Ivabradin "Medical Valley"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Ivabradin "Medical Valley" 5 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 5 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Ivabradin "Medical Valley" 5 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 56929
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

18. oktober 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Ivabradin "Medical Valley", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30055

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ivabradin "Medical Valley"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

5 mg

En filmovertrukket tablet indeholder ivabradinhydrochlorid svarende til 5 mg ivabradin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactosemonohydrat (51,61 mg).

7,5 mg

En filmovertrukket tablet indeholder ivabradinhydrochlorid svarende til 7,5 mg ivabradin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactosemonohydrat (77,42 mg).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

5 mg

Blegorange, kapselformede (8,4×3,4 mm), bikonvekse, filmovertrukne tabletter med en

kærv på den ene side.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

7,5 mg

Blegorange, runde (7,1 mm×3,8 mm), bikonvekse, filmovertrukne tabletter.

56929_spc.docx

Side 1 af 18

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

behand

Ivabradin er indiceret til symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris hos

voksne med koronararteriesygdom og normal sinusrytme og hjertefrekvens ≥ 70 slag i

minuttet. Ivabradin er indiceret:

til voksne, som ikke tåler betablokkere, eller for hvem betablokkere er kontraindiceret.

i kombination med betablokkere til patienter, som ikke opnår tilstrækkelig kontrol med

optimal dosering af en betablokker.

ehand

Ivabradin er indiceret ved kronisk hjerteinsufficiens af NYHA-klasse II til IV med

systolisk dysfunktion hos patienter med normal sinusrytme og hjertefrekvens på ≥ 75 slag i

minuttet i kombination med standardbehandling inkluderende betablokker, eller når

betablokker er kontraindiceret eller ikke tolereres (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Til at danne de forskellige doser foreligger de filmovertrukne tabletter i styrker på 5 mg og

7,5 mg.

behand

Det anbefales, at beslutningen om at initiere eller titrere behandlingen foregår med

mulighed for seriemåling af hjertefrekvens, ekg- eller ambulant 24-timers monitorering.

Startdosis af ivabradin bør ikke overskride 5 mg to gange daglig hos patienter under 75 år.

Hvis patienten efter 3 til 4 ugers behandling stadig har symptomer, og hvis startdosis er

veltolereret og hjertefrekvensen i hvile forbliver over 60 slag/min., kan dosis øges til den

næste højere dosis hos patienter, der får 2,5 mg to gange daglig eller 5 mg to gange daglig.

Vedligeholdelsesdosis bør ikke overskride 7,5 mg to gange daglig.

Hvis der ikke ses forbedringer i symptomerne på angina inden for 3 måneder efter

behandlingsstart, skal ivabradinbehandlingen stoppes.

Seponering skal også overvejes, hvis der kun er begrænset symptomatisk respons, og når

der ikke er nogen klinisk relevant reduktion i hjertefrekvensen i hvile inden for 3 måneder.

Hvis hjertefrekvensen i hvile permanent falder til under 50 slag/min, eller hvis patienten

får symptomer på bradykardi som fx svimmelhed, træthed, eller hypotension, skal dosis

nedsættes, herunder den laveste dosis på 2,5 mg to gange daglig (en halv 5 mg tablet to

gange daglig). Hjertefrekvensen skal monitoreres efter dosisreduktion (se pkt. 4.4).

Behandlingen skal stoppes, hvis hjertefrekvensen forbliver under 50 slag/min, eller

symptomer på bradykardi persisterer på trods af dosisreduktion.

56929_spc.docx

Side 2 af 18

ehand

Behandlingen må kun initieres hos patient med stabil hjerteinsufficiens. Det anbefales, at

den behandlende læge har erfaring med behandling af kronisk hjerteinsufficiens.

Den normalt anbefalede initialdosis er 5 mg ivabradin to gange daglig. Efter to ugers

behandling kan dosis øges til 7,5 mg to gange daglig, hvis hjertets hvilefrekvens er over 60

slag i minuttet, eller reduceres til 2,5 mg to gange daglig (½ tablet a 5 mg to gange daglig),

hvis hvilefrekvensen vedvarende er under 50 slag i minuttet eller ved symptomer som

svimmelhed, træthed eller hypotension på grund af bradykardi. Hvis hjertefrekvensen

ligger mellem 50 og 60 slag i minuttet, skal dosis fastholdes på 5 mg to gange daglig.

Hvis hvilefrekvensen i løbet af behandlingen vedvarende falder til under 50 slag i

minuttet, eller hvis patienten får symptomer på grund af bradykardi, skal dosis nedtitreres

til den nærmeste lavere dosis hos patienter, der får 7,5 mg to gange daglig eller 5 mg to

gange daglig. Hvis hjertefrekvensen vedvarende stiger til over 60 slag i minuttet, kan dosis

optitreres til den nærmeste højere dosis hos patienter, der får 2,5 mg to gange daglig eller 5

mg to gange daglig.

Behandlingen skal seponeres, hvis hjertefrekvensen forbliver under 50 slag i minuttet, eller

hvis der er vedholdende symptomer på grund af bradykardi (se pkt. 4.4).

Særli ge popul ati oner

Ældre

Hos patienter på 75 år og derover, bør det overvejes at starte med en lavere dosis hos disse

patienter (2,5 mg to gange daglig, dvs. en halv 5 mg tablet to gange daglig), før dosis om

nødvendigt øges.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nyreinsufficiens og kreatininclearance

over 15 ml/min (se pkt. 5.2).

Der foreligger ikke data fra patienter med kreatininclearance under 15 ml/min. Ivabradin

skal derfor anvendes med forsigtighed hos denne population.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med mild leverinsufficiens. Der bør udvises

forsigtighed ved anvendelse af ivabradin til patienter med moderat leverinsufficiens.

Ivabradin er kontraindiceret til patienter med svær leverinsufficiens, da det ikke er

undersøgt hos denne population, og der forudses en stor stigning i systemisk eksponering

(se pkt. 4.3 og 5.2).

Pædiatrisk population

Ivabradins sikkerhed og virkning ved behandling af kronisk hjerteinsufficiens hos børn i

alderen under 18 år er ikke klarlagt.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen

anbefalinger vedrørende dosering.

56929_spc.docx

Side 3 af 18

Administration

Tabletterne skal tages oralt to gange daglig, dvs. en tablet om morgenen og en om aftenen i

forbindelse med et måltid (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

Hjertefrekvens i hvile under 70 slag/min før behandlingen

Kardiogent shock

Akut myokardieinfarkt

Svær hypotension (< 90/50 mmHg)

Svær leverinsufficiens

Syg sinus-syndrom

Sinuatrialt blok

Ustabil eller akut hjerteinsufficiens

Afhængighed af pacemaker (hjertefrekvensen styres udelukkende af pacemaker)

Ustabil angina pectoris

3. grads AV-blok

Samtidig behandling med stærke CYP3A4-hæmmere som fx azol-antimykotika

(ketoconazol, itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin per os,

josamycin, telithromycin), hiv-proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon

(se pkt. 4.5 og 5.2)

Samtidig behandling med verapamil eller diltiazem, som er moderate CYPP3A4-

hæmmere med hjertefrekvenssænkende egenskaber (se pkt. 4.5)

Graviditet, amning samt kvinder i den fertile alder, der ikke anvender sikker

kontraception (se pkt. 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Særlige advarsler

ende

gavn

ng på k

d hos

ed sy

kron

na pec

Ivabradin er kun indiceret som symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris,

idet ivabradin ikke har gavnlig virkning på kardiovaskulære udfald (fx myokardieinfarkt

eller kardiovaskulær død) (se pkt. 5.1).

ng af

rekvens

Eftersom hjertefrekvensen kan variere betydeligt over tid, bør seriemålinger af

hjertefrekvensen, ekg eller ambulant 24-timers monitorering overvejes ved bestemmelse af

hjertefrekvensen i hvile før initiering af ivabradinbehandlingen samt hos patienter i

ivabradinbehandling, når titrering overvejes. Dette gælder også for patienter med lav

hjertefrekvens, især hvis hjertefrekvensen falder til under 50 slag/min, eller efter

dosisreduktion (se pkt. 4.2).

eary

Ivabradin er ikke egnet til behandling eller profylakse af hjertearytmi og vil sandsynligvis

være uden effekt i tilfælde af takyarytmi (fx ventrikulær eller supraventrikulær takykardi).

Ivabradin kan derfor ikke anbefales til patienter med atrieflimren eller andre

hjertearytmier, der påvirker sinusknudens funktion.

56929_spc.docx

Side 4 af 18

Risikoen for udvikling af atrieflimren er øget hos patienter i ivabradinbehandling (se pkt.

4.8). Atrieflimren har været hyppigere hos patienter, der samtidigt tager amiodaron eller

potente klasse I-antiarytmika. Det anbefales, at patienter, som behandles med ivabradin,

kontrolleres regelmæssigt for atrieflimren (kronisk eller paroksystisk), inklusive ekg-

registrering, hvis klinisk nødvendigt (fx i tilfælde af accelereret angina, palpitationer eller

uregelmæssig puls).

Patienterne skal informeres om tegn og symptomer på atrieflimren og informeres om at

kontakte deres læge, hvis disse tegn opstår.

Hvis der under behandlingen opstår atrieflimren, skal balancen mellem fordele og ulemper

ved fortsat ivabradinbehandlingen overvejes nøje.

Patienter med kronisk hjerteinsufficiens og samtidig intraventrikulær ledningsforstyrrelse

(venstresidig grenblok, højresidig grenblok) eller ventrikulær dyssynkroni skal

monitoreres nøje.

Anvende

ed 2. grads

Ivabradin kan ikke anbefales til patienter med 2. grads AV-blok.

Anvende

rekvens

Ivabradin må ikke anvendes til patienter, hvis hjertefrekvens i hvile var under 70 slag/min

før behandlingen (se pkt. 4.3).

Hvis hjertefrekvensen i hvile falder permanent til under 50 slag/min under behandlingen,

eller hvis patienten får symptomer på bradykardi som fx svimmelhed, træthed, eller

hypotension, skal dosis nedsættes eller behandlingen stoppes, hvis hjertefrekvensen

kommer under 50 slag/min, eller hvis symptomerne på bradykardi persisterer (se pkt. 4.2).

ed ca

agon

Samtidig anvendelse af ivabradin og hjertefrekvenssænkende calciumantagonister som fx

verapamil eller diltiazem er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Der er ikke sat

spørgsmålstegn ved sikkerheden af ivabradin i kombination med nitratpræparater og

dihydropyridin-calciumantagonister som fx amlodipin. Der er ikke dokumenteret

yderligere effekt af ivabradin i kombination med dihydropyridin-calciumantagonister (se

pkt. 5.1).

Før behandling med ivabradin overvejes, skal patientens hjerteinsufficiens være stabil.

Ivabradin bør anvendes med forsigtighed hos patienter med hjerteinsufficiens af NYHA-

klasse IV, da der kun foreligger begrænsede data for denne population.

Apop

eksi

Anvendelse af ivabradin anbefales ikke umiddelbart efter et slagtilfælde, da der ikke

foreligger data for disse tilstande.

56929_spc.docx

Side 5 af 18

Synet

Ivabradin påvirker funktionen af retina (se pkt. 5.1). Til dato foreligger der ingen evidens

for toksisk effekt på retina ved brug af ivabradin, men langtidsvirkningerne på retinas

funktion ved ivabradin-behandling i mere end et år kendes ikke på nuværende tidspunkt.

Seponering af behandlingen bør overvejes, hvis der opstår pludselig synsforringelse. Der

skal iagttages forsigtighed hos patienter med retinitis pigmentosa.

Forsigtighedsregler ved anvendelsen

ed hypo

Der foreligger kun begrænsede data fra patienter med let til moderat hypotension, og

ivabradin bør anvendes med forsigtighed til disse patienter. Ivabradin er kontraindiceret til

patienter med svær hypotension (blodtryk < 90/50 mmHg) (se pkt. 4.3)

iefli

ren - ary

Det er ikke dokumenteret, at der foreligger en risiko for (voldsom) bradykardi ved

genoprettelse af sinusrytme efter indledning af farmakologisk kardiovertering hos

patienter, der får ivabradin. Da datamængden imidlertid ikke er omfattende, bør ikke-akut

DC-kardiovertering overvejes inden for et døgn efter sidste dosis af ivabradin.

Anvende

ed kongen

syndrom

er, som

behand

er, der

nger

erva

Anvendelse af ivabradin hos patienter med kongenit QT-syndrom eller hos patienter, som

behandles med QT-forlængende lægemidler, skal undgås (se pkt. 4.5). Hvis kombinationen

er nødvendig, skal hjertefunktionen monitoreres omhyggeligt.

Nedsat hjertefrekvens, forårsaget af ivabradin, kan forværre QT-forlængelse, hvilket kan

give anledning til svære arytmier, især torsades de pointes.

yper

ed behov

ng af

ryksbehand

ngen

I SHIFT-studiet sås episoder med forhøjet blodtryk hos flere ivabradinbehandlede

patienter (7,1 %) sammenlignet med placebobehandlede (6,1 %). Disse episoder optrådte

hyppigst umiddelbart efter ændringer i blodtryksbehandlingen, var forbigående og

påvirkede ikke behandlingseffekten af ivabradin. Når der foretages ændringer i

behandlingen hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens, der er i behandling med

ivabradin, skal blodtrykket kontrolleres med passende intervaller (se pkt. 4.8).

Tabletterne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

g anvende

anbe

Lægemidler, der forlænger QT-intervallet

Kardiovaskulære QT-forlængende lægemidler (fx quinidin, disopyramid, bepridil,

sotalol, ibutilid eller amiodaron)

56929_spc.docx

Side 6 af 18

Non-kardiovaskulære QT-forlængende lægemidler (fx pimozid, ziprasidon, sertindol,

mefloquin, halofantrin, pentamidin, cisaprid og intravenøst erythromycin)

Samtidig anvendelse af kardiovaskulære og non-kardiovaskulære QT-forlængende

lægemidler med ivabradin bør dog undgås, da QT-forlængelsen kan forstærkes ved

reduktion af hjertefrekvensen. Hvis kombination bliver nødvendig, skal

hjertefunktionen monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.4).

g anvende

ghed

Ikke-kaliumbesparende diuretika (thiazid-diuretika og loop-diuretika): Hypokaliæmi kan

øge risikoen for arytmi. Da ivabradin kan medføre bradykardi, er den resulterende

kombination af hypokaliæmi og bradykardi en prædisponerende faktor til svære arytmier,

især hos patienter med langt QT-syndrom, hvad enten det er kongenitalt eller lægemiddel-

induceret.

Farmakokinetiske interaktioner

P3A4

okrom

P450 3A4)

Ivabradin metaboliseres kun af CYP3A4 og er en meget svag hæmmer af dette cytokrom.

Det er påvist, at ivabradin ikke påvirker metabolismen og plasmakoncentrationerne af

andre CYP3A4-substrater (svage, moderate og stærke hæmmere). Hæmmere og induktorer

af CYP3A4 er tilbøjelige til at interagere med ivabradin og påvirke dets metabolisme og

farmakokinetik i klinisk signifikant grad. Lægemiddelinteraktionsstudier har vist, at

CYP3A4-hæmmere øger plasmakoncen- trationen af ivabradin, mens induktorer nedsætter

den. Øget plasmakoncentration af ivabradin kan ledsages af risiko for kraftig bradykardi

(se pkt. 4.4).

oner

g anvende

Samtidig anvendelse af stærke CYP3A4-hæmmere som fx azol-antimykotika

(ketoconazol, itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin per os,

josamycin, telithromycin), hiv-proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). De stærke CYP3A4-hæmmere ketoconazol (200 mg en gang

daglig) og josamycin (1 g to gange daglig) øgede den gennemsnitlige plasmaeksponering

for ivabradin 7-8 gange.

Moderate CYP3A4-hæmmere: specifikke interaktionsstudier hos raske frivillige og

patienter har vist, at kombinationen af ivabradin med de hjertefrekvenssænkende stoffer

diltiazem eller verapamil medførte en øgning af eksponeringen overfor ivabradin (to til tre

gange øgning af AUC) samt en yderligere reduktion af hjertefrekvensen på 5 slag/min.

Samtidig anvendelse af ivabradin og disse lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

g anvende

anbe

Grapefrugtjuice: Eksponeringen for ivabradin blev øget med en faktor 2 ved samtidig

indtagelse af grapefrugtjuice. Indtagelse af grapefrugtjuice skal derfor undgås.

g anvende

ghed

Moderate CYP3A4-hæmmere: Samtidig anvendelse af ivabradin og andre moderate

CYP3A4-hæmmere (fx fluconazol) kan overvejes med en startdosis på 2,5 mg to gange

daglig og kontrol af hjertefrekvensen, hvis hjertefrekvensen i hvile er over 70

slag/min.).

CYP3A4-induktorer: CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, barbiturater, phenytoin,

Hypericum perforatum [perikon]) kan nedsætte eksponeringen over for ivabradin og

56929_spc.docx

Side 7 af 18

aktiviteten af ivabradin. Samtidig anvendelse af CYP3A4-induktorer kan

nødvendiggøre dosisjustering af ivabradin. Det er vist, at kombinationen af 10 mg

ivabradin to gange daglig med perikon nedsætter ivabradin-AUC til det halve.

Indtagelse af perikon skal begrænses under behandling med ivabradin.

Anden sa

g anvende

I specielle lægemiddelinteraktionsstudier sås ingen klinisk signifikant påvirkning af

ivabradins farmakokinetik eller farmakodynamik med følgende lægemidler:

Syrepumpehæmmere (omeprazol, lansoprazol), sildefanil, HMG-CoA-reduktasehæmmere

(simvastatin), dihydropyridin- calciumantagonister (amlodipin, lacidipin), digoxin og

warfarin. Endvidere havde ivabradin ingen klinisk signifikant farmakokinetisk virkning på

simvastatin, amlodipin eller lacidipin, ingen farmakokinetisk eller farmakodynamisk

virkning på digoxin eller warfarin og ingen farmakodynamisk virkning på

acetylsalicylsyre.

I de pivotale kliniske studier i fase III blev følgende lægemidler rutinemæssigt kombineret

med ivabradin uden tegn på sikkerhedsmæssige problemer: ACE-hæmmere, angiotensin

II-antagonister, betablokkere, diuretika, aldosteronantagonister, kort- og langtidsvirkende

nitratpræparater, HMG-CoA-reduktasehæmmere, fibrater, syrepumpehæmmere, orale

antidiabetika, acetylsalicylsyre og andre trombocytfunktionshæmmende lægemidler.

popu

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

nder i

rtil

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt.

4.3).

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af ivabradin til gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet. Forsøgene viste embryotoksiske og

teratogene virkninger (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke.

Ivabradin er derfor kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Dyrestudier indikerer, at ivabradin udskilles i mælk. Ivabradin er derfor kontraindiceret

under amning (se pkt. 4.3).

Kvinder, der har behov for behandling med ivabradin, skal ophøre med at amme og vælge

en anden form for ernæring til deres barn.

rtilit

I rottestudier sås ingen påvirkning af fertiliteten hos hanner eller hunner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er udført et specifikt studie hos raske frivillige for at vurdere ivabradins indflydelse på

evnen til at føre motorkøretøj. Der var ingen tegn på ændringer i evnen til at føre

motorkøretøj. Efter markedsføringen er der imidlertid indberettet tilfælde med nedsat

køreevne på grund af synsforstyrrelser. Ivabradin kan forårsage forbigående

lysfænomener, hovedsageligt omfattende fosfener (se pkt. 4.8). Den mulige optræden af

56929_spc.docx

Side 8 af 18

sådanne lysfænomener skal tages i betragtning ved bilkørsel eller betjening af maskiner i

situationer, hvor der kan indtræffe pludselige variationer i lysintensitet, især ved

nattekørsel.

Ivabradin påvirker ikke evnen til at betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

é af s

hedsp

Ivabradin er blevet undersøgt i kliniske studier omfattende næsten 45.000 deltagere. De

almindeligste bivirkninger ved ivabradin – lysfænomener (fosfener, fotopsier) og

bradykardi - er dosisafhængige og relateret til lægemidlets farmakologiske effekt.

I de kliniske studier er der rapporteret om følgende bivirkninger, som er opstillet efter

hyppighed i henhold til denne konvention: Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100

til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Eosinofili

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

Hyperurikæmi

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine, specielt i den første

behandlingsmåned

Svimmelhed, eventuelt i forbindelse med

bradykardi

Ikke almindelig*

Synkope, kan være forbundet med

bradykardi

Øjne

Meget almindelig

Lysfænomen (fosfener, fotopsier)

Almindelig

Uskarpt syn

Ikke almindelig*

Diplopi

Nedsat syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Hjerte

Almindelig

Bradykardi

AV-blok af 1. grad (forlænget PQ-interval

i ekg)

Ventrikulære ekstrasystoler

Atrieflimren

Ikke almindelig

Palpitationer, supraventrikulære

ekstrasystoler

Meget sjælden

AV-blok af 2. grad, AV-blok af 3. grad

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ukontrolleret blodtryk

Ikke almindelig*

Hypotension, kan være forbundet med

bradykardi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ikke almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Ikke almindelig

Kvalme

Obstipation

Diarré

Mavesmerter*

56929_spc.docx

Side 9 af 18

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig*

Angioødem

Udslæt

Sjælden*

Erytem

Pruritus

Urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Muskelkramper

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Ikke almindelig*

Asteni, kan være forbundet med

bradykardi

Træthed, kan være forbundet med

bradykardi

Sjælden*

Utilpashed, kan være forbundet med

bradykardi

Undersøgelser

Ikke almindelig

Forhøjet kreatinin i blodet

Forlænget QT-interval i ekg

* Hyppighed for spontant indberettede bivirkninger beregnet på grundlag af kliniske

forsøg

se af ud

Lysfænomener (fosfener) rapporteredes af 14,5 % af patienterne, som beskrev dem som et

forbigående lysglimt i en begrænset del af synsfeltet. De udløses normalt af pludselige

variationer i lysintensiteten. Fosfener kan også beskrives som en ring, billeddekomposition

(stroboskopiske eller kaleidoskopiske effekter), farvet, stærkt lys eller multipel

billeddannelse (retinal persistens). Fosfener opstår generelt inden for de første to

behandlingsmåneder, hvorefter de kan optræde gentagne gange. Fosfener rapporteredes

normalt som lette eller moderate i intensitet. Alle fosfener forsvandt under eller efter

behandlingen, de fleste (77,5 %) under behandlingen. Færre end 1 % af patienterne måtte

ændre deres daglige rutine eller stoppe behandlingen på grund af fosfener.

Bradykardi rapporteredes af 3,3 % af patienterne, specielt inden for de første to til tre

måneders behandling. 0,5 % af patienterne fik svær bradykardi under eller svarende til 40

slag/minut.

I SIGNIFY-studiet blev der observeret atrieflimren hos 5,3 % af de patienter, der tog

ivabradin sammenlignet med 3,8 % i placebogruppen. I en puljet analyse af alle fase II/III-

dobbeltblindede kontrollerede kliniske studier med en varighed på mindst 3 måneder, der

inkluderede flere end 40.000 patienter, var incidensen af atrieflimren 4,86 % hos

ivabradinbehandlede patienter sammenlignet med 4,08 % i kontrolgruppen, svarende til en

hazard ratio på 1,26, 95 % KI [1,15;1,39].

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

56929_spc.docx

Side 10 af 18

4.9

Overdosering

Overdosering kan medføre svær og forlænget bradykardi (se pkt. 4.8).

ehand

Svær bradykardi skal behandles symptomatisk i en specialafdeling. Hvis der optræder

bradykardi med dårlig hæmodynamisk tolerans, kan symptomatisk behandling, inklusive

intravenøs behandling med β-stimulerende lægemidler som fx isoprenalin, overvejes.

Midlertidig kardial elektrisk pacing kan om nødvendigt igangsættes.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen oplysninger om overdosering hos den pædiatriske population.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 01 EB 17. Hjerteterapi, andre hjertemidler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Vir kni ngsmekani sme

Ivabradin er et rent hjertefrekvenssænkende stof, som virker ved selektiv og specifik

hæmning af den kardiale pacemaker I

jonkanalstrøm, som kontrollerer den spontane,

diastoliske depolarisering i sinusknuden og regulerer hjertefrekvensen. De kardiale

virkninger er specifikke for sinusknuden og uden effekt på hverken de intra-atriale,

atrioventrikulære eller intraventrikulære overledningstider eller på den myokardiale

kontraktilitet eller den ventrikulære repolarisering.

Ivabradin kan interagere med den retinale jonkanalstrøm I

, som ligner den kardiale I

meget. Den deltager i den temporale opløsningsevne af det visuelle system ved at forkorte

det retinale respons på klare lysstimuli. Ved trigning (fx hurtig ændring i lysstyrken),

skyldes de lysfænomener, som lejlighedsvis opleves af patienterne, ivabradins partielle

hæmning af I

. Lysfænomenerne (fosfener) beskrives som et forbigående lysglimt i en

begrænset del af synsfeltet (se pkt. 4.8).

Den vigtigste farmakodynamiske egenskab af ivabradin hos mennesker er en specifik

dosisafhængig reduktion af hjertefrekvensen. Analyser af hjertefrekvensreduktionen efter

doser op til 20 mg to gange daglig tyder på en tendens til en plateaueffekt, som er

konsistent med en nedsat risiko for svær bradykardi under 40 slag/min (se pkt. 4.8).

I de normalt anbefalede doser er reduktionen af hjertefrekvensen ca. 10 slag/min i hvile og

under arbejde. Det medfører en reduktion i hjertets pumpearbejde og myokardiets

iltforbrug. Ivabradin påvirker ikke den intrakardiale overledning, kontraktiliteten (ingen

negativ inotrop effekt) eller den ventrikulære repolarisering:

I kliniske elektrofysiologiske studier havde ivabradin ingen effekt på de

56929_spc.docx

Side 11 af 18

atrioventrikulære eller intraventrikulære overledningstider eller de korrigerede QT-

intervaller.

Hos patienter med dysfunktion af venstre ventrikel (venstre ventrikulære

uddrivningsfraktion (LVEF) mellem 30 og 45 %) havde ivabradin ingen negativ

indflydelse på LVEF.

Virkningen af ivabradin på angina pectoris og iskæmi blev undersøgt i fem dobbeltblinde

randomiserede studier (tre versus placebo og et versus hhv. atenolol og amlodipin).

Studierne inkluderede 4.111 patienter med kronisk stabil angina pectoris, hvoraf 2.617 fik

ivabradin.

Ivabradin 5 mg to gange daglig viste sig at være effektivt på arbejdstestparametre i løbet af

3 til 4 ugers behandling. Effekten blev bekræftet med 7,5 mg to gange daglig. Specielt blev

den yderligere nytte i forhold til 5 mg to gange daglig dokumenteret i et reference-

kontrolleret studie versus atenolol: den samlede arbejdsvarighed ved trough-koncen-

trationer var øget med ca. 1 minut efter en måneds behandling med 5 mg to gange daglig

og yderligere forbedret med næsten 25 sek. efter yderligere 3 måneder med tvungen

stigning til 7,5 mg to gange daglig. I dette studie blev ivabradins positive effekt på angina

pectoris og iskæmi bekræftet hos patienter på 65 år og derover. Effekten af 5 og 7,5 mg to

gange daglig var konsistent i alle studier på arbejdstestparametre (samlet arbejdsvarighed,

tid indtil limiterende angina, tid indtil start af angina og tid indtil 1 mm ST-

segmentdepression) og var ledsaget af et fald på ca. 70 % i antallet af anginaanfald. Et

doseringsregime med to daglige doser ivabradin gav ensartede resultater i 24 timer.

I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 889 patienter, blev ivabradin

givet sammen med atenolol 50 mg en gang dagligt, og der sås øget effekt på alle parametre

i en arbejdstolerancetest ved trough-niveauet for lægemidlets virkning (12 timer efter oral

indgift).

I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 725 patienter, viste ivabradin,

givet som tillæg til 10 mg amlodipin én gang dagligt, ingen yderligere effekt ved trough-

niveauet for lægemidlets virkning (12 timer efter oral indtagelse), hvorimod der

observeredes yderligere effekt på tidspunktet med maksimal aktivitet (3-4 timer efter oral

indtagelse).

I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 1.277 patienter, viste

ivabradin en statistisk signifikant yderligere virkning på behandlingsrespons (defineret

som fald i anfaldshyppighed på mindst 3 færre angina pectoris anfald per uge og/eller en

stigning i tiden til 1 mm depression af ST-segmentet på mindst 60 s i en arbejdstolerance-

test) sammen med 5 mg amlodipin én gang dagligt eller nifedipin GITS (retarderet

præparat) 30 mg én gang dagligt ved trough-niveauet for lægemidlets virkning (12 timer

efter oral indtagelse af ivabradin) i en 6-ugers behandlingsperiode (OR = 1,3 95 % KI

[1,0;1,7]; p=0,012). Ivabradin viste ingen yderligere effekt på sekundære endepunkter på

parametre i en arbejdstolerancetest ved trough-niveauet for lægemidlets virkning,

hvorimod der observeredes yderligere effekt på tidspunktet med maksimal aktivitet (3-4

timer efter oral indtagelse af ivabradin).

I effektstudierne opretholdtes den fulde effekt af ivabradin under hele behandlingsforløbet

på 3-4 måneder. Der var ikke tegn på udvikling af farmakologisk tolerans (tab af effekt)

56929_spc.docx

Side 12 af 18

under behandlingen og heller ikke på rebound-fænomener efter abrupt afbrydelse af

behandlingen. Ivabradins effekt på angina pectoris og iskæmi ledsagedes af et

dosisafhængigt fald i hjertefrekvensen og et signifikant fald i rate pressure product

(hjertefrekvens x systolisk blodtryk) i hvile og under arbejde. Der var kun mindre

virkninger på blodtryk og perifer karmodstand uden klinisk signifikans.

Hos patienter, som blev behandlet med ivabradin i mindst et år (n = 713), dokumenteredes

et vedvarende fald i hjertefrekvensen. Der blev ikke set påvirkning af glucose- eller

lipidmetabolismen.

Effekten af ivabradin på angina pectoris og iskæmi var bevaret hos diabetespatienter (n =

457) med samme sikkerhedsprofil som for hele populationen.

I et større studie, BEAUTIFUL, der omfattede 10.917 patienter med koronararteriesygdom

og dysfunktion af venstre ventrikel (LVEF <40 %), blev ivabradin givet sammen med

optimal igangværende behandling, hvor 86,9 % af patienterne fik β-blokkere. Det

væsentligste effektmål var sammensat af kardiovaskulær død, indlæggelse pga. AMI eller

indlæggelse pga. nyopstået eller tiltagende hjertesvigt. Studiet viste ingen forskel i det

primære sammensatte effektmål ved sammenligning af ivabradingruppen og

placebogruppen (relativ risiko for ivabradin:placebo 1,00; p=0,945).

I en post-hoc undergruppe, der omfattede patienter med symptomatisk angina pectoris ved

randomiseringen (n=1.507), sås ingen faresignaler for så vidt angår kardiovaskulær død,

indlæggelse pga. AMI eller hjertesvigt (ivabradin 12,0 % versus placebo 15,5 %; p=0,05).

Der blev udført et stort outcome-studie, SIGNIFY, der omfattede 19.102 patienter med

koronararteriesygdom og uden klinisk hjerteinsufficiens (LVEF > 40 %) i optimal

igangværende behandling. Der blev anvendt et terapeutisk skema med højere doser end de

godkendte (startdosis 7,5 mg to gange dagligt (5 mg to gange dagligt, hvis alderen er ≥75

år) og titreret op til 10 mg to gange dagligt). Det væsentligste effektmål var sammensat af

kardiovaskulær død og ikke-dødeligt myokardieinfarkt. Studiet viste ingen forskel for det

primære sammensatte effektmål (PCE) i ivabradingruppen sammenlignet med

placebogruppen (relativ risiko ivabradin/placebo 1,08, p=0,197). Bradykardi blev

rapporteret hos 17,9 % af patienterne i ivabradingruppen (2,1 % i placebogruppen). I løbet

af studiet fik 7,1 % af patienterne verapamil, diltiazem eller potente CYP 3A4-hæmmere.

En lille statistisk signifikant stigning i PCE blev observeret i en præ-specificeret

subgruppe af patienter med angina pectoris i CCS-klasse II eller højere ved baseline

(n=12.049) (årsrate 3,4 % versus 2,9 %, relativ risiko ivabradin/placebo 1,18, p=0,018),

men ikke i subgruppen af den totale anginapopulation i CCS-klasse ≥ I (n=14.286) (relativ

risiko ivabradin/placebo 1,11, p=0,110). Den højere ikke-godkendte dosis anvendt i dette

studie forklarede ikke fuldstændigt disse fund.

SHIFT-studiet var et stort multicenter, internationalt, randomiseret dobbeltblindt

placebokontrolleret resultatstudie, der omfattede 6.505 voksne patienter med stabil kronisk

hjerteinsufficiens (i ≥ 4 uger), NYHA-klasse II-IV, med nedsat venstre ventrikels

uddrivningsfraktion (LVEF ≤ 35 %) og hvilepuls ≥ 70 slag i minuttet.

Patienterne fik standardbehandling, der omfattede betablokkere (89 %), ACE-hæmmere

og/eller angiotensin II-antagonister (91 %), diuretika (83 %) og aldosteronantagonister (60

%). I ivabradin- gruppen blev 67 % af patienterne behandlet med 7,5 mg to gange dagligt.

Den mediane opfølgningstid var 22,9 måneder. Ivabradinbehandling medførte en

gennemsnitlig reduktion i hjertefrekvensen på 15 slag i minuttet fra en baselineværdi på 80

slag i minuttet. Forskellen i hjertefrekvens mellem ivabradin- og placeboarmen var 10,8

56929_spc.docx

Side 13 af 18

slag i minuttet efter 28 dage, 9,1 slag i minuttet efter 12 måneder og 8,3 slag i minuttet

efter 24 måneder.

Studiet påviste en klinisk og statistisk signifikant relativ risikoreduktion på 18 % for det

primære sammensatte endepunkt, der omfatter kardiovaskulær mortalitet og

hospitalsindlæggelse pga. tiltagende hjerteinsufficiens (hazard ratio: 0,82; 95 % KI

[0,75;0,90]; p<0,0001), som var åbenbar inden for 3 måneder efter behandlingsstart. Den

absolutte risikoreduktion var 4,2 %. Hvad angår det primære endepunkt, skyldes resultatet

især komponenterne hjerteinsufficiens i form af indlæggelse på grund af tiltagende

hjerteinsufficiens (absolut risikoreduktion 4,7 %) og død på grund af hjerteinsufficiens

(absolut risikoreduktion 1,1 %).

Behandlingens påvirkning af det primære sammensatte endepunkt, dets komponenter og de

sekundære endepunkter

Ivabradin

(N=3.241)

n (%)

Placebo

(N=3.264)

n (%)

Hazard ratio

[95 % KI]

p-værdi

Primære sammensatte endepunkt

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75;0,90]

<0,0001

Komponenterne i det sammensatte

endepunkt:

- Kardiovaskulær død

- Indlæggelse pga. tiltagende

hjerteinsufficiens

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80;1,03]

0,74 [0,66;0,83]

0,128

<0,0001

Sekundære endepunkter:

- Død uanset årsag

- Død pga. hjerteinsufficiens

- Indlæggelse uanset årsag

- Indlæggelse pga. kardiovaskulær

sygdom

503 (15,52)

113 (3,49)

1.231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1.356 (41,54)

1.122 (34,38)

0,90 [0,80;1,02]

0,74 [0,58;0,94]

0,89 [0,82;0,96]

0,85 [0,78;0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Risikoreduktionen for det primære endepunkt forekom konsekvent uanset køn, NYHA-

klasse, hjerteinsufficiens med/uden iskæmisk ætiologi og anamnese med diabetes eller

hypertension.

I undergruppen med patienter med hjertefrekvens ≥ 75 slag i minuttet (n=4.150) sås en

større risikoreduktion for det primære sammensatte endepunkt på 24 % (hazard ratio:

0,76; 95 % KI [0,68;0,85]; p<0,0001) og for de sekundære endepunkter inklusive død

uanset årsag (hazard ratio: 0,83; 95 % KI [0,72;0,96]; p=0,0109) og kardiovaskulær død

(hazard ratio: 0,83; 95 % KI [0,71;0,97]; p=0,0166). I denne patientundergruppe svarer

ivabradins sikkerhedsprofil til profilen i hele populationen.

Der sås en signifikant virkning på det primære sammensatte endepunkt i den totale gruppe

af patienter, der fik betablokkerbehandling (hazard ratio: 0,85; 95 % KI [0,76;0,94]). I

undergruppen med patienter med hjertefrekvens ≥ 75 slag i minuttet, som fik den

anbefalede dosis betablokker, sås ingen statistisk signifikant fordel på det primære

sammensatte endepunkt (hazard ratio: 0,97; 95 % KI [0,74;1,28]) eller på de sekundære

endepunkter inklusive indlæggelse for tiltagende hjerteinsufficiens (hazard ratio: 0,79; 95

% KI [0,56;1,10]) eller død pga. hjerteinsufficiens (hazard ratio: 0,69; 95 %

KI [0,31;1,53]).

56929_spc.docx

Side 14 af 18

Der sås en signifikant forbedring i NYHA-klasse ved den sidst registrerede bestemmelse,

hvor 887 patienter (28 %), der fik ivabradin, opnåede bedring versus 776 patienter (24 %),

der fik placebo (p=0,001).

popu

Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie blev udført med 116

pædiatriske patienter (17 i alderen [6-12[ måneder, 36 i alderen [1-3[ år og 63 i alderen [3-

18[ år) med kronisk hjerteinsufficiens og dilateret kardiomyopati (DCM) sammen med

optimal igangværende behandling. 74 fik ivabradin (ratio 2:1). Initialdosis var 0,02 mg/kg

to gange dagligt i aldersgruppen [6-12[ måneder, 0,05 mg/kg to gange dagligt ved [1-3[ år

og [3-18[ år <40 kg, og 2,5 mg to gange dagligt i aldersgruppen [3-18[ år og ≥ 40 kg.

Dosis blev justeret afhængigt af terapeutisk respons med maksimaldoser på hhv.0,2 mg/kg

to gange dagligt, 0,3 mg/kg to gange dagligt og 15 mg to gange dagligt. I dette studie blev

ivabradin administreret som oral flydende formulering eller tabletter to gange dagligt.

Fravær af farmakokinetiske forskelle mellem de to lægemiddelformuleringer blev vist i et

åbent randomiseret to-perioders crossover studie hos 24 voksne raske frivillige.

Der blev opnået en reduktion i hjertefrekvens på 20 % uden bradykardi hos 69,9 % af

patienterne i ivabradin-gruppen mod 12,2 % i placebogruppen i titreringsperioden på 2 til

8 uger (Oddsratio: E = 17,24; 95 % KI [5,91;50,30]).

De gennemsnitlige ivabradindoser som muliggør opnåelse af 20 % reduktion i

hjertefrekvens, var hhv. 0,13 ± 0,04 mg/kg to gange dagligt; 0,10 ± 0,04 mg/kg to gange

dagligt og 4,1 ± 2,2 mg to gange dagligt i aldersgrupperne [1-3[ år, [3-18[ år og <40 kg og

[3-18[ år og ≥ 40 kg.

Den gennemsnitlige LVEF steg fra 31,8 % til 45,3 % ved M012 i ivabradin-gruppen mod

35,4 % til 42,3 % i placebogruppen. Der var en forbedring i NYHA-klasse hos 37,7 % af

patienterne i ivabradin-gruppen mod 25,0 % i placebogruppen. Disse forbedringer var ikke

statistisk signifikante.

Sikkerhedsprofilen over ét år var lig med den, som er beskrevet hos voksne patienter med

kronisk hjerteinsufficiens.

Ivabradins langtidsvirkninger på vækst, pubertet og den generelle udvikling såvel som

landtidsvirkningen af behandling med ivabradin til reduktion af kardiovaskulær morbiditet

og mortalitet i barndommen er ikke blevet undersøgt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med ivabradin i alle undergrupper af den pædiatriske population

med angina pectoris.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med ivabradin til børn i alderen 0 til under 6 måneder til behandling

af kronisk hjerteinsufficiens.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Under fysiologiske betingelser frigøres ivabradin hurtigt fra tabletterne og er letopløseligt i

vand (>10 mg/ml). Ivabradin er S-enantiomeren, og der er ikke påvist bioomdannelse in

vivo. Det N-demethylerede derivat af ivabradin er identificeret som den aktive

hovedmetabolit hos mennesker.

on og

Ivabradin absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt efter oral administration, og peak-

56929_spc.docx

Side 15 af 18

plasmakoncentrationen nås inden for ca. 1 time under fastende betingelser. Den absolutte

biotilgængelighed af de filmovertrukne tabletter er ca. 40 % på grund af en førstepassage-

effekt i tarm og lever.

Føde forsinkede absorptionen med ca. 1 time og øgede plasmaeksponering med 20-30 %.

Det anbefales at indtage tabletterne under et måltid for at nedsætte forskelle i individuel

eksponering (se pkt. 4.2).

Ivabradin er ca. 70 % bundet til plasmaproteiner, og fordelingsvolumenet i steady-state er

næsten 100 l hos patienter. Den maksimale plasmakoncentration efter kronisk

administration i den anbefalede dosis på 5 mg to gange daglig er ca. 22 ng/ml (CV = 29

%). Den gennemsnitlige plasmakoncentration i steady-state er 10 ng/ml (CV = 38 %).

Ivabradin undergår en omfattende metabolisering i leveren og tarmen ved oxidation,

udelukkende ved hjælp af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Den aktive hovedmetabolit er

N-demethylderivatet (S 18982) med en eksponering på ca. 40 % af moderstoffets

eksponering. Metabolismen af den aktive metabolit involverer også CYP3A4. Ivabradin

har lav affinitet til CYP3A4, viser ingen klinisk relevant induktion eller hæmning af

CYP3A4- og vil derfor sandsynligvis ikke modificere metabolismen af CYP3A4-substrater

eller deres plasmakoncentrationer. Omvendt kan stærke hæmmere og induktorer påvirke

plasmakoncentrationerne af ivabradin i betydeligt omfang (se pkt. 4.5).

Ivabradin udskilles med en hovedhalveringstid på 2 timer (70-75 % af AUC) i plasma og

en effektiv eliminationshalveringstid på 11 timer. Total clearance er ca. 400 ml/min, og

den renale clearance er ca. 70 ml/min. Udskillelsen af metabolitter og små mængder

uomdannede stoffer sker i samme målestof via fæces og urin. Ca. 4 % af en oral dosis

udskilles uomdannet med urinen.

Ivabradins kinetik er lineær over en oral dosisspændvidde på 0,5 – 24 mg.

e popu

oner

Ældre

Der er ikke observeret farmakokinetiske forskelle (AUC og Cmax) mellem ældre (≥ 65

år) eller gamle patienter (≥ 75 år) og den samlede population (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Påvirkningen af nedsat nyrefunktion (kreatininclearance fra 15 til 60 ml/min) på

ivabradins farmakokinetik er minimal, sammenholdt med det lille bidrag af renal

clearance (ca. 20 %) til den samlede elimination af både ivabradin og dets

hovedmetabolit S 18982 (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let leverinsufficiens (Child-Pugh Score op til 7) var AUC for

ubundet ivabradin og dets aktive hovedmetabolit ca. 20 % større end hos patienter med

normal leverfunktion. Der er ikke tilstrækkelige data til at trække konklusioner hos

patienter med moderat leverinsufficiens. Der foreligger ingen data fra patienter med

svær leverinsufficiens (se pkt. 4.2 og 4.3).

56929_spc.docx

Side 16 af 18

Pædiatrisk population

Ivabradins farmakokinetiske profil hos pædiatriske patienter i alderen 6 måneder til

under 18 år med kronisk hjerteinsufficiens svarer til farmakokinetikken, der er

beskrevet hos voksne, når et titreringsskema baseret på alder og vægt anvendes.

Analyse af PK/PD-forholdet har vist, at hjertefrekvensen falder næsten lineært med

stigende plasmakoncentrationer af ivabradin og S 18982 i doser op til 15-20 mg to gange

daglig. Efter højere doser er faldet i hjertefrekvens ikke længere proportionalt med

plasmakoncentrationen af ivabradin og tenderer til at nå et plateau. Høj eksponering over

for ivabradin, som kan indtræffe, hvis ivabradin gives i kombination med kraftige

CYP3A4-hæmmere, kan medføre et meget stort fald i hjerte- frekvensen, selvom denne

risiko er nedsat med moderate CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5). Ivabradins

PK/PD-forhold hos pædiatriske patienter i alderen 6 måneder til under 18 år med kronisk

hjerteinsufficiens svarer til det PK/PD-forhold, der er beskrevet hos voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og

karcinogenicitet. Reproduktionstoksikologiske studier viste ingen effekt af ivabradin på

fertiliteten hos han- og hunrotter. Når gravide dyr blev behandlet under organogenesen ved

eksponeringer tæt på de terapeutiske doser, var der en højere incidens af fostre med

kardiale defekter hos rotte og et mindre antal fostre med ektrodaktyli hos kanin.

Hos hund førte ivabradindoser på 2, 7 eller 24 mg/kg/dag i et år til observation af

reversible forandringer i retinafunktionen, men var ikke forbundet med skader i okulære

strukturer. Disse data er konsistente med den farmakologiske effekt af ivabradin, relateret

til dets interaktion med hyperpolarisations-aktiverede I

jonkanalstrømme i retina, som

har omfattende fælles homologi med den kardiale pacemaker I

f

jonkanalstrøm.

Andre langtidsstudier med gentagne doser og karcinogenicitetsstudier afslørede ingen

klinisk relevante forandringer.

Miljørisikovurderingen (ERA) af ivabradin blev udført i henhold til europæiske

retningslinjer for ERA.

Resultaterne af vurderingen bekræfter, at ivabradin ikke er forbundet med miljømæssige

risici, og at ivabradin ikke udgør en trussel for miljøet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

erne

Magnesiumstearat (E470 B)

Majsstivelse

Maltodextrin

Silica, kolloid vandfri (E551)

Lactosemonohydrat

56929_spc.docx

Side 17 af 18

over

Lactosemonohydrat

Titandioxid (E171)

Hypromellose Macrogol (E1521)

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

24 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister af polyamid-aluminium-PVC/aluminium.

kningsstørrelser:

14, 28, 56, 84, 98, 100 og 112 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5 mg:

56929

7,5 mg:

56930

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. september 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

18. oktober 2017

56929_spc.docx

Side 18 af 18

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her