Ivarrokkari

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Ivarrokkari 20+10 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 20+10 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Ivarrokkari 20+10 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55944
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

23. november 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Ivarrokkari, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29790

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ivarrokkari

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

10+10 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10 mg enalaprilmaleat og 10 mg

lercanidipinhydrochlorid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

En filmovertrukket tablet indeholder 131,0 mg lactosemonohydrat.

20+10 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg enalaprilmaleat og 10 mg

lercanidipinhydrochlorid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

En filmovertrukket tablet indeholder 123,4 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

10+10 mg

Hvid, oval, bikonveks, 9,5 x 7,5 mm i diameter.

20+10 mg

Gul, rund, bikonveks, 9 mm i diameter.

55944_spc.docx

Side 1 af 25

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

10+10 mg

Behandling af essentiel hypertension hos patienter, hvis blodtryk ikke i tilstrækkelig grad

kan reguleres alene ved hjælp af 10 mg lercanidipin.

Den faste kombination Ivarrokkari 10+10 mg, må ikke anvendes som første behandling af

hypertension.

20+10 mg

Behandling af essentiel hypertension hos patienter, hvis blodtryk ikke i tilstrækkelig grad

kan reguleres alene ved hjælp af 20 mg enalapril.

Den faste kombination Ivarrokkari 20+10 mg må ikke anvendes som første behandling af

hypertension.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

10+10 mg

Patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilstrækkeligt ved behandling udelukkende med

10 mg lercanidipin, skal enten have dosis titreret op til 20 mg lercanidipin monoterapi eller

skifte til fast kombination Ivarrokkari 10+10 mg.

20+10 mg

Patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilstrækkeligt ved behandling udelukkende med

20 mg enalapril, skal enten have dosis titreret op til den højere dosis af enalapril

monoterapi eller skifte til Ivarrokkari 20+10 mg.

Det anbefales at foretage individuel dosistitrering med komponenterne. Hvis det er klinisk

relevant, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

Dosering

Den anbefalede dosis er en tablet en gang om dagen mindst 15 minutter før et måltid.

Dette produkt må ikke gives sammen med grapefrugtjuice (se pkt. 4.3 og 4.5).

Ældre patienter

Dosis afhænger af patientens nyrefunktion (se ”Anvendelse ved nedsat nyrefunktion”).

Anvendelse ved nedsat nyrefunktion

Ivarrokkari er kontraindiceret til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-

clearance < 30 ml/min) eller til patienter, der gennemgår hæmodialyse (se pkt. 4.3 og 4.4).

Der skal udvises særlig forsigtighed, når behandlingen påbegyndes til patienter med mild

til moderat nedsat nyrefunktion.

55944_spc.docx

Side 2 af 25

Anvendelse ved nedsat leverfunktion

Ivarrokkari er kontraindiceret ved svært nedsat leverfunktion. Der skal udvises særlig

forsigtighed, når behandlingen påbegyndes til patienter med mild til moderat nedsat

leverfunktion.

Pædiatrisk population

Der er ingen relevant brug af Ivarrokkari i den pædiatriske population ved indikationen

hypertension.

Administration

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administation af lægemidlet:

Behandlingen skal helst finde sted om morgenen mindst 15 minutter før morgenmaden.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Ivarrokkari må ikke tages ved:

Overfølsomhed over for ACE-hæmmere eller dihydropyridin kalciumantagonister.

Angioødem i anamnesen på grund af tidligere behandling med en ACE-hæmmer.

Arveligt eller idiopatisk angioødem.

Graviditet i anden og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Udløbsobstruktion af venstre ventrikel inkl. aortastenose.

Ubehandlet hjerteinsufficiens (CHF).

Ustabil angina pectoris.

I den første måned efter et myokardieinfarkt.

Svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance < 30 ml/min) inklusive patienter, der er i

hæmodialyse.

Svært nedsat leverfunktion.

Samtidig administration af:

stærke CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.5)

ciclosporin (se pkt. 4.5)

grapefrugtjuice (se pkt. 4.5)

Samtidig brug af Ivarrokkari med aliskirin-indeholdende produkter er kontraindiceret

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nedsat nyrefunktion (GFR < 60

ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension ses sjældent hos ukomplicerede, hypertensive patienter. Hos

hypertensive patienter, der får enalapril, er symptomatisk hypotension mere sandsynlig,

hvis patienten er volumendepleteret, f.eks. på grund af behandling med diuretika, diæt med

saltrestriktioner, dialyse, diare eller opkastning (se pkt. 4.5). Hos patienter med hjertesvigt

- med eller uden dertil hørende nedsat nyrefunktion - er der set symptomatisk hypotension.

Det er mest sandsynligt hos de patienter, der har mere alvorlige tilfælde af hjertesvigt, som

afspejler sig i anvendelse af større doser loop-diuretika, hyponatræmi eller funktionel

nyresvækkelse. Hos disse patienter skal behandlingen påbegyndes under overvågning af en

læge, og patienten skal følges nøje, når dosis af enalapril og/eller diuretika justeres.

Tilsvarende overvejelser gælder for patienter med iskæmisk hjerte- eller cerebrovaskulær

55944_spc.docx

Side 3 af 25

sygdom, hvor et usædvanligt stort fald i blodtryk kan resultere i et myokardieinfarkt eller

cerebrovaskulært tilfælde.

Hvis der ses hypotension, skal patienten lægges i rygleje og - om nødvendigt - have en

intravenøs infusion af normalt saltvand. Et forbigående hypotensivt respons er ikke en

kontraindikation for yderligere doser, som normalt kan gives uden problemer, når

blodtrykket er steget igen efter volumenekspansion.

Hos nogle patienter med nedsat hjertefunktion, som har normalt eller lavt blodtryk, kan der

ses yderligere sænkning af blodtrykket med enalapril. Denne virkning er forventelig og er

normalt ikke begrundelse nok for at standse behandlingen. Hvis hypotensionen bliver

symptomatisk, kan det blive nødvendigt med en reduktion af dosis og/eller ophør med

diuretika og/eller enalapril.

Dobbeltblokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er bevis på, at samtidigt brug af ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere eller

aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive

akut nyresvigt). Dobbeltblokade af RAAS ved kombineret brug af ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorblokkere eller aliskiren er derfor ikke anbefalet (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbeltblokerende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciellæge og under tæt monitorering af nyrefunktion, elektrolytter og

blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere bør ikke tages samtidigt hos patienter

med diabetisk nefropati.

Syg-sinus-syndrom

Der skal udvises særlig forsigtighed ved anvendelse af lercanidipin til patienter med syg-

sinus-syndrom (som ikke har pacemaker).

Dysfunktion i venstre ventrikel og iskæmisk hjertesygdom

Selvom hæmodynamiske kontrollerede forsøg ikke viste svækkelse i ventrikelfunktionen,

skal der udvises forsigtighed, når patienter med dysfunktion i venstre ventrikel behandles

med kalciumantagonister. Det har været antydet, at patienter med iskæmisk hjertesygdom

udviser forhøjet kardiovaskulær risiko undervejs i behandlingen med visse

korttidsvirkende dihydropyridiner. Selvom lercanidipin er langtidsvirkende, skal der

udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter.

I sjældne tilfælde kan visse dihydropyridiner forårsage prækordial smerte eller angina

pectoris. I meget sjældne tilfælde kan patienter med forud eksisterende angina pectoris

opleve øget frekvens, varighed eller sværhedsgrad af disse anfald. Der kan forekomme

isolerede tilfælde af myokardieinfarkt (se pkt. 4.8).

Anvendelse ved nedsat nyrefunktion

Der skal udvises særlig forsigtighed, når behandlingen med enalapril påbegyndes til

patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion. Rutinemæssig monitorering af

serumkalium og kreatinin er en del af den normale behandling af disse patienter.

Der har været rapporter om nyresvigt i forbindelse med anvendelse af enalapril, især fra

patienter med svært hjertesvigt eller bagvedliggende nyresygdom inkl. stenose af

nyrearterie. Hvis diagnosen stilles omgående og behandles på passende vis, er nyresvigt

ved enalaprilbehandling normalt reversibel.

55944_spc.docx

Side 4 af 25

Hos nogle patienter med hypertension uden forudgående nyresygdom kan kombinationen

af enalapril og diuretika føre til en stigning i blodets urinstof og kreatinin.

Dosisnedsættelse af enalapril og/eller ophør med diuretika kan blive nødvendigt. I disse

tilfælde skal muligheden for en bagvedliggende stenose af nyrearterie overvejes (se pkt.

4.4).

Renovaskulær hypertension

Patienter med bilateral stenose i nyrearterier eller stenose i arterien til en enkelt fungerende

nyre har en øget risiko for at udvikle hypotension eller nyresvigt under behandling med

ACE-hæmmere. Tab af nyrefunktion kan forekomme med bare små forandringer i

serumkreatinin. Til disse patienter skal behandlingen initieres under nøje medicinsk

overvågning med lave doser og forsigtig titrering og monitorering af nyrefunktion.

Nyretransplantation

Der er ingen erfaring med anvendelse af lercanidipin eller enalapril hos patienter, som for

nylig har gennemgået en nyretransplantation. Derfor anbefales behandling med Ivarrokkari

ikke til disse patienter.

Leversvigt

Den antihypertensive virkning af lercanidipin kan forstærkes hos patienter med hepatisk

dysfunktion.

I sjældne tilfælde er der set et syndrom ved behandling med ACE-hæmmere, der begynder

med kolestatisk gulsot eller hepatitis og udvikler sig til fulminant levernekrose, nogle

gange med fatal udgang. Mekanismen bag dette syndrom er usikker. Patienter, der udvikler

gulsot eller en tydelig stigning i leverenzymer ved ACE-hæmmere, skal holde op med at

tage ACE-hæmmere og skal gives passende opfølgende behandling.

Neutropeni/agranulocytose

Der er rapporteret om neutropeni/agranulocytose, trombocytopeni og anæmi hos patienter,

der tager ACE-hæmmere. Neutropeni er sjældent hos patienter med normal nyrefunktion

og uden særlige risikofaktorer. Enalapril bør gives med meget stor forsigtighed til patienter

med kollagen vaskulær sygdom, til patienter i behandling med immunosuppressiva,

allopurinol, procainamid, eller hvis der er flere af disse risikofaktorer til stede, især ved

forud eksisterende nedsat nyrefunktion. Der er set svære infektioner hos nogle af disse

patienter, som i nogle få tilfælde ikke reagerede på intensiv antibiotikabehandling. Hvis

enalapril gives til sådanne patienter, tilrådes regelmæssig monitorering af leukocytter, og

patienterne skal instrueres i at give besked om alle tegn på infektion til deres læge.

Hypersensitivitet/angioneurotiske ødemer

Der er rapporteret om angioneurotiske ødemer med involvering af ansigt, ekstremiteter,

læber, tunge, glottis og/eller larynks hos patienter, der er blevet behandlet med ACE-

hæmmere inkl. enalapril. Det kan forekomme på et hvilket som helst tidspunkt under

behandlingen. I sådanne tilfælde skal enalapril seponeres omgående. Patienten skal

monitoreres omhyggeligt for at sikre, at symptomerne er helt forsvundet, før han/hun

udskrives. Selv i de tilfælde, hvor hævelserne kun involverer tungen, uden

åndedrætsbesvær, kan det være nødvendigt med forlænget observation, idet behandling

med antihistaminer og kortikosteroider ikke altid er tilstrækkelig

55944_spc.docx

Side 5 af 25

Der er rapporteret dødsfald i meget sjældne tilfælde på grund af angioødem forbundet med

laryngealt ødem eller tungeødem. Når tunge, glottis eller larynks er involveret, er det

sandsynligt, at patienterne vil opleve luftvejsobstruktion, særligt hvis de tidligere er blevet

opereret i luftvejene.

Når tunge, glottis eller larynks er påvirket og med en vis sandsynlighed kan forårsage

luftvejsobstruktion, skal relevant behandling igangsættes med det samme, som kan

inkludere subkutan indgift af adrenalin opløsning 1:1000 (0,3 ml til 0,5 ml) og/eller

forholdsregler, der sikrer frie luftveje.

Der er rapporteret om højere forekomsten af angioødemer ved ACE-hæmmere hos sorte

patienter end hos ikke-sorte.

Patienter med angioødemer i anamnesen, som ikke var udløst af en ACE-hæmmer, kan

have en højere risiko for at udvikle angioødemer, hvis de får en ACE-hæmmer (se også

pkt. 4.3).

Anafylaktoide reaktioner ved desensibilisering mod insektgift

Livstruende anafylaktiske reaktioner er set i sjældne tilfælde ved

desensibiliseringsbehandling mod insektgift og samtidig anvendelse af en ACE-hæmmer.

Disse reaktioner kan undgås ved midlertidigt at seponere ACE-hæmmeren før hver

desensibilisering.

Anafylaktoide reaktioner ved LDL-afarese

Livstruende anafylaktoide reaktioner er set i sjældne tilfælde ved en LDL-afarese (low

density lipoprotein) med dextransulfat og samtidig anvendelse af en ACE-hæmmer. Disse

reaktioner kan undgås ved midlertidigt at seponere ACE-hæmmeren før hver afarese.

Hypoglykæmi

Der skal ske en tæt monitorering af blodsukkeret i den første måned med behandling med

ACE-hæmmer hos diabetikere, der behandles med peroralt antidiabetikum eller insulin (se

pkt. 4.5).

Hoste

Der er rapporteret om hoste i forbindelse med anvendelse af ACE-hæmmere. Hosten er

typisk uproduktiv, vedvarende og stilner af, når behandlingen seponeres. Hoste på grund af

ACE-hæmmere skal også overvejes som differentialdiagnose til hoste.

Operation/anæstesi

Hos patienter, der skal igennem en større operation eller anæstesi med midler, der

nedsætter blodtrykket, hæmmer enalapril dannelsen af angiotensin II, som ellers ville

forekomme på grund af kompenserende sekretion af renin. Hvis hypotension forekommer

som et resultat af denne mekanisme, kan den korrigeres vha. volumenekspansion.

Hyperkaliæmi

Der er set forhøjede serumkaliumniveauer hos nogle patienter, som behandles med ACE-

hæmmere, herunder enalapril. Risikofaktorerne for udvikling af hyperkaliæmi er blandt

andet nedsat nyrefunktion, forringelse af nyrefunktionen, alder (> 70 år), diabetes mellitus,

interkurrente hændelser, særligt dehydrering, akut dekompenseret hjertesygdom,

metabolisk acidose og samtidig brug af kaliumbesparende diuretika (f.eks. spironolacton,

eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtilskud eller kaliumholdige salterstatninger

samt brug af andre lægemidler, der er forbundet med stigninger i serumkaliumniveauet

55944_spc.docx

Side 6 af 25

(f.eks. heparin). Brugen af kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika eller kaliumholdige

salterstatninger, især hos patienter med nedsat nyrefunktion, kan medføre en signifikant

stigning i serumkaliumniveauet. Hyperkaliæmi kan medføre alvorlige og undertiden fatale

arytmier. Hvis samtidig brug af enalapril og et af ovennævnte lægemidler vurderes at være

hensigtsmæssig, skal de bruges med forsigtighed, og regelmæssig kontrol af

serumkaliumniveauet (se pkt. 4.5).

Lithium

Kombinationen af lithium og enalapril anbefales generelt ikke (se pkt. 4.5).

CYP3A4-fremmere

CYP3A4-fremmere som f.eks. krampestillende midler (f.eks. phenytoin, carbamazepin) og

rifampicin kan nedsætte serumniveauet af lercanidipin, så virkningen af lægemidlet kan

være lavere end forventet (se pkt. 4.5).

Etniske forskelle

Som for andre ACE-hæmmere er enalapril tilsyneladende mindre effektivt til sænkning af

blodtryk hos sorte end hos ikke-sorte, muligvis fordi plasmaniveauet for renin ofte er

lavere hos sorte med hypertension.

Graviditet

Ivarrokkari anbefales ikke under graviditet.

Behandling med ACE-hæmmere, som enalapril, bør ikke påbegyndes under graviditet. Ved

planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ antihypertensiv behandling

med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under graviditet, med mindre fortsat

behandling med ACE-hæmmere vurderes at være nødvendig. Ved påvist graviditet bør

behandling med ACE-hæmmere seponeres omgående og alternativ antihypertensiv

behandling eventuelt indledes. (se pkt. 4.3 og 4.6)

Det anbefales heller ikke at give lercanidipin under graviditeten eller til kvinder, der

planlægger at blive gravide (se pkt. 4.6).

Amning

Ivarrokkari anbefales ikke til brug under amning (se pkt. 4.6).

Pædiatrisk population

Sikkerheden og effekten ved denne kombination er ikke påvist i børn.

Alkohol

Alkohol bør undgås, da det kan forstærke virkningen af vasodilaterende antihypertensiva

(se pkt. 4.5).

Lactose

Patienter med sjælden, arvelig disponering for galactoseintolerans, Lapp-lactase-mangel

eller glucose-galactose-malabsorption bør ikke tage Ivarrokkari.

55944_spc.docx

Side 7 af 25

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Den antihypertensive virkning af Ivarrokkari kan blive forstærket af andre

blodtrykssænkende lægemidler som f.eks. diuretika, betablokkere, alfablokkere og andre

stoffer.

Desuden er følgende interaktioner set med en eller flere dele af det kombinerede produkt.

Enalaprilmaleat

Dobbeltblokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Kliniske forsøg har vist, at dobbeltblokade af renin-angiotensin-aldosteronsystemet

(RAAS) gennem kombineret brug af ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere eller

aliskiren, er forbundet med en højere frekvens af bivirkninger, såsom hypotension,

hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (herunder akut nyresvigt) i forhold til anvendelse af

et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Kaliumbesparende diuretika eller kaliumtilskud

ACE-hæmmere dæmper diuretikum-induceret kaliumtab. Kaliumbesparende diuretika

(f.eks. spironolacton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumtilskud eller

kaliumholdige salterstatninger kan føre til signifikante øgninger i serumkalium. Hvis

samtidig anvendelse er indikeret på grund af påvist hypokaliæmi, skal de anvendes med

forsigtighed og med hyppig monitorering af serumkalium (se pkt. 4.4).

Diuretika (thiazid- eller loopdiuretika)

Forudgående behandling med høje doser diuretika kan medføre volumendepletering og

risiko for hypotension, når behandlingen med enalapril påbegyndes (se pkt. 4.4). Den

hypotensive effekt kan reduceres ved seponering af diuretika eller ved at øge volumen-

eller saltindtagelsen eller ved at indlede behandling med en lav dosis enalapril.

Andre antihypertensiva

Samtidig anvendelse med andre antihypertensiva kan øge den hypotensive virkning af

enalapril. Samtidig anvendelse af nitroglycerin og andre nitrater eller andre vasodilatorer

kan yderligere nedsætte blodtrykket.

Litium

Der er rapporteret om reversible stigninger i serum-litiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig behandling med litium og ACE-hæmmere. Samtidig anvendelse af thiazid-

diuretika kan øge lithiumniveauerne og derved øge risikoen for litiumtoksicitet med ACE-

hæmmere. Anvendelse af enalapril med litium anbefales derfor ikke, men hvis

kombinationen er nødvendig, skal serumlitiumniveauerne monitoreres omhyggeligt (se pkt.

4.4).

Tricykliske antidepressiva/Antipsykotika/Anæstetika/Narkotika

Samtidig anvendelse af visse anæstetika, tricykliske antidepressiva og antipsykotika med

ACE-hæmmere kan medføre yderligere sænkning af blodtrykket (se pkt. 4.4).

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) inklusive selektive

cyklooxigenase-2 (COX-2) hæmmere

NSAID'er herunder selektive COX-2-hæmmere kan reducere den diuretiske effekt af

diuretika og andre antihypertensive lægemidler. Derfor kan den antihypertensive virkning

55944_spc.docx

Side 8 af 25

af angiotensin II-receptorblokkere eller ACE-hæmmere reduceres af NSAID herunder

selektive COX-2-hæmmere.

Samtidig administration af NSAID’er (herunder COX-2-hæmmere) og angiotensin II-

receptorhæmmere eller ACE-hæmmer udøver en additiv effekt på øgningen af

serumkaliumniveauet og kan medføre en forringelse af nyrefunktionen. Disse effekter er

normalt reversible. I sjældne tilfælde kan der forekomme akut nyresvigt, særligt hos

patienter med kompromitteret nyrefunktion (f.eks. ældre eller patienter som er

volumendepleterede, herunder patienter i behandling med diuretika). Kombinationen bør

anvendes med forsigtighed især hos patienter med kompromitteret nyrefunktion.

Patienterne bør hydreres hensigtsmæssigt, og det bør overvejes at monitorere

nyrefunktionen efter initiering af samtidig behandling samt regelmæssigt herefter.

Guld

Nitritoide reaktioner (symptomerne omfatter rødmen i ansigtet, kvalme, opkastning og

hypotension) er rapporteret i sjældne tilfælde hos patienter i behandling med injiceret guld

(natriumaurotiomalat) og samtidige ACE-hæmmere inkl. enalapril.

Sympatomimetika

Sympatomimetika kan nedsætte den antihypertensive virkning af ACE-hæmmere.

Antidiabetika

Epidemiologiske forsøg tyder på, at samtidig indgift af ACE-hæmmere og antidiabetika

(insulin, orale antidiabetika) kan forårsage en øget blodsukkersænkende virkning med

risiko for hypoglykæmi. Disse tilfælde forekommer sandsynligvis oftere i de første uger af

den kombinerede behandling og hos patienter med nedsat nyrefunktion (se afsnit 4.4 og

4.8).

Alkohol

Alkohol øger den hypotensive virkning af ACE-hæmmere.

Acetylsalicylsyre, antitrombotiske midler og β-blokkere

Enalapril kan uden sikkerhedsmæssige problemer gives samtidig med acetylsalicylsyre (i

kardiovaskulære doser), thrombolytika og β-blokkere.

Lercanidipin

CYP3A4-hæmmere

Da lercanidipin metaboliseres vha. enzymet CYP3A4 kan samtidigt indgivne hæmmere og

fremmere af CYP3A4 påvirke metaboliseringen og udskillelsen af lercanidipin.

Kombinationen af lercanidipin og stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. ketoconazol,

itraconazol, ritonavir, erythromycin, troleandomycin) er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Et interaktionsforsøg med ketoconazol, en stærk hæmmer af CYP3A4, viste en tydelig

stigning i plasmaniveau for lercanidipin (en 15 gange stigning i areal under kurven

lægemiddelkoncentration/tid, AUC og en 8 gange stigning i C

af eutomer S-

lercanidipin).

Ciclosporin

Ciclosporin og lercanidipin må ikke gives sammen (se pkt. 4.3).

55944_spc.docx

Side 9 af 25

Der er observeret øgede plasmakoncentrationer af begge lægemidler efter samtidig indgift.

Et forsøg med raske, unge frivillige viste ingen ændringer i plasmaniveauerne af

lercanidipin, når ciclosporin blev indtaget 3 timer efter indtagelse af lercanidipin, men

AUC af ciclosporin steg med 27 %. Samtidig indgift af lercanidipin og ciclosporin

forårsagede en 3 gange stigning i plasmaniveauerne af lercanidipin og en 21 % stigning i

AUC for ciclosporin.

Grapefrugtjuice

Lercanidipin må ikke tages sammen med grapefrugtjuice (se afsnit 4.3).

Som for andre dihydropyridiner kan metabolismen for lercanidipin hæmmes ved indtagelse

af grapefrugtjuice, hvilket resulterer i en stigning i den systemiske tilgængelighed af

lercanidipin og øget hypotensiv virkning.

Alkohol

Alkohol bør undgås, da det kan forstærke virkningen af vasodilaterende antihypertensiva

(se pkt. 4.4).

Substrater af CYP3A4

Forsigtighed er nødvendigt, hvis der ordineres lercanidipin sammen med andre substrater

af CYP3A4 som f.eks. terfenadin, astemizol, klasse III-antiarytmika, f.eks. amiodaron,

quinidin.

CYP3A4-fremmere

Samtidig anvendelse af lercanidipin og CYP3A4-fremmere såsom krampestillende midler

(f.eks. phenytoin, carbamazepin) og rifampicin skal ske med forsigtighed, fordi den

antihypertensive virkning af lercanidipin kan blive nedsat. Blodtrykket skal derfor måles

tiere end normalt.

Digoxin

Samtidig indgift af 20 mg lercanidipin til patienter, der kronisk behandles med β-

metyldigoxin, viste ingen tegn på farmakokinetisk interaktion. Raske frivillige behandlet

med digoxin efter indgift af 20 mg lercanidipin viste en gennemsnitlig stigning i digoxin

på 33 %, hvorimod hverken AUC eller den reneale clearance blev ændret signifikant.

Patienter, der samtidig får digoxin, bør monitoreres tæt for kliniske tegn på digoxin-

toksicitet.

Midazolam

Hos ældre frivillige forøgede den samtidige indgift af 20 mg midazolam peroralt

absorptionen af lercanidipin (med ca. 40 %) og formindskede dets absorptionshastighed

blev forsinket fra 1,75 til 3 timer). Der sås ingen ændringer i midazolam-

koncentrationer.

Metoprolol

Når lercanidipin blev givet samtidig med metoprolol - en betablokker, som overvejende

udskilles via leveren - var biotilgængeligheden af metoprolol uændret, hvorimod

biotilgængeligheden af lercanidipin blev nedsat med 50 %. Denne virkning kan skyldes

den nedsatte blodgennemstrømning af leveren forårsaget af betablokkere og kan derfor

også forekomme med andre præparater af denne type. Ikke desto mindre kan lercanidipin

anvendes sikkert samtidig med blokkere af beta-adrenerge receptorer.

55944_spc.docx

Side 10 af 25

Cimetidin

Samtidig indgift af 800 mg cimetidin daglig forårsager ikke signifikante ændringer i

plasmaniveauerne af lercanidipin, men der skal udvises forsigtighed ved højere doser, da

biotilgængeligheden for lercanidipin - og derfor dens hypotensive virkning - kan blive

øget.

Fluoxetin

Et interaktionsforsøg med fluoxetin (en hæmmer af CYP2D6 og CYP3A4) er gennemført

med raske frivillige i alderen 65 år +/-7 år (middel +/-standardafvigelse) viste ingen klinisk

relevant ændring af farmakokinetikken for lercanidipin.

Simvastatin

Når en dosis på 20 mg lercanidipin gentagne gange blev givet sammen med 40 mg

simvastatin, ændredes AUC for lercanidipin ikke signifikant, hvorimod AUC for

simvastatin øgedes med 56 % og dets vigtigste aktive metabolit, beta-hydroxysyre med 28

%. Det er usandsynligt, at sådanne ændringer er af klinisk relevans. Der forventes ingen

interaktion, hvis lercanidipin gives om morgenen og simvastatin om aftenen som angivet

for sådan et lægemiddel.

Warfarin

Samtidig indgift af 20 mg lercanidipin til fastende, raske frivillige ændrede ikke

farmakokinetikken af warfarin.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Reversible biokemiske ændringer i hovedet af spermatozoer, som kan hæmme befrugtning,

er rapporteret hos nogle patienter, der blev behandlet med kanalblokkere. I tilfælde, hvor

det ikke lykkes med gentagen in-vitro-befrugtning, og hvor en anden forklaring ikke

findes, skal muligheden for kalciumkanalblokkere som årsag overvejes.

Graviditet

Enalapril

ACE hæmmere (enalapril) anbefales ikke under graviditetens første trimester (se

punkt 4.4). Brug af ACE hæmmere er kontraindiceret under graviditetens andet og

tredje trimester (se punkt 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenitet ved behandling med ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er inkonklusive, men en lille forøget risiko

kan ikke udelukkes. Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ

antihypertensiv behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under

graviditet, med mindre fortsat behandling med ACE-hæmmere vurderes at være

nødvendig. Ved påvist graviditet bør behandling med ACE-hæmmere seponeres

omgående, og alternativ antihypertensiv behandling eventuelt indledes.

55944_spc.docx

Side 11 af 25

Det er kendt, at eksponering for ACE-hæmmere i graviditetens andet og tredje trimester

forårsager human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket

ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet (nyreinsufficiens, hypotension, hyperkaliæmi)

(se også pkt. 5.3). Der er set maternel oligohydramnion, der formodentlig afspejler nedsat

føtal nyrefunktion, og som kan resultere i kontraktur af lemmer, kraniofaciale misdannelser

og hypoplastisk lungeudvikling. Ved eksponering for ACE-hæmmere i andet eller tredje

trimester anbefales ultralydsscanning af fosterets nyrefunktion og kranium. Børn, hvis

mødre har taget ACE-hæmmere, bør observeres nøje for hypotension (se punkt 4.3 og 4.4).

Lercanidipin

Dyreforsøg med lercanidipin har ikke vist teratogene virkninger, men de er set ved andre

dihydropyridin-stoffer.

Ingen kliniske data fra relevante graviditeter fås for lercanidipin, og derfor kan dets

anvendelse ikke anbefales under graviditet eller til kvinder, der planlægger at blive gravide

med mindre effektiv prævention anvendes.

Enalapril og lercanidipin i kombination

Der er ingen eller begrænset mængde data vedrørende brug af enalapril maleat/lercanidipin

hydroclorid til gravide kvinder. Dyrestudier er utilstrækkelige med hensyn til den

reproduktive toksicitet (se afsnit 5.3).

Ivarrokkari skal ikke anvendes i det andet og tredje trimester af graviditeten. Det er ikke

anbefalet i det første trimester af graviditeten og til kvinder i den fødedygtige alder med

mindre prævention anvendes.

Amning

Enalapril

Begrænsede pharmakokinetiske data viser lave koncentrationer i modermælken (se pkt.

5.2). Selvom koncentrationerne ser ud til at være klinisk irrelevant anbefales brug af

Ivarrokkari til ammende ikke i ammeperioden hos for tidligt fødte spædbørn og i de første

uger efter fødsel på grund af den hypotetiske risiko for kardiovaskulær og renal effekt og

på grund af, at der ikke er nok klinisk erfaring. Hos ammende med ældre spædbørn kan

brug af Ivarrokkari til den ammende mor overvejes, hvis behandlingen er nødvendig for

moderen og hvis spædbarnet observeres for eventuelle bivirkninger.

Lercandidipin

Udskillelse af lercanidipin i modermælk er ukendt

Enalapril og lercanidipin i kombination

Derfor anbefales brug af Ivarrokkari ikke i ammeperioden.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ivarrokkari har mindre indflydelse på evnen til føre motorkøretøjer og betjene maskiner.

Der skal dog udvises forsigtighed, fordi der kan forekomme svimmelhed, asteni, træthed

og i sjældne tilfælde somnolens (se pkt. 4.8).

55944_spc.docx

Side 12 af 25

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af enalapril/lercanidipin er blevet evalueret i fem dobbeltblinde kontrollerede

kliniske undersøgelser og i to åbne lang tids forlængelsesfaser. I alt har 1141 patienter fået

enalapril/lercanidipin i doser på 10+10 mg, 20+10 mg og 20+20 mg. De observerede

bivirkninger ved kombinationsbehandling har været ens med de allerede observerede ved

brug af det ene aktive stof eller det andet givet alene. De hyppigst rapporterede

bivirkninger i løbet af behandlingen med enalapril/lercanidipin var hoste (4,03 %),

svimmelhed (1,67 %) og hovedpine (1,67 %).

I nedenstående tabel er bivirkningerne, som er rapporteret i kliniske forsøg med

enalapril/lercanidipin 10+10 mg, 20+10 mg og 20+20 mg og som har en rimelig

årsagssammenhæng med enalapril/lercanidipin anført efter MedDRA-systemorganklasse

og hyppighed: Meget almindelig (> 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig

(≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Nedsat

hæmoglobin

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolisme og

ernæring

Hyperkaliæmi

Psykiske

forstyrrelser

Angst

Nervesystemet

Svimmelhed,

hovedpine

Postural

svimmelhed

Øre og labyrint

Vertigo

Tinnitus

Hjerte

Takykardi,

palpitationer

Vaskulære

sygdomme

Rødmen,

hypotension

Kredsløbskollaps

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste

Tør hals,

oropharyngeal

smerte

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter,

forstoppelse,

kvalme

Dyspepsi,

læbeødem,

tungelidelse,

diarré, tør mund,

gingivitis

Lever og galdeveje

Øget ALT, øget

55944_spc.docx

Side 13 af 25

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Hud og subkutane

væv

Erythem

Angioødem,

hævet ansigt,

dermatitis,

udslæt, urticaria

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Artralgi

Sygdomme i nyrer og

urinveje

Pollakisuri

Nykturi, polyuri

Det reproductive

system og mammae

Erektil

dysfunktion

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Asteni, træthed,

varmefølelse,

perifert ødem

Bivirkninger, som er forekommet hos kun én patient, er rapporteret under frekvensen

sjælden.

Yderligere oplysninger om de enkelte stoffer

Bivirkninger rapporteret med en af de enkelte komponenter (enalapril eller lercanidipin)

kan være potentielle bivirkninger med Ivarrokkari også, selv om de ikke er observeret i

kliniske forsøg eller i post-marketing perioden.

Enalapril alene

Blandt bivirkninger for enalapril er:

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Anæmi

(inklusive

aplastisk og

hæmolytisk)

Neutropeni, nedsat

hæmoglobin, fald i

hæmatokritværdi,

trombocytopeni,

agranulocytose,

knoglemarvssvigt,

pancytopeni,

lymfadenopati,

autoimmune

sygdomme

Endokrine

lidelser

Uhensigts-

mæssig

produktion

af antidiure-

tisk hormon

(SIADH)

Metabolisme og

ernæring

Hypoglykæmi

(se pkt. 4.4)

Nervesystemet

og psykiske

forstyrrelser

Hovedpine,

depression

Konfus tilstand,

somnolens,

søvnløshed,

nervøsitet¸

Unormale drømme,

søvnforstyrrelser

55944_spc.docx

Side 14 af 25

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

paræstesi,

vertigo

Øjne

Sløret syn

Øre og labyrint

Tinnitus

Hjerte og

vaskulære

sygdomme

Svimmelhed

Hypotension

(inklusive

ortostatisk

hypotension),

synkope,

brystsmerter,

arytmi,

angina

pectoris,

takykardi

Ortostatisk

hypotension,

palpitationer,

myokardiein-

farkt eller

cerebrovaskulær

hændelse* evt.

sekundært til alt

for lavt blodtryk

hos højrisiko-

patienter (se pkt.

4.4)

Raynaud's

fænomen

Luftveje, thorax

og mediastinum

Hoste

Dyspnø

Rhinorre, øm

hals og hæshed,

bronkospasmer/

astma

Lungeinfiltration,

rhinitis, allergisk

alveolitis/eosinofil

penumoni

Mave-

tarmkanalen

Kvalme

Diare,

abdominal-

smerter,

smagsforan-

dringer

Ileus,

pankreatitis,

opkastning,

dyspepsi,

forstoppelse,

anoreksi,

ubehag i maven,

mundtørhed,

mavesår

Stomatitis/aftøs

ulceration, glossitis

Intestinal

angioøde-

Lever og

galdeveje

Leversvigt,

hepatitis - enten

hepatocellulær

eller cholestatisk,

hepatitis

inkluderende

nekrose, cholestase

(inklusive gulsot)

Hud og

subkutane væv

Udslæt,

overfølsom-

hed/angio-

neurotisk

ødem,

angioneuro-

tisk ødem i

ansigtet,

ekstremiteter,

læber, tunge,

glottis

og/eller

Diaforese,

pruritus,

urticaria, alopeci

Erythema

multiforme,

Stevens-Johnson’s

syndrom,

eksfoliativ

dermatitis, toksisk

epidermal

nekrolyse,

pemfigus,

erytrodermi

55944_spc.docx

Side 15 af 25

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

larynx er

rapporteret

(se pkt. 4.4)

Nyrer og

urinveje

Nedsat

nyrefunktion,

nyresvigt,

proteinuri

Oliguri

Det

reproduktive

system og

mammae

Impotens

Gynækomasti

Almene

symptomer og

reaktioner på

indgivelsesstedet

Asteni

Træthed

Muskelkramper,

rødmen,

tinnitus,

utilpashed, feber

Undersøgelser

Hyperkali-

æmi, stigning

i serumkreati-

Forhøjet

urinstof i blodet,

hyponatriæmi

Forhøjet

leverenzymer,

forhøjet

serumbilirubin

*insidensraten var sammenlignelig med de i placebogruppen og aktiv kontrolgrupper i de

kliniske forsøg

Der er rapporteret om et symptomkompleks, som omfatter nogle eller alle følgende

symptomer: Feber, serositis, vasculitis, myalgi/myositis, artralgi/artritis, positivt

antinukleare antistoffer (ANA), forhøjet blodsænkning (ESR), eosinofili og leukocytose.

Der kan forekomme udslæt, lysfølsomhed eller andre dermatologiske manifestationer.

Lercanidipin alene

De bivirkninger, der er rapporteret hyppigst i kontrollerede, kliniske forsøg, er hovedpine,

svimmelhed, perifere ødemer, takykardi, palpitationer og rødmen, som alle optrådte hos

mindre end 1 % af patienterne.

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Immunsystemet

Hypersensitivite

Psykiske forstyrrelser

Somnolens

Nervesystemet

Hovedpine,

svimmelhed

Hjerte

Takykardi,

palpitationer

Angina

pectoris

Vaskulære sygdomme

Rødmen

Synkope

Mave-tarmkanalen

Kvalme,

dyspepsi,

diare,

mavesmerter,

opkastning

Hud og subkutane væv

Udslæt

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi

55944_spc.docx

Side 16 af 25

Nyrer og urinveje

Polyuri

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Perifere

ødemer

Asteni,

træthed

Der er rapporteret om følgende, meget sjældne (< 1/10.000), spontane bivirkninger efter

markedsføringen: Gingival hypertrofi, reversible stigninger i serumtal for

levertransaminaser, hypotension, vandladningshyppighed og brystsmerter.

Nogle dihydropyridiner kan i sjældne tilfælde føre til prækordielle lokaliserede smerter

eller angina pectoris. I meget sjældne tilfælde kan patienter med forud eksisterende angina

pectoris opleve øget frekvens, varighed eller sværhedsgrad af disse anfald. Der kan

forekomme isolerede tilfælde af myokardieinfarkt.

Lercanidipin ser ikke ud til at have bivirkninger med indflydelse på blodsukker eller

serumlipidniveauet.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Nogle tilfælde af tilsigtet overdosering, som krævede hospitalsindlæggelse, var rapporteret

post-marketing ved administration af enalapril/lercanidipin ved doser fra 100 op til 1000

mg hver. De rapporterede symptomer (reduceret systolisk blodtryk, bradykardi, rastløshed,

somnolens og flankesmerter) kan også skyldes samtidig administration af andre stoffer i

høje doser (f.eks. β-blokkere).

Symptomer på overdosering af enalapril og lercanidipin alene

De mest almindelige træk ved overdoser enalapril, der er rapporteret om indtil nu, er

tydelig hypotension (opstår ca. 6 timer efter indtagelse af tabletterne), samtidig med

blokering i renin-angiotensinsystemet samt stupor. Symptomer i forbindelse med overdosis

af ACE-hæmmere kan omfatte kredsløbschok, elektrolytforstyrrelser, nyresvigt,

hyperventilation, takykardi, palpitationer, bradykardi, svimmelhed, angst og hoste. Serum-

enalaprilatniveauer på 100 og 200 gange større end normalt efter terapeutiske doser er

rapporteret efter indtagelse af hhv. 300 mg og 440 mg enalapril.

Som med andre dihydropyridiner kan en overdosis af lercanidipin forventes at forårsage

kraftig perifer vasodilatation med tydelig hypotension og refleks-takykardi.

Behandling af overdoseringstilfælde med enalapril og lercanidipin alene

Den anbefalede behandling af en overdosering med enalapril er intravenøs infusion med

saltvand. Hvis der forekommer hypotension, skal patienterne placeres i chokposition. Hvis

muligt kan det overvejes at behandle med antiotensin II-infusion og/eller intravenøs

55944_spc.docx

Side 17 af 25

katecholaminer. Hvis tabletterne er indtaget for nylig, skal der tages forholdsregler for at

udskille enalaprilmaleat (f.eks. opkastning, maveskylning, indgift af absorberende stof

eller natriumsulfat). Enalaprilat kan fjernes fra kredsløbet vha. hæmodialyse (se pkt. 4.4).

Pacemakerbehandling er indiceret ved behandlingsresistent bradykardi. Vitale tegn, serum-

elektrolytter og kreatinin skal kontinuerligt monitoreres.

For lercanidipin, i tilfælde med svær hypotension, bradykardi og bevidstløshed kan

kardiovaskulær støtte være nyttig med intravenøs atropin for at modvirke bradykardi. I

lyset af lercanidipins forlængede farmakologiske virkning skal den kardiovaskulære status

for patienter, som har taget en overdosis, monitoreres i mindst 24 timer. Der er ingen

oplysninger om værdien af dialyse. Da lægemidlet er stærkt lipofilt, er det meget

usandsynligt, at plasmaniveauerne vil indikere varigheden af risikofasen. Dialyse er

muligvis ikke effektivt.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 BB 02. ACE-hæmmere og kalciumantagonister: Enalapril og

lercanidipin.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Ivarrokkari er en fast kombination af en ACE-hæmmer (enalapril) og en kalciumantagonist

(lercanidipin), to antihypertensive stoffer med komplementær virkningsmekanisme til

kontrol af blodtrykket hos patienter med essentiel hypertension.

Enalapril

Enalaprilmaleat er maleatsaltet af enalapril, et derivat af to aminosyrer, L-alanin og L-

prolin. Angiotensinkonverterende enzym (ACE) er en peptidyldipeptidase, som katalyserer

konversionen af angiotensin I til vasopressormidlet angiotensin II. Efter absorption

hydrolyseres enalapril til enalaprilat, som hæmmer ACE. Hæmning af ACE resulterer i

nedsat plasma-angiotensin II, som fører til øget plasma-renin aktivitet (på grund af

fjernelse af negativ feedback fra renin-release) og formindsket aldosteron-sekretion.

Da ACE er identisk med kininase II, kan enalapril også hæmme nedbrydningen af

bradykinin, en stærk vasodepressorpeptid. Men denne mekanismes rolle i den terapeutiske

virkning af enalapril kendes stadig ikke.

Selvom den mekanisme, hvormed enalapril nedsætter blodtrykket, primært kommer fra

suppression af renin-angiotensin-aldosteron-systemet, er enalapril antihypertensivt, selv

hos patienter med lave renin-tal.

Indgift af enalapril til hypertensive patienter nedsætter blodtrykket i både liggende og

stående stilling uden signifikant stigning i puls.

Symptomatisk postural hypotension er sjælden. Hos nogle patienter kan det tage nogle få

ugers behandling, før der er nået en optimal regulering af blodtrykket. Abrupt seponering

af enalapril forbindes ikke med en hurtig blodtryksstigning.

55944_spc.docx

Side 18 af 25

Effektiv hæmning af ACE-aktiviteten ses normalt 2-4 timer efter peroral indgift af en

enkelt dosis enalapril. Fremkomst af antihypertensiv virkning sås normalt efter 1 time med

maksimal nedsættelse af blodtryk 4-6 timer efter indgift. Varigheden af virkningen er

dosisafhængig, men med de anbefalede doser har den antihypertensive og hæmodynamiske

virkning vist sig at vare ved i mindst 24 timer.

Hæmodynamiske forsøg med patienter med essentiel hypertension viste, at

blodtryksnedsættelsen hang sammen med et fald i perifer arteriemodstand og en øgning i

hjertets output; der var ingen eller kun lille ændring i puls. Efter indgift af enalapril øgedes

blodgennemstrømningen af nyrerne, hvorimod det glomerulære filtreringstal blev ved med

at være uændret. Der var ingen tegn på natrium eller vandretention. Men hos patienter med

et lavt glomerulært filtreringstal før behandlingen, øgedes dette tal normalt.

Fald i albuminuri og urinudskillelse af IgG og samlet protein sås efter indtagelse af

enalapril i korttids kliniske forsøg hos patienter med og uden diabetes med nyresygdom.

To store randomiserede, kontrollerede studier ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) har undersøgt brugen af kombinationen af en

ACE-hæmmer med en angiotensin-II-receptorblokker.

ONTARGET var et studie, der blev udført i patienter med tidligere kardiovaskulær- eller

cerebrovaskulær sygdom eller type 2 diabetes mellitus ledsaget af bevis på end-organ

skade. VA NEPHRON-D var et studie i patienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viser ingen signifikant nyttig effekt på de renale og/eller kardiovaskulære

resultater og mortalitet, idet en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og/eller

hypotension var observeret sammenlignet med monoterapi. Disse resultater er også

relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptor blokkere på grund af de

identiske farmakodynamiske egenskaber.

ACE-hæmmere og angiotensin-II-receptorblokkere skal derfor ikke anvendes samtidig til

patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der var designet til at teste nytten af at tilføje alisikren til en

standard behandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin-II-receptorblokker til

patienter med type 2 diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt på grund af øget risiko for bivirkninger.

Kardiovaskulær død og slagtilfælde var begge numerisk hyppigere i aliskiren gruppen end

i placebogruppen og interessante bivirkninger og alvorlige bivirkninger (hypokaliæmi,

hypotension og renal dysfunktion) var hyppigere rapporterede i aliskiren gruppen end i

placebogruppen.

Lercanidipin

Lercanidipin er en kalciumantagonist af dihydropyridingruppen og hæmmer

transmembraninfluks af kalcium til hjerte- og glatte muskler. Mekanismen af den

antihypertensive virkning er baseret på en direkte afslappende virkning på glatte,

vaskulære muskler, der således mindsker den samlede perifere modstand. Til trods for dets

55944_spc.docx

Side 19 af 25

korte farmakokinetiske plasmahalveringstid har lercanidipin en langvarig, antihypertensiv

aktivitet på grund af den høje membrandelingskoefficient, og det har ingen negative

inotropiske virkninger på grund af dets høje vaskulære selektivitet.

Da den vasodilatation, der kommer fra lercanidipin, sætter ind gradvis, er den akutte

hypotension med refleks takykardi kun set sjældent hos hypertensive patienter.

Som for andre asymmetriske 1,4-dihydropyridiner skyldes den antihypertensive aktivitet af

lercanidipin hovedsagelig dets (S)-enantiomer.

Enalapril/lercanidipin

Ivarrokkari 10+10 mg

I et pivotalt fase III dobbeltblindet, klinisk tilføjelsesforsøg gennemført med 342 ikke-

respondenter på 10 mg lercanidipin (defineret som SDBP 95-114 og SSBP 140-198

mmHg), fik patienter på 10 mg enalapril/10 mg lercanidipin 5,4 mmHG større nedsættelse

i lavpunkts-SSBP sammenlignet med dem, der var på monoterapi efter 12 uger

dobbeltblindet behandling (-7,7 mod -2,3 mmHg, p<0,001). Også for lavpunkts-SDBP var

der en 2,8 mmHg større nedsættelse for kombination sammenlignet med monoterapi (-7,1

mod -4,3 mmHg, p<0,001). Respondent-tallene var signifikant højere ved

kombinationsbehandling end ved monoterapi (41 % mod 24 %, p<0,001 for SSBP og 35 %

mod 24 %, p=0,032 for SDBP). En signifikant større procentdel af patienter på

kombinationsbehandling oplevede normalisering af SSBP (39 % mod 22 %, p<0,001) og

af SDBP (29 % mod 19 %, p=0,023) sammenlignet med patienter på monoterapi. I den

længerevarende åbne mærkede follow-up fase var titrering til kombinationen enalapril 20

mg/lercanidipin 10 mg tilladt hvis blodtrykket forblev >140/90 mmHg: titrering skete hos

133/221 patienter og SDBP var normaliseret hos en tredje del af disse efter titrering.

Ivarrokkari 20+10 mg

I et pivotalt fase III dobbeltblindet, klinisk tilføjelsesforsøg gennemført med 327 ikke-

respondenter på 20 mg enalapril (defineret som SDBP 95-114 og SSBP 140-198 mmHg),

fik patienter på 20 mg enalapril/10 mg lercanidipin en signifikant større nedsættelse i

lavpunkts-SSBP sammenlignet med dem, der var på monoterapi (-9,8 mod -6,7 mmHg,

p=0,013) og i lavpunkts-SDBP (-9,2 mod -7,5 mmHg, p=0,015). Respondent-tallene var

højere (ikke signifikant) ved kombinationsbehandling end ved monoterapi (53 % mod 43

%, p=0,076 for SDBP og 41 % mod 33 %, p=0,116 for SSBP) og en større procentdel

(ikke signifikant) af patienter på kombinationsbehandling oplevede normalisering af SDBP

(48 % mod 37 %, p=0,055) og af SSBP (33 % mod 28 %, p=0,325) sammenlignet med

patienter på monoterapi.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der er ikke set farmakokinetiske interaktioner ved samtidig indgift af enalapril og

lercanidipin.

Farmakokinetikken ved enalapril

Absorption

Oralt enalapril absorberes hurtigt med peak serumkoncentrationer af enalapril i løbet af 1

time. Ud fra genfinding i urin er omfanget af absorption af enalapril fra oralt

enalaprilmaleat ca. 60 %. Absorptionen af oralt enalapril påvirkes ikke af tilstedeværelsen

af mad i mave/tarm-kanalen.

55944_spc.docx

Side 20 af 25

Fordeling

Efter absorption hydrolyseres oral enalapril hurtigt og omfattende til enalaprilat, en kraftig

angiotensinkonverterende enzymhæmmer. Peak serumkoncentrationer af enalaprilat ses

omkring 4 timer efter en peroral dosis enalaprilmaleat. Den effektive halveringstid for

akkumulation af enalapril efter multiple doser af oral enalapril er 11 timer. Hos personer

med normal renal funktion var steady-state serumkoncentrationer af enalapril nået efter 4

dages behandling.

I de koncentrationsintervaller, der er terapeutisk relevante, overstiger enalapril, der binder

sig til humane plasmaproteiner, ikke 60 %.

Biotransformation

Ud over konversion til enalaprilat er der ingen tegn på signifikant metabolisme af enalapril.

Elimination

Udskillelse af enalaprilat sker primært over nyrerne. De vigtigste stoffer i urinen er

enalaprilat, der udgør ca. 40 % af dosis, og uændret enalapril (ca. 20 %).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Eksponeringen af enalapril og enalaprilat øges hos patienter med utilstrækkelig

nyrefunktion. Hos patienter med mild til moderat utilstrækkelig nyrefunktion (kreatinin-

clearance 40-60 ml/min) var steady-state-AUC af enalaprilat ca. 2 gange større end hos

patienter med normal nyrefunktion efter indgift af 5 mg én gang om dagen. Ved svært

nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance ≤30 ml/min) var AUC steget ca. 8 gange. Den

effektive halveringstid af enalaprilat efter flere doser enalaprilmaleat forlænges på dette

niveau af nedsat nyrefunktion, og tiden indtil steady-state forsinkes (se pkt. 4.2).

Enalaprilat kan fjernes fra det almindelige kredsløb vha. hæmodialyse. Dialyse-clearance

er 62 ml/min.

Amning

Efter en enkelt dosis på 20 mg var det gennemsnitlige maksimale niveau af enalapril i

brystmælk 1,7 µg/L (rækkende fra 0,54 til 5,9 µg/L) 4 til 6 timer efter indgift hos 5 post

partum kvinder. Det gennemsnitlige maksimale niveau af enalapril var 1,7 µg/L (rækkende

fra 1,2 til 2,3 µg/L); det maksimale niveau opstod på forskellige tid over en 24-timers

periode. Udfra data om det maksimale niveau af enalapril i brystmælk vil det estimerede

maksimum indtag hos et spædbarn udelukkende ernæret ved modermælk være ca. 0,16%

af moderens vægt-justerede dosis. En kvinde som oralt har taget Enalapril 10 mg dagligt i

11 måneder havde et maksimale niveau af enalapril i mælken på 2 µg/l 4 timer efter dosis

og peak enalaprilat niveau på 0,75 µg/l ca. 9 timer efter dosis. Den totale mængde af

enalapril og enalaprilat målt i modermælken over en 24 timers periode var respektivt 1,44

µg/l og 0,63 µg/l. Enalaprilat niveauet i moder mælken var ikke-detekterbar (< 0,2 µg(l) 4

timer efter en enkel dosis af enalapril 5 mg hos en moder og 10 mg hos to mødre; enalapril

niveauet blev ikke bestemt.

Farmakokinetikken for lercanidipin

Absorption

Lercanidipin er fuldstændigt absorberet efter peroral indgift og peak plasmaniveauer nås

efter ca. 1,5-3 timer.

55944_spc.docx

Side 21 af 25

De to enantiomerer af lercanidipin viser en tilsvarende plasma-niveau-profil: tiden indtil

peak plasmakoncentration er den samme og peak plasmakoncentration og AUC er i

gennemsnit 1,2 gange højere for (S)-enantiomer. Udskillelseshalveringstiden for de to

enantiomerer er i al væsentlighed den samme. Der ses ingen interkonversion hos de to

enantiomerer in vivo.

På grund af den høje first-pass-metabolisme er den absolutte biotilgængelighed af oral

lercanidipin i ikke-fastende tilstand ca. 10 %. Men biotilgængeligheden ved indtagelse hos

raske frivillige i faste er nedsat til 1/3.

Oral tilgængelighed af lercanidipin stiger 4 gange, når det indtages op til 2 timer efter et

måltid med højt fedtindhold. Lægemidlet skal derfor tages før et måltid.

Fordeling

Fordelingen fra plasma ind i vævene og organerne er hurtig og omfattende.

Graden af plasma-protein-binding for lercanidipin er mere end 98 %. Da

plasmaproteintallene er nedsat hos patienter med svær dysfunktion i nyre eller lever, kan

den frie fraktion af lægemidlet være højere.

Biotransformation

Lercanidipin metaboliseres i omfattende grad vha. CYP3A4; der findes intet udgangsstof i

hverken urin eller fæces. Det konverteres hovedsagelig til inaktive metabolitter og ca. 50

% af dosis udskilles i urinen.

In vitro-eksperimenter med humane levermikrosomer har påvist, at lercanidipin viser let

hæmning af de to enzymer CYP3A4 og CYP2D6 ved koncentrationer, der er 160 og 40

gange højere end peak plasma-tallet, som nås efter indgift af en dosis på 20 mg.

Desuden har interaktionsforsøg med mennesker vist, at lercanidipin ikke ændrer

plasmaniveauet af midazolam, et typisk substrat af CYP3A4, eller af metoprolol, et typisk

substrat af CYP2D6. Derfor forventes det ikke, at lercanidipin i terapeutiske doser

hæmmer biotransformationen af lægemidler, som metaboliseres af CYP3A4 eller

CYP2D6.

Elimination

Udskillelse finder hovedsagelig sted ved biotransformation.

En middel, terminal, udskillelseshalveringstid på 8-10 timer er beregnet, og på grund af

den høje binding til lipidmembraner varer den terapeutiske aktivitet i 24 timer. Der sås

ingen akkumulation efter gentagen indgift.

Linearitet/ikke-linearitet

Peroral indgift af lercanidipin resulterer i plasmaniveauer, som ikke er direkte proportionelt

med dosis (ikke-lineær kinetik). Efter 10, 20 eller 40 mg var peak plasmakoncentrationer i

forholdet 1:3:8 og arealet under plasma-koncentration/tid-kurven i forholdet 1:4:18, der

tyder på en progressiv mætning af first-pass-metabolismen. Derfor stiger tilgængelighed

med dosisforhøjelse.

55944_spc.docx

Side 22 af 25

Yderligere oplysninger til særlige befolkningsgrupper

Det har vist sig, at den farmakokinetiske adfærd af lercanidipin hos ældre patienter og hos

patienter med mild til moderat nyre-dysfunktion eller mild til moderat nedsat leverfunktion

svarer til det, der ses i den generelle patientpopulation. Patienter med svært nedsat

nyrefunktion eller dialyseafhængige patienter viste højere koncentrationer af lægemidlet

(ca. 70 %). Hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion er den systemiske

biotilgængelighed af lercanidipin sandsynligvis øget, fordi lægemidlet normalt

metaboliseres omfattende i leveren.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Enalapril-lercanidipin kombination

Mulig toksicitet af den faste kombination af enalapril og lercanidipin blev undersøgt hos

rotter efter oral indgift op til 3 måneder og i to genotoksicitetstest. Kombinationen ændrede

ikke den toksikologiske profil af de to individuelle stoffer.

Følgende data findes for de to individuelle komponenter, enalapril og lercanidipin.

Enalapril

Prækliniske data viser ikke nogen speciel risiko for mennesker ud fra konventionelle

forsøg med sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet og karcinogent

potentiale.

Reproduktive toksicitetsforsøg viser, at enalapril ikke har nogen virkning på fertilitet og

reproduktivitet hos rotter, og det er ikke teratogent. I et forsøg, hvor hunrotter fik

medicinen før parringen og til og med fødslen, sås en øget forekomst af dødsfald blandt

afkommet i diegivningsperioden. Det har vist sig, at stoffet krydser placenta og udskilles i

mælken. Angiotensinkonverterende enzymhæmmere som gruppe har vist sig at give

bivirkninger på den sene del af fosterudviklingen, som resulterer i fosterdød og medfødte

skader især på kraniet. Der er også rapporteret om fostertoksicitet, intrauterin

vækstreduktion og åben ductus arteriosus. Disse anormaliteter i udviklingen anses for

delvis at skyldes en direkte virkning af ACE-hæmmere på det føtale renin-

angiotensinsystem og delvis på grund af iskæmi fra hypotension hos moderen og fald i

føtal/placental blodgennemstrømning og overførsel af ilt/næringsstoffer til fostret.

Lercanidipin

Prækliniske data viser ikke nogen speciel risiko for mennesker ud fra konventionelle

forsøg med sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet, karcinogent

potentiale og reproduktionstoksicitet.

De relevante virkninger, som er set i langtidsforsøg med rotter og hunde, havde en relation

- direkte eller indirekte - til de kendte virkninger af høje doser kalciumantagonister, som

hovedsagelig afspejler overdreven farmakodynamisk aktivitet.

Behandling med lercanidipin havde ingen virkning på fertilitet eller generel

reproduktionsperformance hos rotter, men ved høje doser før og efter implantation gav det

tab og forsinkelser i fosterudvikling. Der var ingen tegn på teratogenicitet i rotter og

kaniner, men det er konstateret, at andre dihydropyridiner er teratogene i dyr. Lercanidipin

inducerede dystoki ved indgift i høje doser (12 mg/kg/døgn) under fødslen.

55944_spc.docx

Side 23 af 25

Fordelingen af lercanidipin og/eller dets metabolitter hos gravide dyr og udskillelsen heraf

i brystmælk er ikke undersøgt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Povidon K30

Natriumstivelsesglycolat type A

Natriumhydrogencarbonat

Filmovertræk

10+10 mg

Opadry II White 85F18422 indeholdende:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol/PEG 3350 (E1521)

Talcum (E553b)

20+10 mg

Opadry II Yellow 85F32645 indeholdende:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol/PEG 3350 (E1521)

Talcum (E553b)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

9 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 25 ºC.

Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod lys og fugt.

55944_spc.docx

Side 24 af 25

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning: Al/OPA/PVC/AL folie.

10+10 mg

Pakningsstørrelser: 28 stk.

20+10 mg

Pakningsstørrelser: 28 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sigillata Limited

Fourth Floor 20 Margaret Street

W1W 8RS London

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10+10 mg:

55943

20+10 mg:

55944

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

12. april 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

23. november 2016

55944_spc.docx

Side 25 af 25

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her