Sandoz GmbH)

Zarzio (Active substance: Filgrastim) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5764 of Wed, 29 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Hyrimoz (Sandoz GmbH)

Hyrimoz (Sandoz GmbH)

Hyrimoz (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5097 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4320

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Halimatoz (Sandoz GmbH)

Halimatoz (Sandoz GmbH)

Halimatoz (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5098 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4866

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Hefiya (Sandoz GmbH)

Hefiya (Sandoz GmbH)

Hefiya (Active substance: adalimumab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)5099 of Mon, 30 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4865

Europe -DG Health and Food Safety

13-7-2018

Erelzi (Sandoz GmbH)

Erelzi (Sandoz GmbH)

Erelzi (Active substance: etanercept) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4712 of Fri, 13 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Temozolomide Sandoz (Sandoz GmbH)

Temozolomide Sandoz (Sandoz GmbH)

Temozolomide Sandoz (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4480 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Pemetrexed Sandoz (Sandoz GmbH)

Pemetrexed Sandoz (Sandoz GmbH)

Pemetrexed Sandoz (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4485 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

23-5-2018

Zessly (Sandoz GmbH)

Zessly (Sandoz GmbH)

Zessly (Active substance: infliximab) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)3215 of Wed, 23 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4647

Europe -DG Health and Food Safety