Implicor

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Implicor 25+7,5 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 25+7,5 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Implicor 25+7,5 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 53194
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

24. november 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Implicor, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

28994

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Implicor

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg metoprololtartrat og 5 mg ivabradin

(svarende til 5,390 mg ivabradin som hydrochlorid).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg metoprololtartrat og 5 mg ivabradin

(svarende til 5,390 mg ivabradin som hydrochlorid).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg metoprololtartrat og 7,5 mg ivabradin

(svarende til 8,085 mg ivabradin som hydrochlorid).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg metoprololtartrat og 7,5 mg ivabradin

(svarende til 8,085 mg ivabradin som hydrochlorid).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Hvid, rund, filmovertrukket tablet (25/5 mg) 7,3 mm i diameter mærket med

på den ene

side og

på den anden side.

Hvid, rund, filmovertrukket tablet (50/5 mg) 8,5 mm i diameter mærket med

på den ene

side og

på den anden side.

Hvid, aflang, filmovertrukket tablet (25/7,5 mg) 9,3 mm lang og 5,8 mm bred mærket med

på den ene side og

på den anden side.

Hvid, aflang, filmovertrukket tablet (50/7,5 mg) 10,8 mm lang og 6,7 mm bred, mærket

på den ene side og

på den anden side.

53194_spc.docx

Side 1 af 23

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Implicor er indiceret til symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris, som

substitutionsbehandling til voksne patienter med normal sinusrytme, der allerede er

kontrolleret med metoprolol og ivabradin, der tages samtidigt med samme dosisniveau.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis af Implicor er én tablet to gange daglig, én gang om morgenen og én

gang om aftenen.

Implicor bør kun anvendes til patienter, der er kontrollerede på stabile doser af

monokomponenterne, der gives samtidigt, når metoprolol er på den optimale dosis.

Det anbefales, at beslutningen om at titrere behandlingen foregår med mulighed for

seriemåling af hjertefrekvens, ekg- eller ambulant 24-timers monitorering, og titrering bør

foretages med de individuelle komponenter metoprolol og ivabradin for at sikre, at

patienten bliver vedligeholdt på en optimal dosis af metoprolol og ivabradin. Hvis

hjertefrekvensen i hvile permanent falder til under 50 slag/min, eller hvis patienten får

symptomer på bradykardi som f.eks. svimmelhed, træthed, eller hypotension, bør

nedtitrering foretages med de individuelle monokomponenter metoprolol og ivabradin for

at sikre, at patienten bliver vedligeholdt på en optimal dosis af metoprolol.

Hjertefrekvensen skal monitoreres efter dosisreduktion (se pkt. 4.4).

Behandlingen skal stoppes, hvis hjertefrekvensen forbliver under 50 slag/min, eller

symptomer på bradykardi fortsætter på trods af dosisreduktion.

Nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nyreinsufficiens og kreatininclearance

over 15 ml/min (se pkt. 5.2).

Implicor bør anvendes med forsigtighed til patienter med kreatininclearance under

15 ml/min.

Nedsat leverfunktion

Implicor kan administreres til patienter med let nedsat nyrefunktion.

Der bør udvises forsigtighed ved administration til patienter med moderat

leverinsufficiens.

Implicor er kontraindiceret til patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.3 og 5.2).

Ældre

Implicor kan administreres til ældre personer med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Implicors sikkerhed og virkning hos børn og unge er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

53194_spc.docx

Side 2 af 23

Administration

Implicor bør tages oralt to gange daglig i forbindelse med et måltid. Eksponeringen for

metoprolol er øget, når det administreres sammen med mad (se pkt. 5.2). Der bør tages

højde for dette hos fastende patienter, der tager metoprolol og skifter til Implicor.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1 eller over for andre betablokkere (der kan forekomme

krydsoverfølsomhed mellem betablokkere)

Symptomatisk bradykardi

Kardiogent shock

Syg sinus-syndrom (herunder sinoatrial blok)

AV-blok 2. eller 3. grad

Akut myokardieinfarkt eller patienter med mistænkt akut myokardieinfarkt, der er

kompliceret med signifikant bradykardi, hjerteblok 1. grad, systolisk hypotension

(lavere end 100 mmHg) og/eller alvorligt hjertesvigt

Alvorlig (< 90/50 mmHg) eller symptomatisk hypotension

Ustabil eller akut hjertesvigt

Patienter, der får intermitterende inotrop behandling med beta-receptor agonist

Afhængighed af pacemaker (hjertefrekvensen styres udelukkende af pacemaker)

Ustabil angina pectoris

Alvorlig perifer vaskulær sygdom

Ubehandlet fæokromocytom

Svær leverinsufficiens

Metabolisk acidose

Samtidig behandling med stærke CYP3A4-hæmmere som f.eks. azol-antimykotika

(ketoconazol, itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin per os,

josamycin, telithromycin), hiv-proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon

(se pkt. 4.5 og 5.2)

Samtidig behandling med verapamil eller diltiazem, som er moderate CYP3A4-

hæmmere med hjertefrekvenssænkende egenskaber (se pkt. 4.5)

Graviditet, amning samt kvinder i den fertile alder, der ikke anvender sikker

kontraception (se pkt. 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Særlige advarsler

Manglende gavnlig virkning på kliniske udfald hos patienter med symptomatisk kronisk

stabil angina pectoris

Implicor er kun indiceret som symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris,

idet ivabradin ikke har gavnlig virkning på kardiovaskulære udfald (f.eks.

myokardieinfarkt eller kardiovaskulær død) (se pkt. 5.1).

Måling af hjertefrekvens

Eftersom hjertefrekvensen kan variere betydeligt over tid, bør seriemålinger af

hjertefrekvensen, ekg eller ambulant 24-timers monitorering overvejes ved bestemmelse af

hjertefrekvensen hos patienter i ivabradinbehandling, når titrering overvejes. Dette gælder

også for patienter med lav hjertefrekvens, især hvis hjertefrekvensen falder til under

50 slag/min, eller efter dosisreduktion (se pkt. 4.2).

53194_spc.docx

Side 3 af 23

Hjertearytmier

Ivabradin er ikke egnet til behandling eller profylakse af hjertearytmi og vil sandsynligvis

være uden effekt i tilfælde af takyarytmi (f.eks. ventrikulær eller supraventrikulær

takykardi). Implicor kan derfor ikke anbefales til patienter med atrieflimren eller andre

hjertearytmier, der påvirker sinusknudens funktion.

Risikoen for udvikling af atrieflimren er øget hos patienter i ivabradinbehandling (se pkt.

4.8). Atrieflimren har været hyppigere hos patienter, der samtidigt tager amiodaron eller

potente klasse I-antiarytmika. Det anbefales, at patienter, som behandles med Implicor,

kontrolleres regelmæssigt for atrieflimren (kronisk eller paroksystisk), inklusive ekg-

registrering, hvis klinisk nødvendigt (f.eks. i tilfælde af accelereret angina, palpitationer

eller uregelmæssig puls). Patienterne skal informeres om tegn og symptomer på

atrieflimren og informeres om at kontakte deres læge, hvis disse tegn opstår.

Hvis der under behandlingen opstår atrieflimren, skal balancen mellem fordele og ulemper

ved fortsat ivabradinbehandlingen overvejes nøje.

Patienter med kronisk hjerteinsufficiens og samtidig intraventrikulær ledningsforstyrrelse

(venstresidig grenblok, højresidig grenblok) eller ventrikulær dyssynkroni skal monitoreres

nøje.

Anvendelse til patienter med lav hjertefrekvens

Ivabradin må ikke anvendes til patienter, hvis hjertefrekvens i hvile var under 70 slag/min

før behandlingen.

Hvis hjertefrekvensen i hvile falder permanent til under 50 slag/min under behandlingen

med Implicor, eller hvis patienten får symptomer på bradykardi som f.eks. svimmelhed,

træthed, eller hypotension, bør nedtitrering foretages med de individuelle

monokomponenter for at sikre, at patienten bliver vedligeholdt på en optimal dosis af

metoprolol eller behandlingen seponeres (se pkt. 4.2).

Kombination med calciumantagonister

Samtidig anvendelse af Implicor og hjertefrekvenssænkende calciumantagonister som

f.eks. verapamil eller diltiazem er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Der er ikke sat

spørgsmålstegn ved sikkerheden af ivabradin i kombination med nitratpræparater og

dihydropyridin-calciumantagonister som f.eks. amlodipin. Der er ikke dokumenteret

yderligere effekt af ivabradin i kombination med dihydropyridin-calciumantagonister (se

pkt. 5.1).

Kronisk hjerteinsufficiens

Før behandling med ivabradin overvejes, skal patientens hjerteinsufficiens være stabil.

Implicor bør anvendes med forsigtighed hos patienter med hjerteinsufficiens af NYHA-

klasse IV, da der kun foreligger begrænsede data for denne population.

Apopleksi

Anvendelse af Implicor anbefales ikke umiddelbart efter et slagtilfælde, da der ikke

foreligger data for disse tilstande sammen med ivabradin.

Synet

Ivabradin påvirker funktionen af retina. Der er ingen evidens for en toksisk virkning på

retina ved langvarig behandling med ivabradin (se pkt. 5.1). Det skal overvejes at stoppe

behandlingen, hvis der indtræffer uventet forværring af synet. Der skal iagttages

forsigtighed hos patienter med retinitis pigmentosa.

53194_spc.docx

Side 4 af 23

Forsigtighedsregler ved anvendelsen

Seponering af behandling

Pludselig seponering af behandling med en betablokker bør undgås, især hos patienter med

iskæmisk hjertesygdom. Seponering af behandlingen bør umiddelbart efterfølges af

indtagelse af monokomponenten metoprolol for at sikre, at patienten bliver vedligeholdt på

en optimal dosis af metoprolol.

Indtagelsen af ivabradin kan om nødvendigt afbrydes. Dosering af monokomponenten

metoprolol bør nedsættes gradvist, helst over en periode på mindst to uger, mens der om

nødvendigt samtidigt påbegyndes behandling med erstatningsbehandling. Hvis patienten

udvikler nogen symptomer, bør dosis nedtrappes langsommere.

Patienter med hypotension

Der foreligger kun begrænsede data fra patienter med let til moderat hypotension der får

ivabradin, og Implicor bør anvendes med forsigtighed til disse patienter. Implicor er

kontraindiceret til patienter med svær hypotension (blodtryk < 90/50 mmHg) (se pkt. 4.3).

Atrieflimren – arytmier

Det er ikke dokumenteret, at der foreligger en risiko for (voldsom) bradykardi ved

genoprettelse af sinusrytme efter indledning af farmakologisk kardiovertering hos

patienter, der får ivabradin. Da datamængden imidlertid ikke er omfattende, bør ikke-akut

DC-kardiovertering overvejes inden for et døgn efter sidste dosis af ivabradin.

Anvendelse hos patienter med kongenit QT-syndrom eller hos patienter, som behandles

med lægemidler, der forlænger QT intervallet

Anvendelse af Implicor hos patienter med kongenit QT-syndrom eller hos patienter, som

behandles med QT-forlængende lægemidler, skal undgås (se pkt. 4.5). Hvis kombinationen

er nødvendig, skal hjertefunktionen monitoreres omhyggeligt.

Nedsat hjertefrekvens, forårsaget af ivabradin, kan forværre QT-forlængelse, hvilket kan

give anledning til svære arytmier, især torsades de pointes.

Hypertensive patienter med behov for ændring af blodtryksbehandlingen

I SHIFT-studiet sås episoder med forhøjet blodtryk hos flere ivabradinbehandlede patienter

(7,1 %) sammenlignet med placebobehandlede (6,1 %). Disse episoder optrådte hyppigst

umiddelbart efter ændringer i blodtryksbehandlingen, var forbigående og påvirkede ikke

behandlingseffekten af ivabradin. Når der foretages ændringer i behandlingen hos patienter

med kronisk hjerteinsufficiens, der er i behandling med ivabradin, skal blodtrykket

kontrolleres med passende intervaller.

Astma bronkiale og kronisk obstruktiv lungesygdom

Selvom metoprolol er en kardioselektiv betablokker, bør der udvises forsigtighed hos

patienter med astma bronkiale og kronisk obstruktiv lungesygdom.

Om nødvendigt kan simultane bronkodilatorer, der selektivt stimulerer beta-2-receptorer,

f.eks. terbutalin, ordineres. Hvis patienten allerede anvender en beta-2-stimulator, kan det

nogle gange være nødvendigt at justere dosis.

Alvorlig perifer arteriel sygdom

Hos patienter, der lider af perifere arterielle sygdomme (Raynauds sygdom eller syndrom,

arteritis eller kronisk okklusiv arteriel sygdom i benene), kan betablokkere forværre

tilstanden. I disse tilfælde skal behandlingen med Implicor seponeres og der skal titreres

53194_spc.docx

Side 5 af 23

med de individuelle monokomponenter. En kardioselektiv betablokker med partiel agonist-

aktivitet foretrækkes og bør administreres med forsigtighed.

Fæokromocytom

Ved kendt eller mistænkt fæokromocytom bør betablokkere altid gives i kombination med

en alfa-blokker.

Diabetespatienter

Forsigtighed tilrådes, når Implicor anvendes til patienter med diabetes mellitus, især

patienter, der anvender insulin eller orale antidiabetika. Det anbefales at informere

patienter med diabetes om, at betablokkere kan maskere den hypoglykæmiske takykardi.

Andre tegn på hypoglykæmi såsom døsighed og svedtendens bliver dog ikke nødvendigvis

undertrykt og der kan forekomme øget svedtendens.

Prinzmetals angina

Betablokkere kan øge antallet og varigheden af anfald hos patienter med Prinzmetals

angina. Anvendelsen af kardioselektive beta-1 blokkere er mulig ved lette og relaterede

former, forudsat at de bliver administreret med en vasodilator.

Psoriasis

Eksacerbation af psoriasis er rapporteret med betablokkere. Patienter med psoriasis eller

med psoriasis i anamnesen bør kun få betablokkere efter omhyggelig afvejning af fordele

og risici.

Tyreotoksikose

Betablokkere kan maskere symptomerne på tyreotoksikose.

Universel anæstesi

Længerevarende behandling med betablokkere bør ikke rutinemæssigt seponeres inden

større kirurgisk indgreb. Hjertets nedsatte evne til at reagere på adrenerg stimulering kan

øge risikoen ved universel anæstesi og kirurgiske indgreb. Inden et eventuelt kirurgisk

indgreb, som indebærer universel anæstesi, bør anæstesilægen informeres om, at patienten

er i behandling med en betablokker. Hvis det skønnes nødvendigt at seponere

behandlingen med betablokker inden det kirurgiske indgreb, bør dette gøres gradvist og

afsluttes omkring 48 timer inden universel anæstesi.

Ældre

Ældre patienter i behandling med betablokkere skal overvåges nøjes, idet et for kraftigt

fald i blodtryk eller hjertefrekvens kan forårsage en utilstrækkelig blodtilførsel til vitale

organer.

Allergiske reaktioner

Det tilrådes at udvise forsigtighed ved brug i patienter med en anamnese med alvorlige

overfølsomhedsreaktioner og patienter i igangværende desensibiliseringsbehandling, idet

der er risiko for mere alvorlige anafylaktiske reaktioner.

Metoprolol kan medføre en øget følsomhed over for allergener og øge sværhedsgraden af

anafylaktiske reaktioner. Behandling med adrenalin har ikke altid den ønskede terapeutiske

virkning hos individuelle patienter, som behandles med beta-receptorblokkere (se også pkt.

4.5).

53194_spc.docx

Side 6 af 23

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I et interaktionsstudie udført med raske forsøgspersoner blev der ikke observeret

interaktioner mellem metropolol og ivabradin. Der er interaktion med andre produkter, der

indeholder de enkelte aktive stoffer. Information om disse interaktioner er anført nedenfor.

Kontraindikationer for samtidig anvendelse

Forbundet med ivabradin

Samtidig anvendelse af stærke CYP3A4-hæmmere som f.eks. azol-antimykotika

(ketoconazol, itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin per os,

josamycin, telithromycin), hiv-proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). De stærke CYP3A4-hæmmere ketoconazol (200 mg en gang

daglig) og josamycin (1 g to gange daglig) øgede den gennemsnitlige plasmaeksponering

for ivabradin 7-8 gange.

Forbundet med ivabradin og metropolol

Moderate CYP3A4-hæmmere: specifikke interaktionsstudier hos raske frivillige og

patienter har vist, at kombinationen af ivabradin med de hjertefrekvenssænkende

stoffer diltiazem eller verapamil medførte en øgning af eksponeringen overfor

ivabradin (to til tre gange øgning af AUC) samt en yderligere reduktion af

hjertefrekvensen på 5 slag/min. Samtidig anvendelse af ivabradin og disse lægemidler

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Calciumantagonister såsom verapamil eller diltiazem, som administreres intravenøst,

kan øge den nedsættende virkning af betablokkere på blodtryk, hjertefrekvens,

myokardiets kontraktilitet og atrioventrikulær ledningsevne. En stigning i negative

inotrope og kronotrope virkninger kan forekomme, og disse lægemidler bør derfor

ikke administreres intravenøst til patienter i behandling med betablokkere (se pkt. 4.3).

Samtidig anvendelse anbefales ikke

Forbundet med ivabradin

Lægemidler, der forlænger QT-intervallet

Kardiovaskulære QT-forlængende lægemidler (f.eks. quinidin, disopyramid,

bepridil, sotalol, ibutilid eller amiodaron).

Non-kardiovaskulære QT-forlængende lægemidler (f.eks. pimozid, ziprasidon,

sertindol, mefloquin, halofantrin, pentamidin, cisaprid og intravenøst

erythromycin).

Samtidig anvendelse af kardiovaskulære og non-kardiovaskulære QT-forlængende

lægemidler med ivabradin bør dog undgås, da QT-forlængelsen kan forstærkes ved

reduktion af hjertefrekvensen. Hvis kombination bliver nødvendig, skal hjertefunktionen

monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.4).

Grapefrugtjuice: Eksponeringen for ivabradin blev øget med en faktor 2 ved samtidig

indtagelse af grapefrugtjuice. Indtagelse af grapefrugtjuice skal derfor undgås.

53194_spc.docx

Side 7 af 23

Forbundet med metoprolol

Følgende kombinationer med metoprolol bør undgås:

Barbitursyrederivater: Barbiturater (undersøgt for pentobarbital) fremkalder

metabolisering af metoprolol via induktion af enzymer. Der er observeret nedsatte

plasmakoncentrationer af metoprolol med nedsatte kliniske virkninger (hurtigere

hepatisk metabolisering) sammen med phenobarbital.

Centralt virkende antihypertensiva (f.eks. clonidin)

Signifikant stigning i blodtryk kan forekomme, hvis behandling med et centralt

virkende antihypertensivum pludselig afbrydes. Undlad at afbryde det centralt

virkende antihypertensivum pludseligt. En pludselig seponering, særligt forud for

ophør med betablokkere, kan øge risikoen for ”rebound hypertension ”.

Samtidig anvendelse af clonidin med en non-selektiv betablokker, og muligvis også

med en selektiv betablokker, øger risikoen for ”rebound hypertension”. Hvis clonidin

administreres samtidig, er det nødvendigt at fortsætte med clonidin i nogen tid, efter

betablokkerbehandlingen er ophørt.

Klasse 1 antiarytmika (f.eks. quinidin, tocainid, procainamid, aimalin, amiodaron,

flecainid og disopyramid)

Betablokkere kan øge antiarytmikas negative inotrope virkning og deres virkning på

atrial overledningstid. I særdeleshed kan samtidig administration af amiodaron til

patienter med allerede eksisterende sinusknude dysfunktion medføre yderligere

elektrofysiologiske virkninger, inklusive bradykardi, sinusstop og atrioventrikulær

blok. Amiodaron har en ekstremt lang halveringstid (omtrent 50 dage), hvilket

betyder, at interaktioner kan forekomme i lang tid efter ophør med præparatet.

Antiarytmika såsom quinidin, tocainid, procainamid, aimalin, amiodaron, flecainid og

disopyramid kan potensere virkningen af metoprolol på hjertefrekvensen og den

atrioventrikulære overledningsevne.

Samtidig anvendelse med forsigtighed

Forbundet med ivabradin

Ikke-kaliumbesparende diuretika (thiazid-diuretika og loop-diuretika): Hypokaliæmi

kan øge risikoen for arytmi. Da ivabradin kan medføre bradykardi, er den resulterende

kombination af hypokaliæmi og bradykardi en prædisponerende faktor til svære

arytmier, især hos patienter med langt QT-syndrom, hvad enten det er kongenitalt eller

lægemiddel-induceret.

Moderate CYP3A4-hæmmere: Samtidig anvendelse af ivabradin og andre moderate

CYP3A4-hæmmere (f.eks. fluconazol) kan overvejes med en startdosis på 2,5 mg to

gange daglig og kontrol af hjertefrekvensen, hvis hjertefrekvensen i hvile er over 70

slag/min.

CYP3A4-induktorer: CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, barbiturater, phenytoin,

Hypericum perforatum [perikon]) kan nedsætte eksponeringen over for ivabradin og

aktiviteten af ivabradin. Samtidig anvendelse af CYP3A4-induktorer kan

nødvendiggøre dosisjustering af ivabradin. Det er vist, at kombinationen af 10 mg

ivabradin to gange daglig med perikon nedsætter ivabradin-AUC til det halve.

Indtagelse af perikon skal begrænses under behandling med ivabradin.

53194_spc.docx

Side 8 af 23

Forbundet med metoprolol

Metoprolol fungerer som substrat for CYP2D6, et cytokrom P450-isoenzym.

Enzyminducerende og enzymhæmmende stoffer kan påvirke plasmakoncentrationen af

metoprolol.

Rifampicin sænker plasmakoncentrationen af metoprolol.

Cimetidin, alkohol og hydralazin kan øge plasmakoncentrationen af metoprolol.

Metoprolol metaboliseres hovedsageligt, men ikke udelukkende, via det hepatiske

enzymcytrokrom, CYP2D6 (se også pkt. 5.2).

Stoffer med en hæmmende virkning på CYP2D6, som f.eks. selektive serotonin-

genoptagelseshæmmere såsom paroxetin, fluoxetin og sertralin, såvel som

diphenhydramin, hydroxychloroquin, celecoxib, terbinafin, neuroleptika (f.eks.

chlorpromazin, triflupromazin, chlorprothixen) og muligvis propafenon kan øge

plasmakoncentrationen af metoprolol.

Der er også rapporteret om en hæmmende virkning på CYP2D6 for amiodaron og quinidin

(antiarytmika).

Metoprolol kan reducere eliminationen af andre lægemidler (f.eks. lidocain).

Hos patienter, der anvender betablokkere, forstærkes den bradykardiske virkning ved

inhalationsanæstetika.

Ved påbegyndelse af behandling med disse lægemidler hos patienter i behandling med

metoprolol kan det være nødvendigt at reducere dosis af metoprolol:

-

Nitrater kan forstærke den hypotensive virkning af metoprolol

Digitalis glycosider (digoxin)

Digitalis glycosider i kombination med betablokkere kan øge den atrioventrikulære

overledningstid og fremkalde bradykardi

Betablokkere (f.eks. øjendråber) eller MAO-hæmmere

Patienter, der behandles med metoprolol og andre betablokkere (f.eks. øjendråber)

eller MAO-hæmmere samtidig, bør overvåges nøje. Samtidig administration med

betablokkere kan resultere i bradykardi og en forstærket hypotensiv virkning

Adrenalin: Hvis der, grundet bestemte forhold, administreres adrenalin til patienter

under behandling med betablokkere, har de kardioselektive betablokkere en markant

lavere indvirkning på blodtrykskontrol end non-selektive betablokkere (se også pkt.

4.4).

Parasympatomimetika

Samtidig anvendelse af parasympatomimetika kan forårsage længerevarende

bradykardi

Non-steroide antiinflammatoriske/antireumatiske midler (NSAID’ere)

Samtidig anvendelse af non-steroide antiinflammatoriske midler såsom indometacin

kan reducere den antihypertensive virkning af metoprolol

Insulin og orale antidiabetika

Metoprolol kan øge deres hypoglykæmiske virkning, og symptomer på hypoglykæmi

kan blive maskeret. I et sådant tilfælde skal doseringen af det orale

blodsukkerreducerende middel justeres.

53194_spc.docx

Side 9 af 23

Anvendelse af kombinationer, der skal tages højde for

Forbundet med ivabradin

I specielle lægemiddelinteraktionsstudier sås ingen klinisk signifikant påvirkning af

ivabradins farmakokinetik eller farmakodynamik med følgende lægemidler:

Syrepumpehæmmere (omeprazol, lansoprazol), sildefanil, HMG-CoA-reduktasehæmmere

(simvastatin), dihydropyridin-calciumantagonister (amlodipin, lacidipin), digoxin og

warfarin. Endvidere havde ivabradin ingen klinisk signifikant farmakokinetisk virkning på

simvastatin, amlodipin eller lacidipin, ingen farmakokinetisk eller farmakodynamisk

virkning på digoxin eller warfarin og ingen farmakodynamisk virkning på

acetylsalicylsyre.

I de pivotale kliniske studier i fase III blev følgende lægemidler rutinemæssigt kombineret

med ivabradin uden tegn på sikkerhedsmæssige problemer: ACE-hæmmere, angiotensin II-

antagonister, betablokkere, diuretika, aldosteronantagonister, kort- og langtidsvirkende

nitratpræparater, HMG CoA-reduktasehæmmere, fibrater, syrepumpehæmmere, orale

antidiabetika, acetylsalicylsyre og andre trombocytfunktionshæmmende lægemidler.

CYP3A4 (Cytokrom P450 3A4)

Ivabradin metaboliseres kun af CYP3A4 og er en meget svag hæmmer af dette cytokrom.

Det er påvist, at ivabradin ikke påvirker metabolismen og plasmakoncentrationerne af

andre CYP3A4-substrater (svage, moderate og stærke hæmmere). Hæmmere og induktorer

af CYP3A4 er tilbøjelige til at interagere med ivabradin og påvirke dets metabolisme og

farmakokinetik i klinisk signifikant grad. Lægemiddelinteraktionsstudier har vist, at

CYP3A4-hæmmere øger plasmakoncentrationen af ivabradin, mens induktorer nedsætter

den. Øget plasmakoncentration af ivabradin kan ledsages af risiko for kraftig bradykardi

(se pkt. 4.4).

Forbundet med metoprolol

Tricykliske antidepressiva og neuroleptika: Øget antihypertensiv virkning og risiko for

ortostatisk hypotension (additiv virkning).

Mefloquin: Risiko for kraftig bradykardi (additive bradykardiske virkninger).

Dipyridamol (i.v.): Øget antihypertensiv virkning.

Alfablokkere til urologisk behandling (alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,

terazosin): Øget hypotensiv virkning. Forhøjet risiko for ortostatisk hypotension.

Ergotamin: Øget vasokonstriktiv virkning.

Muskelafslappende middel: Muskelafslappende middel af Curare-typen (forstærkning af

den neuromuskulære blokade).

Floctafenin: Betablokkere kan hindre de kompensatoriske kardiovaskulære reaktioner, som

forbindes med hypotension eller shock, der kan være fremkaldt af floctafenin.

Antacid: Der er observeret en forøgelse i plasmakoncentrationerne af metoprolol, når

lægemidlet blev administreret samtidig med en antacid.

53194_spc.docx

Side 10 af 23

Pædiatrisk population

Forbundet med ivabradin

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er ingen kliniske data om fertilitet med brug af Implicor.

I rottestudier med ivabradin og metoprolol sås ingen påvirkning af fertiliteten hos hanner

eller hunner (se pkt. 5.3).

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt.

4.3).

Graviditet

Baseret på eksisterende data med monokomponenter er brug af Implicor kontraindiceret

under graviditet (se pkt. 4.3).

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af ivabradin til gravide kvinder.

Dyrestudier med ivabradin har påvist reproduktionstoksicitet. Studierne viste

embryotoksiske og teratogene virkninger (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos

mennesker kendes ikke. Ivabradin er derfor kontraindiceret under graviditet.

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af metoprolol til gravide kvinder

(færre end 300). Dyrestudier indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger

hvad angår reproduktionstoksicitet med metoprolol (se pkt. 5.3). Metoprolol bør kun

administreres under graviditet hvis absolut nødvendigt. Betablokkere reducerer

placentaperfusion, hvilket kan medføre intrauterin fosterdød, abort eller præmatur fødsel.

Derudover kan fostre og nyfødte påvirkes af bivirkninger såsom hypoglykæmi, bradykardi,

hypotension og åndedrætsbesvær. Risikoen for hjerte-lungekomplikationer er højere i den

postnatale periode. I tilfælde af behandling under graviditet skal fosteret overvåges nøje,

og overvågningen skal fortsættes i et par dage efter fødslen.

Amning

Implicor er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

Dyrestudier indikerer, at ivabradin udskilles i mælk. Kvinder, der behøver behandling med

ivabradin, bør ophøre med amning og vælge en anden måde at ernære deres barn på.

Metoprolol er koncentreret i brystmælk i en mængde, som svarer til tre gange den mængde,

der findes i moderens plasma.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Baseret på eksisterende data med monokomponenterne kan Implicor påvirke evnen til at

føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Ivabradin kan påvirke patientens evne til at føre motorkøretøj. Patienter bør advares om, at

ivabradin kan medføre forbigående lysfænomener (hovedsageligt fosfener). Lysfænomener

kan opstå i situationer, hvor der er pludselige variationer i lysintensiteten, især ved kørsel

om aftenen. Ivabradin har ingen påvirkning på evnen til at betjene maskiner. I forbindelse

med indberetninger efter markedsføring er der dog rapporteret om nedsat evne til at køre

grundet visuelle symptomer.

53194_spc.docx

Side 11 af 23

Metoprolol kan påvirke patienters evne til at køre og betjene maskiner. Patienter bør

advares om, at hovedpine, svimmelhed eller træthed kan forekomme. Disse virkninger kan

muligvis blive forstærket ved samtidig indtagelse af alkohol eller ved skift til et andet

lægemiddel.

4.8

Bivirkninger

Implicors sikkerhedsprofil, som er beskrevet nedenfor, er baseret på de enkelte

komponenters kendte sikkerhedsprofil.

Resumé af sikkerhedsprofilen

De almindeligste bivirkninger ved ivabradin – lysfænomener (fosfener) og bradykardi - er

dosisafhængige og relateret til lægemidlets farmakologiske effekt. De mest almindeligt

rapporterede bivirkninger ved metoprolol er bradykardi, mareridt, hovedpine, somnolens,

søvnløshed, svimmelhed, palpitationer, ortostatisk hypotension, perifer kuldefornemmelse,

Raynauds sygdom, funktionsdyspnø, kvalme, obstipation, diarré, abdominalsmerter,

opkast, træthed og ændring i libido.

Liste over bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger er observeret under behandling med ivabradin og metoprolol, når de

blev givet separat, og de er opstillet i henhold til MedDRA-klassifikation efter

systemorganklasse og med hyppighed som følger:

Meget almindelig (

1/10); almindelig (

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til

<1/100); sjælden (

1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

MedDRA

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Ivabradin

Metoprolol

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Ikke

almindelig

Trombocytopeni

Sjælden

Leukopeni

Meget sjælden

Immunsystemet

Eksacerbation af psoriasis

Ikke almindelig

Metabolisme og

ernæring

Hyperurikæmi

Ikke

almindelig

Hypoglykæmi

Ikke almindelig

Psykiske

forstyrrelser

Depression

Ikke almindelig

Mareridt, unormale drømme

Almindelig

Nervøsitet

Sjælden

Angst

Sjælden

Konfusion

Ikke almindelig

Hallucination

Ikke almindelig

Depersonalisation

Meget sjælden

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Almindelig

Amnesi

Meget sjælden

Nedsat alarmberedskab,

opmærksomhed

Ikke almindelig

Somnolens

Almindelig

Insomni

Almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Almindelig

Synkope

Ikke

Sjælden

53194_spc.docx

Side 12 af 23

MedDRA

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Ivabradin

Metoprolol

almindelig*

Paræstesi

Ikke almindelig

Stupor

Ikke almindelig

Øjne

Lysfænomen (fosfener)

Meget

almindelig

Uskarpt syn

Almindelig

Nedsat syn

Ikke

almindelig*

Sjælden

Xeroftalmi

Meget sjælden

Øjentørhed

Ikke almindelig

Øjenirritation

Ikke almindelig

Nedsat tåresekretion

Sjælden

Diplopi

Ikke

almindelig*

Konjunktivitis

Sjælden

Øre og labyrint

Vertigo

Ikke

almindelig

Tinnitus

Sjælden

Nedsat hørelse, hypacusis

Meget sjælden

Døvhed

Meget sjælden

Hjerte

Bradykardi

Almindelig

Almindelig

AV-blok af 1. grad (forlænget PQ-

interval i ekg)

Almindelig

AV-blok af 1. grad

Ikke almindelig

Ventrikulære ekstrasystoler

Almindelig

Palpitationer

Ikke

almindelig

Almindelig

Supraventrikulære ekstrasystoler

Ikke

almindelig

Atrieflimren

Almindelig

AV-blok af 2. grad

Meget

sjælden

AV-blok af 3. grad

Meget

sjælden

Syg sinus-syndrom

Meget

sjælden

Hjerteinsufficiens

Ikke almindelig

Kardiogent shock

Ikke almindelig

Forværring af anfald hos patienter

med angina pectoris

Meget sjælden

Arytmier

Sjælden

Overledningsforstyrrelser i hjertet

Sjælden

Brystsmerter

Ikke almindelig

Vaskulære

sygdomme

Ukontrolleret blodtryk

Almindelig

Hypotension (kan være forbundet

med bradykardi)

Ikke

almindelig*

Ortostatisk hypotension (med

synkope)

Almindelig

53194_spc.docx

Side 13 af 23

MedDRA

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Ivabradin

Metoprolol

Perifer kuldefornemmelse

Almindelig

Raynauds sygdom

Almindelig

Tør gangræn (hos patienter med

alvorlig præeksisterende nedsat

perifer cirkulation)

Meget sjælden

Claudicatio intermittens

Ikke almindelig

Nedsat blodtryk

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Ikke

almindelig

Bronkospasme (også hos patienter

uden obstruktiv lungesygdom)

Ikke almindelig

Rhinitis

Sjælden

Funktionsdyspnø

Almindelig

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Ikke

almindelig

Almindelig

Obstipation

Ikke

almindelig

Almindelig

Diarré

Ikke

almindelig

Almindelig

Mavesmerter

Ikke

almindelig*

Almindelig

Opkast

Almindelig

Mundtørhed

Sjælden

Dysgeusi

Sjælden

Retroperitoneal fibrose

Meget sjælden

Lever og galdeveje

Hepatitis

Meget sjælden

Unormal leverfunktionstest

Sjælden

Unormal leverfunktion

Sjælden

Hud og subkutane

væv

Angioødem

Ikke

almindelig*

Udslæt

Ikke

almindelig*

Ikke almindelig

Dystrofisk hud

Ikke almindelig

Erytem

Sjælden*

Pruritus

Sjælden*

Urticaria

Sjælden*

Ikke almindelig

Hyperhidrose

Ikke almindelig

Alopeci

Sjælden

Lysfølsomhedsreaktioner

Meget sjælden

Psoriasis, psoriasislignende udslæt

Ikke almindelig

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Muskelspasmer

Ikke

almindelig

Sjælden

Artralgi

Meget sjælden

Muskelsvaghed

Sjælden

Muskelkramper

Ikke almindelig

53194_spc.docx

Side 14 af 23

MedDRA

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Ivabradin

Metoprolol

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Asteni (kan være forbundet med

bradykardi)

Ikke

almindelig*

Træthed

Ikke

almindelig*

Meget

almindelig

Utilpashed (kan være forbundet med

bradykardi)

Sjælden*

Ødem

Ikke almindelig

Vægtstigning

Ikke almindelig

Undersøgelser

Forhøjet kreatinin i blodet

Ikke

almindelig

Forlænget QT-interval i ekg

Ikke

almindelig

Forhøjede transaminaser

Sjælden

Det reproduktive

system og mammae

Seksuelle forstyrrelser/impotens

Sjælden

Ændring i libido

Almindelig

Peyronies sygdom

Meget sjælden

* Hyppighed for spontant indberettede bivirkninger beregnet på grundlag af kliniske studier

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Lysfænomener (fosfener) rapporteredes af 14,5 % af patienterne, som beskrev dem som et

forbigående lysglimt i en begrænset del af synsfeltet. De udløses normalt af pludselige

variationer i lysintensiteten. Fosfener kan også beskrives som en ring, billeddekomposition

(stroboskopiske eller kaleidoskopiske effekter), farvet, stærkt lys eller multipel

billeddannelse (retinal persistens). Fosfener opstår generelt inden for de første to

behandlingsmåneder, hvorefter de kan optræde gentagne gange. Fosfener rapporteredes

normalt som lette eller moderate i intensitet. Alle fosfener forsvandt under eller efter

behandlingen, de fleste (77,5 %) under behandlingen. Færre end 1 % af patienterne måtte

ændre deres daglige rutine eller stoppe behandlingen på grund af fosfener.

Bradykardi rapporteredes af 3,3 % af patienterne, specielt inden for de første to til tre

måneders behandling. 0,5 % af patienterne fik svær bradykardi under eller svarende til 40

slag/minut.

I SIGNIFY-studiet blev der observeret atrieflimren hos 5,3 % af de patienter, der tog

ivabradin sammenlignet med 3,8 % i placebogruppen. I en puljet analyse af alle fase II/III-

dobbeltblindede kontrollerede kliniske studier med en varighed på mindst 3 måneder, der

inkluderede flere end 40.000 patienter, var incidensen af atrieflimren 4,86 % hos

ivabradinbehandlede patienter sammenlignet med 4,08 % i kontrolgruppen, svarende til en

hazard ratio på 1,26, 95 % KI [1,15-1,39].

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

53194_spc.docx

Side 15 af 23

4.9

Overdosering

Der er ingen oplysninger om overdosering med Implicor til mennesker.

Symptomer

Forbundet med ivabradin

Overdosering kan medføre svær og forlænget bradykardi.

Forbundet med metoprolol

Forgiftning grundet overdosering med metoprolol kan medføre svær hypotension,

sinusbradykardi, atrioventrikulær blok, hjertesvigt, kardiogent shock, hjertestop,

bronkospasme, nedsat bevidsthed, koma, kvalme, opkast og cyanose.

Symptomerne kan forværres ved samtidig brug af alkohol, blodtryksmedicin, quinidiner

eller barbiturater.

De første tegn viser sig normalt 20 minutter til 2 timer efter indtagelse af lægemidlet.

Behandling

Ud over almindelige forholdsregler (f.eks. ventrikelskylning, som kan overvejes inden for

4 timer efter indtagelse, og i tilfælde af alvorlig forgiftning aktivt kul) bør patienter

overføres til en intensivafdeling, hvor de vitale parametre kan monitoreres og, om

nødvendigt, korrigeres.

Svær bradykardi skal behandles symptomatisk. Hvis der optræder bradykardi med dårlig

hæmodynamisk tolerans, kan symptomatisk behandling, inklusive intravenøs behandling

med β-stimulerende lægemidler som f.eks. isoprenalin, overvejes. Midlertidig kardial

elektrisk pacing kan om nødvendigt igangsættes.

Potentielle antidoter til metoprolol omfatter orciprenalin (0,5-1 mg) i.v., atropin 0,5 til 2

mg i.v. og indledningsvist glucagon 1-5 mg (maks. 10 mg) i.v. Derudover kan der gives

beta-sympatomimetika med nøjagtige doser beregnet efter kropsvægt og virkning (f.eks.

dobutamin, isoprenalin, orciprenalin og adrenalin). Det kan være nødvendigt at anvende en

højere dosering end de anbefalede terapeutiske niveauer.

Langsom intravenøs administration af diazepam tilrådes i tilfælde af kramper.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Betablokker, andre kombinationer. ATC-kode:

C07FX05.

Ivabradin

Virkningsmekanisme

Ivabradin er et rent hjertefrekvenssænkende stof, som virker ved selektiv og specifik

hæmning af den kardiale pacemaker I

f

jonkanalstrøm, som kontrollerer den spontane,

diastoliske depolarisering i sinusknuden og regulerer hjertefrekvensen. De kardiale

virkninger er specifikke for sinusknuden og uden effekt på hverken de intra-atriale,

53194_spc.docx

Side 16 af 23

atrioventrikulære eller intraventrikulære overledningstider eller på den myokardiale

kontraktilitet eller den ventrikulære repolarisering.

Ivabradin kan interagere med den retinale jonkanalstrøm I

h

, som ligner den kardiale I

f

meget. Den deltager i den temporale opløsningsevne af det visuelle system ved at forkorte

det retinale respons på klare lysstimuli. Ved trigning (f.eks. hurtig ændring i lysstyrken),

skyldes de lysfænomener, som lejlighedsvis opleves af patienterne, ivabradins partielle

hæmning af I

. Lysfænomenerne (fosfener) beskrives som et forbigående lysglimt i en

begrænset del af synsfeltet (se pkt. 4.8).

Farmakodynamisk virkning

Den vigtigste farmakodynamiske egenskab af ivabradin hos mennesker er en specifik

dosisafhængig reduktion af hjertefrekvensen. Analyser af hjertefrekvensreduktionen efter

doser op til 20 mg to gange daglig tyder på en tendens til en plateaueffekt, som er

konsistent med en nedsat risiko for svær bradykardi under 40 slag/min (se pkt. 4.8).

I de normalt anbefalede doser er reduktionen af hjertefrekvensen ca. 10 slag/min i hvile og

under arbejde. Det medfører en reduktion i hjertets pumpearbejde og myokardiets

iltforbrug. Ivabradin påvirker ikke den intrakardiale overledning, kontraktiliteten (ingen

negativ inotrop effekt) eller den ventrikulære repolarisering:

I kliniske elektrofysiologiske studier havde ivabradin ingen effekt på de

atrioventrikulære eller intraventrikulære overledningstider eller de korrigerede QT-

intervaller;

Hos patienter med dysfunktion af venstre ventrikel (venstre ventrikulære

uddrivningsfraktion (LVEF) mellem 30 og 45 %) havde ivabradin ingen negativ

indflydelse på LVEF.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af ivabradin på angina pectoris og iskæmi blev undersøgt i fem dobbeltblinde

randomiserede studier (tre versus placebo og et versus hhv. atenolol og amlodipin).

Studierne inkluderede 4.111 patienter med kronisk stabil angina pectoris, hvoraf 2.617 fik

ivabradin.

Ivabradin 5 mg to gange daglig viste sig at være effektivt på arbejdstestparametre i løbet af

3 til 4 ugers behandling. Effekten blev bekræftet med 7,5 mg to gange daglig. Specielt blev

den yderligere nytte i forhold til 5 mg to gange daglig dokumenteret i et reference-

kontrolleret studie versus atenolol: den samlede arbejdsvarighed ved lavpunkts-

koncentrationer var øget med ca. 1 minut efter en måneds behandling med 5 mg to gange

daglig og yderligere forbedret med næsten 25 sek. efter yderligere 3 måneder med tvungen

stigning til 7,5 mg to gange daglig. I dette studie blev ivabradins positive effekt på angina

pectoris og iskæmi bekræftet hos patienter på 65 år og derover. Effekten af 5 og 7,5 mg to

gange daglig var konsistent i alle studier på arbejdstestparametre (samlet arbejdsvarighed,

tid indtil limiterende angina, tid indtil start af angina og tid indtil 1 mm ST-segment-

depression) og var ledsaget af et fald på ca. 70 % i antallet af anginaanfald. Et

doseringsregime med to daglige doser ivabradin gav ensartede resultater i 24 timer.

I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 889 patienter, blev ivabradin

givet sammen med atenolol 50 mg en gang daglig, og der sås øget effekt på alle parametre

i en arbejdstolerancetest ved lavpunkts-niveauet for lægemidlets virkning (12 timer efter

oral indgift).

I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 725 patienter, forårsagede

ivabradin, givet som adjuvans til amlodipin 10 mg en gang daglig, ingen yderligere effekt

53194_spc.docx

Side 17 af 23

ved tidspunktet for minimal aktivitet (12 timer efter oral indtagelse), hvorimod der

observeredes yderligere effekt på tidspunktet for maksimal aktivitet (3-4 timer efter oral

indtagelse).

I et randomiseret placebokontrolleret studie, som omfattede 1277 patienter, udviste

ivabradin en statistisk signifikant yderligere virkning i forhold til reaktion på behandling

(defineret som et fald på mindst tre anginaanfald om ugen og/eller en forøgelse af tiden til

1 mm ST-segmentdepression på mindst 60 sek. under en anstrengelsestolerancetest

[exercise tolerance testing- ETT] på løbebånd) som supplement til amlodipin 5 mg en gang

daglig eller nifedipin Gastro Intestinal Therapeutic System [GITS] 30 mg en gang daglig

ved lavpunktet i lægemidlets aktivitet (12 timer efter indtagelse af oral ivabradin) i løbet af

en behandlingsperiode på 6 uger (OR = 1,3, 95 % CI [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradin viste

ingen yderligere virkning på sekundære endepunkter for ETT-parametre ved lavpunktet i

lægemidlets aktivitet, mens der sås en yderligere virkning på tidspunktet for maksimal

aktivitet (3-4 timer efter indtagelse af oral ivabradin).

I effektstudierne opretholdtes den fulde effekt af ivabradin under hele behandlingsforløbet

på 3-4 måneder. Der var ikke tegn på udvikling af farmakologisk tolerans (tab af effekt)

under behandlingen og heller ikke på rebound-fænomener efter abrupt afbrydelse af

behandlingen. Ivabradins effekt på angina pectoris og iskæmi ledsagedes af et

dosisafhængigt fald i hjertefrekvensen og et signifikant fald i rate pressure product

(hjertefrekvens x systolisk blodtryk) i hvile og under arbejde. Der var kun mindre

virkninger på blodtryk og perifer karmodstand uden klinisk signifikans.

Hos patienter, som blev behandlet med ivabradin i mindst et år (n = 713), dokumenteredes

et vedvarende fald i hjertefrekvensen. Der blev ikke set påvirkning af glukose- eller

lipidmetabolismen.

Effekten af ivabradin på angina pectoris og iskæmi var bevaret hos diabetespatienter (n =

457) med samme sikkerhedsprofil som for hele populationen.

I et større studie, BEAUTIFUL, der omfattede 10.917 patienter med koronararteriesygdom

og dysfunktion af venstre ventrikel (LVEF <40 %), blev ivabradin givet sammen med

optimal igangværende behandling, hvor 86,9 % af patienterne fik β-blokkere. Det

væsentligste effektmål var sammensat af kardiovaskulær død, indlæggelse pga. AMI eller

indlæggelse pga. nyopstået eller tiltagende hjertesvigt. Studiet viste ingen forskel i det

primære sammensatte effektmål ved sammenligning af ivabradingruppen og

placebogruppen (relativ risiko for ivabradin:placebo 1,00; p=0,945).

I en post-hoc undergruppe, der omfattede patienter med symptomatisk angina pectoris ved

randomiseringen (n=1.507), sås ingen faresignaler for så vidt angår kardiovaskulær død,

indlæggelse pga. AMI eller hjertesvigt (ivabradin 12,0 % versus placebo 15,5 %; p=0,05).

Der blev udført et stort outcome-studie, SIGNIFY, der omfattede 19.102 patienter med

koronararteriesygdom og uden klinisk hjerteinsufficiens (LVEF > 40 %) i optimal

igangværende behandling. Der blev anvendt et terapeutisk skema med højere doser end de

godkendte (startdosis 7,5 mg to gange daglig (5 mg to gange daglig, hvis alderen er ≥75 år)

og titreret op til 10 mg to gange daglig). Det væsentligste effektmål var sammensat af

kardiovaskulær død og ikke-dødeligt myokardieinfarkt. Studiet viste ingen forskel for det

primære sammensatte effektmål (PCE) i ivabradingruppen sammenlignet med

placebogruppen (relativ risiko ivabradin/placebo 1,08, p=0,197). Bradykardi blev

53194_spc.docx

Side 18 af 23

rapporteret hos 17,9 % af patienterne i ivabradingruppen (2,1 % i placebogruppen). I løbet

af studiet fik 7,1 % af patienterne verapamil, diltiazem eller potente CYP 3A4-hæmmere.

En lille statistisk signifikant stigning i PCE blev observeret i en præ-specificeret subgruppe

af patienter med angina pectoris i CCS-klasse II eller højere ved baseline (n=12.049)

(årsrate 3,4 % versus 2,9 %, relativ risiko ivabradin/placebo 1,18, p=0,018), men ikke i

subgruppen af den totale anginapopulation i CCS-klasse ≥ I (n=14.286) (relativ risiko

ivabradin/placebo 1,11, p=0,110).

Den højere ikke-godkendte dosis anvendt i dette studie forklarede ikke fuldstændigt disse

fund.

I et randomiseret, placebokontrolleret studie med 97 patienter viste de data, der blev

indsamlet i forbindelse med specifikke oftalmologiske undersøgelser, ingen retinal

tokscitet hos patienter i behandling med ivabradin for kronisk stabil angina pectoris

gennem 3 år.

Undersøgelserne havde til formål at dokumentere funktionen af tappe og stave og

ascenderende synsbaner (dvs. elektroretinogram, statiske og kinetiske synsfelter, farvesyn,

skarpsyn).

Metoprolol

Virkningsmekanisme

Metoprolol er en kardioselektiv betablokker, som blokerer beta1-adrenerge receptorer (som

hovedsageligt er lokaliseret i hjertet) ved lavere doser end dem, der skal til for at blokere

beta2-receptorer (som hovedsageligt er lokaliseret i bronkierne og de perifere blodkar).

Metoprolol har hverken en membranstabiliserende virkning eller en egenstimulerende

sympatomimetisk effekt (ISA).

Farmakodynamisk virkning

Metoprolol reducerer eller hæmmer katekolaminernes virkning på hjertet, hvilket medfører

en nedsat hjerterytme, kontraktilitet og minutvolumen. Metoprolol har en antihypertensiv

virkning, både i ortostatisk og rygliggende position. Det mindsker også blodtryksstigning

ved anstrengelse.

Klinisk virkning og sikkerhed

Hos patienter med angina pectoris reducerer metoprolol frekvensen og graden af

iskæmiske hændelser og forbedrer anstrengelsestolerance. Disse positive virkninger kan

skyldes et nedsat iltbehov i myokardiet som resultat af nedsat hjertefrekvens og myokardial

kontraktilitet.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med Implicor i alle undergrupper af den pædiatriske population i

behandling af iskæmisk koronararteriesygdom (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Frekvensen og graden af absorption af ivabradin og metoprolol fra Implicor er ikke

signifikant forskellig fra hhv. frekvensen og graden af absorption af ivabradin og

metoproplol, når disse tages alene som monoterapi.

53194_spc.docx

Side 19 af 23

Ivabradin

Under fysiologiske betingelser frigøres ivabradin hurtigt fra tabletterne og er letopløseligt i

vand (>10 mg/ml). Ivabradin er S-enantiomeren, og der er ikke påvist bioomdannelse in

vivo. Det N-demethylerede derivat af ivabradin er identificeret som den aktive

hovedmetabolit hos mennesker.

Absorption og biotilgængelighed

Ivabradin absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt efter oral administration, og peak-

plasmakoncentrationen nås inden for ca. 1 time under fastende betingelser. Den absolutte

biotilgængelighed af de filmovertrukne tabletter er ca. 40 % på grund af en førstepassage-

effekt i tarm og lever.

Føde forsinkede absorptionen med ca. 1 time og øgede plasmaeksponering med 20-30 %.

Det anbefales at indtage tabletterne under et måltid for at nedsætte forskelle i individuel

eksponering (se pkt. 4.2).

Fordeling

Ivabradin er ca. 70 % bundet til plasmaproteiner, og fordelingsvolumenet i steady-state er

næsten 100 l hos patienter. Den maksimale plasmakoncentration efter kronisk

administration i den anbefalede dosis på 5 mg to gange daglig er ca. 22 ng/ml (CV =

29 %). Den gennemsnitlige plasmakoncentration i steady-state er 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformation

Ivabradin undergår en omfattende metabolisering i leveren og tarmen ved oxidation,

udelukkende ved hjælp af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Den aktive hovedmetabolit er

N-demethylderivatet (S 18982) med en eksponering på ca. 40 % af moderstoffets

eksponering. Metabolismen af den aktive metabolit involverer også CYP3A4. Ivabradin

har lav affinitet til CYP3A4, viser ingen klinisk relevant induktion eller hæmning af

CYP3A4 og vil derfor sandsynligvis ikke modificere metabolismen af CYP3A4-substrater

eller deres plasmakoncentrationer. Omvendt kan stærke hæmmere og induktorer påvirke

plasmakoncentrationerne af ivabradin i betydeligt omfang (se pkt. 4.5).

Elimination

Ivabradin udskilles med en hovedhalveringstid på 2 timer (70-75 % af AUC) i plasma og

en effektiv eliminationshalveringstid på 11 timer. Total clearance er ca. 400 ml/min, og

den renale clearance er ca. 70 ml/min. Udskillelsen af metabolitter og små mængder

uomdannede stoffer sker i samme målestok via fæces og urin. Ca. 4 % af en oral dosis

udskilles uomdannet med urinen.

Linearitet/non-linearitet

Ivabradins kinetik er lineær over et oralt doseringsområde på 0,5 – 24 mg.

Særlige populationer

Ældre: Der er ikke observeret farmakokinetiske forskelle (AUC og Cmax) mellem

ældre (≥ 65 år) eller gamle patienter (≥ 75 år) og den samlede population (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion: Påvirkningen af nedsat nyrefunktion (kreatininclearance fra 15

til 60 ml/min) på ivabradins farmakokinetik er minimal, sammenholdt med det lille

bidrag af renal clearance (ca. 20 %) til den samlede elimination af både ivabradin og

dets hovedmetabolit S 18982 (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion: Hos patienter med let leverinsufficiens (Child-Pugh Score op til

7) var AUC for ubundet ivabradin og dets aktive hovedmetabolit ca. 20 % større end

hos patienter med normal leverfunktion. Der er ikke tilstrækkelige data til at drage

53194_spc.docx

Side 20 af 23

konklusioner hos patienter med moderat leverinsufficiens. Der foreligger ingen data

fra patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.2 og 4.3).

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Analyse af PK/PD-forholdet har vist, at hjertefrekvensen falder næsten lineært med

stigende plasmakoncentrationer af ivabradin og S 18982 i doser op til 15-20 mg to gange

daglig. Efter højere doser er faldet i hjertefrekvens ikke længere proportionalt med

plasmakoncentrationen af ivabradin og tenderer til at nå et plateau. Høj eksponering over

for ivabradin, som kan indtræffe, hvis ivabradin gives i kombination med kraftige

CYP3A4-hæmmere, kan medføre et meget stort fald i hjertefrekvensen, selvom denne

risiko er nedsat med moderate CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Metoprolol

Absorption og fordeling

Metoprolol absorberes fuldstændig efter en oral dosis og har peakplasmakoncentrationer

1,5-2 timer efter dosering. Grundet en markant første-passage-metabolisme for metoprolol

er biotilgængeligheden for en enkelt oral dosis omtrent 50 %. Samtidig indtagelse af et

måltid øger biotilgængeligheden omtrent 30-40 %. Kun en brøkdel af metoprolol (ca. 5-10

%) bindes til plasmaproteiner.

Biotransformation

Metoprolol metaboliseres ved hepatisk oxidation. De tre vigtigste metabolitter har vist sig

ikke at have nogen klinisk signifikant betablokerende virkning.

Metoprolol metaboliseres primært, men ikke udelukkende, af det hepatiske cytokrom

enzym CYP2D6. Idet CYP2D6-genet er polymorft, er omsætningshastighederne forskellig

fra person til person. Personer med dårlig metabolisme (ca. 7-8 %) udviser højere

plasmakoncentrationer og langsommere elimination i forhold til personer med god

metabolisme.

Elimination

Plasmakoncentrationerne er stabile og repeterbare hos personerne, dog udskilles 95 % af

en oral dosis i urinen. Cirka 5 % af dosen udskilles i uændret form, i enkelte tilfælde helt

op til 30 %. Eliminationshalveringstiden for metoprolol i plasma er gennemsnitligt 3,5

timer (med et interval på 1-9 timer). Den totale clearance er cirka 1 l/min.

Særlige populationer

Ældre: Farmakokinetikken af metoprolol hos ældre personer adskiller sig ikke

signifikant fra yngre personer

Nedsat leverfunktion: Øget biotilgængelighed og nedsat total clearance.

Graviditet: Metoprolol overføres til placenta. Middelratio for koncentration af

metoprolol i navlestrengsblod/moderens blod er 1.

Amning: Metoprolol udskilles i brystmælk; middelratio for koncentration af

metoprolol i modermælk/moderens blod er 3,7.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ivabradin

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet. Reproduktionstoksikologiske studier viste ingen effekt af ivabradin på

fertiliteten hos han- og hunrotter. Når gravide dyr blev behandlet under organogenesen ved

53194_spc.docx

Side 21 af 23

eksponeringer tæt på de terapeutiske doser, var der en højere incidens af fostre med

kardiale defekter hos rotter og et mindre antal fostre med ektrodaktyli hos kaniner.

Hos hunde førte ivabradindoser på 2, 7 eller 24 mg/kg/dag i et år til observation af

reversible forandringer i retinafunktionen, men var ikke forbundet med skader i okulære

strukturer. Disse data er konsistente med den farmakologiske effekt af ivabradin, relateret

til dets interaktion med hyperpolarisations-aktiverede I

jonkanalstrømme i retina, som har

omfattende fælles homologi med den kardiale pacemaker I

f

jonkanalstrøm.

Andre langtidsstudier med gentagne doser og karcinogenicitetsstudier afslørede ingen

klinisk relevante forandringer.

Metoprolol

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet. Forlængelse af QT-intervallet

blev observeret i et 3-måneders studie med hunde.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tablet

Stivelse, pregelatineret (majsstivelse)

Cellulose, mikrokrystallinsk

Maltodextrin

Silica, kolloid vandfri (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmovertræk

Glycerol (E422)

Hypromellose (E464)

Macrogol 6000

Magnesiumstearat (E470b)

Titandioxid (E 171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

PVC/PVDC/aluminiumsblister pakket i papæsker:

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/aluminiumsblister pakket i papæsker:

Kalenderpakninger indeholdende 14, 28, 56, 98 eller 112 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

53194_spc.docx

Side 22 af 23

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Frankrig

Repræsentant

Servier Danmark A/S

Lyngbyvej 2

2100 København Ø

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25+5 mg:

53192

50+5 mg:

53193

25+7,5 mg:

53194

50+7,5 mg:

53195

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. juni 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

24. november 2017

53194_spc.docx

Side 23 af 23

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her