Fulvestrant "Teva"

2. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Fulvestrant "Teva", injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte

0.

D.SP.NR.

29594

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fulvestrant

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En fyldt injektionssprøjte indeholder 250 mg fulvestrant.

Hver ml injektionsvæske, opløsning indeholder 50 mg fulvestrant.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

En fyldt injektionssprøjte indeholder:

500 mg ethanol 96 % (alkohol)

500 mg benzylalkohol

750 mg benzylbenzoat

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning i fyldt injektionssprøjte

Klar, farveløs til gul, viskøs opløsning. Før administration skal parenterelle opløsninger

inspiceres visuelt for partikler og misfarvning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Fulvestrant "Teva" er indiceret til behandling af østrogen-receptor-positiv, lokal avanceret

eller metastaserende brystkræft hos postmenopausale kvinder:

der ikke tidligere har modtaget endokrin behandling, eller

med sygdomstilbagefald under eller efter adjuverende behandling med

antiøstrogen, eller sygdomsprogression under antiøstrogenbehandling.

55325_spc.docx

Side 1 af 16

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne kvinder (herunder ældre)

Den anbefalede dosis er 500 mg givet med 1 måneds interval. Efter den initiale dosis skal

en ekstra dosis på 500 mg gives efter 2 uger.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering anbefales ikke til patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance ≥ 30 ml/min). Sikkerhed og virkning er ikke undersøgt hos patienter

med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), og derfor anbefales

forsigtighed ved behandling af disse patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering anbefales ikke til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Da

eksponeringen af fulvestrant kan være øget, skal man anvende

Fulvestrant "Teva"

forsigtighed hos disse patienter. Der er ingen data vedrørende patienter med svært nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Fulvestrant "Teva"

s sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0 til 18 år er ikke klarlagt. De

tilgængelige data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Administration

Fulvestrant "Teva"

skal indgives som to på hinanden følgende 5 ml injektioner ved langsom

intramuskulær injektion (1-2 minutter/injektion), én i hver balde (glutealregionen).

Der bør udvises forsigtighed ved injicering af Fulvestrant "Teva" i det

dorsogluteale område

pga. nærheden af den underliggende iskiasnerve.

Se pkt. 6.6. for detaljeret administrationsinstruktion.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Fulvestrant "Teva"

skal anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Fulvestrant "Teva"

skal anvendes med forsigtighed til patienter med alvorlig nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).

55325_spc.docx

Side 2 af 16

På grund af den intramuskulære administrationsvej skal

Fulvestrant "Teva"

anvendes med

forsigtighed ved behandling af patienter med blødningsdiatese, thrombocytopeni eller

patienter i antikoagulationsbehandling.

Thromboemboliske tilfælde ses ofte hos kvinder med avanceret brystcancer og er

observeret i kliniske studier med

fulvestrant

(se pkt. 4.8). Dette bør tages i betragtning, når

Fulvestrant "Teva"

ordineres til risikopatienter.

Reaktioner relateret til injektionsstedet, herunder iskias, neuralgi, neuropatisk smerte og

perifer neuropati er blevet rapporteret med fulvestrant injektion. Der bør udvises

forsigtighed ved administration af Fulvestrant "Teva" på dorsoglutealt injektionssted på

grund af nærheden af den underliggende iskiasnerve (se pkt 4.2 og 4.8).

Der er ingen langtidsdata om effekten af fulvestrant på knogler. På grund af fulvestrants

virkningsmekanisme, er der en potentiel risiko for osteoporose.

Interferens med estradiol antistofanalyser

På grund af den strukturelle lighed mellem fulvestrant og estradiol, kan fulvestrant

forstyrre antistofbaserede-estradiol analyser og kan dermed resultere i falsk forhøjede

niveauer af estradiol.

Pædiatrisk population

Fulvestrant ”Teva” anbefales ikke til børn og unge, da sikkerheden og virkningen er ikke

klarlagt hos denne patientgruppe (se pkt. 5.1).

Fulvestrant "Teva"

indeholder ethanol 96 % (alkohol)

Dette lægemiddel indeholder ethanol (alkohol), dvs. op til 1.000 mg pr. dosis svarende til

20 ml øl eller 8 ml vin pr. dosis. Dette kan være skadeligt for personer, der lider af

alkoholisme. Der skal tages højde for dette hos gravide eller ammende kvinder og hos

højrisikogrupper, såsom patienter med leversygdom eller epilepsi.

Fulvestrant "Teva"

indeholder benzylalkohol

Dette lægemiddel indeholder benzylalkohol. Mængden af benzylalkohol pr. dosis er 500

mg pr. 5 ml (100 mg pr. 1 ml), hvilket kan forårsage anafylaktiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Et klinisk interaktionsstudie med midazolam (et substrat af CYP3A4) viste, at fulvestrant

ikke hæmmer CYP3A4. Kliniske interaktionsstudier med rifampicin (en CYP3A4-inducer)

og ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer) viste ingen klinisk relevant ændring i clearance af

fulvestrant. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos patienter, som får fulvestrant og

CYP3A4-hæmmere eller -inducere samtidig.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Fulvestrant "Teva"

s virkning på fertiliteten hos mennesker er ikke blevet undersøgt.

Kvinder i den fertile alder

Patienter, der potentielt kan blive gravide, skal anbefales at bruge effektiv prævention

under behandlingen.

55325_spc.docx

Side 3 af 16

Graviditet

Fulvestrant "Teva"

er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Det er vist, at

fulvestrant passerer placenta hos rotter og kaniner efter en enkelt intramuskulær dosis.

Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet, herunder en øget forekomst af føtale

abnormiteter og dødsfald (se pkt. 5.3). Hvis graviditet indtræder under behandlingen med

Fulvestrant "Teva"

, skal patienten informeres om de mulige skadevirkninger på fostret og

den potentielle risiko for spontan abort.

Amning

Amning skal ophøre under behandling med

Fulvestrant "Teva"

. Fulvestrant udskilles i

mælken hos diende rotter. Det er ukendt, om fulvestrant udskilles i modermælk. Med

henblik på muligheden for potentielt alvorlige bivirkninger hos ammede børn på grund af

fulvestrant, er anvendelse under amning kontraindiceret (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Fulvestrant "Teva"

påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner. Dog er asteni rapporteret som meget almindeligt under behandling

Fulvestrant "Teva"

. Derfor skal patienter, som oplever denne bivirkning, være

forsigtige, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Dette punkt giver information baseret på alle bivirkninger fra kliniske studier, post-

marketing-studier eller rapporterede spontane bivirkninger. De hyppigst rapporterede

bivirkninger er reaktioner ved injektionsstedet, asteni, kvalme og forhøjede leverenzymer

(ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase (ALP)).

Nedenstående frekvenskategorier for bivirkninger er baseret på en f

ulvestrant

500 mg-

behandlingsgruppe i kombinerede sikkerhedsanalyser af studierhvor

Fulvestrant

500 mg

blev sammenlignet med

Fulvestrant 250 mg

[CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER

1 (studier D6997C00004), FINDER 2 (studie D6997C00006) og NEWEST (studie

D6997C00003)] eller fra FALCOM (Studie D699BC00001) alene, hvor fulvestrant 500

mg blev sammenlignet med anastrozol 1 mg. Hvor frekvenserne adskiller sig mellem de

kombinerede sikkerhedsanalyser og FALCON, er den højeste frekvens præsenteret.

Frekvenserne i nedenstående tabel er baseret på alle indberettede bivirkninger, uden

hensyn til om investigatoren mente, at der var en årsagssammenhæng.

Bivirkningerne, der er opremset herunder, er klassificeret i henhold til frekvens og

systemorganklasse. Frekvensopdelingen er defineret i henhold til følgende: Meget

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige, de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 1. Bivirkninger

Bivirkninger efter systemorganklasse og hyppighed

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Urinvejsinfektioner

Blod og lymfesystem

Almindelig

Nedsat antal blodplader

Immunsystemet

Meget

Almindelig

Overfølsomhedsreaktioner

55325_spc.docx

Side 4 af 16

Ikke almindelige

Anafylaktiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Hedeture

Almindelig

Venøs thromboembolisme

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme

Almindelig

Opkastning, diarré

Lever og galdeveje

Meget almindelig

Forhøjede leverenzymer

(ALAT, ASAT, alkalisk

fosfotase)

Almindelig

Forhøjet bilirubin

Ikke almindelig

Leversvigt

, hepatitis

forhøjet gamma-GT

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Smerter i led, muskler og

knogler

Almindelig

Rygsmerter

Det reproduktive system og

mammae

Almindelig

Vaginal blødning

Ikke almindelig

Vaginal candidiasis,

leukoré

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Asteni, reaktioner ved

injektionsstedet

Almindelig

Perifer neuropati

, iskias

Ikke almindelig

Blødning ved

injektionsstedet

, hæmatom

ved injektionsstedet

Omfatter bivirkninger, hvor det nøjagtige omfang af Fulvestrant "Teva"s bidrag ikke kan

bedømmes på grund af den tilgrundliggende sygdom.

Termen ”reaktioner ved injektionsstedet” dækker ikke termerne ”blødning ved injektionsstedet”

og ”hæmatom ved injektionsstedet”.

Denne bivirkning blev ikke observeret i de vigtigste kliniske studier (CONFIRM, FINDER 1,

FINDER 2, NEWEST). Hyppigheden blev beregnet ved hjælp af den øvre grænse for 95 %

konfidensintervallet for punktestimatet. Dette estimat beregnes som 3/560 (hvor 560 er antallet

af patienter i de vigtigste kliniske studier), hvilket svarer til hyppighedskategorien ”ikke

almindelig”.

Inkluderer: artralgi og mindre hyppigt smerter i muskler og knogler, myalgi og smerter i

ekstremiteterne.

Frekvenskategorien er ikke den samme i de kombinerede sikkerhedsdatasæt og i FALCON.

Der blev ikke observeret bivirkninger i FALCON.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

De nedenstående beskrivelser er baseret på sikkerhedsanalysesættet med henholdsvis 228

patienter, som fik mindst én (1) dosis fulvestrant og 232 patienter, som fik mindst én (1)

dosis anastrozol i fase 3 FALCON-studiet.

Smerter i led, muskler og knogler

I FALCON-studiet var antallet af patienter, som rapporterede en bivirkning i form af

smerter i led, muskler og knogler, henholdsvis 65 (31,2 %) og 48 (24,1 %) for fulvestrant-

armen og anastrozol-armen. Ud af de 65 patienter i Faslodex-armen rapporterede 40 %

(26/65) af patienterne om smerter i led, muskler og knogler inden for den første måneds

55325_spc.docx

Side 5 af 16

behandling, og 66,2 % (43/65) af patienterne inden for de første 3 måneders behandling.

Der var ingen patienter, som rapporterede om bivirkninger, der var af CTCAE grad ≥3,

eller som krævede dosisreduktion, dosisafbrydelse eller seponering af behandlingen som

følge af disse bivirkninger.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes enkeltstående rapporter om overdosering med Fulvestrant Teva hos mennesker.

Hvis overdosering forekommer, anbefales symptomatisk behandling. Dyrestudier tyder på,

at ingen påvirkninger, udover de direkte eller indirekte relaterede til antiøstrogen aktivitet,

var evidente ved højere doser af fulvestrant (se pkt. 5.3).

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 02 BA 03. Endokrin behandling, antiøstrogener.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Fulvestrant er en kompetitiv østrogen receptor (ER)-antagonist med en affinitet

sammenlignelig med østradiol. Fulvestrant blokerer de trofiske østrogenvirkninger uden at

have nogen partiel agonistaktivitet (østrogenlignende). Virkningsmekanismen hænger

sammen med nedregulering af niveauet af østrogen-receptor-protein. Kliniske studier hos

postmenopausale kvinder med primær brystcancer har vist, at fulvestrant nedregulerer ER-

protein signifikant i ER positive tumorer i forhold til placebo. Der sås også en signifikant

nedsat progesteron-receptor-ekspression i overensstemmelse med en manglende intrinsic

østrogen-agonist-effekt. Det er også påvist, at fulvestrant 500 mg nedregulerer ER og

proliferationsmarkøren Ki67 i højere grad end fulvestrant 250 mg ved brysttumorer i et

postmenopausalt neoadjuverende regi.

Klinisk virkning og sikkerhed ved fremskreden brystcancer

Et fase 3 klinisk studie blev gennemført hos 736 postmenopausale kvinder med

fremskreden brystcancer, som havde sygdomstilbagefald under, eller efter, adjuvant

endokrin behandling, eller progression efter endokrin behandling for fremskreden sygdom.

Studiet omfattede 423 patienter med recidiverende eller progredierende sygdom under

antiøstrogen-behandlingen (AE-undergruppe) og 313 patienter med recidiverende eller

55325_spc.docx

Side 6 af 16

progredierende sygdom under aromatasehæmmer-behandlingen (AI-undergruppe). I dette

studie blev virkning og sikkerhed af fulvestrant 500 mg (n=362) sammenlignet med

fulvestrant 250 mg (n=374). Progressionsfri overlevelse (PFS) var det primære endepunkt.

Blandt de vigtigste sekundære effektendepunkter var objektiv responsrate (ORR), klinisk

gevinstrate (CBR) og total overlevelse (OS). Effektresultater for CONFIRM-studiet er

opsummeret i tabel 2.

Tabel 2. Resumé af resultater for det primære effektendepunkt (PFS) og vigtige

sekundære effektendepunkter i CONFIRM-studiet

Variabel

Type af

estimat;

behandlings-

sammenlignin

g

Fulvestran

t

500 mg

(N=362)

Fulvestran

t

250 mg

(N=374)

Sammenligning mellem grupper

(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250

mg)

Hazard ratio 95 % CI p-værdi

PFS

K-M median

i måneder;

hazard ratio

Alle patienter

-AE undergruppe (n=423)

-AI undergruppe (n=313)

a

6,5

8,6

5,4

5,5

5,8

4,1

0,80

0,76

0,85

0,68-0,94

0,62-0,94

0,67-1,08

0,006

0,013

0,195

K-M median

i måneder;

hazard ratio

26,4

30,6

24,1

22,3

23,9

20,8

0,81

0,79

0,86

0,69-0,96

0,63-0,99

0,67-1,11

0,016

0,038

0,241

Alle patienter

-AE undergruppe (n=423)

-AI undergruppe (n=313)

Variabel

Type af

estimat;

behandlings-

sammenligning

Fulvestrant

500 mg

(N=362)

Fulvestrant

250 mg

(N=374)

Sammenligning mellem grupper

(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250

Absolut

95 %

forskel i %

% af patienter

med OR;

absolut

forskel i %

13,8

18,1

14,6

19,1

-0,8

-1,0

-1,0

5,8-6,3

8,2-9,3

5,5-9,8

Alle patienter

-AE undergruppe (n=296)

-AI undergruppe (n=205)

% af patienter

med CB;

absolut

forskel i %

-1,1-13,3

-2,2-16,6

-6,1-15,2

Alle patienter

-AE undergruppe (n=423)

-AI undergruppe (n=313)

45,6

52,4

36,2

39,6

45,1

32,3

Fulvestrant er indiceret til patienter med recidiverende eller progredierende sygdom under

antiøstrogen-behandling. Resultaterne i AI-undergruppen er inkonklusive.

55325_spc.docx

Side 7 af 16

OS vises for de endelige overlevelsesanalyser ved 75 % modenhed.

Nominel p-værdi uden foretagne justeringer for multiplicitet mellem de indledende samlede

overlevelsesanalyser ved 50 % modenhed og de opdaterede overlevelsesanalyser ved 75 %

modenhed.

ORR blev vurderet hos patienter, som kunne evalueres for respons ved baseline (dvs. de

patienter med sygdom, som kunne måles ved baseline: 240 patienter i fulvestrant 500 mg-

gruppen og 261 patienter i fulvestrant 250 mg-gruppen).

Patienter med det bedste objektive respons blandt dem med fuldkomment respons, delvist

respons eller stabil sygdom ≥24 uger.

PFS: Progressionsfri overlevelse; ORR: objektiv respons rate; OR: objektiv respons; CBR: klinisk

gevinstrate; CB: klinisk gevinst; OS: overordnet overlevelse; K-M: Kaplan-Meier; CI:

konfidensinterval; AI: Aromatasehæmmer; AE: Anti-østrogen.

Der blev udført et randomiseret, dobbeltblindet, dobbelt-dummy, fase 3-multicenterstudie

med Fulvestrant Teva 500 mg versus anastrozol 1 mg med postmenopausale kvinder med

ER-positiv og/eller PgR-positiv lokalt fremskreden eller metastatisk brystcancer, som ikke

tidligere havde fået hormonbehandling. I alt 462 patienter blev randomiseret 1:1

sekventielt til at modtage enten fulvestrant 500 mg eller anastrozol 1 mg.

Randomiseringen blev stratificeret efter sygdomsomstændigheder (lokalt fremskreden eller

metastatisk), tidligere kemoterapi mod fremskreden sygdom og målbar sygdom.

Det primære effektmål af studiet var investigatorvurderet, progressionsfri overlevelse

(PFS) evalueret ifølge RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

Vigtige sekundære effektmål omfattede samlet overlevelse (OS) og objektiv responsrate

(ORR).

Patienterne, der deltog i dette studie, havde en medianalder på 63 år (interval 36-90).

Størstedelen af patienterne (87,0 %) havde metastatisk sygdom ved studiets udgangspunkt.

55 % af patienterne havde viscerale metastaser ved studiets udgangspunkt. I alt 17,1 % af

patienterne havde tidligere modtaget kemoterapi imod fremskreden sygdom; 84,2 % af

patienterne havde målbar sygdom.

Der blev observeret overensstemmende resultater på tværs af størstedelen af de

præspecificerede undergrupper af patienter. For undergruppen af patienter med sygdom,

der var begrænset til ikke-viscerale metastaser (n=208), var hazard ratio 0,592 (95 % CI:

0,419; 0,837) for fulvestrant-armen sammenlignet med anastrozol-armen. For

undergruppen af patienter med viscerale metastaser (n=254) var HR 0,993 (95 % CI:

0,740; 1,331) for fulvestrant-armen sammenlignet med anastrozol-armen.

Effektresultaterne af FALCON-studiet er præsenteret i tabel 3 og figur 1.

Tabel 3

Sammenfatning af resultater af de primære effektmål (PFS) og

vigtige sekundære effektmål (investigatorvurdering, intent-to-treat-

population) ─ FALCON-studiet

Fulvestrant

500 mg

(N=230)

Anastrozol

1 mg

(N=232)

Progressionsfri overlevelse

Antal PFS-hændelser (%)

143 (62,2 %)

166 (71,6 %)

55325_spc.docx

Side 8 af 16

PFS hazard ratio (95 % CI) og

p-værdi

HR 0,797 (0,637 - 0,999)

p = 0,0486

PFS-median [måneder (95 %

CI)]

16,6 (13,8 – 21,0)

13,8 (12,0 – 16,6)

Antal OS-hændelser*

67 (29,1 %)

75 (32,3 %)

OS-hazard ratio (95 % CI) og

p-værdi

HR 0,875 (0,629 – 1,217)

p = 0,4277

ORR**

89 (46,1 %)

88 (44,9 %)

ORR-odds ratio (95 % CI) og

p-værdi

OR 1,074 (0,716 – 1,614)

p = 0,7290

Median responsvarighed

(måneder)

20,0

13,2

Klinisk benefit rate

180 (78,3 %)

172 (74,1 %)

Klinisk benefit rate-odds ratio

(95 % CI) og p-værdi

OR 1,253 (0,815 – 1,932)

p = 0.3045

*(31 % modenhed) - ikke endelig OS-analyse

**for patienter med målbar sygdom

Figur 1 Kaplan-Meier-diagram over progressionsfri overlevelse (investigatorvurdering,

intent-to-treat-population) ─ FALCON-studiet

To kliniske fase 3-studier blev gennemført med i alt 851 postmenopausale kvinder med

avanceret brystcancer, som havde sygdomstilbagefald under eller efter adjuvant endokrin

behandling, eller progression efter endokrin behandling for avanceret sygdom. 77 % af

studie populationen havde østrogen-receptor-positiv brystcancer. Disse studier

sammenlignede sikkerhed og virkning ved administration af fulvestrant 250 mg månedligt

versus daglig administration af 1 mg anastrozol (aromatase-hæmmer). Overordnet var

55325_spc.docx

Side 9 af 16

fulvestrant, med en dosis på 250 mg månedligt, mindst lige så effektiv som anastrozol, når

man så på progressionsfri overlevelse, objektivt respons og tid indtil død. Der var ingen

statistisk signifikante forskelle for nogle af disse endepunkter imellem de to

behandlingsgrupper. Progressionsfri overlevelse var det primære endepunkt. Kombineret

analyse af begge forsøg viste, at 83 % af patienterne, som fik fulvestrant, progredierede i

forhold til 85 % af patienterne, der fik anastrozol. Kombineret analyse for begge forsøg

viste, at hazard ratio for fulvestrant 250 mg i forhold til anastrozol, med henblik på

progressionsfri overlevelse var 0,95 (95 % konfidensinterval 0,82-1,10). Den objektive

responsrate for fulvestrant 250 mg var 19,2 % i forhold til 16,5 % for anastrozol. Den

gennemsnitlige tid til død var 27,4 måneder for patienter i behandling med fulvestrant og

27,6 måneder for patienter i behandling med anastrozol. Hazard ratio for fulvestrant

250 mg i forhold til anastrozol for tid til død, var 1,01 (95 % konfidensinterval, 0,86 til

1,19).

Virkning på postmenopausal endometrium

De prækliniske data tyder ikke på en stimulerende virkning af fulvestrant på det

postmenopausale endometrium (se pkt. 5.3). Et forsøg på 2 uger med raske

postmenopausale frivillige forsøgspersoner, der blev behandlet med 20 μg ethinylestradiol

dagligt, viste, at præmedicinering med fulvestrant 250 mg resulterede i en signifikant

reduceret stimulation af det postmenopausale endometrium, sammenlignet med placebo,

vurderet via ultralydsmålinger af endometriets tykkelse.

Neoadjuverende behandling af brystcancerpatienter i op til 16 uger med enten fulvestrant

500 mg eller fulvestrant 250 mg viste ingen klinisk signifikante ændringer i endometriets

tykkelse, hvilket indikerer manglende agonistvirkning. Der var ingen tegn på utilsigtede

virkninger i endometriet hos brystcancerpatienterne i forsøget. Der er ingen tilgængelige

data vedrørende endometrisk morfologi.

I to korttidsstudier (1 og 12 uger) med præmenopausale patienter med godartet

gynækologisk sygdom blev der ved ultralydsmålingerne ikke observeret nogen signifikante

forskelle i endometriets tykkelse mellem fulvestrant- og placebo-grupperne.

Effekt på knoglerne

Der er ingen langtidsdata omkring effekten af fulvestrant på knogler. Neoadjuverende

behandling med enten fulvestrant 500 mg eller fulvestrant 250 mg til brystcancerpatienter i

op til 16 uger resulterede ikke i klinisk signifikante ændringer af knogle-turnover-markører

i serum.

Pædiatrisk population

Fulvestrant er ikke indiceret til brug hos børn. Det Europæiske Lægemiddelagentur har

dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med fulvestrant i alle

undergrupper af den pædiatriske population med brystcancer (se pkt. 4.2 for information

om pædiatrisk anvendelse).

Et open-label fase-2-studie undersøgte sikkerhed og virkning samt farmakokinetiske

egenskaber ved fulvestrant hos 30 piger i alderen 1 til 8 år med progressiv pubertas præcox

i forbindelse med McCune Albright-syndrom (MAS). De pædiatriske patienter fik en

intramuskulær dosis fulvestrant på 4 mg/kg hver måned. Denne undersøgelse, der forløb

over 12 måneder og undersøgte en række MAS-endepunkter, viste en reduktion i

hyppigheden af vaginalblødning samt en reduktion af knoglealderens fremadskriden.

55325_spc.docx

Side 10 af 16

Steady state-dalkoncentrationen af fulvestrant hos børnene i denne undersøgelse svarede til

den, som blev observeret hos voksne (se pkt. 5.2). Denne lille undersøgelse viste ingen nye

sikkerhedsmæssige forhold, men 5-års-data er endnu ikke tilgængelige.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter administration af fulvestrant langtidsvirkende intramuskulær injektion absorberes

fulvestrant langsomt, og maksimale plasmakoncentrationer (C

) opnås efter cirka 5 dage.

Administration af fulvestrant 500 mg regime medfører eksponeringsniveauer ved, eller tæt

ved, steady state inden for den første måned (gennemsnitlig [variationskoefficient]: hhv.

AUC 475 [33,4 %] ng.dage/ml, C

25,1 [35,3 %] ng/ml, C

16,3 [25,9 %] ng/ml). Ved

steady state er fulvestrant plasmakoncentrationer bibeholdt inden for et relativt smalt

koncentrationsområde med op til cirka 3-foldig difference mellem maksimale og trough-

koncentrationer. Efter intramuskulær administration er eksponeringen omtrentlig dosis-

proportional i dosisintervallet 50-500 mg.

Distribution

Fulvestrant distribueres omfattende og hurtigt. Det store tilsyneladende

distributionsvolumen ved steady state (Vd

) på ca. 3-5 l/kg tyder på, at distributionen

fortrinsvis sker ekstravaskulært. Fulvestrant er stærkt bundet (99 %) til plasmaproteiner.

Very low density lipoprotein (VLDL), lowdensity lipoprotein (LDL) og high density

lipoprotein (HDL) fraktioner er de primære bindende bestanddele. Der er ikke udført

interaktionsstudier med henblik på kompetitiv proteinbinding. Virkningen af det

kønshormonbindende globulin (SHBG) er ikke fastlagt.

Biotransformation

Metabolismen af fulvestrant er ikke fuldstændig undersøgt men involverer kombinationer

af en række mulige biotransformationsveje, analog til endogene steroider. Identificerede

metabolitter (inkluderer 17-keton-, sulfon-, 3 sulfat 3- og 17-glucoronid-metabolitter) er

enten mindre aktive eller viser tilsvarende aktivitet som fulvestrant i antiøstrogene

modeller. Studier, hvor der er anvendt humant levermateriale og rekombinante humane

enzymer, indikerer, at CYP3A4 er det eneste P-450-isoenzym, der er involveret i oxidation

af fulvestrant, hvor veje, der ikke involverer P-450, dog synes mere fremtrædende in vivo.

In vitro-data indikerer, at fulvestrant ikke hæmmer CYP450-isoenzymer.

Elimination

Fulvestrant elimineres primært i metaboliseret form. Udskillelsesvejen er primært via

fæces, med mindre end 1 % udskilt i urinen. Fulvestrant har en høj clearance, 11+/- 1,7

ml/min/kg, hvilket tyder på en høj udskillelsesratio via leveren. Den terminale

halveringstid (t

) efter intramuskulær administration er bestemt af absorbtionshastigheden

og blev estimeret til at være 50 dage.

Specielle populationer

I en farmakokinetisk populationsanalyse af data fra fase 3-studier var der ingen forskel i

den farmakokinetiske profil for fulvestrant, hvad angår alder (interval 33 til 89 år), vægt

(40-127 kg) eller race.

Nedsat nyrefunktion

55325_spc.docx

Side 11 af 16

Let til moderat nedsat nyrefunktion påvirkede ikke farmakokinetikken for fulvestrant i

klinisk relevant omfang.

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken for fulvestrant er blevet undersøgt i et klinisk enkeltdosis-studie, der

blev gennemført hos forsøgspersoner som havde let til moderat nedsat leverfunktion,

(Child-Pugh klasse A og B). En høj dosis i en formulering med en kortere virkningstid til

intramuskulær injektion blev anvendt. Hos forsøgspersoner med nedsat leverfunktion sås

en stigning i AUC på op til 2,5 gange sammenlignet med raske forsøgspersoner. Hos

patienter der får fulvestrant forventes en stigning i eksponering af denne størrelse at være

veltolereret. Forsøgspersoner med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) blev

ikke undersøgt.

Pædiatrisk population

Fulvestrants farmakokinetiske egenskaber er blevet evalueret i et klinisk studie med 30

piger med progressiv pubertas præcox i forbindelse med McCune Albright Syndrom (se

pkt. 5.1). De pædiatriske patienter var i alderen 1 til 8 år og fik en intramuskulær dosis på 4

mg fulvestrant/kg hver måned. Den geometriske, gennemsnitlige steady state-

)dalkoncentration af fulvestrant (C

) og AUC

var henholdsvis 4,2 (0,9) ng/ml og

3.680 (1.020) ng t/ml (standardafvigelse). Selvom de indsamlede data var begrænsede,

svarede steady state-dalkoncentrationerne af fulvestrant hos børnene i denne undersøgelse

til dem, som blev observeret hos voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet for fulvestrant er lav.

Referenceproduktet og andre formuleringer af fulvestrant var veltolererede hos de

involverede dyrearter i flerdosis-studier. Lokale reaktioner, herunder myositis og

granulomata ved injektionsstedet, blev tilskrevet vehiklet, men sværhedsgraden af myositis

hos kaniner steg i takt med fulvestrant i forhold til saltkontrollen. I intramuskulære

flerdosis toksicitetsstudier med rotter og hunde var den antiøstrogene aktivitet af

fulvestrant årsag til de fleste observerede virkninger, specielt i hunkønnenes

reproduktionssystem, men også i andre organer, som hos begge køn er følsomme overfor

hormoner. Arteritis i forskellige væv blev observeret hos nogle hunde efter kronisk

dosering (12 måneder).

I studier med hunde efter oral og intravenøs administration sås påvirkninger af det

cardiovaskulære system (svage stigninger af S-T segmentet i EKG (ved oral indgift) og

hjertestop hos en hund (ved intravenøs indgift). Disse forekom ved højere

eksponeringsniveauer end ved patienter (C

>15 gange) og er sandsynligvis af begrænset

betydning for human sikkerhed ved den kliniske dosis.

Fulvestrant udviser ikke genotoksisk potentiale.

Fulvestrant påvirkede reproduktionen og embryo/fosterudvikling i overensstemmelse med

dets antiøstrogene aktivitet ved doser svarende til den kliniske dosis. Hos rotter sås en

reversibel nedsat kvindelig fertilitet og embryo-overlevelse, dyctocia samt en øget

forekomst af fosterabnormaliteter herunder fodrodsbøjning. Kaniner, som fik fulvestrant,

aborterede. Der blev observeret stigninger i placentavægt og foster post-implantationstab.

55325_spc.docx

Side 12 af 16

Der var en øget forekomst af foster variationer hos kaniner (forskydning bagud af

bækkenringen og 27. præ-sakrale hvirvel).

Et toårigt onkogenicitetsstudie med rotter (intramuskulær administration af fulvestrant)

viste øget forekomst af godartede ovarietumorer i granulosa-celler hos hunrotter ved den

høje dosis på 10 mg/rotte/15 dage og en øget forekomst af Leydigs tumorer i testiklerne

hos hanrotter. I et toårigt onkogenicitetsstudie hos mus (med daglig oral administration)

sås en øget forekomst af sex cordstromale tumorer (både benigne og maligne) i ovarierne

ved doser på 150 og 500 mg/kg/dag. Ved niveauet ”ingen effekt” for disse fund var den

systemiske eksponering (AUC) cirka 1,5 gange niveauet af den forventede humane

eksponeringer hos hunrotter og 0,8 gange hos hanrotter. Hos mus var den cirka 0,8 gange

den forventede humane eksponering hos både hanner og hunner. Udvikling af

sådanne tumorer er i overensstemmelse med de farmakologiske endokrine feedback-

ændringer i gonadotropinniveauer, forårsaget af antiøstrogener hos dyr med cyklus. Disse

betragtninger anses derfor ikke for relevante for brugen af fulvestrant til postmenopausale

kvinder med avanceret brystcancer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Ethanol 96 %

Benzylalkohol

Benzylbenzoat

Ricinusolie, renset

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier over eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke

blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab og transporteres nedkølet (2 °C-8 °C).

Temperaturudsving uden for 2 °C-8 °C skal begrænses. Dette indbefatter at undgå

opbevaring ved temperaturer, der overstiger 25 °C samt at undgå at overskride en periode

på 28 dage med gennemsnitlig opbevaringstemperatur for produktet på under 25 °C (men

over 2 °C-8 °C). Efter temperaturudsving skal produktet straks igen opbevares ved de

anbefalede opbevaringsforhold (opbevares i køleskab og transporteres nedkølet ved

2 °C-8 °C). Temperaturudsving har en kumulativ virkning på produktkvaliteten, og

perioden på 28 dage må ikke overskrides i løbet af

Fulvestrant "Teva"

s opbevaringstid på 2

år (se pkt. 6.3). Udsættelse for temperaturer under 2 °C vil ikke beskadige produktet,

forudsat at det ikke opbevares ved temperaturer under -20 °C.

Opbevar den fyldte sprøjte i den originale pakning for at beskytte mod lys.

55325_spc.docx

Side 13 af 16

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Den fyldte injektionssprøjte består af

Enten: En klar type 1 fyldt glas-injektionssprøjte med et polystyren pumpestempel, der er

lukket med sikkerhedsforsegling, indeholdende 5 ml

Fulvestrant "Teva"

, injektionsvæske,

opløsning.

Der vedlægges også en beskyttet kanyle til montering på sprøjten.

Eller: To klare type 1 fyldte glas-injektionssprøjter med et polystyren pumpestempel, der

er lukket med sikkerhedsforsegling, hver indeholdende 5 ml

Fulvestrant "Teva"

injektionsvæske, opløsning.

Der vedlægges også beskyttede kanyler til montering på hver sprøjte.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Administrationsinstruktion

Administrer injektionen i henhold til lokale retningslinjer for injicering af stor volumen

intramuskulære injektioner.

BEMÆRK: På grund af nærheden af den underliggende iskiasnerve, bør der udvises

forsigtighed, ved administration af Fulvestrant ”Teva” på dorsoglutealt injektionssted (se

punkt 4.4).

Advarsel: Den beskyttede kanyle må ikke autoklaveres forud for anvendelse.

Hænderne skal til enhver tid holdes bag ved kanylen under anvendelse og ved destruktion.

For hver af de to injektionssprøjter:

Tag glassprøjten ud af bakken, og

undersøg, om den er uskadt.

Bryd den hvide plasthættes forsegling

ved sprøjtens luerfatning, Luer-Lock,

for da at fjerne hætten hvorpå den

integrerede gummiprop er vedhæftet

(se figur 1).

Figur 1:

Åbn yderemballagen til den

beskyttede kanyle. Fastgør den

beskyttede kanyle til sprøjtens

LuerLock-system (se figur 2).

Drej for at fastgøre godt.

Drej for at fastgøre kanylen på luer-

fatningen.

Figur 2:

55325_spc.docx

Side 14 af 16

Kanylens beskyttelseshætte trækkes af

i længderetningen, for at hindre

beskadigelse af kanylens spids (se

figur 3).

Figur 3:

Flyt den fyldte injektionssprøjte til

administrationsstedet.

Parenterale væsker skal inspiceres

visuelt for partikler og misfarvning

forud for administration.

Fjern overskydende luft fra sprøjten.

Injicér langsomt (1-2 minutter/

injektion) intramuskulært i balden

(glutealregionen). For

brugervenlighed vendes kanylens

skråspids opad mod vippearmen (se

figur 4).

Figur 4:

Efter injektion skub omgående med

en enkelt finger på den assisterede

vippearm for at aktivere

beskyttelsesmekanismen (se figur 5).

BEMÆRK: Den må ikke aktiveres i

nærheden af bruger eller andre

personer. Lyt efter klik og bekræft

visuelt, at kanylespidsen er helt

dækket.

Figur 5:

Bortskaffelse

Fyldte sprøjter er kun til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

55325_spc.docx

Side 15 af 16

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55325

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. maj 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

2. februar 2018

55325_spc.docx

Side 16 af 16