Isotretinoin "Actavis"

18. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Isotretinoin "Actavis", bløde kapsler 40 mg

0.

D.SP.NR.

20559

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Isotretinoin "Actavis"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver blød kapsel indeholder 40 mg isotretinoin.

Hjælpestoffer

, som behandleren skal være opmærksom på

Sojaolie, renset 198,72 mg

Sojaolie, hydrogeneret 21 mg

Sojaolie, delvist hydrogeneret 45,65 mg

Sorbitol, flydende (ikke-krystalliserende) (E420) 23,75 mg

Sunset yellow (E110) 0,065 mg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Bløde kapsler

De bløde gelatinekapsler er lyst orangefarvede, ovale og indeholder en gulorange,

uigennemsigtig, tyktflydende væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Svær acne (som f.eks. nodulær acne eller acne conglobata eller acne, som indebærer risiko

for permanent ardannelse), som er resistent over for adækvat standardbehandling med

systemiske antibakterielle midler og lokal behandling.

37461_spc.doc

Side 1 af 14

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Isotretinoin må kun ordineres af læger eller under overvågning af læger, som har erfaring

med anvendelsen af systemiske retinoider til behandling af svær acne, og som er helt

fortrolige med den teratogene risiko, der er forbundet med behandling med isotretinoin, og

med de nødvendige kontrolforanstaltninger.

Voksne, inklusive unge og ældre

Behandling med isotretinoin påbegyndes med 0,5 mg/kg daglig. Det terapeutiske respons

og nogle af bivirkningerne af isotretinoin er dosisafhængige og varierer fra patient til

patient. Det kræver individuel dosisjustering under behandlingen. Hos de fleste patienter

varierer dosis fra 0,5-1,0 mg/kg pr. dag.

Langtidsremission og relapsrater er mere relateret til den totale administrerede dosis end til

behandlingsvarighed og daglig dosis. Det er vist, at der ikke opnås væsentlig bedre effekt

med en kumulativ behandlingsdosis over 120-150 mg/kg. Behandlingsvarigheden

afhænger af den daglige dosis. En behandlingsvarighed på 16-24 uger er normalt

tilstrækkelig til at opnå remission.

Hos de fleste patienter opnås fuldstændig ophelen af acnen efter en enkelt behandlingskur.

Hvis der kommer sikkert recidiv, bør det overvejes at give en ny behandlingskur med

isotretinoin med samme daglige og kumulative dosis. Da der kan komme yderligere

bedring af acnen i op til 8 uger efter, behandlingen er stoppet, bør ny behandling ikke

påbegyndes, før denne periode er gået.

Patienter med svær nyreinsufficiens

Hos patienter med svær nyreinsufficiens skal behandlingen påbegyndes med en lavere

dosis (f.eks. 10 mg/dag). Derefter øges dosis op til 1 mg/kg/dag, eller indtil patienten får

den maksimalt tolerérbare dosis (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Isotretinoin er ikke indiceret til præpubertal acne før puberteten.

Der er ingen relevant indikation for anvendelse af Isotretinoin "Actavis", 40 mg, til børn

under 12 år.

Patienter med intolerans

Hos patienter, som viser svær intolerans over for den anbefalede dosis, kan behandlingen

fortsættes med en lavere dosis med en deraf følgende længere behandlingsvarighed og

større risiko for recidiv. For at opnå størst mulig effekt hos disse patienter skal

behandlingen normalt fortsættes med den højest tolerérbare dosis.

Hvis den anbefalede dosis ikke kan opnås med 40 mg kapsler, skal et andet isotretinoin

præparat vælges.

Administration

Kapslerne skal indtages med føde en eller to gange daglig.

37461_spc.doc

Side 2 af 14

4.3

Kontraindikationer

Isotretinoin er kontraindiceret til kvinder, som er gravide eller ammer (se pkt. 4.6).

Isotretinoin er kontraindiceret til fertile kvinder, medmindre alle forebyggende

forholdsregler, beskrevet i Præventionsprogram, er opfyldt (se pkt. 4.4).

Isotretinoin "Actavis" 40 mg er kontraindiceret til patienter med overfølsomhed over for

isotretinoin, soja, jordnødder eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt

6.1.

Isotretinoin er også kontraindiceret til patienter:

med leverinsufficiens

med stærkt forhøjede blodlipidværdier

med hypervitaminosis A

som samtidigt behandles med tetracycliner (se pkt. 4.5)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Præventionsprogram

Dette lægemiddel er TERATOGENT

Isotretinoin er kontraindiceret til fertile kvinder, medmindre alle følgende betingelser i

præventionsprogrammet er opfyldt:

Kvinden skal have svær acne (som f.eks. nodulær acne eller acne conglobata eller acne,

som indebærer risiko for permanent ardannelse), som er resistent overfor adækvat

standardbehandling med systemiske antibakterielle midler og lokal behandling (se pkt.

4.1).

Kvinden skal forstå den teratogene risiko.

Kvinden skal forstå behovet for streng, månedlig kontrol.

Kvinden skal forstå og acceptere behovet for at anvende sikker prævention uden

afbrydelse i 1 måned før behandlingen påbegyndes, under hele behandlingen og i 1

måned efter, behandlingen er afsluttet. Der skal anvendes mindst en, helst to

præventionsformer, som supplerer hinanden, inklusive en barrieremetode.

Selv i tilfælde af amenorré skal kvinden følge hele anvisningen om sikker prævention.

Kvinden skal være i stand til at overholde de nødvendige forholdsregler for sikker

prævention.

Kvinden skal have oplysning om og forstå de mulige konsekvenser af graviditet og

behovet for hurtigt at søge læge, hvis der er risiko for graviditet.

Kvinden skal forstå nødvendigheden og acceptere at få foretaget en graviditetstest før,

behandlingen påbegyndes, under behandlingen og 5 uger efter behandlingens afslutning.

Kvinden skal bekræfte, at hun har forstået risikoen og de nødvendige

forsigtighedsregler, som er forbundet med anvendelsen af isotretinoin.

Disse forholdsregler gælder også kvinder, som ikke for øjeblikket er seksuelt aktive,

medmindre receptudstederen mener, at der er overbevisende grunde, som tyder på, at der

ikke er nogen graviditetsrisiko.

37461_spc.doc

Side 3 af 14

Receptudstederen skal sikre sig at:

Patienten opfylder, betingelserne for svangerskabsforebyggelse, som nævnt ovenfor,

inklusive bekræftelse af, at patienten har forstået informationerne tilfredsstillende.

Patienten, har godkendt de oven for nævnte betingelser.

Patienten har anvendt mindst en, helst to sikre præventionsformer, inklusive en

barriereform, i mindst 1 måned før behandlingens påbegyndelse og fortsætter med at

anvende sikker prævention i hele behandlingsperioden og i mindst 1 måned efter

behandlingens ophør.

Der foreligger negative resulter fra graviditetstests foretaget før og under behandling

samt 5 uger efter behandlingens ophør. Datoer og resultater af graviditetstestene skal

dokumenteres.

Prævention

Kvindelige patienter skal have grundig information om svangerskabsforebyggelse og skal

henvises til rådgivning om prævention, hvis de ikke anvender sikker prævention.

Som minimumskrav skal kvindelige patienter, som kan blive gravide, anvende mindst en

sikker præventionsform. Helst skal de anvende to præventionsformer, som supplerer

hinanden, inklusive en barriereform. Præventionen skal fortsættes i mindst 1 måned efter,

at behandlingen med isotretinoin er ophørt, også hos patienter med amenorré.

Graviditetstest

I henhold til lokal praksis anbefales det, at der foretages en lægelig overvåget graviditets-

test inden for de første 3 dage af menstruationscyklus, med en minimumssensitivitet på 25

mIE/ml, som følger.

Før behandling startes

For at udelukke muligheden af graviditet før behandlingen starter, anbefales det, at der

initialt foretages en lægelig overvåget graviditetstest, og at datoen og resultatet for testen

registreres. For patienter uden regelmæssig menstruation, skal tidspunktet for denne

graviditetstest reflektere patientens seksuelle aktivitet og skal foretages ca. 3 uger efter, at

patienten har haft ubeskyttet samleje. Receptudstederen bør undervise patienten i

antikonception.

En lægeligt overvåget graviditetstest skal også foretages ved konsultationen, hvor

isotretinoin udstedes eller i de sidste tre dage forud for receptudstedelsen, og den bør

udsættes, indtil patienten har anvendt sikker prævention i mindst 1 måned. Testen skal

sikre, at patienten ikke er gravid, når behandlingen med isotretinoin påbegyndes.

Kontrolbesøg

Kontrolbesøgene finder sted med 28 dages mellemrum. Behovet for at gentage de lægeligt

overvågede graviditetstests hver måned vurderes i henhold til lokal praksis, som skal

indbefatte en vurdering af patientens seksuelle aktivitet og aktuelle menstruationssituation

(abnorm menstruation, udeblevne perioder eller amenorré). Om nødvendigt skal

graviditetstestene ved kontrolbesøgene foretages på dagen for receptudstedelsen eller på en

af de forudgående tre dage.

Ved behandlingens afslutning

For at udelukke graviditet skal kvinder have foretaget en afsluttende graviditetstest fem

uger efter behandlingens afslutning.

37461_spc.doc

Side 4 af 14

Restriktioner for receptudstedelse og udlevering

Recepter på isotretinoin til fertile kvinder skal begrænses til 30 dages behandling, og

fortsættelse af behandlingen kræver en ny recept. Ideelt set, bør graviditetstest, udstedelse

af recept samt udlevering af isotretinoin foregå på samme dag. Udleveringen af isotretinoin

skal finde sted senest maksimalt 7 dage efter receptens udstedelse.

Mandlige patienter

Tilgængelige data indikerer, at den kvindelige påvirkning gennem sæd fra patienter, der får

isotretinoin, ikke er af en størrelsesorden forbundet med den teratogene effekt af

isotretinoin. Mandlige patienter skal mindes om, at de ikke må dele deres medicin med

andre, specielt ikke med kvinder.

Andre forsigtighedsregler

Patienterne skal have besked om, at de aldrig må give denne medicin til andre, og at de

skal aflevere al ubrugt medicin på apoteket ved behandlingens afslutning.

Patienterne må ikke afgive blod under behandlingen med isotretinoin eller i 1 måned efter

behandlingens ophør på grund af den mulige risiko for fostret hos en gravid transfusions-

recipient.

Uddannelsesmateriale

For at hjælpe receptudstedere, apoteker og patienter med at undgå at fostre bliver udsat for

isotretinoin, vil indehavere af markedsføringstilladelsen udfærdige undervisningsmateriale

til indskærpelse af advarslerne om den teratogene risiko ved isotretinoin, rådgive om

antikonception før behandlingen starter og rådgive om behovet for graviditetstestning.

Fuld patientinformation om den teratogene risiko og de strikte præventionsprocedurer, som

angivet i Præventionsprogrammet, skal gives af lægen til alle patienter, både mandlige og

kvindelige.

Psykiske lidelser

Der er rapporteret om depression, forværret depression, angst, aggressive tendenser,

humørforandringer, psykotiske symptomer og i meget sjældne tilfælde er der rapporteret

om selvmordstanker, selvmordsforsøg og selvmord hos patienter, som er behandlet med

isotretinoin (se pkt. 4.8). Der skal iagttages særlig forsigtighed hos patienter med tidligere

depression, og alle patienter bør kontrolleres for symptomer på depression og om

nødvendigt henvises til passende behandling. Det er dog ikke sikkert, at afbrydelse af

behandlingen med isotretinoin vil bedre symptomerne, og det kan derfor blive nødvendigt

med yderligere psykiatrisk eller psykologisk udredning.

Sygdomme i hud og subkutane væv

Lejlighedsvis ses der akut eksacerbation af acne i den initiale periode, men den forsvinder

under fortsat behandling, normalt inden for 7-10 dage, og kræver sædvanligvis ingen

dosisjustering.

Udsættelse for stærkt sollys og ultraviolet lys bør undgås. Om nødvendigt bør der anvendes

et solbeskyttelsespræparat med en beskyttelsesfaktor på mindst 15.

Aggressiv kemisk dermabrasion og laserbehandling af huden bør undgås under behandling

med isotretinoin og i 5-6 måneder efter endt behandling på grund af risiko for hyper-

37461_spc.doc

Side 5 af 14

trofiske ar i atypiske områder og mere sjældent post-inflammatorisk hyper- eller

hypopigmentering i de behandlede områder. Voksepilation bør undgås hos patienter i

behandling med isotretinoin i mindst 6 måneder efter endt behandling på grund af risiko

for epidermal afskalning.

Samtidig administration af isotretinoin og lokale keratolytika eller acnemidler med

exfoliativ virkning bør undgås, da lokalirritationen kan øges (se pkt. 4.5).

Patienterne skal rådes til at anvende en fugtighedssalve eller creme samt en læbepomade

fra behandlingens start, da isotretinoin kan forårsage tørhed af hud og læber.

Efter markedsføring er der rapporteret om alvorlige hudreaktioner (som f.eks. erythema

multiforme (EM), Stevens-Johnson's syndrom (SJS) og toksisk epidermal necrolyse

(TEN)) i forbindelse med anvendelse af isotretinoin. Da disse udbrud kan være vanskelige

at adskille fra andre hud reaktioner (se pkt. 4.8), bør patienterne adviseres om tegn og

symptomer, og overvåges nøje for alvorlige hud reaktioner. Hvis en alvorlig hudreaktion

mistænkes, skal behandlingen med isotretinoin seponeres.

Øjensygdomme

Tørhed af øjnene, korneal uklarhed, nedsat nattesyn og keratitis forsvinder sædvanligvis

efter afbrydelse af behandlingen. Tørhed af øjnene kan forebygges ved anvendelse af en

mild øjensalve eller ved drypning med kunstig tårevæske. Der kan optræde intolerans over

for kontaktlinser, hvilket kan nødvendiggøre, at patienterne bruger briller under

behandlingen.

Der er også rapporteret om nedsat nattesyn, som hos nogle patienter startede pludseligt (se

pkt. 4.7). Patienter, som får synsforstyrrelser, skal henvises til øjenlæge. Det kan blive

nødvendigt at stoppe behandlingen med isotretinoin.

Sygdomme i bevægeapparatet, bindevæv og knogler

Der er rapporteret om myalgier, artralgier og forhøjede kreatininfosfokinase-værdier i

serum hos patienter, der fik isotretinoin, specielt hos patienter, som er meget fysisk aktive

(se pkt. 4.8).

Efter flere års indtagelse af meget høje doser i forbindelse med behandling af

keratiniserende sygdomme er der indtruffet knogleændringer, inklusive præmatur

epifyselukning, hyperostosis og forkalkning af sener og ligamenter. Dosis,

behandlingsvarighed og total kumulativ dosis hos disse patienter overskred i almindelighed

langt de doser, som anbefales til behandling af acne.

Benign intrakranial hypertension

Der er rapporteret om tilfælde af benign intrakranial hypertension, af hvilke nogle

involverede samtidig anvendelse af tetracycliner (se pkt. 4.3 og 4.5). Symptomerne på

benign intrakranial hypertension omfatter hovedpine, kvalme og opkastning samt

synsforstyrrelser og papilødem. Patienter, som får benign intrakranial hypertension skal

straks ophøre behandlingen med isotretinoin.

Sygdomme i lever og galde

Leverenzymerne bør kontrolleres før og 1 måned efter påbegyndelse af behandling og

derefter hver 3. måned, medmindre det bliver klinisk nødvendigt med hyppigere kontrol.

Der er rapporteret om transitoriske og reversible stigninger af levertransaminaser. I mange

37461_spc.doc

Side 6 af 14

tilfælde har stigningerne været inden for referenceområdet, og værdierne er vendt tilbage

til udgangsværdierne under behandlingen. Hvis der kommer persisterende, klinisk

relevante stigninger af transaminaserne, bør det overvejes at reducere dosis eller stoppe

behandlingen.

Nyreinsufficiens

Nyreinsufficiens og nyresvigt påvirker ikke isotretinoins farmakokinetik. Isotretinoin kan

derfor gives til patienter med nyreinsufficiens. Det anbefales dog, at patienterne starter

med en lav dosis og titreres op til maksimal tolereret dosis (se pkt. 4.2).

Lipidstofskiftet

Serumlipider (fasteværdier) bør kontrolleres før og 1 måned efter påbegyndelse af

behandling og derefter hver 3. måned, medmindre det bliver nødvendigt med hyppigere

kontrol. Forhøjede serumlipidværdier normaliseres sædvanligvis ved reduktion af dosis

eller ved afbrydelse af behandlingen og kan også respondere på ændringer i kosten.

Isotretinoin er blevet associeret med forhøjede plasmatriglycerid niveauer. Isotretinoin

behandling bør afsluttes, hvis hypertriglyceridæmien ikke kan kontrolleres på et

acceptabelt niveau, eller hvis symptomerne på pancreatitis opstår (se pkt. 4.8). Niveauer

over 800 mg/dl eller 9 mmol/l er nogle gange blevet associeret med akut pancreatitis, som

kan være fatal.

Gastrointestinale lidelser

Isotretinoin er blevet associeret med inflammatorisk tarmsygdom (inklusive lokalt

forekommende ileitis) hos patienter, som ikke tidligere har lidt af gastrointestinale

sygdomme. Patienter, som oplever alvorlig (blødende) diarré, skal ophøre isotretinoin

behandling med det samme.

Allergiske reaktioner

Anafylaktiske reaktioner er sjældent rapporteret. I enkelte tilfælde er det set efter topikal

anvendelse af retinoider. Allergiske kutane reaktioner er rapporteret enkelte gange.

Alvorlige tilfælde af allergisk vaskulitis, ofte med purpura (blodudtrædninger) på

ekstremiteterne og ekstrakutan involvering er blevet rapporteret. Alvorlige allergiske

reaktioner nødvendiggør afbrydelse af behandlingen og nøje overvågning.

Isotretinoin "Actavis" indeholder azofarvestoffet sunset yellow (E110).

Kan forårsage allergiske reaktioner.

Højrisiko-patienter

Det kan være nødvendigt med hyppigere kontrol af serumlipider og/eller blodglucose hos

patienter med diabetes, adipositas, alkoholisme eller sygdomme i lipidstofskiftet, som får

behandling med isotretinoin. Under behandling med isotretinoin er der rapporteret om

forhøjet fastende blodglucose, og der er diagnosticeret nye tilfælde af diabetes.

Sunset yellow (E110) kan forårsage allergiske reaktioner herunder astma. Allergi ses

almindeligvis kun hos personer med allergi over for acetylsalicylsyre.

Fructoseintolerans

Isotretinoin "Actavis" indeholder sorbitol. Patienter med sjældne, arvelige problemer med

fructoseintolerance, bør ikke tage denne medicin.

37461_spc.doc

Side 7 af 14

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Patienterne må ikke tage vitamin A som ledsagende medicin på grund af risikoen for at

udvikle hypervitaminosis A.

Der er rapporteret om tilfælde af benign intrakranial hypertension (pseudotumor cerebri)

efter samtidig behandling med isotretinoin og tetracycliner. Samtidig behandling med

tetracycliner skal derfor undgås (se pkt. 4.3 og pkt. 4.4).

Samtidig administration af isotretinoin og lokale keratolytika eller acnemidler med

exfoliativ virkning bør undgås, da lokalirritationen kan øges (se pkt. 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Graviditet er en absolut kontraindikation for behandling med isotretinoin, (se pkt.

4.3). Hvis der på trods af disse forsigtighedsregler indtræffer graviditet under

behandlingen med isotretinoin eller i den efterfølgende måned, er der stor risiko for

meget alvorlige misdannelser af fostre.

De føtale misdannelser efter eksponering for isotretinoin omfatter abnormaliteter i

centralnervesystemet (hydrocephalus, cerebellare misdannelser/abnormaliteter,

microcephali), deformitet af ansigtet, ganespalte, abnormaliteter af ydre øre (fravær af ydre

øre, små eller fraværende eksterne auditive kanaler), øjeabnormaliteter (microphthalmia),

kardiovaskulære abnormaliteter (conotruncale misdannelser som f.eks. Steno-Fallot´s

tetrade, ændringer af de store kar, septumdefekter), abnormaliteter af thymus og

parathyroideae. Der er også en forhøjet hyppighed af spontan abort.

Hvis der indtræffer graviditet hos en kvinde, som behandles med isotretinoin, skal

behandlingen stoppes, og patienten skal henvises til en læge, der er specialist eller har

erfaring med teratologi med henblik på evaluering og råd.

Amning

Da isotretinoin er stærkt lipofilt, er det meget sandsynligt, at lægemidlet passerer over i

human mælk. På grund af risikoen for bivirkninger hos barnet, eksponeret via moderens

mælk, er anvendelse af isotretinoin kontraindiceret til ammende mødre.

Fertilitet

I terapeutiske doser påvirker isotretinoin ikke sædcellers antal, motilitet og morfologi, og

sædceller fra mænd, som har taget isotretinoin, har ingen skadelig indvirkning på dannelsen og

udviklingen af fostret.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Isotretinoin har mindre eller moderat indvirkning på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner.

Under behandling med isotretinoin er der indtruffet flere tilfælde af nedsat nattesyn, som i

sjældne tilfælde har persisteret efter behandlingen (se pkt. 4.4 og pkt. 4.8). På grund af

pludselig indsættelse hos nogle patienter skal patienterne oplyses om dette potentielle

problem og tilrådes at være forsigtige, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

37461_spc.doc

Side 8 af 14

Døsighed, svimmelhed og synsforstyrrelser er i meget sjældne tilfælde rapporteret.

Patienterne skal advares om, at hvis de oplever disse virkninger, må de ikke føre

motorkøretøj, betjene maskiner eller deltage i nogen andre aktiviteter, hvor symptomerne

kan udsætte dem selv eller andre for risiko.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Nogle af bivirkningerne forbundet med anvendelsen af isotretinoin er dosisafhængige.

Bivirkningerne er generelt reversible efter ændring af dosis eller afbrydelse af

behandlingen. Nogle bivirkninger kan dog persistere efter behandlingen er ophørt.

Følgende symptomer er de mest almindelige rapporterede bivirkninger ved isotretinoin:

tørhed i huden, tørhed i slimhinderne, f.eks. læberne (cheilitis), næseslimhinden (epistaxis)

og øjnene (conjunctivitis).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkningsincidensen

blev beregnet på grundlag af de samlede resultater fra de

kliniske studier, som omfattede 824 patienter og fra data indsamlet efter markedsføringen

er vist i tabellen nedenfor. Bivirkningerne er vist nedenfor efter

MedDRA systemorganklasse

(SOC) og frekvenskategorier. Frekvenskategorier er defineret som: Meget almindelig

(≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden

(≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke vurderes ud

fra de tilgængelige data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Grampositive (mucokutane) bakterielle

infektioner

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Anæmi, øget sedimentationshastighed af røde

blodlegemer, trombocytopeni, trombocytose

Almindelig

Neutropeni

Meget sjælden

Lymfadenopati

Immunsystemet

Sjælden

Allergiske reaktioner i huden, allergisk

hudreaktion, anafylaktiske reaktioner,

hypersensitivitet

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

Diabetes mellitus, hyperurikæmi

Psykiske forstyrrelser

Sjælden

Depression, dybere depression, angst, aggressive

tendenser, humør-svingninger

Meget sjælden

Abnorm adfærd, psykotisk sygdom,

selvmordstanker, selvmordsforsøg, selvmord

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

37461_spc.doc

Side 9 af 14

Meget sjælden

Benign intrakranial hypertension, kramper,

omtågethed

Øjne

Meget almindelig

Blepharitis, konjunctivitis, tørhed af øjnene,

irritation af øjnene

Meget sjælden

Sløret syn, katarakt, farveblindhed

(farvesynsforstyrrelser), intolerans over for

kontaktlinser, korneal uklarhed, nedsat nattesyn,

keratitis, papilødem (som tegn på benign

hintercranial hypertension), fotofobi

Øre og labyrint

Meget sjælden

Nedsat hørelse

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Vaskulitis (f.eks. Wegener's granulomatose,

allergisk vaskulitis)

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Epistaxis, tørhed af næsen, nasofaryngitis

Meget sjælden

Bronkospasmer (specielt hos patienter med

astma), hæshed

Mave-tarm-kanalen

Meget sjælden

Colitis, ileitis, tørhed i halsen, gastrointestinal

hæmoragi, hæmoragisk diarré og inflammatorisk

tarmsygdom, kvalme, pancreatitis (se pkt. 4.4)

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Stigning af transaminaser (se pkt. 4.4)

Meget sjælden

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Cheilitis, dermatitis, tørhed af huden, lokaliseret

exfoliation, pruritus, erytematøst udslæt,

hudskørhed (risiko for friktionstraume)

Sjælden

Alopeci

Meget sjælden

Acne fulminans, Forværring af acne (opblussen

af acne), erytem (facial), eksantem,

hårsygdomme, hirsutisme, negledystrofi,

paronychia, fotosensitivitetsreaktion, pyogent

granulom, hyperpigmentering af huden, øget

svedtendens

Ikke kendt

Alvorlige hududslæt (erythema multiforme,

Stevens-Johnson's syndrom, toksisk epidermal

necrolyse)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Artralgier, myalgier, rygsmerter (særligt hos

yngre patienter)

Meget sjælden

Artritis, calcinosis (forkalkninger af ligamenter

og sener), epifyse præmatur fusion, exostosis,

37461_spc.doc

Side 10 af 14

(hyperostosis), nedsat knogletæthed, tendonitis

Rhabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Meget sjælden

Glomerulonephritis

Det reproduktive system og mammae

Ikke kendt:

Seksuel dysfunktion inklusive erektil dysfunktion

og nedsat libido

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget sjælden

Øget dannelse af granulationsvæv, utilpashed

Undersøgelser

Meget almindelig

Forhøjet triglycerider i blodet, nedsat

højdensitetslipoprotein

Almindelig

Forhøjet kolesterol i blodet, forhøjet blodglucose,

hæmaturi, proteinuri,

Meget sjælden

Forhøjet kreatininfosfokinase i blodet

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Isotretinoin er et derivat af vitamin A. Selvom den akutte toksicitet af isotretinoin er lav,

kan der, i tilfælde af overdosering som følge af uheld, optræde symptomer på

hypervitaminosis A. Symptomerne på akut vitamin A toksicitet omfatter hovedpine,

kvalme eller opkastning, omtågethed, irritabilitet og pruritus. Tegn og symptomer på

overdosering som følge af uheld eller forsætlig overdosering med isotretinoin er formentlig

de samme. Det kan forventes, at symptomerne er reversible og forsvinder uden behov for

behandling.

4.10

Udlevering

NBS (kun til sygehuse samt efter ordination af speciallæger i dermato-venerologi)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: D 10 BA 01. Acnepræparater til systemisk anvendelse, retinoid til behandling

af acne.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

37461_spc.doc

Side 11 af 14

Isotretinoin, er en stereoisomer af all-trans retinoinsyre (tretinoin). Den nøjagtige

virkningsmekanisme af isotretinoin er ikke fuldt klarlagt, men det er vist, at den

observerede bedring af det kliniske billede ved svær acne er relateret til hæmning af

talgkirtelaktivitet og en histologisk påvist reduktion af størrelsen af talgkirtler. Det er

desuden påvist, at isotretinoin har en antiinflammatorisk effekt i huden.

Klinisk virkning og sikkerhed

Forøget horndannelse af talgkirtlens epitel medfører spredning af corneocytter i

udførselsgangen og tilstopning med keratin og overskudstalg. Dette efterfølges af

dannelsen af en komedon og til sidst af inflammatoriske læsioner. Isotretinoin hæmmer

proliferationen af sebocytter og virker på acne ved at reetablere differentiations-

programmet. Sebum er hovedsubstratet for væksten af Propionibacterium acnes, så nedsat

talgproduktion hæmmer den bakterielle kolonisering af udførselsgangen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Absorptionen af isotretinoin fra mave-tarmkanalen varierer og er dosis-lineær inden for det

terapeutiske område. Den absolutte biotilgængelighed kendes ikke, da stoffet ikke kan

gives intravenøst til mennesker, men ekstrapolation fra forsøg på hunde tyder på en ret lav

og variabel systemisk biotilgængelighed. Sammenlignet med faste fordobles

biotilgængeligheden, når isotretinoin tages med føde.

Distribution

Isotretinoin bindes i stor udstrækning til plasmaproteiner, hovedsageligt albumin (99,9 %).

Distributionsvolumen for isotretinoin kendes ikke hos mennesker, da isotretinoin ikke

findes i intravenøs form til mennesker. Der er kun lidt information tilgængelig vedrørende

distributionen af isotretinoin ind i væv. Koncentrationen af isotretinoin i epidermis er kun

det halve af koncentrationen i serum. Plasmakoncentrationen af isotretinoin er ca. 1,7

gange højere end i fuldblod på grund af dårlig penetration af isotretinoin ind i røde

blodlegemer.

Biotransformation

Efter oral administration af isotretinoin er der identificeret tre hovedmetabolitter i plasma:

4-oxo-isotretinoin, tretinoin (all-transretinoinsyre) og 4-oxo-tretinoin. Metabolitterne har

vist biologisk aktivitet i flere in-vitro tests. 4-oxo-isotretinoin har i et klinisk studie vist sig

at bidrage signifikant til isotretinoins aktivitet (reduktion af sebumekskretionsraten til trods

for manglende effekt på plasmakoncentrationerne af isotretinoin og tretinoin). Andre

mindre metabolitter indbefatter glukuronidkonjugater. Hovedmetabolitten er 4-oxo-

isotretinoin, hvis plasmakoncentrationer i steady-state er 2,5 gange højere end

moderstoffets.

Isotretinoin og tretinoin (all-transretinoinsyre) metaboliseres reversibelt til hinanden

(interkonverteres), og tretinoins metabolisme er derfor bundet sammen med isotretinoins.

Det er beregnet, at 20 – 30 % af en isotretinoindosis metaboliseres ved isomerisation.

Enterohepatisk cirkulation kan spille en vigtig rolle i isotretinoins farmakokinetik hos

mennesker.

Metabolismestudier in vitro har vist, at flere CYP-enzymer er involveret i isotretinoins

omdannelse til 4-oxo-isotretinoin og tretinoin. Der er ikke en bestemt isoform, som har en

37461_spc.doc

Side 12 af 14

dominerende rolle. Isotretinoin og dets metabolitter påvirker ikke CYP aktiviteten

signifikant.

Elimination

Efter oral administration af radioaktivt mærket isotretinoin genfandtes omtrent lige store

fraktioner af dosis i urin og fæces. Efter oral administration af isotretinoin til patienter med

acne er den terminale eliminationshalveringstid af uomdannet lægemiddel i gennemsnit 19

timer. Den terminale eliminationshalveringstid af 4-oxo-isotretinoin er længere,

gennemsnitlig 29 timer.

Isotretinoin er et fysiologisk retinoid, og der opnås endogene retinoidkoncentrationer ca. to

uger efter afslutningen af behandling med isotretinoin.

Farmakokinetik hos specielle populationer

Da isotretinoin er kontraindiceret til patienter med leverinsufficiens, er der begrænset

information om isotretinoins farmakokinetik hos denne patientpopulation. Nyreinsufficiens

nedsætter ikke plasmaclearance af isotretinoin eller 4-oxo-isotretinoin signifikant.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet

Isotretinoins akutte orale toksicitet blev bestemt hos forskellige dyrearter. LD50 er ca.

2000 mg/kg hos kaniner, ca. 3000 mg/kg hos mus og over 4000 mg/kg hos rotter.

Kronisk toksicitet

Et langtidsstudie hos rotter over 2 år (isotretinoindosis: 2, 8 og 32 mg/kg/dag) gav

holdepunkter for partielt hårtab og forhøjede plasmatriglycerider i højdosisgrupperne.

Isotretinoins bivirkningsprofil hos gnavere minder således meget om den for vitamin A,

men omfatter ikke de massive vævs- og organforkalkninger, som ses med vitamin A hos

rotter. De ændringer på leverceller, der blev observeret med vitamin A, forekom ikke med

isotretinoin.

Alle observerede bivirkninger af hypervitaminosis A syndromet var spontant reversible

efter ophør med isotretinoin. Selv forsøgsdyr i dårlig almentilstand kom sig for det meste i

løbet af 1-2 uger.

Teratogenicitet

Som for andre derivater af vitamin A er det vist, at isotretinoin er teratogent og

embryotoksisk i dyreforsøg.

På grund af isotretinoins teratogene potentiale, har administration til fertile kvinder

terapeutiske konsekvenser (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.6).

Mutagenicitet

I dyreforsøg var isotretinoin ikke mutagent i in vitro eller in vivo-forsøg.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

37461_spc.doc

Side 13 af 14

Kapselfyld

Bivoks, gul

Sojaolie, renset

Sojaolie, hydrogeneret

Sojaolie, delvis hydrogeneret

all-rac-α-tocopherol (E307)

Dinatriumedetat

Butyleret hydroxyanisol (BHA E320)

Kapselskal

Gelatine

Glycerol

Sorbitol, flydende (ikke-krystalliserende) (E420)

Sunset yellow (E110)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ingen

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i ydre karton for at beskytte mod lys og fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/aluminiumblister

PVC/PCT FE/aluminiumblister

Pakningsstørrelser: 15, 20, 30, 50 og 60 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Returner al ubrugt Isotretinoin "Actavis" til apoteket.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

37461

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

21. december 2007

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

18. december 2017

37461_spc.doc

Side 14 af 14