Irinotecan "Accord"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Irinotecan "Accord" 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 20 mg/ml
  • Lægemiddelform:
  • koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Irinotecan "Accord" 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55866
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

11. oktober 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Irinotecan "Accord", koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

29763

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Irinotecan "Accord"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml koncentrat indeholder 20 mg irinotecanhydrochloridtrihydrat svarende til 17,33 mg

irinotecan.

Hvert hætteglas med 2 ml indeholder 40 mg irinotecanhydrochloridtrihydrat (40 mg/2

Hvert hætteglas med 5 ml indeholder 100 mg irinotecanhydrochloridtrihydrat (100 mg/5

Hvert hætteglas med 15 ml indeholder 300 mg irinotecanhydrochloridtrihydrat (300

mg/15 ml)

Hvert hætteglas med 25 ml indeholder 500 mg irinotecanhydrochloridtrihydrat (500

mg/25 ml)

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver ml indeholder 45 mg sorbitol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

En svagt gul, klar opløsning praktisk taget fri for partikler.

pH i området fra ca. 3,0 til 3,8

Osmolalitet i området fra ca. 270 til 330 mOsmol/kg.

55866_spc.docx

Side 1 af 25

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Irinotecan "Accord" er indiceret til behandling af patienter med avanceret colorectal

cancer:

I kombination med 5-fluorouracil og folininsyre hos patienter uden tidligere kemoterapi

med avanceret cancer.

Som enkeltstofbehandling hos patienter, der tidligere har fået et regime med 5-

fluorouracil uden resultat.

Irinotecan "Accord" i kombination med cetuximab indiceret til behandling af patienter med

metastatisk colorektal cancer af KRAS-vildtypen, som udviser epidermale

vækstfaktorreceptorer (EGFR), og som ikke tidligere har fået behandling for metastatisk

sygdom eller som har gennemgået en virkningsløs cytotoksisk behandling med irinotecan

(se pkt. 5.1).

Irinotecan "Accord" i kombination med 5-fluorouracil, folinsyre og bevacizumab indiceret

til førstevalgsbehandling af patienter med metastatisk karcinom i tyktarmen eller

endetarmen.

Irinotecan "Accord" i kombination med capecitabin med eller uden bevacizumab indiceret

til førstevalgsbehandling af patienter med metastatisk colorektal carcinoma.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Irinotecan "Accord" er indiceret til voksne. Efter fortynding skal Irinotecan "Accord"

koncentrat til infusionsvæske, opløsning, infunderes i en perifer eller central vene.

Anbefalet dosis

Som monoterapi (tidligere behandlede patienter)

Den anbefalede dosis af Irinotecan "Accord" er 350 mg/m² givet som intravenøs infusion

af 30-90 minutters varighed hver 3. uge (se punktet ”Administration” nedenfor samt pkt.

4.4 og 6.6).

Som kombinationsterapi (tidligere ubehandlede patienter)

Sikkerhed og effekt af Irinotecan "Accord" er vurderet i kombination med 5-fluorouracil

(5FU) og folininsyre (FA) i følgende regimer (se pkt. 5.1):

Irinotecan "Accord" + 5FU/FA hver anden uge.

Den anbefalede dosis af Irinotecan "Accord" er 180 mg/m² givet hver anden uge som

intravenøs infusion af 30-90 minutters varighed, efterfulgt af infusion med folininsyre og

5-fluororacil.

Med hensyn til dosering og indgivelsesmåde ved samtidig behandling med cetuximab

henvises til produktinformationen for dette lægemiddel.

Sædvanligvis anvendes samme dosis af irinotecan, som blev givet ved sidste cyklus af det

tidligere irinotecan behandlingsregime. Irinotecan må tidligst indgives 1 time efter

afslutningen af cetuximabinfusionen.

55866_spc.docx

Side 2 af 25

Med hensyn til bevacizumabs dosering og indgivelsesmåde henvises til produktresuméet

for bevacizumab.

Med hensyn til dosering og indgivelsesmåde ved behandling i kombination med

capecitabin henvises til pkt. 5.1 og relevante punkter i produktresuméet for capecitabin.

Dosismodifikation

Irinotecan "Accord" bør først genadministreres, når tilstrækkelig restitution fra alle

bivirkninger er opnået, dvs. opnåelse af grad 0 eller grad 1 ifølge NCI-CTC gradueringen

(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), samt efter ophør af behandlings-

relateret diarré.

I starten af en efterfølgende infusion skal doseringen af Irinotecan "Accord" og, hvor dette

er relevant, af 5FU, nedsættes svarende til den alvorligste grad af bivirkninger set i den

forrige infusionsperiode. Behandlingen bør udsættes i 1-2 uger for at give mulighed for

restitution efter behandlingsrelaterede bivirkninger.

I forbindelse med følgende bivirkninger bør der foretages en dosisreduktion på 15-20 %

for Irinotecan "Accord" og/eller, hvis dette er relevant, for 5FU:

hæmatologisk toksicitet [neutropeni grad 4, febril neutropeni (neutropeni grad 3-4 og

feber grad 2-4), thrombocytopeni og leukopeni (grad 4)],

ikke-hæmatologisk toksicitet (grad 3-4).

Anbefalinger om dosisændringer for cetuximab i kombination med irinotecan skal følges

som angivet i produktresuméet for dette lægemiddel.

For anbefalinger om dosisændringer for bevacizumab i kombination med

irinotecan/5FU/FA henvises til produktresumeet for bevacizumab.

Ved kombination med capecitabin til patienter på 65 år og derover anbefales en reduceret

initialdosis på 800 mg/m

capecitabin 2 gange dagligt i henhold til produktresuméet for

capecitabin. Der henvises endvidere til anbefalinger for dosisjusteringer ved

kombinationsbehandling angivet i produktresuméet for capecitabin.

Behandlingsvarighed

Behandling med Irinotecan "Accord" bør fortsættes, indtil der indtræffer en objektiv

progression af sygdommen eller en uacceptabel toksicitet.

Særlige populationer

Patienter med nedsat leverfunktion

Som monoterapi: Blodbilirubinkoncentrationer [op til 3 gange den øvre grænse af

normalområdet (UNL)] hos patienter med WHO performance status ≤ 2 bør bestemme

startdosen af Irinotecan "Accord". Hos disse patienter med hyperbilirubinæmi og

protrombintid større end 50 % er clearance af irinotecan nedsat (se pkt. 5.2), og risikoen

for hæmatotoksicitet er derfor forøget. Derfor skal der foretages ugentlig komplet

hæmatologisk differentialtælling hos denne patientgruppe.

Hos patienter med bilirubin op til 1,5 gange den øvre værdi i normalområdet (ULN) er

den anbefalede dosis af Irinotecan "Accord" 350 mg/m²,

55866_spc.docx

Side 3 af 25

Hos patienter med bilirubin fra 1,5 til 3 gange den øvre værdi i normalområdet er den

anbefalede dosis af Irinotecan "Accord" 200 mg/m²,

Patienter med bilirubin mere end 3 gange den øvre værdi i normalområdet bør ikke

behandles med Irinotecan "Accord" (se pkt. 4.3 og 4.4).

Der er ingen tilgængelige data vedrørende patienter med nedsat leverfunktion behandlet

med Irinotecan "Accord" i kombinationsbehandling.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Irinotecan "Accord" er ikke anbefalet til patienter med nedsat nyrefunktion, da der ikke er

udført undersøgelser i denne patientgruppe (se pkt. 4.4 og 5.2).

Ældre

Der er ikke udført specifikke farmakokinetiske undersøgelser hos ældre. Imidlertid bør

dosis vælges omhyggeligt i denne patientgruppe under hensyntagen til den hyppigere

forekomst af nedsatte biologiske funktioner. Denne patientgruppe skal have foretaget mere

omhyggelig overvågning (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Irinotecan bør ikke anvendes til børn.

Administration

Sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af lægemidlet

Irinotecan koncentrat til infusionsvæske, opløsning, er cytotoksisk. For oplysninger om

fortynding, og særlige forholdsregler for bortskaffelse og anden håndtering, se pkt. 6.6.

Irinotecan koncentrat til infusionsvæske, opløsning, må ikke gives som en intravenøs bolus

eller en intravenøs infusion af kortere varighed end 30 minutter eller længere end 90

minutter.

4.3

Kontraindikationer

Kronisk inflammatorisk tarmsygdom og/eller tarmobstruktion (se pkt. 4.4).

Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for

irinotecanhydrochloridtrihydrat eller over for et eller flere af hjælpestofferne i

Irinotecan "Accord".

Amning (se pkt. 4.4 og 4.6).

Bilirubin >3 gange den øvre værdi af normalområdet (se pkt. 4.4).

Alvorlig knoglemarvsinsuffiens.

WHO Performance Status >2.

Samtidig brug af perikon (se pkt. 4.5).

For yderligere kontraindikationer for cetuximab eller bevacizumab eller capecitabin

henvises til produktresuméet for disse lægemidler.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Anvendelse af Irinotecan "Accord" bør kun finde sted på afdelinger med særlig erfaring i

administration af cytostatika og bør kun indgives under supervision af en læge, som er

kvalificeret til at ordinere cytostatika.

55866_spc.docx

Side 4 af 25

I betragtning af bivirkningernes karakter og incidens skal Irinotecan "Accord" kun

ordineres til nedenstående patientgrupper efter nøje overvejelse af de forventede

behandlingsfordele i forhold til mulige behandlingsrisici:

Patienter med risikofaktorer. Specielt patienter med en WHO Performance Status = 2.

I de sjældne tilfælde, hvor patienten skønnes ikke at være i stand til at følge

retningslinjerne for behandling af bivirkninger (behov for øjeblikkelig påbegyndelse af

obstiperende langtidsterapi samtidig med rigelig væske ved indtræden af sent

indtrædende diarré). Det anbefales, at hospitalet observerer disse patienter nøje.

Når Irinotecan "Accord" administreres i monoterapi, ordineres det normalt med behandling

hver 3. uge. Det kan imidlertid overvejes at anvende et regime med behandling hver uge

(se pkt. 5) hos patienter, som kræver en tættere opfølgning, eller som har en særlig risiko

for svær neutropeni.

Sent indsættende diarré

Patienter skal gøres opmærksomme på risikoen for sent indsættende diarré, der kan opstå

senere end 24 timer efter administration af Irinotecan "Accord" og på ethvert tidspunkt

inden næste behandling. I monoterapi var mediantiden for start af den første flydende

afføring på 5 dage efter Irinotecan "Accord"-infusionen. Patienter skal hurtigst muligt

informere den behandlende læge, hvis denne diarrétype opstår, og omgående starte

passende behandling.

Patienter, som har øget risiko for diarré, er patienter, som tidligere har fået

abdominal/bækken-strålebehandling, patienter med hyperleukocytose ved behandlingens

start, patienter med performance status ≥ 2 samt kvindelige patienter. Diarré kan blive

livstruende, hvis korrekt behandling ikke påbegyndes, specielt hvis patienten samtidig har

neutropeni.

Så snart den første flydende afføring opstår, skal patienten indtage store mængder væske

indeholdende elektrolytter, og sufficient obstiperende behandling skal straks påbegyndes.

Denne obstiperende behandling skal ordineres af den afdeling, hvor Irinotecan "Accord" er

blevet administreret. Ved udskrivning fra hospitalet skal den ordinerede medicin udleveres

til patienten, så den obstiperende behandling kan påbegyndes, så snart diarréen opstår.

Patienter skal desuden informere den behandlende læge eller afdeling, når/hvis diarré

opstår.

Den aktuelle anbefalede obstiperende behandling består af høje doser af loperamid (4 mg

som første dosis og derefter 2 mg hver 2. time). Denne behandling bør fortsætte i 12 timer

efter den sidste flydende afføring, og behandlingen bør ikke ændres. Loperamid må under

ingen omstændigheder administreres i mere end 48 timer i træk i denne dosering på grund

af risikoen for paralytisk ileus, og skal gives i mindst 12 timer.

Når der samtidig med diarréen opstår alvorlig neutropeni (neutrofil tal <500 celler/mm³),

skal der gives profylaktisk bredspektret antibiotika i tilslutning til den obstiperende

behandling.

I tilslutning til antibiotikabehandling anbefales det i følgende tilfælde at indlægge patienten

for at kontrollere diarréen:

diarréen er forbundet med feber,

alvorlig diarré (der kræver intravenøs hydrering),

55866_spc.docx

Side 5 af 25

diarré, der varer i mere end 48 timer efter påbegyndelse af højdosis loperamid-

behandling.

Loperamid bør ikke gives profylaktisk, selv ikke hvor patienten har haft sent indsættende

diarré med de tidligere behandlingscykler.

Hos patienter, som har haft svær diarré, anbefales en dosisreduktion i de efterfølgende

behandlingscykler (se pkt. 4.2).

Hæmatologi

I kliniske undersøgelser har hyppigheden af NCI CTC grad 3 og 4 neutropeni været

signifikant højere hos patienter, der tidligere fik bækken/abdominal-strålebehandling end

hos dem, der ikke havde modtaget en sådan strålebehandling. Patienter med total serum-

bilirubin på 0,01 mg/ml eller højere ved baseline havde også en signifikant højere risiko

for at få grad 3 eller 4 neutropeni efter første behandling end dem med bilirubin-niveauer

lavere end 0,01 mg/ml.

Ugentlig komplet hæmatologisk differentialtælling anbefales under behandlingen med

Irinotecan "Accord". Patienterne skal informeres om risikoen for neutropeni og

betydningen af feber. Febril neutropeni (temperaturer >38 °C og neutrofiltal på ≤1.000

celler/mm³) skal omgående behandles under indlæggelse med bredspektrede intravenøse

antibiotika.

Hos patienter, der har haft alvorlige hæmatologiske bivirkninger, anbefales en reduceret

dosis i den efterfølgende behandling (se pkt. 4.2).

Der er øget risiko for infektioner og hæmatologisk toksicitet hos patienter med svær diarré.

Hos patienter med svær diarré, skal der foretages komplet hæmatologisk differential-

tælling.

Nedsat leverfunktion

Leverfunktionsundersøgelser skal udføres før behandlingens påbegyndelse og før hver

behandlingscyklus.

Der skal fortages ugentlig komplet hæmatologisk differentialtælling hos patienter med

bilirubin fra 1,5-3 gange den øvre værdi i normalområdet på grund af nedsat clearance af

irinotecan (se pkt. 5.2) og dermed forøget risiko for hæmotoksicitet hos denne patient-

gruppe. Se pkt. 4.3 for patienter med bilirubin >3 gange den øvre værdi i normalområdet.

Kvalme og opkastning

Profylaktisk behandling med antiemetika anbefales forud for hver behandling med

Irinotecan "Accord". Kvalme og opkastning er observeret hyppigt. Patienter med

opkastning associeret med sent indsættende diarré bør indlægges så hurtigt som muligt

med henblik på behandling.

Akut kolinergt syndrom

Hvis der opstår akut kolinergt syndrom (defineret som tidligt indsættende diarré og visse

andre symptomer, såsom svedudbrud, abdominalkramper, myosis og spytsekretion), bør

der gives atropinsulfat (0,25 mg subkutant), medmindre dette er klinisk kontraindiceret (se

pkt. 4.8).

55866_spc.docx

Side 6 af 25

Disse symptomer, der kan observeres under eller kort efter infusion af irinotecan, menes at

være relateret til anticholinesteraseaktivitet af irinotecan stamforbindelsen, og forventes at

forekomme hyppigere med højere irinotecan-doser.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med astma. Hos patienter med tidligere akut

eller alvorligt kolinergt syndrom, anbefales det at give atropinsulfat profylaktisk i

forbindelse med efterfølgende administration af Irinotecan "Accord".

Respiratoriske lidelser

Interstitiel lungesygdom, der er repræsenteret ved pulmonale infiltrater, er ikke almindeligt

forekommende under behandling med irinotecan. Interstitiel lungesygdom kan have

dødelig udgang. Risikofaktorer, der muligvis er relateret til udviklingen af interstitiel

lungesygdom, omfatter anvendelsen af pneumotoksiske lægemidler, strålebehandling og

kolonistimulerende faktorer. Patienter med risikofaktorer bør overvåges nøje for

respiratoriske symptomer inden og under behandlingen med irinotecan.

Ekstravasation

Selvom irinotecan ikke er en kendt vesicant, skal man sørge for at undgå ekstravasation og

infusionsstedet bør overvåges for tegn på inflammation. Skulle der opstå ekstravasation,

anbefales skylning af stedet og anvendelse af is.

Ældre

På grund af øget hyppighed af nedsatte biologiske funktioner, specielt leverfunktionen, hos

ældre patienter, bør der udvises forsigtighed ved dosering af Irinotecan "Accord" i denne

patientgruppe (se pkt. 4.2).

Kronisk inflammatorisk tarmsygdom og/eller patienter med tarmobstruktion

Patienter må ikke behandles med Irinotecan "Accord", før normal tarmpassage er opnået

(se pkt. 4.3).

Nyrefunktion

Der er observeret stigninger i serumkreatinin eller urinkvælstof. Der har været tilfælde af

akut nyresvigt. Disse hændelser er generelt blevet tilskrevet infektionskomplikationer eller

dehydrering i forbindelse med kvalme, opkastning eller diarré. Der er også rapporteret om

sjældne tilfælde af nedsat nyrefunktion på grund af tumorlysesyndrom.

Strålebehandling

Patienter, der tidligere har modtaget bækken-/abdominalbestråling har øget risiko for

myelosuppression efter administration af irinotecan. Læger bør udvise forsigtighed ved

behandling af patienter med omfattende forudgående bestråling (f.eks. > 25 % af

knoglemarv bestrålet og inden for 6 uger før behandlingsstart med irinotecan).

Dosisjustering kan være gældende for denne population (se pkt. 4.2).

Hjerte

Der er observeret hændelser med myokardieiskæmi efter irinotecanbehandling overvejende

hos patienter med underliggende hjertesygdom, andre kendte risikofaktorer for

hjertesygdom, eller tidligere cytotoksisk kemoterapi (se pkt. 4.8).

Derfor bør patienter med kendte risikofaktorer overvåges nøje, og der bør træffes

foranstaltninger for at forsøge at minimere samtlige påvirkelige risikofaktorer (såsom

rygning, hypertension og hyperlipidæmi).

55866_spc.docx

Side 7 af 25

Vaskulære sygdomme

Irinotecan er sjældent forbundet med tromboemboliske hændelser (lungeemboli, venøs

trombose og arteriel tromboemboli) hos patienter med flere risikofaktorer ud over den

underliggende neoplasma.

Immunosuppressive virkninger/øget modtagelighed for infektioner

Administration af levende eller levende svækkede vacciner til patienter, der er

immunkompromitterede pga. kemoterapeutiske stoffer, herunder irinotecan, kan medføre

alvorlige eller fatale infektioner. Vaccination med en levende vaccine bør undgås hos

patienter, der får irinotecan. Dræbte eller inaktiverede vacciner kan administreres; dog kan

reaktionen på sådanne vacciner være formindsket.

Andre

Da præparatet indeholder sorbitol, bør det ikke anvendes ved arvelig fruktoseintolerance.

Sjældne tilfælde af nyreinsufficiens, hypotension eller kredsløbssvigt er observeret hos

patienter, der har været dehydreret i forbindelse med diarré og/eller opkastning eller sepsis.

Der skal anvendes kontraception under og i mindst 3 måneder efter, at behandlingen er

afsluttet (se pkt. 4.6).

Irinotecanbehandling sammen med en kraftig CYP3A4-hæmmer (f.eks. ketoconazol) eller

CYP3A4-inducer (f.eks. rifampicin, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, hyperikum

perforatum) kan ændre irinotecans metabolisme og bør derfor undgås (se pkt. 4.5).

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium pr. dosis, dvs. det er i det

væsentlige ’natriumfrit’.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Det kan ikke udelukkes, at der er interaktion mellem irinotecan og neuromuskulært

blokerende stoffer. Da Irinotecan "Accord" har anticholinesteraseaktivitet, kan lægemidler

med anticholinesteraseaktivitet forlænge den neuromuskulært blokerende virkning af

suxamethon og modvirke den neuromuskulære blokade af non-depolariserende stoffer.

Adskillige undersøgelser har vist, at samtidig administration af CYP3A-inducerende

antikrampemidler (f.eks. carbamazepin, phenobarbital eller phenytoin) medfører reduceret

eksposition for irinotecan, SN-38 og SN-38 glucuronid og reducerede farmakodynamiske

virkninger. Virkningerne af sådanne antikrampemidler blev påvist ved et fald i AUC for

SN-38 og SN-38G med 50 % eller mere. I tillæg til induktion af cytokrom P450-3A

enzymer kan forøget glucuronidation og forøget galdeekskretion spille en rolle for

reduktion af eksposition for irinotecan og dets metabolitter.

En undersøgelse har vist, at samtidig administration af ketoconazol resulterede i et fald i

AUC for APC på 87 % og en øgning af AUC for SN-38 på 109 % sammenlignet med

irinotecan som enkeltstof.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter, der samtidigt tager medicin, der er kendt for at

hæmme (f.eks. ketoconazol) eller inducere (f.eks. rifampicin, carbamazepin, phenobarbital

eller fenytoin) lægemiddelmetabolisme gennem cytokrom P450 3A4. Samtidig

55866_spc.docx

Side 8 af 25

administration af irinotecan med en hæmmer/inducer af denne metaboliske vej kan ændre

metabolismen af irinotecan, og bør derfor undgås (se pkt. 4.4).

I en lille farmakokinetisk undersøgelse (n=5), hvor irinotecan 350 mg/m² blev givet

sammen med 900 mg perikon, blev der observeret et fald på 42 % i

plasmakoncentrationerne for irinotecans aktive metabolit, SN-38.

Perikon reducerer SN-38 plasmaværdier. Perikon bør således ikke administreres sammen

med irinotecan (se pkt. 4.3).

Samtidig administration af 5-fluorouracil/folininsyre i kombinationsregimet påvirker ikke

irinotecans farmakokinetik.

Samtidig administration af atazanavirsulfat, en CYP3A4- og UGT1A1-hæmmer, har

potentialet til at øge systemisk eksponering for SN-38, irinotecans aktive metabolit. Lægen

skal tage højde for dette, når disse lægemidler administreres samtidig.

Interaktioner, som er almindelige for alle cytotoksika

På grund af den øgede risiko for tromboser i forbindelse med tumorsygdom anvendes der

ofte antikoagulerende midler. Hvis vitamin K-antagonist-antikoagulantia er indiceret,

kræves der hyppigere monitorering af INR (international normaliseret ratio) på grund af

deres snævre terapeutiske vindue, den høje intra-individuelle variabilitet i blodets

trombogenicitet og muligheden for interaktion mellem perorale antikoagulantia og

kemoterapi mod cancer.

Samtidig brug kontraindiceret

Vaccine mod gul feber: risiko for fatal generaliseret reaktion på vacciner.

Samtidig brug frarådes

Levende, svækkede vacciner (bortset fra vacciner mod gul feber): risiko for systemisk

sygdom, der kan være fatal (f.eks. infektioner). Denne risiko er øget hos patienter, hvis

grundsygdom allerede har forårsaget immunosuppression.

Brug om muligt en inaktiveret vaccine (poliomyelitis).

Phenytoin: Risiko for en forværring af de kramper, der opstår på grund af det

cytotoksiske lægemiddels nedsættelse af absorptionen af phenytoin ved fordøjelse, eller

risiko for øget toksicitet på grund af øget hepatisk metabolisme af phenytoin.

Samtidig brug skal ske med omtanke

Ciclosporin, tacrolimus: Udtalt immunosuppression med risiko for lymfoproliferation.

Det er ikke påvist, at irinotecans sikkerhedsprofil påvirkes af cetuximab eller omvendt.

Resultaterne fra et specifikt interaktionsforsøg viste ingen signifikant effekt af

bevacizumab på farmakokinetikken af irinotecan og dets aktive metabolit SN-38. Dette

udelukker dog ikke nogen form for øget toksicitet på grund af de farmakologiske

egenskaber.

55866_spc.docx

Side 9 af 25

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørende irinotecans indvirkning på fertiliteten hos mennesker.

Hos forsøgsdyr er der dokumenteret skadelige virkninger af irinotecan på fertiliteten hos

afkommet (se pkt. 5.3).

Kvinder i den fødedygtige alder/Prævention til mænd og kvinder

Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal anvende sikker prævention under og op til

henholdsvis 1 måned og 3 måneder efter behandling.

Graviditet

Der foreligger ikke data om anvendelse af irinotecan til gravide kvinder. Irinotecan har vist

sig at være embryotoksisk og teratogent hos dyr. Baseret på resultater fra dyrestudier og

irinotecans virkningsmekanisme, bør irinotecan derfor ikke anvendes under graviditet

medmindre det er klart nødvendigt.

Amning

Der er fundet

C-irinotecan i mælk fra rotter. Det vides ikke, om irinotecan udskilles i

human modermælk. Som følge af den potentielle risiko for bivirkninger hos det ammede

barn, skal amning derfor ophøre, så længe der behandles med irinotecan (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning

Patienterne skal advares om risiko for svimmelhed eller synsforstyrrelser, som kan opstå

indtil 24 timer efter administration af Irinotecan "Accord", og det tilrådes at undlade at

køre bil og betjene maskiner, hvis disse symptomer opstår.

4.8

Bivirkninger

Kliniske undersøgelser

Bivirkningsdata er blevet grundigt indsamlet fra studier i metastatisk colorectal cancer;

hyppigheder er præsenteret herunder.

Irinotecans mest almindelige (≥ 1/10) dosisbegrænsende bivirkninger er sent indsættende

diarré (der forekommer mere end 24 timer efter indgift) og blodsygdomme, herunder

neutropeni, anæmi og trombocytopeni.

Neutropeni er en dosisbegrænsende toksisk virkning. Neutropeni var reversibel og ikke

kumulativ. Mediantiden til nadir var 8 dage under både monoterapi og

kombinationsbehandling.

Svær forbigående akut kolinergt syndrom blev observeret som meget almindelig

bivirkning. De vigtigste symptomer blev defineret som tidligt indsættende diarré og

forskellige andre symptomer såsom mavesmerter, svedtendens, myosis og spytflåd, der

opstod under eller inden for de første 24 timer efter infusion af irinotecan. Disse

symptomer forsvinder efter atropinadministration (se pkt. 4.4).

55866_spc.docx

Side 10 af 25

Monoterapi

Følgende bivirkninger med mulig eller sandsynlig relation til administration af irinotecan

er rapporteret hos 765 patienter ved den anbefalede dosis på 350 mg/m

i monoterapi.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

Hyppighed er defineret som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10),

ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden

(< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkninger rapporteret med irinotecan ved monoterapi (350 mg/m

2

hver 3. uge)

MedDRA

systemorganklasse

Frekvens

Bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Almindelig

Infektion

Ikke kendt

Pseudomembranøs colitis, sepsis

Blod- og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni, anæmi

Almindelig

Trombocytopeni, febril neutropeni

Ikke kendt

Perifer trombocytopeni med

trombocythæmmende antistoffer,

Immunsystemet

Ikke kendt

Overfølsomhedsreaktion, anafylaktisk

reaktion

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Nedsat appetit

Ikke kendt

Dehydrering (på grund af diarré og

opkastning), hypovolæmi,

hypomagnesiæmi, tumorlysesyndrom,

hypokaliæmi, hyponatriæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke kendt

Forvirring

Nervesystemet

Meget almindelig

Kolinergt syndrom

Ikke kendt

Forbigående taleforstyrrelser, paræstesi,

hovedpine, synkope

Hjerte

Ikke kendt

Hypertension (under eller efter infusion),

hjertekredsløbssvigt*, kardiovaskulære

lidelser (angina pectoris, hjertestop,

myokardieinfarkt, myokardieiskæmi),

bradykardi

Vaskulære sygdomme

Ikke kendt

Hypotension, rødmen, tromboemboliske

hændelser (arteriel trombose, cerebral

infarkt, cerebrovaskulære hændelser, dyb

thrombophlebitis, emboli i nedre lemmer,

lungeemboli, tromboflebitis, trombose og

pludselig død), perifer vaskulær lidelse

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ikke kendt

Interstitiel lungesygdom manifesteret som

lungeinfiltrater, dyspnø, hikke

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarré, opkast, kvalme, mavesmerter

Almindelig

Forstoppelse

Ikke kendt

Intestinal obstruktion, ileus, megacolon,

gastrointestinal blødning, colitis, herunder

typhlitis, iskæmisk og colitis ulcerosa,

gastrointestinal blødning, symptomatisk

eller asymptomatisk stigning i

bugspytkirtlens enzymer, intestinal

55866_spc.docx

Side 11 af 25

perforation, GI monilia,

Lever og galdeveje

Almindelig

Stigning i kreatinin, stigning i

transaminaser (AST og ALT), stigning i

bilirubin, stigning i serumalkalisk

fosfatase

Ikke kendt

Øget GTP

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Alopeci (reversibel)

Ikke kendt

Hudreaktioner, udslæt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke kendt

Muskelsammentrækning eller kramper

Nyrer og urinveje

Ikke kendt

Nedsat nyrefunktion og akut nyresvigt,

nyreinsufficiens, urinvejsinfektion

Det reproduktive system og

mammae

Ikke kendt

Smerter i brystet

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Slimhindeinflammation, pyreksi, asteni

Ikke kendt

Reaktioner på infusionsstedet, smerter,

unormal gang, ekstravasation

* Der er observeret sjældne tilfælde af nyreinsufficiens, hypotension eller kredsløbssvigt

hos patienter, som oplevede episoder med dehydrering i forbindelse med diarré og/eller

opkastning, eller sepsis.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger (monoterapi)

Alvorlig diarré blev observeret hos 20 % af patienterne, der fulgte anbefalingerne for

kontrol af diarréen. Af de evaluerbare cykler opstod alvorlig diarré hos 14 %. Mediantiden

for start af den første flydende afføring var på dag 5 efter irinotecan-infusionen.

Kvalme og opkastning var alvorlig hos ca. 10 % af patienterne, der blev behandlet med

antiemetika.

Forstoppelse blev observeret hos mindre end 10 % af patienterne.

Neutropeni blev observeret hos 78,7 % af patienterne, og var alvorlig (neutrofiltal < 500

celler/mm

) hos 22,6 % af patienterne. Af de evaluerede cykler, havde 18 % et neutrofiltal

på under 1.000 celler/mm³ inklusiv 7,6 % med et neutrofiltal <500 celler/mm³).

Fuldstændig restitution opnåedes normalt på 22. dagen.

Feber med alvorlig neutropeni blev rapporteret hos 6,2 % af patienterne og i 1,7 % af

cyklerne.

Infektiøse hændelser forekom hos ca. 10,3 % af patienterne (2,5 % af cyklerne) og var

associeret med alvorlig neutropeni hos ca. 5,3 % af patienterne (1,1 % af cykler) og havde

dødelig udgang i to tilfælde.

Anæmi blev rapporteret hos ca. 58,7 % af patienterne (8 % med hæmoglobin <8 g/dl og

0,9 % med hæmoglobin <6,5 g/dl).

Trombocytopeni (<100.000 celler/m

blev observeret hos 7,4 % af patienterne og 1,8 %

af cyklerne med 0,9 % blodpladetal ≤50,000 celler/mm

og 0,2 % af cyklerne. Næsten alle

patienterne var restituerede på dag 22.

55866_spc.docx

Side 12 af 25

Akut kolinergt syndrom

Svært forbigående akut kolinergt syndrom blev observeret hos 9 % af patienterne

behandlet i monoterapi.

Asteni var alvorlig hos mindre end 10 % af patienterne behandlet i monoterapi. Den

kausale sammenhæng med irinotecan er ikke klart fastlagt. Feber uden infektion og uden

samtidig alvorlig neutropeni opstod hos 12 % af patienterne i monoterapi.

Laboratorieundersøgelser

I monoterapi er forbigående, milde til moderate stigninger i serumværdier for

transaminase, alkalisk fosfatase eller bilirubin observeret hos henholdsvis 9,2 %, 8,1 % og

1,8 % af patienterne uden fremskredne levermetastaser.

Forbigående og milde til moderate stigninger i serumværdier for kreatinin er rapporteret

hos 7,3 % af patienterne.

Kombinationsterapi

Bivirkninger beskrevet i dette afsnit gælder kun for irinotecan. Der foreligger ikke bevis

for, at sikkerhedsprofilen for irinotecan påvirkes af cetuximab eller vice versa. I

kombination med cetuximab svarede de yderligere rapporterede bivirkninger til dem, der

kunne forventes ved behandling med cetuximab (f.eks. acne-lignende udslæt 88 %). Med

hensyn til bivirkninger for irinotecan i kombination med cetuximab, henvises også til deres

respektive produktresuméer.

Bivirkninger rapporteret hos patienter i behandling med capecitabin i kombination med

irinotecan omfatter ud over dem, der ses ved capecitabin monoterapi eller som ses

hyppigere sammenlignet med capecitabin monoterapi omfatter: Meget almindelig, alle

grader bivirkninger: Trombose/embolisme. Almindelig, alle grader bivirkninger:

Overfølsomhedsreaktioner, iskæmisk hjertesygdom/infarkt. Almindelig, grad 3-4

bivirkninger: Febril neutropeni. For fyldestgørende information om bivirkninger for

capecitabin henvises til produktresuméet for capecitabin.

Grad 3-4 bivirkninger rapporteret hos patienter i behandling med capecitabin i

kombination med irinotecan og bevacizumab omfatter ud over dem, der ses ved

capecitabin monoterapi eller som ses hyppigere sammenlignet med capecitabin monoterapi

omfatter: Almindelig, grad 3-4 bivirkninger: Neutropeni, trombose/embolisme,

hypertension, iskæmisk hjertesygdom/infarkt. For fyldestgørende information om

bivirkninger for capecitabin og bevacizumab henvises til produktresuméet for capecitabin

og bevacizumab.

Grad 3 hypertension var den vigtigste betydelige risiko, der var involveret ved tilføjelse af

bevacizumab til bolus irinotecan/5-FU/FA.

Derudover var der en lille stigning i grad 3/4 kemoterapi-bivirkningerne diarré og

leukopeni med dette regime sammenlignet med patienter, der fik bolus irinotecan/5-FU/FA

alene. For øvrig information om bivirkninger i kombination med bevacizumab henvises til

produktresuméet for bevacizumab.

Irinotecan er blevet undersøgt i kombination med 5-FU og FA for metastatisk kolorektal

cancer. Sikkerhedsdata for bivirkninger fra kliniske undersøgelser viser meget almindeligt

observeret NCI grad 3 eller 4, mulige eller sandsynlige bivirkninger, der relaterer til blod

55866_spc.docx

Side 13 af 25

og lymfesystem, gastrointestinale lidelser, og hud og subkutane væv for MedDRA

systemorganklasser.

Følgende bivirkninger med mulig eller sandsynlig relation til administration af irinotecan

er blevet rapporteret fra 145 patienter behandlet med irinotecan i kombination med

5FU/FA i hver 2. uge ved den anbefalede dosis på 180 mg/m².

Bivirkninger rapporteret med irinotecan ved kombinationsterapi (180 mg/m

2

hver 2. uge)

MedDRA

systemorganklasse

Frekvens

Bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Almindelig

Infektion

Blod- og lymfesystem

Meget almindelig

Thrombocytopeni, neutropeni, anæmi

Almindelig

Febril neutropeni

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Nedsat appetit

Nervesystemet

Meget almindelig

Kolinergt syndrom

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Diarré, opkastning, kvalme

Almindelig

Abdominale smerter, forstoppelse

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Stigning i transaminaser (AST og ALT),

stigning i bilirubin, stigning i

serumalkalisk fosfatase

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Alopeci (reversibel)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Slimhindeinflammation, asteni

Almindelig

Pyreksi

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger (kombinationsterapi)

Alvorlig diarré blev observeret hos 13,1 % af patienterne, der fulgte anbefalingerne for

kontrol af diarréen. Af de evaluerbare cykler opstod alvorlig diarré hos 3,9 %.

Der ses en lavere incidens af alvorlig kvalme og opkastning (hos henholdsvis 2,1 % og

2,8 % af patienterne).

Forstoppelse relateret til irinotecan og loperamid er blevet observeret hos 3,4% af

patienterne.

Neutropeni blev observeret hos 82,5 % af patienterne, og var alvorlig (neutrofiltal < 500

celler/mm

) hos 9,8 % af patienterne. Af de evaluerede cykler, havde 67,3 % et neutrofiltal

på under 1,000 celler/mm³ inkluderet 2,7 % med et neutrofiltal <500 celler/mm³).

Fuldstændig restitution opnåedes normalt inden for 7-8 dage.

Feber med alvorlig neutropeni blev rapporteret hos 3,4 % af patienterne og i 0,9 % af

cyklerne.

Infektiøse hændelser forekom hos ca. 2 % af patienterne (0,5 % af cyklerne) og var

associeret med alvorlig neutropeni hos ca. 2,1 % af patienterne (0,5 % af cykler) og havde

dødelig udgang i et tilfælde.

Anæmi blev rapporteret hos ca. 97,2 % af patienterne (2,1 % med hæmoglobin <8 g/dl).

55866_spc.docx

Side 14 af 25

Trombocytopeni (<100.000 celler/mm

blev observeret hos 32,6 % af patienterne og 21,8

% af cyklusserne. Ingen alvorlig trombocytopeni (<50.000 celler/mm

er blevet

observeret.

Akut kolinergt syndrom

Svært forbigående akut kolinergt syndrom blev observeret hos 1,4 % af patienterne

behandlet i kombinationsterapi.

Asteni var alvorlig hos 6,2 % af patienterne behandlet i kombinationsterapi. Den kausale

sammenhæng med irinotecan er ikke klart fastlagt.

Feber uden infektion og uden samtidig alvorlig neutropeni opstod hos 12 % af patienterne

i kombinationsterapi.

Laboratorieundersøgelser

Forbigående stigninger i serumniveauer (grad 1 og 2) af enten ALT, AST, alkalisk

fosfatase eller bilirubin er observeret hos henholdsvis 15 %, 11 %, 11 % og 10 % af

patienterne, skønt der ikke var observeret fremskredne levermetastaser. Forbigående grad 3

stigning blev observeret hos henholdsvis 0 %, 0 %, 0 % og 1 % af patienterne. Ingen grad

4 blev observeret.

Stigninger i amylase og/eller lipase er meget sjældent rapporteret.

Der er rapporteret om sjældne tilfælde af hypokaliæmi og hyponatriæmi, oftest relateret til

diarré og opkastning.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der har været rapporteret tilfælde af overdosering i doser op til ca. 2 gange den anbefalede

dosis, hvilket kan være fatalt. De mest signifikante bivirkninger, der er rapporteret, har

været svær neutropeni og svær diarré. Der findes ingen kendt antidot for Irinotecan

"Accord". Maksimal understøttende behandling bør iværksættes for at undgå dehydrering

på grund af diarré og for at behandle eventuelle infektionskomplikationer.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 XX 19. Andre antineoplastike stoffer.

55866_spc.docx

Side 15 af 25

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Forsøgsdata

Irinotecan er et semisyntetisk derivat af camptothecin. Det er et antineoplastisk stof, der

reagerer som en specifik hæmmer af DNA-topoisomerase I. Det metaboliseres af

carboxylesterase i de fleste væv til SN-38, som har vist sig mere aktivt end irinotecan i

oprenset topoisomerase I og mere cytotoksisk end irinotecan over for flere murine og

humane tumorcellelinjer. Hæmning af DNA-topoisomerase I med irinotecan eller SN-38

fremkalder enkeltstrengede DNA-brud, der blokerer replikationsgaflen, og således er årsag

til stoffets cytotoksiske effekt. Denne cytotoksiske aktivitet er tidsafhængig og specifik for

cellecyklussens S-fase.

Det er påvist in vitro, at irinotecan og SN-38 ikke signifikant genkendes af P-

glykoproteinet MDR, og irinotecan udviser cytotoksisk aktivitet over for doxorubicin- og

vinblastin-resistente cellelinjer.

Desuden har irinotecan bred antitumoraktivitet in vivo overfor murine tumormodeller (P03

duktalt pancreas-adenocarcinom, MA16/C adenocarcinoma mammae, C38 og C51

adenocarcinoma coli) og mod humane xenografts (Co-4 adenocarcinoma coli, Mx-l

adenocarcinoma mammae, ST-15 og SC-16 adenocarcinoma ventriculi). Irinotecan er også

aktivt mod tumorer, der udtrykker P-glykoproteinet MDR (vincristin- og doxorubicin-

resistente P388 leukæmier).

Foruden irinotecans antitumoraktivitet er den mest relevante farmakologiske effekt dets

hæmning af acetylcholinesterase.

Kliniske data

I kombinationsterapi ved førstevalgsbehandling af metastatisk colorektal carcinoma

I kombinationsterapi med folininsyre og 5-fluorouracil

I en fase III-undersøgelse indgik 385 tidligere ubehandlede patienter med metastaserende

colorectal cancer, der fik behandling enten hver 2. uge (se 4.2) eller ugentligt. I regimet

med behandling hver 2. uge blev der på dag 1 givet en dosis irinotecan på 180 mg/m

efterfulgt af en infusion med folininsyre (200 mg/m

givet som en 2-timers intravenøs

infusion) og 5-fluorouracil (400 mg/m

som en intravenøs bolus, efterfulgt af 600 mg/m

som en 22-timers intravenøs infusion). På dag 2 blev der givet folininsyre og 5-fluorouracil

med samme doser og intervaller. I det ugentlige regime blev der givet irinotecan med en

dosis på 80 mg/m

efterfulgt af en infusion med folininsyre (500 mg/m

som en 2-timers

intravenøs infusion) og derefter af 5-fluorouracil (2.300 mg/m

som en 24-timers

intravenøs infusion) i 6 uger.

55866_spc.docx

Side 16 af 25

Effekten af irinotecan ved kombinationsbehandling med de to ovennævnte regimer blev

vurderet hos 198 behandlede patienter:

Kombinerede regimer

(n=198)

Behandling hver uge

(n=50)

Behandling hver 2. uge (n=148)

Irinotecan

+5FU/FA

5FU/FA

Irinotecan

+5FU/FA

5FU/FA

Irinotecan

+5FU/FA

5FU/FA

Responsrate

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p-værdi

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Mediantid til

progression

(måneder)

p-værdi

p<0,001

p=0,001

Median

varighed af

respons

(måneder)

p-værdi

p=0,043

Median

varighed af

respons og

stabilisering

(måneder)

p-værdi

p<0,001

p=0,003

Mediantid til

behandlings-

svigt (måneder)

p-værdi

p=0,0014

p<0,001

Median

overlevelse

(måneder)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p-værdi

p=0,028

p=0,041

5FU: 5-fluorouracil

FA: folininsyre

NS: Ikke signifikant

*: I henhold til populationsanalyse i protokol

I det ugentlige regime var forekomsten af svær diarré 44,4 % hos de patienter, der blev

behandlet med irinotecan i kombination med 5FU/FA, og 25,6 % hos de patienter, der blev

behandlet med 5FU/FA alene. Forekomsten af svær neutropeni (neutrofil tal <0.5 x 10

dvs. <500 celler/mm³) var 5,8 % hos patienter behandlet med irinotecan i kombination med

5FU/FA og 2,4 % hos patienter behandlet med 5FU/FA alene.

55866_spc.docx

Side 17 af 25

Desuden var mediantiden til definitiv forværring af performance status signifikant længere

i gruppen, der fik irinotecan i kombination med 5FU/FA, end i gruppen, der fik 5FU/FA

alene (p=0,046).

Livskvaliteten i denne fase III-undersøgelse blev vurderet med EORTC's spørgeskema

QLQ-C30. Tiden til definitiv forværring fandt hele tiden senere sted i irinotecan-

hydrochlorid-grupperne. Udviklingen i total helbredstilstand og livskvalitet var lidt bedre i

grupperne, der fik irinotecan som kombinationsbehandling, men dog ikke signifikant.

Dette viser, at effekten med irinotecan i kombinationsbehandling kan opnås, uden at det

påvirker livskvaliteten.

I kombinationsterapi med bevacizumab

Effekten af bevacizumab i kombinationsbehandling med irinotecan/5FU/FA som 1.

linjebehandling af metastaserende carcinoma i colon eller rektum blev undersøgt i et

randomiseret, dobbeltblindt, fase-III forsøg med aktiv kontrol (forsøg AVF2107g).

Kombinationsbehandling med bevacizumab og irinotecan/5FU/FA gav en signifikant

stigning i samlet overlevelse. Den kliniske værdi, målt ved samlet overlevelse, blev set i

alle præ-specificerede undergrupper af patienter, herunder grupper defineret ved alder,

køn, performance-status, primær-tumorens placering, antal involverede organer og

varighed af den metastiske fase. Se også produktresuméet for bevacizumab.

Effektdata fra forsøg AVF21007g er sammenfattet i tabellen nedenfor.

AVF2107g

Arm 1

Irinotecan/5FU/FA

+ Placebo

Arm 2

Irinotean/5FU/FA

+ Avastin

a

Antal patienter

Samlet overlevelse

Median overlevelse (måneder)

15,6

20,3

95 % konfidensinterval

14,29-16,99

18,46-24,18

Hazard ratio

0,660

p-værdi

0,00004

Progressionsfri overlevelse

Median overlevelse (måneder)

10,6

Hazard ratio

0,54

p-værdi

<0,0001

Samlet responsrate

Rate (%)

34,8

44,8

95 % CI

30,2-39,6

39,9-49,8

p-værdi

0,0036

Varighed af respons

Median overlevelse (måneder)

10,4

25-75 percentil (måneder)

4,7-11,8

6,7-15,0

5 mg/kg hver anden uge

relativ i forhold til kontrolarmen

55866_spc.docx

Side 18 af 25

I kombinationsterapi med cetuximab

EMR 62 202-013: Dette randomiserede forsøg med patienter med metastatisk colorektal

cancer, som ikke tidligere havde fået behandling for metastatisk sygdom, sammenlignede

kombinationen af cetuximab og irinotecan + 5-fluorouracil/folininsyre-infusion (5-FU/FA)

(599 patienter) med den samme kemoterapibehandling uden cetuximab (599 patienter).

Andelen af patienter i patientpopulationen, som havde tumorer af KRAS-vildtypen og som

kunne vurderes mht. KRAS-status, var 64 %.

Forsøgets effektdata er opsummeret i nedenstående tabel:

Samlet population

Population med KRAS-vildtypen

Variabel/statistisk

Cetuximab

plus FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab

plus FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (95% CI)

46,9 (42,9; 51,0)

38,7 (34,8; 42,8)

59,3 (51,6; 66,7)

43,2 (35,8; 50,9)

p-værdi

0,0038

0,0025

PFS

Risikorate (95 %

0,85 (0,726; 0,998)

0,68 (0,501; 0,934)

p-værdi

0,0479

0,0167

CI = konfidensinterval (Confidence Interval), FOLFIRI = irinotecan + 5-FU/FA-infusion, ORR =

Objektiv responsrate (Objective Response Rate (patienter med komplet respons eller delvis

respons)), PFS = progressionsfri overlevelse (Progression-Free Survival time)

I kombinationsterapi med capecitabin

Data fra et randomiseret, kontrolleret fase-III-forsøg (CAIRO) understøtter anvendelsen af

capecitabin med en initialdosis på 1000 mg/m

i 2 uger hver 3. uge i kombination med

irinotecan som førstevalgsbehandling af patienter med metastatisk colorektal cancer. 820

patienter blev randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n = 410) eller kombina-

tionsbehandling (n = 410). Den sekventielle behandling bestod af førstevalgsbehandling

med capecitabin (1250 mg/m

2 gange dagligt i 14 dage), 2. valgsbehandling med

irinotecan (350 mg/m

på dag 1) og 3. valgsbehandling en kombination af capecitain (1000

mg/m

2 gange dagligt i 14 dage) med oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1).

Kombinationsbehandlingen bestod af førstevalgsbehandling med capecitabin (1000 mg/m

2 gange dagligt i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/m

på dag 1) (XELIRI) og

2. valgsbehandling med capecitabin (1000 mg/m

2 gange dagligt i 14 dage) plus

oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Alle behandlingsserier blev administreret med 3 ugers

interval. I førstevalgsbehandlingen var den mediane progressionsfri overlevelse i intent-to-

treat-populationen 5,8 måneder (95 % konfidensinterval 5,1-6,2 måneder) for capecitabin

monoterapi og 7,8 måneder (95 % konfidensinterval 7,0-8,3 måneder) for XELIRI

(p=0,0002).

Data fra en interimanalyse af et randomiseret, kontrolleret fase-II-multicenterforsøg (AIO

KRK 0604) understøtter anvendelsen af capecitabin ved en initial dosis på 800 mg/m2 i 2

uger hver 3. uge i kombination med irinotecan og bevacizumab som førstevalgsbehandling

af patienter med metastatisk colorektalcancer. 115 patienter blev randomiseret til

behandling med capecitabin kombineret med irinotecan (XELIRI) og bevacizumab:

capecitabin (800 mg/m2 2 gange daglig i 2 uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan

(200 mg/m2 som en 30 minutters infusion på dag 1 hver 3. uge) og bevacizumab (7,5

55866_spc.docx

Side 19 af 25

mg/kg som en 30-90 minutters infusion på dag 1 hver 3. uge). I alt blev 118 patienter

randomiseret til behandling med capecitabin kombineret med oxaliplatin plus

bevacizumab; capecitabin (1000 mg/m2 2 gange dagligt i 2 uger efterfulgt af 7 dages

pause), oxaliplatin (130 mg/m2 som en 2 timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og

bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minutters infusion på dag 1 hver 3. uge). Den

progressionsfri overlevelse efter 6 måneder i intent-to-treat-populationen var 80 %

(XELIRI + bevacizumab) versus 74 % (XELOX + bevacizumab).

Den samlede responsrate (komplet respons + partiel respons) var 45 % (XELOX +

bevacizumab) versus 47 % (XELIRI + bevacizumab).

I monoterapi ved 2. valgsbehandling af metastatisk colorektal carcinoma

Kliniske fase-II/III-forsøg blev i doseringsregimet på 3-uger udført på mere end 980

patienter med metastisk colorektal cancer, som ikke oplevede effekt af tidligere 5-FU

behandling. Effekten af irinotecan blev vurderet hos 765 patienter med dokumenteret

progression under 5-FU ved forsøgets start.

Fase III

Irinotecan vs understøttende behandling

Irinotecan vs 5FU

Irinotecan

n=183

Understøt-

tende

behandling

n=90

p værdier

Irinotecan

n=127

n=129

p værdier

Progressionsfri

overlevelse ved

6 mdr. (%)

33,5

26,7

p=0,03

Overlevelse ved

12 mdr. (%)

36,2

13,8

p=0,0001

44,8

32,4

p=0,0351

Median

overlevelse

(mdr.)

p=0,0001

10,8

p=0,0351

NA: Ikke tilgængelige oplysninger

*): Statistisk signifikant

I fase-II-forsøgene, der blev udført på 455 patienter i doseringsregimet på 3-uger, var den

progressionsfrie overlevelse ved 6 måneder 30 % og median-overlevelsen 9 måneder.

Mediantid til progression var 18 uger.

Derudover er der gennemført ikke-sammenlignende fase-II-forsøg på 304 patienter i et

ugentligt behandlingsregime med en dosis på 125 mg/m² i form af en intravenøs infusion

over 90 minutter i 4 på hinanden følgende uger efterfulgt af 2 ugers pause. I disse forsøg

var mediantid til progression 17 uger og median-overlevelse 10 måneder. Der blev

observeret en lignende sikkerhedsprofil i det ugentlige behandlingsregime hos 193

patienter, der startede med en dosis på 125 mg/m², sammenlignet med doseringsregimet på

3-uger. Mediantiden for start af den første flydende afføring var dag 11.

55866_spc.docx

Side 20 af 25

I kombination med cetuximab efter svigt af cytotoksisk behandling med irinotecan:

Effekten af kombinationbehandling med cetuximab og irinotecan er blevet undersøgt i 2

kliniske forsøg. I alt 356 patienter med metastatisk colorektal cancer, som udviser

epidermale vækstfaktorreceptorer (EGFR), og som kort tid forinden havde fået en

virkningsløs cytotoksisk behandling med irinotecan, og som havde en minimum

Karnofsky-performance-status på 60, men hvor størstedelen havde en Karnofsky-

performance-status på ≥ 80, blev sat i kombinationsbehandling.

EMR 62 202-007: Dette randomiserede forsøg sammenlignede kombinationen af

cetuximab og irinotecan (218 patienter) med cetuximab som monoterapi (111 patienter).

IMCL CP02-9923: Dette åbne forsøg med en arm, undersøgte kombinationsbehandling hos

138 patienter.

Effektdata fra disse forsøg ses i nedenstående tabel:

Forsøg

PFS (måneder)

OS (måneder)

n (%)

95 % CI

n (%)

95 % CI

Median

95 % CI

Median

95 % CI

Cetuximab + irinotecan

EMR 62

202-007

(22,9)

17,5;

29,1

(55,5)

48,6;

62,2

2,8; 4,3

7,6; 9,6

IMCL

CP02-

9923

(15,2)

9,7;

22,3

(60,9)

52,2;

69,1

2,6; 4,1

7,2; 10,3

Cetuximab

EMR 62

202-007

(10,8)

5,7;

18,1

(32,4)

23,9;

42,0

1,4; 2,0

5,6; 9,1

CI = Konfidensinterval (Confidence Iinterval), DCR = Sygdomskontrolrate (Disease

Control Rate (patienter med komplet respons, delvis respons eller stabil sygdom i mindst 6

uger)), ORR = Objektiv responsrate (Objective Response Rate (patienter med komplet

respons eller delvis respons)), OS = Samlet overlevelse (Overall Survival time), PFS =

Progressionsfri overlevelse (Progression-Free Survival)

Effekten af kombinationsbehandling af cetuximab og irinotecan oversteg effekten af

cetuximab som monoterapi, hvad angår objektiv responsrate (ORR), sygdomskontrolrate

(DCR), og progressionsfri overlevelse (PFS). I det randomiserede forsøg ses ingen effekt

på den samlede overlevelse (risikorate 0,91; p = 0,48).

Farmakokinetiske/farmakodynamiske data

Intensiteten af de vigtigste toksiske virkninger, der opleves ved brug af irinotecan (f.eks.

leukoneutropeni og diarré), er relateret til koncentrationen (AUC) af aktivstoffet og

metabolitten SN38. Der er ved monoterapi fundet en signifikant sammenhæng mellem

graden af den observerede hæmatologiske toksicitet (fald i hvide blodlegemer og

neutrofiler ved nadir) eller sværhedsgraden af diaré og de målte AUC-værdier for både

irinotecan og metabolitten SN-38.

Patienter med reduceret aktivitet af uridin-diphosphat-glucoronosyl-transferase (UGT1A1)

Uridin-diphosphat-glucuronosyl-transferase 1A1 (UGT1A1) er involveret i den

metaboliske deaktivering af SN-38, irinotecans aktive metabolit, til inaktivt SN-38

glucuronid (SN-38G). UGT1A1-genet er i høj grad polymorft, førende til forskellige

55866_spc.docx

Side 21 af 25

metaboliske evner, der varierer fra individ til individ. En særlig variant af UGT1A1-genet

omfatter polymorfi i promotorregionen kendt som UGT1A1*28-varianten. Denne variant

og andre medfødte fejl i UGT1A1-ekspression (som f.eks. Crigler-Najjar og Gilberts

syndrom) er forbundet med nedsat aktivitet af dette enzym. Data fra en metaanalyse

indikerer, at personer med Crigler-Najjar syndrom (type 1 og 2) eller personer, som er

homozygote på UGT1A1*28 allel (Gilberts syndrom) har øget risiko for at udvikle

hæmatologisk toksicitet (grad 3 og 4) efter indgift af irinotecan ved moderate eller høje

doser (>150 mg/m

). En sammenhæng mellem UGT1A1-genotype og forekomsten af

irinotecan-induceret diarré blev ikke påvist.

Patienter, der er kendt for at være homozygote for UGT1A1*28, bør gives den normale

indicerede irinotecan-startdosis. Disse patienter bør dog monitoreres for hæmatologisk

toksicitet. En nedsat irinotecan-startdosis bør overvejes til patienter, der tidligere har

oplevet hæmatologisk toksicitet ved tidligere behandlinger. Den nøjagtige dosisreduktion

hos denne patientpopulation er ikke kendt, og efterfølgende dosismodifikationer bør

overvejes ud fra hver enkel patients tolerance over for behandlingen (se pkt. 4.2 og 4.4).

Der er på nuværende tidspunkt ikke tilstrækkelig data til at vurdere den kliniske

anvendelse af UGT1A1-genotypetestning.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

I et fase-I-forsøg med 60 patienter med et dosisregime med en 30 minutters intravenøs

infusion på 100-750 mg/m2 hver 3. uge, viste irinotecan en bifasisk eller trifasisk

eliminationsprofil. Den gennemsnitlige plasma clearance var 15 l/t/m

og fordelings-

volumen ved steady state (Vss): 157 l/m². Den gennemsnitlige plasmahalveringstid ved

den første fase af den trifasiske model var 12 minutter, ved den anden fase 2,5 time og ved

den terminale fases halveringstid 14,2 timer. SN-38 viste en bifasisk eliminationsprofil

med en gennemsnitlig terminal eliminationshalveringstid på 13,8 timer. Ved infusionens

afslutning med den anbefalede dosis på 350 mg/m2 var irinotecans gennemsnitlige

maksimale plasmakoncentration og SN-38 henholdsvis 7,7 µg/ml og 56 ng/ml og det

gennemsnitlige areal under kurven (AUC) var henholdsvis 34µg.t/ml og 451 ng/t/ml. Der

er generelt observeret store inter-individuelle variationer i de farmakokinetiske parametre

for SN-38.

En populationsfarmakokinetisk analyse af irinotecan blev foretaget hos 148 patienter med

metastaserende colorektal cancer, der var behandlet efter forskellige behandlingsregimer

og forskellige doser i fase-II-forsøg. Farmakokinetiske parametre vurderet i forhold til en

3-compartment model var lig dem, der blev observeret i fase-I-forsøg. Alle forsøg har vist,

at eksponering for irinotecan (CPT-11) og SN-38 øges proportionalt med dosis;

farmakokinetikken er uafhængig af antallet af tidligere cykler og behandlingsregime.

In vitro er plasmaproteinbindingen for irinotecan og SN-38 henholdsvis 65 % og 95 %.

Massebalance- og metaboliseringsforsøg med 14C-mærket lægemiddel viste, at mere end

50 % af en intravenøst administreret dosis af irinotecan udskilles som uomdannet

lægemiddel, med 33 % i fæces hovedsagelig via galden og 22 % i urinen.

To metaboliske pathways tegner sig for mindst 12 % af dosis

Hydrolyse ved hjælp af carboxylesterase til den aktive metabolit SN-38. SN-38

elimineres hovedsagelig ved glucuronidering og yderligere ved galde og renal

udskillelse (mindre end 0,5 % af irinotecan-dosis). SN-38 glucuronid hydrolyseres

sandsynligvis efterfølgende intestinalt.

55866_spc.docx

Side 22 af 25

Cytochrom P450 3A enzymafhængige oxidationer resulterende i en åbning af den ydre

piperidin-ring med dannelse af APC (aminopentansyrederivat) og NPC (primær

aminderivat) (se pkt. 4.5).

Uomdannet irinotecan udgør den største del i plasma, fulgt af APC, SN-38 glucorunid og

SN-38. Kun SN-38 har signifikant cytotoksisk aktivitet.

Irinotecan-clearance nedsættes med ca. 40 % hos patienter med bilirubinæmi mellem 1,5

og 3 gange den øvre normalgrænse. Hos disse patienter giver en 200 mg/m

irinotecan-

dosis en plasma lægemiddelpåvirkning sammenlignelig med den, der ses ved 350mg/m2

hos cancerpatienter med normale leverparametre.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irinotecan og SN-38 har vist sig at være mutagene in vitro ved kromosom-afvigningtest på

CHO-celler og in vivo ved mikronukleus-test på mus.

Derimod har mutagene egenskaber ikke kunnet påvises ved Ames-test.

Hos rotter, der blev behandlet 1 gang ugentligt i 13 uger med op til 150 mg/m2 (hvilket er

mindre end halvdelen af den anbefalede humane dosis), blev der ikke set

behandlingsinducerede tumorer 91 uger efter behandlingsafslutning.

Toksicitetsforsøg med irinotecan efter enkelt eller gentagen administration er udført på

mus, rotter og hunde. De væsentlige toksiske virkninger blev fundet i det hæmatopoietiske

og lymfatiske system. Hos hunde blev der rapporteret om sent indsættende diarré i

forbindelse med atrofi og fokal nekrose af tarmmucosa. Der blev også observeret alopeci

hos hunde.

Sværhedsgraden af disse fund var dosisafhængig og reversibel.

Reproduktion

Irinotecan viste teratogen effekt hos rotter og kaniner ved doser under den humane

terapeutiske dosis.

Behandlede rotters nyfødte unger, som havde ydre abnormaliteter, viste nedsat fertilitet.

Det fandt man ikke hos morfologisk normale unger. Hos drægtige rotter så man fald i

placentaens vægt og i fosterets levedygtighed og stigning i adfærdsmæssige

abnormaliteter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Sorbitol (E420)

Mælkesyre

Natriumhydroxid (til pH-justering)

Saltsyre (til pH-justering)

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke anvendes samtidig med andre lægemidler med undtagelse af

dem, der er nævnt i pkt. 6.6 (se også pkt. 4.2).

55866_spc.docx

Side 23 af 25

6.3

Opbevaringstid

Uuåbnet: 3 år.

Irinotecanopløsning er fysisk og kemisk stabil med infusionsvæsker (0,9 %

(vægt/volumen) natriumchloridopløsning og 5 % (vægt/volumen) glucoseopløsning) i op

til 28 dage ved opbevaring i LDPE- eller PVC-beholdere ved 5 °C eller ved 25 °C og

beskyttet mod lys. Ved lyspåvirkning er der påvist fysisk-kemisk stabilitet i op til 3 dage.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den fortyndede opløsning anvendes straks. Hvis

præparatet ikke anvendes straks, er brugsopbevaringstider og -forhold før anvendelse

brugerens ansvar. Det bør sædvanligvis ikke opbevares længere end 24 timer ved 2-8 °C,

med mindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevar hætteglasset i originalemballagen for at beskytte mod lys.

Må ikke nedfryses.

Opbevaringsforhold for det fortyndede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Type I ravfarvet hætteglas lukket med grå chlorobutylgummiprop og flip-off

aluminiumsforsegling.

Pakningsstørrelser

2 ml i et 5 ml hætteglas (med orange flip-off aluminiumsforsegling).

5 ml i et 5 ml hætteglas (med rød flip-off aluminiumsforsegling).

15 ml i et 20 ml hætteglas (med orange flip-off aluminiumsforsegling).

25 ml i et 30 ml hætteglas (med orange flip-off aluminiumsforseglin).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Som ved andre antineoplastiske midler bør irinotecan-injektioner klargøres og håndteres

med forsigtighed. Særligt sikkerhedskabinet bør benyttes ligesom beskyttelseshandsker og

-kittel. Findes der ikke en særligt sikkerhedskabine, skal der benyttes maske og briller.

Hvis irinotecan-opløsningen eller infusionsvæsken skulle komme i kontakt med huden, så

vaskes der omgående og grundigt med sæbe og vand. Hvis irinotecan-opløsningen eller

infusionsvæsken skulle komme i kontakt med slimhinder, så vaskes der omgående med

vand.

Klargøring til intravenøs infusion

Som med alle andre injicérbare lægemidler skal irinotecan-opløsning klargøres aseptisk (se

pkt. 6.3).

Hvis der observeres noget bundfald i hætteglasset eller efter fortynding, skal produktet

kasseres iht. standardprocedure for cytotoksiske midler.

På aseptisk vis udtages den nødvendige mængde irinotecan-opløsning fra hætteglasset med

en kalibreret injektionssprøjte og injiceres i en 250 ml infusionspose eller -flaske med

55866_spc.docx

Side 24 af 25

enten 0,9 % natrium-chlorid opløsning eller 5 % glukose-opløsning. Infusionen bør

derefter blandes grundigt ved manuel rotation.

Bortskaffelse

Kun til engangsbrug.

Alle materialer, der har været anvendt til fortynding og administration, skal bortskaffes i

henhold til hospitalets standardprocedurer for håndtering af cytostatika.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

HA1 4HF North Harrow, Middlesex

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55866

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

29. juni 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

11. oktober 2016

55866_spc.docx

Side 25 af 25

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

10-7-2018

Raloxifene Teva (Teva B.V.)

Raloxifene Teva (Teva B.V.)

Raloxifene Teva (Active substance: Raloxifene hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017)4939 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

20-4-2018

GLYBURIDE AND METFORMIN HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Rising Health, LLC]

GLYBURIDE AND METFORMIN HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Rising Health, LLC]

Updated Date: Apr 20, 2018 EST

US - DailyMed

20-4-2018

DULOXETINE (Duloxetine Hydrochloride) Capsule, Delayed Release [Rising Health, LLC]

DULOXETINE (Duloxetine Hydrochloride) Capsule, Delayed Release [Rising Health, LLC]

Updated Date: Apr 20, 2018 EST

US - DailyMed

19-4-2018

HYDROXYZINE HYDROCHLORIDE Tablet [QPharma Inc]

HYDROXYZINE HYDROCHLORIDE Tablet [QPharma Inc]

Updated Date: Apr 19, 2018 EST

US - DailyMed

19-4-2018

GOLD BOND ANTI ITCH (Menthol And Pramoxine Hydrochloride) Cream [Chattem, Inc.]

GOLD BOND ANTI ITCH (Menthol And Pramoxine Hydrochloride) Cream [Chattem, Inc.]

Updated Date: Apr 19, 2018 EST

US - DailyMed

19-4-2018

CETIRIZINE HYDROCHLORIDE Tablet [Preferred Pharmaceuticals, Inc.]

CETIRIZINE HYDROCHLORIDE Tablet [Preferred Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Apr 19, 2018 EST

US - DailyMed

19-4-2018

CETIRIZINE HYDROCHLORIDE Tablet [Preferred Pharmaceuticals Inc.]

CETIRIZINE HYDROCHLORIDE Tablet [Preferred Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Apr 19, 2018 EST

US - DailyMed

19-4-2018

ETHAMBUTOL HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

ETHAMBUTOL HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

Updated Date: Apr 19, 2018 EST

US - DailyMed

19-4-2018

CYCLOBENZAPRINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [QPharma Inc]

CYCLOBENZAPRINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [QPharma Inc]

Updated Date: Apr 19, 2018 EST

US - DailyMed

19-4-2018

VALACYCLOVIR HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

VALACYCLOVIR HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

Updated Date: Apr 19, 2018 EST

US - DailyMed

19-4-2018

GLYBURIDE AND METFORMIN HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

GLYBURIDE AND METFORMIN HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

Updated Date: Apr 19, 2018 EST

US - DailyMed

18-4-2018

PRAZOSIN HYDROCHLORIDE Capsule [Aphena Pharma Solutions - Tennessee, LLC]

PRAZOSIN HYDROCHLORIDE Capsule [Aphena Pharma Solutions - Tennessee, LLC]

Updated Date: Apr 18, 2018 EST

US - DailyMed

18-4-2018

ALLERGY RELIEF (Diphenhydramine Hydrochloride) Capsule [McKesson]

ALLERGY RELIEF (Diphenhydramine Hydrochloride) Capsule [McKesson]

Updated Date: Apr 18, 2018 EST

US - DailyMed

18-4-2018

ROPINIROLE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

ROPINIROLE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

Updated Date: Apr 18, 2018 EST

US - DailyMed

18-4-2018

CYPROHEPTADINE HYDROCHLORIDE Tablet [Strides Shasun Limited]

CYPROHEPTADINE HYDROCHLORIDE Tablet [Strides Shasun Limited]

Updated Date: Apr 18, 2018 EST

US - DailyMed

17-4-2018

CYCLOBENZAPRINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [TruPharma LLC]

CYCLOBENZAPRINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [TruPharma LLC]

Updated Date: Apr 17, 2018 EST

US - DailyMed

17-4-2018

CYCLOBENZAPRINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Amneal Pharmaceuticals LLC]

CYCLOBENZAPRINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Amneal Pharmaceuticals LLC]

Updated Date: Apr 17, 2018 EST

US - DailyMed

17-4-2018

IBUPROFEN AND PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE Tablet, Sugar Coated [HEB]

IBUPROFEN AND PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE Tablet, Sugar Coated [HEB]

Updated Date: Apr 17, 2018 EST

US - DailyMed

17-4-2018

VALACYCLOVIR HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [NorthStar Rx LLC]

VALACYCLOVIR HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [NorthStar Rx LLC]

Updated Date: Apr 17, 2018 EST

US - DailyMed

17-4-2018

METHADONE HYDROCHLORIDE Tablet [Sun Pharmaceutical Industries, Inc.]

METHADONE HYDROCHLORIDE Tablet [Sun Pharmaceutical Industries, Inc.]

Updated Date: Apr 17, 2018 EST

US - DailyMed

13-4-2018

KETAMINE HYDROCHLORIDE Injection [Dechra Veterinary Products]

KETAMINE HYDROCHLORIDE Injection [Dechra Veterinary Products]

Updated Date: Apr 13, 2018 EST

US - DailyMed

13-4-2018

PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated, Extended Release [HEB]

PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated, Extended Release [HEB]

Updated Date: Apr 13, 2018 EST

US - DailyMed

13-4-2018

FEXOFENADINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Granules USA, Inc]

FEXOFENADINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Granules USA, Inc]

Updated Date: Apr 13, 2018 EST

US - DailyMed

12-4-2018

Risperdal vs. Latuda

Risperdal vs. Latuda

Risperdal (risperidone) and Latuda (lurasidone hydrochloride) are antipsychotic drugs prescribed to treat schizophrenia. Risperdal is also used to treat bipolar mania and autism.

US - RxList

12-4-2018

DIPHENHYDRAMINE HYDROCHLORIDE Solution [CVS Pharmacy, Inc.]

DIPHENHYDRAMINE HYDROCHLORIDE Solution [CVS Pharmacy, Inc.]

Updated Date: Apr 12, 2018 EST

US - DailyMed

12-4-2018

ALFUZOSIN HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated, Extended Release [Rising Health, LLC]

ALFUZOSIN HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated, Extended Release [Rising Health, LLC]

Updated Date: Apr 12, 2018 EST

US - DailyMed

12-4-2018

SERTRALINE HYDROCHLORIDE Tablet [REMEDYREPACK INC.]

SERTRALINE HYDROCHLORIDE Tablet [REMEDYREPACK INC.]

Updated Date: Apr 12, 2018 EST

US - DailyMed

12-4-2018

AMANTADINE HYDROCHLORIDE Tablet [Cipla USA Inc.]

AMANTADINE HYDROCHLORIDE Tablet [Cipla USA Inc.]

Updated Date: Apr 12, 2018 EST

US - DailyMed

12-4-2018

FLUOXETINE HYDROCHLORIDE Capsule [Sandoz Inc]

FLUOXETINE HYDROCHLORIDE Capsule [Sandoz Inc]

Updated Date: Apr 12, 2018 EST

US - DailyMed

11-4-2018

VENLAFAXINE (Venlafaxine Hydrochloride) Tablet [Rising Health, LLC]

VENLAFAXINE (Venlafaxine Hydrochloride) Tablet [Rising Health, LLC]

Updated Date: Apr 11, 2018 EST

US - DailyMed

11-4-2018

LIDOCAINE HYDROCHLORIDE Injection, Solution [REMEDYREPACK INC.]

LIDOCAINE HYDROCHLORIDE Injection, Solution [REMEDYREPACK INC.]

Updated Date: Apr 11, 2018 EST

US - DailyMed

11-4-2018

MIDAZOLAM (Midazolam Hydrochloride) Injection [Sun Pharmaceutical Industries, Inc.]

MIDAZOLAM (Midazolam Hydrochloride) Injection [Sun Pharmaceutical Industries, Inc.]

Updated Date: Apr 11, 2018 EST

US - DailyMed