Joninamaril

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Joninamaril 5+25 mg tabletter
  • Dosering:
  • 5+25 mg
  • Lægemiddelform:
  • tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Joninamaril 5+25 mg tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 39504
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

28. september 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Joninamaril, tabletter

0.

D.SP.NR.

23454

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Joninamaril

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Joninamaril 2,5 mg/12,5 mg

Hver tablet indeholder 2,5 mg ramipril og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Joninamaril 5 mg/25 mg

Hver tablet indeholder 5 mg ramipril og 25 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Joninamaril 2,5 mg/12,5 mg: Lactosemonohydrat 64,5 mg

Joninamaril 5 mg/25 mg: Lactosemonohydrat 129 mg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

Joninamaril 2,5 mg/12,5 mg

Hvid til råhvid, kapselformet, ikke filmovertrukket, flad tablet, 4 x 8 mm med delekærv på

den ene side og prægningen "12.5" på den anden side.

Tabletten er ikke beregnet til at deles.

Joninamaril 5 mg/25 mg

Hvid til råhvid, kapselformet, ikke filmovertrukket, flad tablet, 5 x 10 mm med delekærv på

den ene side og på begge kanter samt prægningen "25" på den anden side.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

39504_spc.doc

Side 1 af 19

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af hypertension.

Dette kombinationspræparat er indiceret til patienter, der ikke kan behandles sufficient

med ramipril eller hydrochlorthiazid alene.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Dosis bør individualiseres alt efter patientprofilen (se pkt. 4.4) og blodtrykskontrol.

Doseringen af kombinationspræparatet af ramipril og hydrochlorthiazid anbefales

sædvanligvis efter dosistitrering med et af de individuelle stoffer.

Joninamaril skal initieres med lavest tilgængelige dosis. Hvis nødvendigt kan dosis øges

gradvist for at opnå blodtryksmålet. Maksimal dosis er 10 mg ramipril og 25 mg

hydrochlorthiazid daglig.

Særlige patientgrupper

Patienter i behandling med diuretika

Da hypotension kan forekomme efter start af behandlingen, anbefales forsigtighed hos

patienter der samtidigt behandles med diuretika. Det bør overvejes at reducere dosis af

diuretika eller seponere behandling med diuretika før behandling med

ramipril/hydrochlorthiazid startes.

Hvis seponering ikke er mulig, anbefales det, at behandlingen indledes med den lavest

mulige dosis af ramipril (1,25 mg daglig) i fri kombination. Det anbefales, at der

efterfølgende skiftes til en initial daglig dosis på maksimalt 2,5 mg ramipril/12,5 mg

hydrochlorthiazid.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Joninamaril er kontraindiceret ved alvorlig nedsat nyrefunktion på grund af stoffet

hydrochlorthiazid (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.3).

Patienter med nedsat nyrefunktion kan behøve dosisreduktion af Joninamaril. Patienter

med kreatininclearance mellem 30 og 60 ml/min bør kun behandles med lavest

dosiskombination af ramipril og hydrochlorthiazid efter administration af ramipril alene.

Maksimal tilladt dosis er 5 mg ramipril og 25 mg hydrochlorthiazid daglig.

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion skal behandling med Joninamaril

initieres under tæt medicinsk tilsyn med en maksimal daglig dosis på 2,5 mg ramipril og

12,5 mg hydrochlorthiazid.

Joninamaril er kontraindiceret ved alvorlig nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

39504_spc.doc

Side 2 af 19

Ældre

Startdosis bør være lavere og efterfølgende dosistitrering bør se ske mere gradvist, grundet

større risiko for bivirkninger, særligt hos meget gamle og svagelige patienter.

Pædiatrisk population

Da sikkerheds- og effektdata er utilstrækkelige, anbefales Joninamaril ikke til behandling

af børn og unge under 18 år.

Administration

Oral anvendelse.

Det anbefales, at Joninamaril tages en gang daglig på samme tidspunkt, sædvanligvis om

morgenen.

Joninamaril kan tages før, under eller efter måltider, da fødeindtag ikke ændrer

biotilgængeligheden (se pkt. 5.2).

Joninamaril skal synkes med væske og må ikke tygges eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over de aktive stoffer eller andre ACE (Angiotensin Converting

Enzyme)-hæmmere, andre thiaziddiuretika, sulfonamider eller et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Ved angioødem (arveligt eller idiopatisk angioødem, eller grundet tidligere

angioødem med ACE-hæmmere eller AIIRA’ere) i anamnesen.

Ekstrakorporal behandling der fører til blodkontakt med negativt ladede overflader (se

pkt. 4.5).

Signifikant bilateral renal ateriestenose eller renal arteriestenose i en enkelt

fungerende nyre.

Andet og tredje trimester i graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

Amning (se pkt. 4.6).

Alvorligt nedsat nyrefunktion med kreatininclearance < 30 ml/min hos ikke-

dialyserede patienter.

Klinisk relevante elektrolytforstyrrelser, som kan forværres under behandlingen med

Joninamaril (se pkt. 4.4).

Alvorligt nedsat leverfunktion, hepatisk encefalopati.

Samtidig brug af Joninamaril og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Særlige patientgrupper

Graviditet

ACE hæmmere som ramipril eller Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRA’er) bør

ikke påbegyndes under graviditet. Patienter der planlægger graviditet bør skiftes til

alternativ antihypertensiv behandling, der besidder en etableret sikkerhedsprofil for

gravide, medmindre fortsat behandling med ACE-hæmmere betragtes som essentiel. Ved

diagnosticering af graviditet skal behandling med ACE-hæmmere seponeres øjeblikkeligt,

og der bør opstartes en alternativ behandling (se pkt. 4.3 og 4.6).

39504_spc.doc

Side 3 af 19

Patienter med særlig risiko for hypertension

Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem

Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteron-system har risiko for akut

udtalt blodtryksfald, og forværring af nyrefunktionen grundet ACE-hæmning, særligt når

en ACE-hæmmer eller samtidigt diuretikum gives de første gange, eller ved første

dosisøgning. Betydelig aktivering af renin-angiotensinaldosteronsystemet er forventeligt,

og medicinsk opsyn inklusive blodtryksmonitorering er nødvendigt, særligt hos:

patienter med alvorlig hypertension

patienter med dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens

patienter med hæmodynamisk relevant hindret venstreventrikulært indløb eller udløb

(f.eks. ved stenose i aorta- eller mitralklap)

patienter med unilateral renal arteriestenose med en anden fungerende nyre.

patienter med eksisterende salt- og væskemangel eller som kan opstå (inklusive

patienter som anvender diuretika)

patienter med levercirrhose og/eller ascites

patienter planlagt til større operationer, eller under anæstesi med stoffer der medfører

hypotension.

Generelt anbefales det, at udbedre dehydrering, hypovolæmi eller saltmangel før

behandlingen påbegyndes (dog bør sådanne korrigerende handlinger nøje vurderes mod

risikoen for volumenoverbelastning hos patienter med hjerteinsufficiens).

Kirurgiske indgreb

Det anbefales at behandling med angiotensin converting enzyme-hæmmere såsom ramipril

seponeres, om muligt en dag før operationen.

Patienter med risiko for kardiel- eller cerebral iskæmi i tilfælde af akut hypotension

Opstartsfasen af behandlingen kræver særligt medicinsk opsyn.

Primær hyperaldosteronisme

Kombinationen af ramipril + hydrochlorthiazid er ikke foretrukken behandling til primær

hyperaldosteronisme. Hvis ramipril + hydrochlorthiazid anvendes til patienter med primær

hyperaldosteronisme, er det nødvendigt nøje at overvåge plasmakalium.

Ældre patienter

Se pkt. 4.2.

Patienter med leversygdom

Elektrolytforstyrrelser pga. af diuretika-behandling med hydrochlorthiazid kan forårsage

hepatisk encefalopati hos patienter med leversygdom.

Monitorering af nyrefunktionen

Nyrefunktionen bør vurderes før og under behandlingen, og dosis bør justeres i de første

uger af behandlingen. Særligt grundig monitorering er påkrævet hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2). Der er risiko for nedsat nyrefunktion, særligt hos patienter med

kongestiv hjerteinsufficiens eller efter nyretransplantation eller med renovaskulær sygdom,

herunder patienter med hæmodynamisk relevant unilateral nyrearteriestenose.

39504_spc.doc

Side 4 af 19

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan thiazider fremskynde uræmi. Kumulativ effekt

af det aktive indholdsstof kan opstå hos patienter med nedsat nyrefunktion. Hvis progressiv

nedsat nyrefunktion forekommer, vist ved en stigende non-protein nitrogen, skal

behandlingen nøje genovervejes, med overvejelser om at stoppe diuretika-behandlingen (se

pkt. 4.3). Lægemidler, der indeholder aliskiren, til patienter med diabetes mellitus eller

med moderat til alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <60 ml/min) (se pkt. 4.4).

Elektrolytforstyrrelser

Som ved al diuretikabehandling, bør periodiske bestemmelser af serum-elektrolytter

foretages med passende intervaller. Thiazider, inklusive hydrochlorthiazider, kan forårsage

væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk

alkalose). Selvom hypokaliæmi kan forekomme under behandling med thiazid-diuretika,

kan samtidig anvendelse af ramipril nedsætte den diuretikainducerede hypokaliæmi.

Risikoen for forekomst af hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose, hos

patienter med hurtig diurese, hos patienter med utilstrækkelig elektrolytindtagelse samt hos

patienter, der samtidig behandles med kortikosteroider eller ACTH (se pkt. 4.5). Den første

bestemmelse af plasmakalium bør udføres under den første uges behandling. Hvis lavt

kalium-niveau måles, er korrektioner nødvendige.

Dilutional hyponatræmi kan forekomme. Reduktion i natrium-niveau kan initialt være

asymptomatisk og jævnlig måling er derfor nødvendig. Måling bør foretages oftere hos

ældre og cirrhotiske patienter. Thiazider kan forøge urinudskillelsen af magnesium, som

kan føre til hypomagnesiæmi.

Hyperkaliæmi

Hyperkaliæmi er blevet observeret hos nogle patienter i behandling med ACE-hæmmere

inklusive Joninamaril. Patienter med risiko for udvikling af hyperkaliæmi inkluderer

patienter med nyreinsufficiens, ældre (> 70 år), ukontrolleret diabetes mellitus, eller som er

i behandling med kaliumsalte, kaliumbesparende diuretika og andre aktive stoffer, der øger

plasmakalium (f.eks. heparin, co-trimoxazol, også kendt som trimethoprim/sulfa-

methoxazol), eller tilstande såsom dehydrering, akut kardiel dekompensation eller

metabolisk acidose. Regelmæssig monitorering af serumkalium anbefales hvis samtidig

behandling med de ovenfor nævnte midler vurderes passende (se pkt. 4.5).

Hepatisk Encefalopati

Elektrolytforstyrrelser pga. af diuretika-behandling inklusive hydrochlorthiazid kan

forårsage hepatisk encefalopati hos patienter med leversygdom. Behandlingen skal straks

stoppes i tilfælde af hepatisk encefalopati.

Hypercalcæmi

Hydrochlorthiazid stimulerer calcium-reabsorptionen og kan forårsage hypercalcæmi. Det

kan interferere med skjoldbruskkirtel-funktionstests.

Hypersensitivitet/angioødem

Angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere inklusive

ramipril (se pkt. 4.8).

I tilfælde af angioødem skal Joninamaril seponeres.

Akutbehandling bør iværksættes hurtigt. Patienten bør holdes under observation i mindst

12 til 24 timer, og udskrives efter fuldstændig ophør af symptomerne.

39504_spc.doc

Side 5 af 19

Intestinalt angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere

inklusive Joninamaril (se pkt. 4.8). Disse patienter meddelte om mavesmerter (med eller

uden kvalme og opkastning). Symptomerne på intestinalt angioødem stoppede efter

seponering af behandling af ACE-hæmmeren.

Samtidig brug af mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Patienter, der får behandling med samtidige mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,

everolimus, temsirolimus) kan have en øget risiko for angioødem (f.eks. hævelse i

luftvejene eller tungen, med eller uden åndedrætshæmning (se pkt. 4.5).

Anafylaktiske reaktioner under desensibilisering

Sandsynligheden og sværhedsgraden af anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner på

insektgift og andre allergener er øget under ACE-hæmning. En midlertidig seponering af

Joninamaril bør overvejes før desensibilisering.

Neutropeni/agranulocytose

Neutropeni/agranulocytose er set sjældent og knoglemarvsdepression er også rapporteret.

Det anbefales, at monitorere det hvide blodlegemetal for at kunne detektere mulig

leukopeni. Mere hyppig monitorering tilrådes i den indledende fase af behandlingen og hos

patienter med nedsat nyrefunktion, samtidig kollagen sygdom (f.eks. lupus erythematosus

eller skleroderma), og hos alle i behandling med andre lægemidler, der kan medføre

ændringer i blodbilledet (se pkt. 4.5 og 4.8).

Akut myopi og snævervinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, kan forårsage idiosynkratisk reaktion, hvilket kan

resultere i akut forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom. Symptomerne omfatter

akut nedsat visuel skarphed eller smerter i øjet, som typisk opstår fra timer og til uger efter

indtagelse af lægemidlet. Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan forårsage permanent

synstab. Den primære behandling er seponering af hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt.

Hurtig lægebehandling eller kirurgisk behandling skal overvejes, hvis det intraokulære tryk

forbliver ukontrolleret. Penicillin- eller sulfonamidallergi i anamnesen er risikofaktorer for

udvikling af akut snævervinklet glaukom.

Etniske forskelle

ACE-hæmmere medfører en højere incidens af angioødem hos sorte patienter end hos

ikke-sorte patienter. Som med andre ACE-hæmmere kan ramipril være mindre effektiv til

sænkning af blodtrykket hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter, sandsynligvis på

grund af en højere prævalens af hypertension med lavt renin-niveau hos den sorte,

hypertensive population.

Atleter

Hydrochlorthiazider kan inducere et positivt resultat i antidoping test.

Metaboliske og endokrine påvirkninger

Thiazidbehandling kan nedsætte glukose-tolerancen. Justering af medicin til behandling af

diabetes, herunder insulin eller orale hypoglykæmiske midler, kan være nødvendig.

Latent diabetes mellitus kan blive manifest under behandling med thiazid diuretika.

Stigning i kolesterol- og triglyceridniveau kan være associeret med behandling med

thiazider. Hyperurikæmi kan forekomme og podagra kan fremprovokeres hos nogle

patienter, der er i behandling med thiazider.

39504_spc.doc

Side 6 af 19

Hoste

Hoste er blevet rapporteret ved anvendelse af ACE-hæmmere. Det er typisk en non-

produktiv, vedvarende hoste, der forsvinder ved ophør af behandlingen. ACE-hæmmer-

induceret hoste skal betragtes som en differentialdiagnose til hoste.

Andet

Der kan ved thiazid-behandling forekomme allergiske reaktioner hos patienter, som ikke

har eller har haft tilfælde af allergi eller astma bronchiale. Forværring eller aktivering af

systemisk lupus erythematosus er rapporteret i forbindelse med behandling med thiazid

diuretika.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Lactose

Indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en

særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kontraindicerede kombinationer

Ekstrakorporale behandlinger der medfører blodkontakt med negativt ladede overflader

såsom dialyse og hæmofiltrering med bestemte high-flux-membraner (f.eks.

polyakrylnitrilmembraner) og lavdensitets-lipoprotein-aferese med dextransulfat grundet

øget risiko for alvorlige anafylaktoide reaktioner (se pkt. 4.3). Hvis sådanne behandlinger

er påkrævet bør det overvejes at anvende en anden type dialysemembran eller en anden

type antihypertensivum.

Forholdsregler

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af

bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,

4.4 og 5.1).

Kaliumsalte, heparin, kaliumbesparende diuretika og andre lægemidler der øger

plasmakalium (inklusive angiotensin II antagonister, tacrolimus, ciclosporin):

Hyperkaliæmi kan opstå, derfor kræves tæt monitorering af serumkalium.

39504_spc.doc

Side 7 af 19

Trimethoprim og i fast dosiskombination med sulfamethoxazol (co-trimoxazol):

En øget grad af hyperkaliæmi blev observeret hos patienter, der tog ACE-inhibitorer og

trimethoprim og i fast kombination med sulfamethoxazol (co-trimoxazol) (Se pkt. 4.4).

mTOR-hæmmere:

En øget risiko for angioødem er mulig hos patienter, der samtidig tager lægemidler som

f.eks. mTOR-hæmmere (f.eks. temsirolimus, everolimus, sirolimus). Der skal udvises

forsigtighed ved start af behandling (se pkt. 4.4).

Antihypertensiva (f.eks. diuretika) og andre stoffer der kan sænke blodtrykket (f.eks.

nitrater, tricykliske antidepressiva, anæstetika, akut alkoholindtag, bacloren, alfuzosin,

doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin):

Forstærket risiko for hypotension er forventelig (se pkt. 4.2 for diuretika).

Vasopressor sympatomimetika og andre stoffer (epinephrin) der kan reducere den

antihypertensive effekt af ramipril:

Der anbefales monitorering af blodtrykket. Derudover kan virkningen af vasopressor

sympatomimetika være svækket af hydrochlorthiazid.

Allopurinol, immunosuppressiva, kortikosteroider, procainamid, cytostatika og andre

stoffer der kan ændre antallet af blodlegemer:

Øget risiko for hæmatologiske reaktioner (se pkt. 4.4).

Lithiumsalte:

Udskillelsen af lithium kan reduceres med ACE-hæmmere, og derfor kan lithiumtoksicitet

øges. Lithium-niveauet skal monitoreres. Samtidig anvendelse af thiazid-diuretika kan

forøge risikoen for lithiumforgiftning og forøge den allerede forøgede risiko for

lithiumforgiftning med ACE-hæmmer. Kombinationen med ramipril og hydrochlorthiazid

med lithium anbefales derfor ikke.

Antidiabetika inklusive insulin:

Hypoglykæmiske reaktioner kan opstå. Hydrochlorthiazid kan svække effekten af

antidiabetisk medicin. Nøje monitorering af blodglukose i den initiale fase af samtidig

administration anbefales.

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer og acetylsalicylsyre:

Reduktionen af den antihypertensive effekt af Joninamaril er forventelig. Desuden kan

samtidig behandling med ACE-hæmmere og NSAID’er føre til øget risiko for forværret

nyrefunktion og øget kaliæmi.

Orale antikoagulantia:

Effekten af antikoagulanter kan nedsættes ved samtidig behandling med hydrochlorthiazid.

Kortikosteroider, ACTH Amphotericin B, carbeoxolon, store mængder lakrids, laxativa

(ved lang tids anvendelse) og andre kaliuretiske eller plasmakalium nedsættende stoffer:

Forøget risiko for hypokaliæmi.

39504_spc.doc

Side 8 af 19

Digitalis, aktive indholdsstoffer som er kendt for at forlænge QT intervallet og

antiarytmika:

Deres proarytmiske effekt kan forøges eller deres antiarytmiske effekt nedsættes ved

tilstedeværelse af elektrolytforstyrrelser (f.eks. hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi).

Methyldopa:

Hæmolyse er muligt.

Cholestyramin og andre entero-administrerede ionbyttere:

Nedsat absorption af hydrochlorthiazid. Sulfonamid-diuretika bør tages mindst en time før

eller fire til seks timer efter disse lægemidler.

Muskelafslappende midler af curaretypen:

Mulig forøgelse og forlængelse af den muskelafslappende effekt.

Calciumsalte og plasma-calcium forøgende stoffer:

Forøget serumcalciumkoncentration er forventelig, hvis hydrochlorthiazid administreres

samtidigt. Derfor er tæt kontrol af serum-calcium nødvendig.

Carbamazepin:

Risiko for hyponatriæmi pga. den additive effekt af hydrochlorthiazid.

Kontrastmedia indeholdende iod:

I tilfælde af dehydrering induceret af diuretika inklusive hydrochlorthiazid, er der en

forøget risiko for akut nyresvigt, specielt ved anvendelse af store mængder kontrastmedia

indeholdende iod.

Penicillin:

Hydrochlorthiazid udskilles i den distale tubulus og reducerer udskillelsen af penicillin.

Quinin:

Hydrochlorthiazid reducerer quinin-udskillelsen

Heparin:

Øget serumkoncentration af natrium kan forekomme.

Vildagliptin:

Der er set en øget forekomst af angioødem hos patienter, der tager ACE-hæmmere og

vildagliptin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Joninamaril bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). ACE-

hæmmere er kontraindicerede under graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3 og

4.4).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenitet ved behandling med ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er inkonklusive, men en lille forøget risiko

39504_spc.doc

Side 9 af 19

kan ikke udelukkes. Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ

antihypertensiv behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under

graviditet, med mindre fortsat behandling med ACE-hæmmere vurderes at være

nødvendig. Ved påvist graviditet bør behandling med ACE-hæmmere seponeres

omgående, og alternativ antihypertensiv behandling eventuelt indledes.

Det er kendt, at eksponering for ACE-hæmmere/Angiotensin II Receptor-antagonister i

graviditetens andet og tredje trimester forårsager human føtotoksicitet (nedsat

nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet

(nyreinsufficiens, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3). Ved eksponering for ACE-

hæmmere i andet eller tredje trimester anbefales ultralydsscanning af fosterets

nyrefunktion og kranium. Spædbørn, hvis mødre har taget ACE-hæmmere, bør observeres

nøje for hypotension, oliguri og hyperkaliæmi (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid kan, i tilfælde af længere eksponering under tredje trimester, forårsage

føtoplacental iskæmi og risiko for væksthæmning.

Desuden er der rapporteret om sjældne tilfælde af hypoglykæmi og thrombocytopeni hos

nyfødte ved eksponering tæt på termin.

Hydrochlorthiazid kan reducere plasmavolumen såvel som uteroplacental blood flow.

Amning

Joninamaril er kontraindiceret under amning.

Ramipril og hydrochlorthiazid udskilles i modermælk i en sådan udstrækning, at det ammede

spædbarn sandsynligvis påvirkes, hvis der administreres terapeutiske doser af ramipril og

hydrochlorthiazid til kvinder, der ammer. Da der ikke er tilgængelig information vedrørende

anvendelse af ramipril under amning (se pkt. 5.2), rekommanderes Joninamaril ikke, og der

anbefales derfor alternativ behandling med bedre etableret sikkerhedsprofil under amning,

særligt ved amning af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

Hydrochlorthiazid udskilles i modermælk.

Thiazider gennem modermælk er blevet forbundet med en nedgang eller endda udeblivelse

af amning. Der kan opstå hypokaliæmi og nuklear icteus ved overfølsomhed over for

sulfonamidderivater. Grundet risikoen for alvorlige reaktioner over for de to aktive stoffer

hos ammede nyfødte, bør der tages en beslutning om hvorvidt amning eller behandling bør

ophøre, med hensyntagen til vigtigheden af denne behandling for moderen.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Visse bivirkninger (f.eks. nogle symptomer på reduktion af blodtryk så som svimmelhed)

kan påvirke evnen til at koncentrere sig og reagere, og udgør derfor en risiko i situationer,

hvor disse evner er særligt vigtige (f.eks. føre motorkøretøj eller betjene af maskiner).

Dette forekommer især i begyndelsen af behandlingen eller ved overgang fra andre

lægemidler. Efter første dosis eller efterfølgende stigninger i dosis frarådes det at føre

motorkøretøjer, eller betjene maskiner i adskillige timer.

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsprofilen for ramipril + hydrochlorthiazid inkluder bivirkninger på grund af

hypotension og/eller væskemangel efter øget diuresis. Ramipril inducerer vedvarende tør

hoste, mens hydrochlorthiazid kan give anledning til forværret glucose-, lipid- og

urinsyremetabolisme. De to aktive stoffer har invers effekt på plasma-kalium. Alvorlige

bivirkninger inkluderer angioødem, anafylaktiske reaktioner, renal eller hepatisk

svækkelse, pancreatitis, alvorlige hudreaktioner og neutropeni/agranulocytose.

39504_spc.doc

Side 10 af 19

Hyppigheden af bivirkningerne er defineret ud fra følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Fald i hvide

blodlegemer, fald i

røde blodlegemer, fald

i hæmoglobin,

hæmolytisk anæmi,

fald i antal blodplader

Knoglemarvssvigt,

neutropeni

herunder

agranulocytose,

pancytopeni,

eosinophili, hæmo-

koncentration som

følge af væsketab

Immunsystemet

Anafylaktiske eller

anafylaktoide

reaktioner på

ramipril eller

anafylaktisk

reaktion på

hydrochlorthiazid

forhøjet

antinukleært

antistof

Det endokrine

system

Uhensigtsmæssig

produktion af

antidiuretisk

hormon syndrom

(Syndrome of

inappropriate

antidiuretic

hormone secretion

(SIADH))

Metabolisme og

ernæring

Utilstrækkelig

diabetes mellitus

kontrol, nedsat

glukosetolerance

, forhøjet blod-

glukose, forhøjet

blodurinsyre,

forværret

podagra, forhøjet

blodkolesterol

og/eller trigly-

cerider pga.

hydrochlorthiazi

Anoreksi, nedsat

appetit

Blod-kalium nedsat,

tørst pga.

hydrochlorthiazid

Blod- kalium

forhøjet pga.

ramipril

Nedsat blod-

natrium

Glycosuri,

metabolisk

alkalose,

hypochloræmi,

hypomagnesiæmi

hypercalcæmi,

dehydrering pga.

hydrochlorthiazid

39504_spc.doc

Side 11 af 19

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Psykiske

forstyrrelser

Nedtrykthed, apati,

angst, nervøsitet,

søvnforstyrrelser inkl.

somnolens

Forvirring,

rastløshed,

opmærksomheds-

forstyrrelser

Nervesystemet

Hovedpine,

svimmelhed

Vertigo, paræstesi,

tremor, balance

problemer, brændende

fornemmelse,

dysgeusi, ageusi

Cerebral iskæmi

inkl. iskæmisk

anfald og transient

iskæmisk anfald,

svækkelse af de

psykomotoriske

evner, parosmi

Øjne

Synsforstyrrelser, inkl.

sløret syn,

konjunktivitis

Xanthopsi, nedsat

tåresekretion pga.

hydrochlorthiazid,

akut snævervinklet

glaukom pga.

hydrochlorthiazid

Øre og labyrint

Tinnitus

Nedsat hørelse

Hjerte

Myokardiel iskæmi

inkl. angina pectoris,

takykardi, arytmi,

palpitationer, perifert

ødem

Myokardieinfarkt

Vaskulære

sygdomme

Hypotension,

ortostatisk

hypotension, synkope,

rødmen

Thrombose efter

alvorlig væske-

mangel, vaskulær

stenose, hypoper-

fusion, Raynauds

fænomen,

vaskulitis

Luftveje, thorax

og mediastinum

Non-produktiv,

kildende hoste,

bronkitis

Sinusitis, dyspnø,

forstoppelse af næsen

Bronkospasme inkl.

forværring af

astma.

Alveolitisk allergi,

non-kardiogent

lungeødem pga.

hydrochlorthiazid

Mave-

tarmkanalen

Gastrointestinal

betændelse,

fordøjelsesforstyrrelser

, abdominal ubehag,

Opkastning, aftøs

stomatitis,

glossitis, diarré,

øvre

Pancreatitis

(sjældne tilfælde

med dødelig

udgang er

39504_spc.doc

Side 12 af 19

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

dyspepsi, gastritis,

kvalme og forstoppelse

Gingivitis pga.

hydrochlorthiazid

abdominalsmerter

, mundtørhed

rapporteret med

ACE-hæmmere),

forhøjede

pancreasenzymer,

Tyndtarmsangio-

ødem

Sialoadenitis pga.

hydrochlorthiazid

Lever og

galdeveje

Cholestatisk eller

cytolytisk hepatitis (i

meget få tilfælde med

dødelig udgang),

forhøjede lever-

enzymer og/eller

konjugeret bilirubin

Galdestensudløst

cholecystitis forårsaget

af hydrochlorthiazid

Akut lever-

insufficiens eller

cholestatisk gulsot,

hepatocellulær

skade

Hud og

subkutane væv

Angioødem: I meget

sjældne tilfælde kan

luftvejsobstruktion

forårsaget af

angioødem have

dødelig udgang,

psoriasiform

dermatitis,

hyperhidrosis, udslæt,

især makulopapulært,

pruritus, alopeci

Toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens-

Johnson's syndrom,

erythema

multiforme,

pemphigus,

forværret psoriasis,

eksfoliativ

dermatitis,

fotosensitivitets-

reaktion,

onycholyse,

pemphigoid eller

lichenoid exanthem

eller enanthem,

urticaria

Systemisk lupus

erythematosus pga.

hydrochlorthiazid

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi

Artralgi,

muskelspasmer

Muskulær

svækkelse,

muskuloskeletal

stivhed, tetani pga.

39504_spc.doc

Side 13 af 19

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

hydrochlorthiazid

Nyrer og

urinveje

Nedsat nyrefunktion

inkl. akut nyresvigt,

øget urinsekretion,

øget urinsyre i blodet,

forhøjet blodkreatinin

Forværring af

præeksisterende

proteinuri

Interstitiel nefritis

pga.

hydrochlorthiazid

Det

reproduktive

system og

mammae

Forbigående erektil

dysfunktion

Nedsat libido,

gynækomasti

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations

-stedet

Træthed, asteni

Brystsmerter, feber

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomerne på overdosering af ACE-hæmmere kan være kraftig perifer vasodilation

(med kraftig hypotension, shock), bradykardi, elektrolytforstyrrelser nyreinsufficiens,

hjertearytmier, svækket bevidsthed inklusive koma, cerebrale kramper, pareser og

paralytisk ileus.

Hos prædisponerede patienter (f.eks. prostata hyperplasi) kan hydrochlorthiazid medføre

akut urinretention.

Patienten bør monitoreres nøje og behandles symptomatisk og understøttende. Der foreslås

primær detoksifikation (ved f.eks. maveskylning, administration af adsorbanter) og

foranstaltninger til at genskabe hæmodynamisk stabilitet, såsom administration af alpha-1-

adrenerge-agonister eller angiotensin-II (angiotensinamid). Den aktive metabolit af

ramipril, ramiprilat, kan kun i ringe grad fjernes fra kredsløbet ved dialyse.

4.10

Udlevering

39504_spc.doc

Side 14 af 19

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 BA 05. ACE-hæmmere og diuretika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ramipril

Ramiprilat, der er den aktive metabolit af prodrug'en ramipril, hæmmer enzymet

dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymer: Angiotensin-converting enzyme, kininase II).

Dette enzym katalyseres i plasma, hvor vævomdannelsen af angiotensin I til den aktive

vasokonstriktor angiotensin II, samt nedbrydningen af den aktive vasodilatator bradykinin

sker. Nedsat angiotensin II-dannelse og hæmning af bradykinins nedbrydning fører til

vasodilatation.

Da angiotensin II også stimulerer frigivelsen af aldosteron, forårsager ramiprilat en reduktion

i aldosteronudskillelsen. Det gennemsnitlige respons på ACE-hæmmer monoterapi var

lavere hos sorte (Afro-Caribbean) hypertensive patienter (sædvanligvis en lav-renin

hypertensiv befolkning) end hos ikke-sorte patienter.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen bag den antihypertensive effekt af

thiazid er ikke fuldstændigt beskrevet. Stoffet hæmmer reabsorptionen af natrium og

chlorid i de distale tubuli. Den øgede renale udskillelse af disse ioner ledsages af øget

urinudskillelse (på grund af osmotisk binding af vand). Udskillelsen af kalium og

magnesium er øget, mens urinsyreudskillelsen er nedsat.

Hydrochlorthiazids mulige antihypertensive virkningsmekanismer kunne være: ændret

natriumbalance, reduktion af ekstracellulært vand og plasmavolumen, ændring i den renale

vaskulære modstand såvel som et reduceret respons over for noradrenalin og angiotensin

Farmakodynamiske effekter

Ramipril

Administration af ramipril forårsager en udtalt reduktion i den periferale arterielle

modstand. Almindeligvis er der ingen større ændring i det renale plasma-flow og den

glomerulære filtrationsrate. Administration af ramipril til patienter med hypertension

medfører en nedsættelse i det liggende og stående blodtryk uden en kompenserende

stigning i hjertefrekvens.

Hos de fleste patienter ses den antihypertensive effekt fra behandlingsstart med en enkelt

dosis 1 til 2 timer efter oral administration. Maksimal effekt af en enkelt dosis opnås

almindeligvis fra 3 til 6 timer efter oral administration. Den antihypertensive virkning af en

enkelt dosis varer sædvanligvis 24 timer.

Den maksimale antihypertensive effekt af fortsat behandling med ramipril ses

almindeligvis efter 3 til 4 uger. Det har vist sig, at den antihypertensive effekt opretholdes

under langtidsterapi på 2 år.

39504_spc.doc

Side 15 af 19

Pludseligt ophør med ramipril giver ikke et hurtigt og excessivt tilbageslag med stigning i

blodtryk til følge.

Hydrochlorthiazid

Diuresen starter ca. 2 timer efter administration og maksimum nås efter ca. 4 timer og

varer ca. 6-12 timer.

Den antihypertensive effekt optræder efter 3-4 dage og varer i op til 1 uge efter

behandlingsophør.

Den blodtrykssænkende effekt ledsages af en let øgning af filtrationsfraktionen, den renale-

vaskulære modstand og plasma-renin-aktivitet.

Samtidig administration af ramipril-hydrochlorthiazid

I kliniske studier førte kombinationen til større blodtryksreduktioner end ved

administration af hvert produkt alene. Formentlig via en blokade af renin-angiotension-

aldosteron-systemet har co-administration af ramipril med hydrochlorthiazid en

tilbøjelighed til at kunne reversere kaliumtabet, der normalt ses med disse diuretika.

Kombinationen af en ACE-hæmmer med et thiazid-diuretikum giver en synergistisk effekt

og mindsker også risikoen for hypokaliæmi, som ved administration af et diuretikum alene.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i to

store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og

angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom eller

begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

39504_spc.doc

Side 16 af 19

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetik og metabolisme

Ramipril

Absorption

Ramipril bliver absorberet hurtigt efter oral administration gennem mave-tarmkanalen:

Maksimal plasmakoncentration for ramipril opnås inden for en time. Absorptionen er,

baseret på urinopsamling, mindst 56 % og er ikke betydeligt influeret af tilstedeværelsen af

mad i mave-tarmkanalen. Biotilgængeligheden af den aktive metabolit ramiprilat efter oral

administration af 2,5 mg og 5 mg ramipril er 45 %.

Ramiprilats maksimale plasmakoncentration, den eneste aktive metabolit af ramipril, opnås

2-4 timer efter indtagelse af ramipril. Steady-state plasmakoncentration af ramiprilat efter

en daglig dosering med sædvanlig dosis ramipril opnås omtrent på behandlingens

fjerdedag.

Distribution

Serum-proteinbindingen af ramipril er omkring 73 % og omkring 56 % for ramiprilat.

Biotransformation

Ramipril bliver næsten fuldstændigt metaboliseret til ramiprilat, og til de tilsvarende

diketopiperazinestre, diketopiperazinsyrer og gluconoriderne af ramipril og ramiprilat.

Elimination

Udskillelse af metabolitterne foregår primært renalt. Plasmakoncentrationerne af ramiprilat

falder polyfasisk. Grundet den potente mættelige binding til ACE og langsomme

adskillelse fra enzymet, viser ramiprilat en forlænget terminal eliminationsfase ved meget

lave plasmakoncentrationer. Efter flere doser ramipril en gang daglig er den effektive

halveringstid af ramiprilatkoncentrationerne 13-17 timer for 5-10 mg doser, og endnu

længere for 1,25-2,5 mg doser. Denne forskel relateres til den mættelige kapacitet af

enzymets binding til ramiprilat.

Amning

En oral enkeltdosis af ramipril producerede et ikke-målbart indhold af ramipril og dens

metabolit i modermælk. Effekten af flere doser er dog ikke kendt.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)

Renal udskillelse af ramiprilat er nedsat hos patienter med nedsat nyrefunktion, og renal

clearance af ramiprilat er proportional med kreatininclearance. Det medfører forhøjede

plasmakoncentrationer af ramiprilat, som falder langsommere end hos patienter med

normal nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Metabolismen af ramipril til ramiprilat var forsinket hos patienter med nedsat

leverfunktion, grundet formindsket aktivitet af lever-esteraser, og således blev

plasmakoncentrationen af ramipril hos disse patienter forøget. De maksimale

koncentrationer af ramiprilat hos disse patienter er dog ikke forskellige fra dem set hos

subjekter med normal leverfunktion.

39504_spc.doc

Side 17 af 19

Hydrochlorthiazid

Absorption

Omkring 70 % af hydrochlorthiazid bliver absorberet fra mave-tarmkanalen efter oral

administration. Maksimal plasmakoncentration af hydrochlorthiazid opnås inden for 1,5 til

5 timer.

Distribution

Ca. 40 % hydrochlorthiazid er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation

Hydrochlorthiazid gennemgår ubetydelig hepatisk metabolisme.

Eliminiation

Hydrochlorthiazid udskilles næsten fuldstændigt (mere end 95 %) via nyrerne i uforandret

form. Efter oral administration af en enkelt dosis udskilles 50-70% indenfor 24 timer.

Eliminationshalveringstiden er 5-6 timer.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)

Renal udskillelse af hydrochlorthiazid er reduceret hos patienter med nedsat nyrefunktion,

og renal hydrochlorthiazid clearance er proportional med kreatininclearance. Dette

medfører forhøjede plasmakoncentrationer af hydrochlorthiazid, som falder langsommere

end hos patienter med normal nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Farmakokinetikken for hydrochlorthiazid er ikke væsentligt anderledes hos patienter med

levercirrhose. Farmakokinetikken for hydrochlorthiazid er ikke blevet undersøgt hos

patienter med hjerteinsufficiens.

Ramipril og hydrochlorthiazid

Samtidig administration af ramipril og hydrochlorthiazid påvirker ikke

biotilgængeligheden. Kombinationen betragtes som bioækvivalent med produkter, der

indeholder de individuelle komponenter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kombinationen af ramipril og hydrochlorthiazid har ingen akut toksisk aktivitet i rotter og

mus i doser op til 10.000 mg/kg. Studier med gentagne administrationer i rotter og aber har

kun vist forstyrrelser i elektrolytbalancen.

Der er ikke udført studier for mutagenicitet og carcinogenicitet for kombinationen, da

studier med de individuelle stoffer ingen risiko har vist.

Reproduktionsstudier i rotter og kaniner viste, at kombinationen er en anelse mere toksisk

end hver af de enkelte komponenter, men ingen af studierne viste teratogene effekter af

kombinationen.

39504_spc.doc

Side 18 af 19

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Prægelatineret majsstivelse

Natriumstearylfumarat

Natriumhydrogencarbonat

Lactosemonohydrat

Croscarmellosenatrium

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved under 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister OPA-Al-PVC/Al

Pakningsstørrelser: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 og 100 tabletter.

PP-beholder med tørremiddel og PE-låg

Pakningsstørrelser: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 og 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjörður

Island

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

2,5 mg/12,5 mg:

39503

5 mg/25 mg:

39504

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

29. juni 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

28. september 2017

39504_spc.doc

Side 19 af 19

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her