Fluconazol "Villerton"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Fluconazol "Villerton" 2 mg/ml infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 2 mg/ml
  • Lægemiddelform:
  • infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Fluconazol "Villerton" 2 mg/ml infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 40609
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

13. juni 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Fluconazol ”Villerton”, infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

24942

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fluconazol ”Villerton ”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

50 ml infusionsvæske, opløsning, indeholder 100 mg fluconazol.

100 ml infusionsvæske, opløsning, indeholder 200 mg fluconazol.

200 ml infusionsvæske, opløsning, indeholder 400 mg fluconazol.

Hver ml indeholder 2 mg fluconazol.

Hjælpestoffer: 100 ml infusionsvæske, opløsning, indeholder 15 mmol Na

og Cl

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Fluconazol er indiceret til behandling af følgende svampeinfektioner (se pkt. 5.1).

Fluconazol er indiceret til behandling hos voksne af:

Kryptokokmeningitis (se pkt. 4.4.)

Coccidioidomykose (se pkt. 4.4.)

Invasiv candidiasis.

Mucosale candidainfektioner, inklusive orofaryngeal candidiasis, øsofageal

candidiasis og kronisk mukokutan candidiasis.

Kronisk oral atrofisk candidiasis (protesestomatit), hvis tandhygiejne med

lokalbehandling er utilstrækkelig.

40609_spc.doc

Side

1 af 20

Fluconazol er indiceret til profylakse hos voksne af:

Recidiverende kryptokokmeningitis hos patienter med høj risiko for recidiv.

Recidiverende orofaryngeal eller øsofageal candidiasis hos patienter med hiv-infektion

og høj risiko for recidiv.

Profylakse af candidainfektioner hos patienter med langvarig neutropeni (f.eks.

patienter med hæmatologiske maligniteter, der får kemoterapi, eller patienter der får

hæmatopoietisk stamcelletransplantation (se pkt. 5.1)).

Fluconazol er indiceret til fuldbårne nyfødte, spædbørn, småbørn, børn og unge i alderen 0-

17 år:

Fluconazol bruges til behandling af mucosal candidiasis (orofaryngeal, øsofageal), invasiv

candidiasis, kryptokokmeningitis og til profylakse af candidainfektioner hos patienter med

kompromitteret immunforsvar. Fluconazol kan bruges som vedligeholdelsesbehandling for at

forebygge recidiv af kryptokokmeningitis hos børn med høj risiko for recidiv (se pkt. 4.4).

Behandlingen kan indledes, inden man kender resultaterne af dyrkning og andre

laboratorieprøver.

Når resultaterne modtages, skal infektionsbehandlingen imidlertid justeres tilsvarende.

Der bør tages hensyn til officielle vejledninger vedrørende den rette brug af antimykotika.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosis bør fastsættes på baggrund af svampeinfektionens art og sværhedsgrad. Behandling af

infektioner, som kræver multiple doser, skal fortsættes, indtil kliniske parametre eller

laboratorieresultater viser, at den aktive svampeinfektion er aftaget. En utilstrækkelig

behandlingsperiode kan føre til genopblussen af den aktive infektion.

Voksne:

Indikationer

Dosering

Behandlingsvarighed

Kryptokokkose

- Behandling af

kryptokokmeningitis

Begyndelsesdosis:

400 mg den 1. dag

Efterfølgende dosis:

200-400 mg

dagligt

Sædvanligvis mindst 6-8

uger.

Ved livstruende infektioner

kan den daglige dosis øges

til 800 mg

Vedligeholdelses

be-handling til at

forebygge recidiv

kryptokokmeningit

is hos patienter

200 mg dagligt

Uendelig ved en daglig

dosis på 200 mg

Coccidioidomykose

200-400 mg

11 måneder op til 24 måneder

eller derover, afhængigt af

patienten. 800 mg dagligt

kan overvejes ved visse

infektioner og især ved

meningeal sygdom

40609_spc.doc

Side

2 af 20

Indikationer

Dosering

Behandlingsvarighed

Invasiv candidiasis

Begyndelsesdosis:

800 mg den 1. dag

Efterfølgende dosis:

400 mg dagligt

Generelt er den anbefalede

behandlingsvarighed for

candidæmi 2 uger efter

første negative resultat af

en bloddyrkning, og når

tegn og symptomer på

candidæmi er forsvundet.

Behandling af mucosal

candidiasis

- Orofaryngeal

candidiasis

Begyndelsesdosis:

200-400 mg den 1.

Efterfølgende dosis:

100-200 mg

dagligt

7-21 dage (indtil

remission af orofaryngeal

candidiasis).

Der kan anvendes længere

behandlingsforløb til

patienter med kompromitteret

immunforsvar

- Øsofageal

candidiasis

Begyndelsesdosis:

200-400 mg den 1.

Efterfølgende dosis:

100-200 mg

dagligt

14-30 dage (indtil

remission af øsofageal

candidiasis).

Der kan anvendes længere

behandlingsforløb til

patienter med kompromitteret

immunforsvar

- Candiduria

200-400 mg

dagligt

7-21 dage. Der kan

anvendes længere

behandlingsforløb til

patienter med

kompromitteret

immunforsvar.

- Kronisk atrofisk

candidiasis

50 mg dagligt

14 dage

- Kronisk

mukokutan

candidiasis

50-100 mg

dagligt

Op til 28 dage. Længere

behandlingsforløb

afhængigt

af både sværhedsgrad eller

underliggende

kompromitteret

immunforsvar og

infektion

Forebyggelse af

recidiverende

mucosal candidiasis

hos patienter

med hiv, der er i høj

risiko for recidiv

- Orofaryngeal

candidiasis

100-200 mg

dagligt eller 200

3 gange ugentligt.

Uendeligt

behandlingsforløb for

patienter med

kronisk immunsuppression

- Øsofageal

candidiasis

100-200 mg

dagligt eller

200 mg 3 gange

ugentligt

Uendeligt

behandlingsforløb for

patienter med

kronisk

immunsuppres-

sion

40609_spc.doc

Side

3 af 20

Profylakse af

candidainfektioner

hos patienter med

langvarig

neutropeni

200-400 mg

Behandlingen skal

starte adskillige

dage inden den

forventede fremkomst af

neutropeni eller fortsætte

7 dage efter helbredelse af

neutropeni, når

neutrofiltallet kommer

over 1000 celler pr. mm

Særlige populationer

Ældre

Dosering skal justeres i forhold til nyrefunktion (se "Nedsat nyrefunktion").

Nedsat nyrefunktion

Fluconazol udskilles overvejende uændret i urinen. Der kræves ingen ændring ved

enkeltdosisbehandling. Hos patienter (inklusive børn) med nedsat nyrefunktion, der er i

flerdosisbehandling med offluconazol, gives initialt 50-400 mg, baseret på den anbefalede

daglige dosis for den pågældende indikation. Efter denne begyndelsesdosis bør den daglige

dosis (efter indikation) baseres på følgende skema:

Creatininclearance (ml/min.)

Procent af anbefalet dosis

> 50

100 %

≤ 50 (ingen dialyse)

50 %

Regelmæssig dialyse

100 % efter hver dialyse

Patienter i regelmæssig dialyse skal have 100 % af den anbefalede dosis efter hver

dialysebehandling. På ikke-dialysedage bør patienterne få nedsat dosis i forhold til deres

creatininclearance.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede data om patienter med nedsat leverfunktion. Derfor bør

fluconazol administreres med forsigtighed til patienter med leverdysfunktion (se pkt.

4.4 og 4.8).

Pædiatrisk population:

En maksimal dosis på 400 mg dagligt bør ikke overskrides hos børn.

Som ved lignende infektioner hos voksne er behandlingsvarigheden baseret på det kliniske

og mykologiske respons. Fluconazol administreres som en enkelt daglig dosis.

Ved dosering til børn med nedsat nyrefunktion henvises der til "Nedsat nyrefunktion".

Fluconazols farmakokinetik er ikke undersøgt hos børn med nedsat nyrefunktion (se nedenfor

vedrørende "fuldbårne nyfødte", som ofte udviser primær umoden nyrefunktion).

40609_spc.doc

Side

4 af 20

Spædbørn, småbørn og børn (fra 28 dage til 11 år):

Indikation

Dosering

Anbefalinger

- Mucosal candidiasis

Begyndelsesdosis: 6 mg/kg

Efterfølgende dosis: 3 mg/kg

dagligt

En begyndelsesdosis kan

anvendes på den første dag for

hurtigere

at nå steady state-niveauer

- Invasiv candidiasis

- Kryptokokmeningitis

Dosis: 6-12 mg/kg dagligt

Afhængigt af sygdommens

sværhedsgrad

- Vedligeholdelsesbehandling

til at forebygge recidiverende

kryptokokmeningitis hos børn

med høj risiko for recidiv

Dosis: 6 mg/kg dagligt

Afhængigt af sygdommens

sværhedsgrad

- Profylakse af Candida hos

patienter med kompromitteret

immunforsvar

Dosis: 3-12 mg/kg dagligt

Afhængigt af graden og

varigheden af den

inducerede

neutropeni (se dosering

til voksne)

Unge (12-17 år):

Afhængigt af vægt og pubertetsudvikling skal den ordinerende læge vurdere, hvilken

dosering (voksne eller børn), der er den mest passende. Kliniske data tyder på, at børn har en

højere

fluconazol-clearance, end der er observeret hos voksne. En dosis på 100, 200 og 400 mg hos

voksne svarer til en dosis på 3, 6 og 12 mg/kg hos børn for at opnå en sammenlignelig

systemisk eksponering.

Fuldbårne nyfødte (0-27 dage):

Nyfødte udskiller fluconazol langsomt.

Der er få farmakokinetiske data, der kan understøtte denne dosering til fuldbårne nyfødte (se

pkt. 5.2).

Aldersgruppe

Dosering

Anbefalinger

Fuldbårne nyfødte

(0-14 dage)

Samme mg/kg dosis som til

spædbørn, småbørn og børn

skal gives hver 72. time

En maksimal dosis på 12 mg/kg

hver 72. time bør ikke

overskrides

Fuldbårne nyfødte

(15-27 dage)

Samme mg/kg dosis som til

spædbørn, småbørn og børn

skal gives hver 48. time

En maksimal dosis på 12 mg/kg

hver 48. time bør ikke

overskrides

Indgivelsesmåde

Fluconazol kan enten administreres peroralt eller som intravenøs infusion.

Indgivelsesmåden er afhængig af patientens kliniske tilstand. Der er ikke behov for at

ændre den daglige dosis ved skift fra intravenøs til peroral administration eller vice versa.

Intravenøs infusion bør administreres ved en hastighed på maks. 10 ml/minut. Fluconazol er

formuleret i natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionsvæske, opløsning, hver på 200 mg

(100 ml glas) indeholdende 15 mmol Na+ og C1-. Eftersom fluconazol fås som fortyndet

natriumchloridopløsning bør infusionshastigheden tages i betragtning til patienter, der har

behov for natrium- eller væskerestriktion.

Vejledning i håndtering af produktet gives i pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for relaterede azoler eller over for et eller

flere af hjælpestofferne (se pkt. 6.1).

40609_spc.doc

Side

5 af 20

Samtidig administration af terfenadin er kontraindiceret hos patienter, der får multiple doser

fluconazol på 400 mg dagligt eller højere, baseret på resultater af en interaktionsundersøgelse

med multiple doser. Samtidig administration af andre lægemidler, der vides at forlænge QT-

intervallet, og som metaboliseres via cytokrom P450 (CYP) 3A4, f.eks. cisaprid, astemizol,

pimozid, quinidin og erythromycin, er kontraindiceret hos patienter, der får fluconazol (se pkt.

4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Tinea capitis

Fluconazol er undersøgt til behandling af tinea capitis hos børn. Det blev vist ikke at være

superiort i forhold til griseofulvin, og den samlede helbredelsesprocent var under 20 %.

Derfor bør fluconazol ikke bruges mod tinea capitis.

Kryptokokkose

Der er begrænset evidens for virkningen af fluconazol ved behandling af kryptokokkose på

andre steder (f.eks. pulmonal og kutan kryptokokkose), hvilket forhindrer

doseringsanbefalinger.

Dyb endemisk mykose

Der er begrænset evidens for virkningen af fluconazol ved behandling af andre former for

endemisk mykose, f.eks. paracoccidioidomykose, lymfokutan sporotrikose og

histoplasmose, hvilket forhindrer doseringsanbefalinger.

Renale system

Fluconazol bør administreres med forsigtighed til patienter med nyredysfunktion (se pkt.

4.2).

Hepatobiliære system

Fluconazol bør administreres med forsigtighed til patienter med leverdysfunktion.

Fluconazol har været associeret med sjældne tilfælde af alvorlig levertoksicitet, inklusive

dødsfald, primært hos patienter med alvorlige underliggende medicinske tilstande. I

tilfælde af fluconazol-associeret hepatotoksicitet har der ikke været observeret en åbenbar

relation til total dagsdosis, behandlingsvarighed, patientens køn eller alder. Fluconazol-

relateret hepatotoksicitet har sædvanligvis været reversibel efter seponering af

behandlingen.

Patienter med unormale leverfunktionsprøver under behandling med fluconazol skal

monitoreres nøje for udvikling af mere alvorlig leverskade.

Patienten skal informeres om symptomer, der tyder på alvorlige leverpåvirkninger (vigtig

asteni, anoreksi, vedvarende kvalme, opkastninger og gulsot). Behandling med fluconazol

skal straks seponeres, og patienten skal opsøge en læge.

Kardiovaskulært system

Nogle azoler, herunder fluconazol, er blevet forbundet med forlængelse af QT-intervallet

på elektrokardiogrammet. Ved erfaring efter markedsføringen er der blevet rapporteret om

sjældne tilfælde af torsades de pointes hos patienter, der tager fluconazol. Disse rapporter

omfattede alvorligt syge patienter med flere forstyrrende risikofaktorer, såsom strukturel

hjertesygdom, elektrolytubalancer og samtidig behandling, der kan have været

medvirkende årsag.

40609_spc.doc

Side

6 af 20

Fluconazol bør administreres med forsigtighed til patienter med disse potentielle

proarytmiske tilstande. Samtidig administration af andre lægemidler, der vides at forlænge

QT-intervallet, og som metaboliseres via cytokrom P450 (CYP) 3A4, er kontraindiceret (se

pkt. 4.3 og 4.5).

Halofantrin

Halofantrin har vist sig at forlænge QTc-intervallet ved den anbefalede terapeutiske dosis

og er et substrat af CYP3A4. Derfor frarådes samtidig brug af fluconazol og halofantrin (se

pkt. 4.5).

Dermatologiske reaktioner

Patienter har udviklet eksfoliative kutane reaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom og

toksisk epidermal nekrolyse under behandling med fluconazol. AIDS-patienter har en

højere tendens til udvikling af alvorlige, kutane reaktioner på mange lægemidler. Når

patienter med lettere svampeinfektioner behandlet med fluconazol udvikler udslæt, som

anses at være forbundet med behandlingen med dette lægemiddel, skal behandlingen

seponeres. Hvis patienter med invasive/systemiske svampeinfektioner udvikler udslæt, skal

de monitoreres nøje, og fluconazol skal seponeres, hvis der udvikles bulløse læsioner eller

erythema multiforme.

Overfølsomhed

I sjældne tilfælde er der rapporteret om anafylaksi (se pkt. 4.3).

Cytochrom P450

Fluconazol er en potent CYP2C9-hæmmer og en moderat CYP3A4-hæmmer. Fluconazol

er også en hæmmer af CYP2C19. Fluconazol-behandlede patienter, som samtidig

behandles med lægemidler, der har et snævert terapeutisk indeks og metaboliseres gennem

CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, bør monitoreres (se pkt. 4.5).

Terfenadin

Samtidig administration af fluconazol ved doser, der er lavere end 400 mg pr. dag, med

terfenadin skal nøje monitoreres (se pkt. 4.3 og 4.5).

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder 0,15 mmol natrium pr. ml. Dette bør tages i betragtning for

patienter på saltbegrænset kost.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig brug af følgende lægemidler er kontraindiceret:

Cisaprid: Der er rapporteret om hjertehændelser, herunder torsades de pointes, hos

patienter, som blev behandlet samtidigt med fluconazol og cisaprid. Et kontrolleret studie

viste, at samtidig administration af fluconazol 200 mg en gang dagligt og cisaprid 20 mg

fire gange dagligt, resulterede i en signifikant stigning i cisaprid-plasmaniveauet, og

forlængelse af QTc-intervallet. Samtidig behandling med fluconazol og cisaprid er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Terfenadin: Fordi der er forekommet alvorlige hjertearytmier sekundært til forlængelse af

QTc-intervallet hos patienter, der får azolsvampemidler sammen med terfenadin, er der

udført interaktionsundersøgelser. Et studie med en daglig dosis på 200 mg fluconazol viste

ingen forlængelse af QTc-intervallet. Et andet studie med en daglig dosis på 400 mg og

800 mg fluconazol viste, at fluconazol taget i doser på 400 mg pr. dag eller mere

40609_spc.doc

Side

7 af 20

signifikant øger plasmaniveauerne af terfenadin, når det tages samtidigt. Den kombinerede

anvendelse af fluconazol ved doser på 400 mg dagligt eller derover med terfenadin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig administration af fluconazol ved doser, der er lavere

end 400 mg pr. dag, med terfenadin skal nøje monitoreres.

Astemizol: Samtidig administration af fluconazol med astemizol kan nedsætte clearance af

astemizol. Resulterende øgede plasmakoncentrationer af astemizol kan medføre QT-

forlængelse og sjældne tilfælde af torsades de pointes. Samtidig administration af

fluconazol og astemizol er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Pimozid: Selvom der ikke er udført in vitro- eller in vivo-forsøg, kan samtidig

administration af fluconazol med pimozid resultere i en hæmning af metabolismen af

pimozid. Resulterende øgede plasmakoncentrationer af astemizol kan medføre QT-

forlængelse og sjældne tilfælde af torsades de pointes. Samtidig administration af

fluconazol og pimozid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Quinidin: Selvom der ikke er udført in vitro- eller in vivo-forsøg, kan samtidig

administration af fluconazol med quinidin resultere i en hæmning af metabolismen af

quinidin. Brug af quinidin har været associeret med QT-forlængelse og sjældne tilfælde af

torsades de pointes. Samtidig administration af fluconazol og quinidin er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Erythromycin: Samtidig brug af fluconazol og erythromycin kan øge risikoen for

kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og efterfølgende pludselig

hjertedød. Samtidig administration af fluconazol og erythromycin er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Samtidig brug af følgende lægemidler frarådes:

Halofantrin: Fluconazol kan øge halofantrins plasmakoncentration pga. en hæmmende

virkning på CYP3A4. Samtidig brug af fluconazol og halofantrin kan øge risikoen for

kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og efterfølgende pludselig

hjertedød. Denne kombination bør undgås (se pkt. 4.4).

Samtidig brug af følgende lægemidler indebærer forsigtighedsregler og dosisjusteringer:

Andre lægemidlers virkning på fluconazol

Rifampicin: Samtidig administration af fluconazol og rifampicin resulterede i et fald på 25

% i AUC og en 20 % kortere halveringstid af fluconazol. Hos patienter, der får samtidig

rifampicin, skal en øgning af fluconazoldosis overvejes.

Interaktionsundersøgelser har vist, at der ikke forekommer nogen klinisk signifikant

forringelse af fluconazolabsorptionen, hvis peroral fluconazol administreres sammen med

mad, cimetidin, antacida eller efter strålebehandling af hele kroppen ved

knoglemarvstransplantation.

40609_spc.doc

Side

8 af 20

Fluconazols virkning på andre lægemidler

Fluconazol er en potent hæmmer af cytokrom P450 (CYP) isoenzym 2C9 og en moderat

hæmmer af CYP3A4. Fluconazol er også en hæmmer af isoenzym CYP2C19. Ud over de

observerede/dokumenterede interaktioner nævnt nedenfor, er der en risiko for øget

plasmakoncentration af andre sammensætninger, der metaboliseres af CYP2C9 og

CYP3A4 administreret samtidigt med fluconazol. Derfor skal der udvise forsigtighed ved

brug af disse kombinationer, og patienterne skal monitoreres nøje. Fluconazols

enzymhæmmende virkning vedvarer i 4-5 dage efter seponering af fluconazolbehandlingen

pga. fluconazols lange halveringstid (se pkt. 4.3).

Alfentanil: Under samtidig behandling med fluconazol (400 mg) og intravenøs alfentanil

(20 µg/kg) hos raske frivillige, øgedes AUC 10 for alfentanil til det dobbelte, sandsynligvis

via hæmning af CYP3A4. Det kan være nødvendigt at justere alfentanildosis.

Amitriptylin, nortriptylin: Fluconazol øger virkningen af amitriptylin og nortriptylin.

5- nortriptylin og/eller S-amitriptylin kan måles ved påbegyndelse af

kombinationsbehandlingen og efter en uge. Dosis af amitryptylin/nortriptylin bør justeres

efter behov.

Amphotericin B: Samtidig administration af fluconazol og amphotericin B hos inficerede,

normale og immunsuppressive mus viste følgende resultater: En lille additiv antimykotisk

virkning ved systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion ved intrakraniel

infektion med Cryptococcus neoformans, og antagonisme mellem de to lægemidler ved

systemisk infektion med A. fumigatus. Den kliniske signifikans af resultater, der blev

opnået i disse undersøgelser, er ukendt.

Antikoagulanter: Der er, som med andre antimykotiske azoler, efter markedsføring

rapporteret om blødninger (blå mærker, næseblod, gastrointestinal blødning, hæmaturi og

melæna) i forbindelse med stigninger i protombintiden hos patienter, der får fluconazol

samtidig med warfarin. Ved samtidig behandling med fluconazol og warfarin øgedes

protombintiden op til det dobbelte. Dette skyldes sandsynligvis en hæmning af

metabolismen af warfarin gennem CYP2C9. Protombintiden skal overvåges nøje hos

patienter, som behandles samtidigt med fluconazol og antikoagulanter af coumarin-typen.

Det kan være nødvendigt at justere warfarindosis.

Benzodiazepiner (korttidsvirkende), dvs. midazolam, triazolam: Efter peroral

administration af midazolam, resulterede fluconazol i væsentlige stigninger i

midazolamkoncentrationer og psykomotoriske virkninger. Samtidig indtagelse af

fluconazol 200 mg og midazolam 7,5 mg peroralt øgede henholdsvis AUC og

halveringstiden for midazolam 3,7 gange og 2,2 gange. Fluconazol 200 mg dagligt givet

samtidigt med triazolam 0,25 mg peroralt øgede AUC og halveringstiden for triazolam

henholdsvis 4,4 gange og 2,3 gange. Forstærkede og forlængede virkninger af triazolam er

observeret ved samtidig behandling med flucoazol. Hvis samtidig

benzodiazepinbehandling er nødvendig til patienter, der er i behandling med fluconazol,

skal man overveje at nedsætte benzodiazepindosis, og patienten skal monitoreres på

passende vis.

Carbamazepin: Fluconazol hæmmer metabolismen af carbamazepin, og der er observeret

en stigning i serum-carbamazepin på 30 %. Der er risiko for udvikling af

40609_spc.doc

Side

9 af 20

carbamazepintoksicitet. Det kan være nødvendigt at justere carbamazepindosis, afhængigt

af koncentrationsmålinger/virkning.

Calcium-kanalblokkere: Visse calcium-kanalantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin,

verapamil og felodipin) metaboliseres af CYP3A4. Fluconazol kan øge den systemiske

eksponering af calcium-kanalantagonisterne. Hyppig monitorering for bivirkninger

anbefales.

Celecoxib: Ved samtidig behandling med fluconazol (200 mg dagligt) og celecoxib (200

mg) var celecoxib Cmax og AUC øget med henholdsvis 68 % og 134 %. Halvdelen af

celecoxib-dosis kan være nødvendig ved kombination med fluconazol.

Cyclophosphamid: Kombinationsbehandling med cyclophosphamid og fluconazol

resulterer i en stigning i serumbilirubin og serumcreatinin. Kombinationen kan anvendes,

hvis der tages yderligere højde for risikoen for øget serumbilirubin og serumcreatinin.

Fentanyl: Der er rapporteret ét dødsfald ved en fentanylforgiftning pga. mulig

fentanyl/fluconazol-interaktion. Endvidere blev det vist, at fluconazol hos raske frivillige

signifikant forsinkede eliminationen af fentanyl. En øget fentanylkoncentration kan

medføre respirationsdepression. Patienter skal monitoreres nøje for den mulige risiko for

respirationsdepression. Det kan være nødvendigt at justere fentanyldosis.

HMG-CoA-reduktasehæmmere: Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges, hvis

fluconazol administreres sammen med HMG-CoA-reduktasehæmmere, som metaboliseres

via CYP3A4, f.eks. atorvastatin og simvastatin, eller via CYP2C9, som f.eks. fluvastatin.

Hvis samtidig behandling er nødvendig, bør patienten observeres for symptomer på

myopati og rhabdomyolyse, og creatininkinase skal kontrolleres. HMG-CoA-

reduktasehæmmere bør seponeres, hvis der observeres markant stigning i

creatininkinasekoncentrationerne, eller hvis der diagnosticeres eller er mistanke om

myopati eller rhabdomyolyse.

Immunhæmmere (dvs. ciclosporin, everolimus, sirolimus og tacrolimus):

Ciclosporin: Fluconazol øger signifikant koncentrationen og AUC af ciclosporin. Ved

samtidig behandling med fluconazol 200 mg dagligt og ciclosporin (2,7 mg/kg/dag) var der

en 1,8 gange stigning i AUC for ciclosporin. Denne kombination kan anvendes til at

reducere dosis af ciclosporin afhængigt af ciclosporinkoncentrationen.

Everolimus: Selvom det ikke er udført in vivo- eller in vitro-forsøg, kan fluconazol øge

serumkoncentrationerne af everolimus ved hæmning af CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazol øger plasmakoncentrationerne af sirolimus, formodentlig ved at

hæmme metabolismen af sirolimus via CYP3A4 og P-glykoprotein. Denne kombination

kan anvendes med en doseringsjustering af sirolimus, afhængigt af

virkningen/koncentrationsmålingerne.

Tacrolimus: Fluconazol kan øge serumkoncentrationerne af oralt administreret tacrolimus

op til

5 gange pga. hæmning af tracrolimusmetabolismen gennem CYP3A4 i tarmene. Der er

ikke observeret signifikante, farmakokinetiske ændringer ved intravenøs administration af

40609_spc.doc

Side

10 af 20

tacrolimus. Øgede tacrolimusniveauer er blevet forbundet med nefrotoksicitet. Dosis af

oralt administreret tacrolimus skal nedsættes afhængigt af tacrolimuskoncentrationen.

Losartan: Fluconazol hæmmer metabolismen af losartan til dets aktive metabolit (E-3174),

som er ansvarlig for det meste af den angiotensin II- receptor-antagonisme, som

forekommer under behandling med losartan. Patienterne skal løbende have målt

blodtrykket.

Metadon: Fluconazol kan øge serumkoncentrationen af metadon. Det kan være nødvendigt

at justere metadondosis.

Non-steroide antiinflammatoriske midler: Cmax og AUC for flurbiprofen blev øget med

henholdsvis 23 % og 81 %, når det blev administreret samtidigt med fluconazol

sammenlignet med administration af flurbiprofen alene. Ligeledes steg Cmax og AUC for

den farmakologisk aktive isomer [S-(+)-ibuprofen] med henholdsvis 15 % og 82 %, når

fluconazol blev administreret samtidigt med racemisk ibuprofen (400 mg) sammenlignet

med administration af racemisk ibuprofen alene.

Selvom det ikke er blevet specifikt undersøgt, har fluconazol potentialet til at øge den

systemiske eksponering af andre NSAID-præparater, der metaboliseres af CYP2C9 (f.eks.

naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Hyppig monitorering af bivirkninger og

toksicitet relateret til NSAID-præparater anbefales. Det kan være nødvendigt at justere

dosis af NSAID-præparater.

Phenytoin: Fluconazol hæmmer metabolismen af phenytoin i leveren. Samtidig gentaget

administration af 200 mg fluconazol og 250 mg phenytoin intravenøst forårsagede en

stigning af AUC24 og Cmin for phenytoin med hhv. 75 % og 128 %. Ved samtidig

administration bør serumkoncentrationsniveauerne af phenytoin monitoreres for at undgå

phenytointoksicitet.

Prednison: Der er rapporteret om en levertransplanteret patient behandlet med prednison,

der udviklede akut bibyrebarkinsufficiens efter seponering af tre måneders behandling med

fluconazol. Seponeringen af fluconazol forårsagede antageligt øget CYP3A4-aktivitet,

hvilket førte til øget metabolisme af prednison. Patienter i langvarig behandling med

fluconazol og prednison bør monitoreres nøje for binyrebarkinsufficiens, når fluconazol

seponeres.

Rifabutin: Fluconazol øger serumkoncentrationen af rifabutin, hvilket medfører en

øgning af AUC for rifabutin med 80 %. Der er rapporteret uveitis hos patienter, som

fik samtidig behandling med fluconazol og rifabutin. Ved kombinationsbehandling

skal symptomerne på rifabutin-toksicitet tages i betragtning.

Saquinavir: Fluconazol øger AUC og Cmax for saquinavir med henholdsvis ca. 50 og 55

% pga. hæmning af metabolismen af saquinavir i leveren via CYP3A4 og hæmning af

P-glykoprotein. Interaktion med saquinavir/ritonavir er ikke blevet undersøgt og kan være

mere markant. Det kan være nødvendigt at justere saquinavirdosis.

Sulfonylurinstoffer: Fluconazol har udvist forlænget serumhalveringstid ved samtidig oral

administration af sulfonylurinstoffer (f.eks. chlorpropamid. glibenclamid, glipizid og

40609_spc.doc

Side

11 af 20

tolbutamid) hos raske frivillige. Hyppig overvågning af blodglukoseniveauet og passende

reduktion af sulfonylurinstofdosis anbefales ved samtidig administration.

Theophyllin: I en placebokontrolleret interaktionsundersøgelse medførte administration af

fluconazol 200 mg i 14 dage et fald på 18 % af den gennemsnitlige plasmaclearance for

theofyllin. Patienter, som får høje doser af theofyllin eller som af anden årsag har forhøjet

risiko for theofyllintoksicitet bør observeres for tegn på theofyllintoksicitet, mens de får

fluconazol. Behandlingen bør ændres ved tegn på udvikling af toksicitet.

Vincaalkaloider: Selvom det ikke er blevet undersøgt, kan fluconazol øge

plasmaniveauerne af vincaalkaloiderne (f.eks. vincristin og vinblastin) og føre til

neurotoksicitet, som muligvis er forårsaget af en hæmmende virkning på CYP3A4.

A-vitamin: Baseret på et rapporteret tilfælde hos en patient, der fik

kombinationsbehandling med all-trans-retinolsyre (en syreform af A-vitamin) og

fluconazol, udviklede der sig CNS-relaterede bivirkninger i form af pseudotumor cerebri,

som forsvandt efter seponering af fluconazolbehandling. Denne kombination kan

anvendes, men forekomsten af CNS-relaterede bivirkninger skal tages med i betragtning.

Voriconazol: (CYP2C9- og CYP3A4-hæmmer): Samtidig administration af oral

voriconazol (400 mg hver 12. time i 1 dag, dernæst 200 mg hver 12. time i 2,5 dage) og

oral fluconazol (400 mg den 1. dag, dernæst 200 mg hver 24. time i 4 dage) til 8 raske,

mandlige forsøgspersoner, resulterede i en stigning i Cmax og AUCτ for voriconazol med

et gennemsnit på hhv. 57 % (90 % KI: 20 %, 107 %) og 79 % (90 % KI: 40 %, 128 %).

Den reducerede dosis og/eller hyppighed af voriconazol og fluconazol, der kan eliminere

denne virkning, er ikke blevet fastlagt. Det anbefales at monitorere for

voriconazolrelaterede bivirkning, hvis voriconazol anvendes sekventielt efter fluconazol.

Zidovudin: Fluconazol øger Cmax og AUC for zidovudin med henholdsvis 84 % og 74 %

pga. et ca. 45 % fald i clearance af oralt zidovudin. Halveringstiden af zidovudin bliver

ligeledes forlænget med ca. 128 % efter kombinationsbehandling med fluconazol.

Patienter, der får denne kombination, bør monitoreres for udviklingen af

zidovudinrelaterede bivirkninger. Det kan overvejes at reducere zidovudindosis.

Azithromycin: Et open-label, randomiseret, trevejs-crossover-studie med 18 raske

forsøgspersoner vurderede virkningen af en enkelt 1200 mg oral dosis af azithromycin på

farmakokinetikken for en enkelt 800 mg oral dosis af fluconazol samt virkningerne af

fluconazol på farmakokinetikken for azithromycin. Der var ingen signifikant,

farmakokinetisk interaktion mellem fluconazol og azithromycin.

Orale kontraceptiva: To farmakokinetiske studier med kombinerede orale

antikonceptionsmidler er blevet foretaget med flere doser fluconazol. Der var ingen

relevante virkninger på hormonniveauet i 50 mg fluconazol-studiet, men ved 200 mg

dagligt steg AUC-værdierne for ethinylestradiol og levonorgestrel med henholdsvis 40 %

og 24 %. Det er således usandsynligt, at brug af flere doser fluconazol ved disse doser

påvirker virkningen af kombinerede orale antikonceptionsmidler.

40609_spc.doc

Side

12 af 20

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Et observationsstudie har vist en øget risiko for spontan abort hos kvinder, der er blevet

behandlet med fluconazol i første trimester.

Der har været rapporter om flere medfødte anomalier (herunder brachycefali, øredysplasi,

forstørret anterior fontanelle, buet lårbensknogle og radiohumeral synostose) hos børn, hvis

mødre blev behandlet for coccidioidomykose med høje doser fluconazol (400-800 mg/dag)

i mindst tre måneder. Sammenhængen mellem disse virkninger og fluconazol er ikke klar.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Fluconazol i standarddoser og korttidsbehandling bør ikke bruges under graviditet,

medmindre behandlingen er klart nødvendig. Fluconazol i høje doser og/eller i langvarige

regimer bør ikke bruges under graviditet, medmindre det er mod potentielt livstruende

infektioner.

Amning

Fluconazol udskilles i modermælken i koncentrationer, som er lavere end i plasma.

Amning kan fortsættes efter en enkelt dosis fluconazol 200 mg eller mindre. Amning

frarådes efter gentagen anvendelse eller efter høje doser af fluconazol.

Fertilitet

Fluconazol påvirkede ikke fertiliteten hos han- og hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke udført undersøgelser af fluconazols virkning på evnen til at føre motorkøretøj

eller bruge maskiner.

Patienter skal advares om risikoen for svimmelhed eller kramper (se pkt. 4.8), hvis man

tager fluconazol, og frarådes at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis et eller flere

af disse symptomer optræder.

4.8

Bivirkninger

De oftest (>1/10) rapporterede bivirkninger er hovedpine, mavesmerter, diarré, kvalme,

opkastning, forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet

alkalisk phosphatase i blodet og udslæt.

Følgende bivirkninger, som var relaterede til behandlingen, blev rapporteret under behandling

med fluconazol ved følgende hyppigheder:

40609_spc.doc

Side

13 af 20

Systemorganklasse

Almindelig

>1/100 til <1/10

Ikke almindelig

>1/1.000 til <1/100

Sjælden

>1/10.000 til <1/1000

Blod og lymfesystem

Anæmi

Agranulocytose,

leukopeni,

thrombocytopeni,

neutropeni

Immunsystemet

Anafylaksi

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi,

hypokaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Somnolens, insomni

Nervesystemet

Hovedpine

Krampeanfald,

paræstesi,

svimmelhed,

smagsforstyrrelser

Tremor

Øre og labyrint

Vertigo

Hjerte

Torsade de pointes*,

QT-forlængelse*

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter, opkastning,

diarré, kvalme

Obstipation,

dyspepsi, flatulens,

mundtørhed

Lever og galdeveje

Forhøjet

alaninaminotransferase*,

forhøjet

aspartataminotransferase*

, forhøjet alkalisk

phosphatase i blodet*

Kolestase*, gulsot*,

forhøjet bilirubin*

Leversvigt*,

hepatocellulær

nekrose*, hepatitis*,

hepatocellulær

skade*

Hud og subkutane

væv

Udslæt*

Udslæt forårsaget

af medicin,

urticaria*, pruritus,

øget

svedafsondring

Toksisk epidermal

nekrolyse*, Stevens-

Johnsons syndrom*,

akut generaliseret

eksantematøs

pustulose*,

eksfoliativ

dermatitis,

angioødem,

ansigtsødem, alopeci

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet:

Træthed, utilpashed,

asteni, feber

* Se pkt. 4.4.

Pædiatrisk population

Mønstret og forekomsten af bivirkninger og unormale laboratorieprøver, som er registreret

under kliniske forsøg med børn, er sammenlignelige for samme hos voksne.

40609_spc.doc

Side

14 af 20

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen,

Axel Heides Gade 1,

DK-2300 København S

Websted: WWW.meldenbivirkning. dk.

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er rapporteret om tilfælde af overdosering med fluconazol, hvor der samtidig forekom

hallucinationer og paranoid opførsel.

I tilfælde af overdosering kan symptomatisk behandling, (med støttende behandling og

ventrikelskylning efter behov) være tilstrækkeligt.

Eftersom fluconazol hovedsageligt udskilles i urinen, vil forceret diurese af øget volumen

sandsynligvis øge eliminationshastigheden. Hæmodialyse over tre timer reducerer

plasmaniveauerne med ca. 50 %.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation:

Antimykotika til systemisk anvendelse, triazolderivater.

ATC-kode: J02AC01

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Fluconazol er et svampemiddel af triazolgruppen. Dets primære virkningsmekanisme er

hæmning af svampe-cytokrom P-450-medieret 14-alfalanosterol-demetylering, et essentielt

trin i biosyntensen af ergosterol i svamp. Akkumuleringen af 14 alfamethyl-steroler

korrelerer med det efterfølgende tab af ergosterol i svampens cellemembran og kan være

ansvarlig for fluconazols antimykotiske aktivitet. Fluconazol er påvist at være mere

selektiv for svampe-cytokrom P-450-enzymer end for forskellige mammalske cytokrom P-

450-enzymsystemer.

Fluconazol 50 mg dagligt givet i op til 28 dage er påvist ikke at påvirke

plasmakoncentrationerne af testosteron hos mænd eller steroidkoncentrationerne hos

kvinder i den fødedygtige alder. Fluconazol 200-400 mg dagligt har ingen klinisk

signifikant virkning på endogene steroidniveauer eller på ACTH-stimuleret respons hos

raske, frivillige mænd. Interaktionsundersøgelser med antipyrin tyder på, at enkeltdoser

eller flere doser fluconazol 50 mg ikke påvirker metabolismen.

40609_spc.doc

Side

15 af 20

Følsomhed

in vitro

Flucocazol in vitro udviser antimykotisk aktivitet mod klinisk almindelige candidaarter

(inklusive C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata udviser en bred grad af

følsomhed, mens C. krusei er resistent mod fluconazol.

Fluconazol udviser også aktivitet in vitro mod Cryptococcus neoformans og Cryptococcus

gattii samt de endemiske mugarter Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,

Histoplasma capsulatum og Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

I dyreforsøg er der korrelation mellem MIC-værdier og virkningen mod eksperimentale

mykoser pga. Candida spp. I kliniske studier er der et næsten 1:1 lineært forhold mellem

AUC og fluconazoldosen. Der er også et direkte, men ikke perfekt forhold mellem AUC

eller dosis og et vellykket klinisk respons på oral candidose og i mindre grad candidæmi

over for behandling. Tilsvarende er helbredelse mindre sandsynligt for infektioner

forårsaget af stammer med en højere fluconazol-MIC.

Resistensmekanisme

Candida ssp har udviklet en række resistensmekanismer over for antimykotiske azoler.

Svampestammer, som har udviklet en eller flere af disse resistensmekanismer, vides at

udvise høje minimale hæmmende koncentrationer (MIC) over for fluconazol, som har en

utilsigtet virkning in vivo og klinisk.

Der har været rapporter om superinfektion med candidaarter ud over C. albicans, som ofte

af natur ikke er følsomme over for fluconazol (f.eks. Candida krusei). Sådanne tilfælde kan

kræve anden antimykotisk behandling.

Breakpoints (ifølge EUCAST)

Baseret på analyser af farmakokinetiske/farmokodynamiske (PK/PD) data, har følsomhed

in vitro og klinisk respons EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial

susceptibility

Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) fastlagt breakpoints for

fluconazol for candidaarter (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-version 2).

Disse er blevet opdelt i breakpoints der ikke er relateret til art; som hovedsageligt er blevet

fastlagt på basis af PK/PD-data og er uafhængige af MIC-fordelinger af specifikke arter og

artsrelaterede breakpoints for de arter, der hyppigst forbindes med human infektion. Disse

breakpoints gives i nedenstående skema:

Antimykotisk Artsrelaterede breakpoints (F</R>)

Breakpoints

der ikke er

relateret til

F</R>

Candida

albicans

Candida

glabrata

Candida

albicans

Candida

glabrata

Fluconazol

Fluconazol

Fluconazol

Følsom, R = Resistent

A. =

Breakpoints, der ikke er relateret til art, er hovedsageligt blevet bestemt på grundlag af

PK/PD-data og er uafhængige af specifikke arters MIC-distribution. De er kun til

anvendelse for organismer, der ikke har specifikke breakpoints.

-- =

Følsomhedstest anbefales ikke, da arten er et dårligt mål for behandling med lægemidlet.

40609_spc.doc

Side

16 af 20

UE =

Der er utilstrækkelig evidens for, at pågældende arter er et godt mål for behandling med

lægemidlet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption: Fluconazol absorberes godt efter peroral administration. Den absolutte

biotilgængelighed er over 90 %. Oral absorption påvirkes ikke af samtidig indtagelse af

føde. Den maksimale fastende plasmakoncentration opnås 0,5 – 1,5 time efter

dosisindtagelse. 90 % af steady state niveauet nås efter 4-5 dage ved én daglig dosering.

Plasmakoncentrationen er proportional med dosis. Efter administration af 200 mg

fluconazol er C

omkring 4,6 mg/l, og plasmakoncentrationen ved steady-state efter 15

dage er omkring 10 mg/l. Efter indgivelse af 400 mg fluconazol er C

omkring 9 mg/l, og

plasmakoncentrationen ved steady-state efter 15 dage er omkring 18 mg/l.

Indtagelse af en dobbeltdosis på dag 1 resulterer i plasmakoncentrationer på cirka 90 % af

steady state på dag 2.

Distribution:

Fordelingsvolumen svarer til mængden af kropsvæske. Plasmaproteinbinding er lav (11-12

Niveauerne af fluconazol i spyt og opspyt svarer til plasmaniveauerne. Hos patienter med

meningitis forårsaget af svampeinfektion er niveauerne af fluconazol i

cerebrospinalvæsken omkring 80 % af de tilsvarende plasmaniveauer.

I stratum corneum, epidermis-dermis og eksokrin sved opnås højere koncentrationer af

flucanozol end i serum. Fluconazol akkumuleres i stratum corneum. Ved en dosis på 150

mg én gang om ugen var koncentrationen af fluconazol i stratum corneum efter 2 doser på

23,3 μg/g og 7 dage efter anden dosis var den stadig 7,1 μg/g.

Elimination:

Fluconazol udskilles hovedsageligt renalt. Ca. 80 % af dosis udskilles gennem urinen i

ikke-metaboliseret form. Fluconazolclearance er proportional med kreatininclearance. Der

er ikke set cirkulerende metabolitter.

Plasmahalveringstiden er ca. 30 timer.

Farmakokinetik hos ældre

Der er udført et farmakokinetisk studie på 22 individer på 65 år eller derover, som fik en

oral dosis fluconazol på 50 mg. 10 patienter fik samtidigt diuretika. C

på 1.54

g/ml

blev nået 1,2 timer efter indtagelse. Gennemsnitlig AUC var 76,4 ±20,3

t/ml og

gennemsnitlig halveringstid var 46,2 timer. Disse farmakologiske parametre var højere end

tilsvarende værdier rapporteret fra sunde, unge frivillige. Samtidig behandling med

diuretika gav ikke signifikante ændringer af AUC eller C

max.

Kreatininclearance (74

ml/min), mængden af lægemiddel udskilt uforandret i urinen (0-24 timer, 22 %) og renal

clearance estimeret for fluconazole (0,124 ml/min/kg) var generelt lavere for de ældre end

for de unge frivillige.

Ændringen af distributionen af fluconazol hos ældre er derfor relateret til nedsat

nyrefunktion, hvilket ofte ses hos denne patientgruppe. I et diagram, som viser hvert

individs sluthalveringstid mod kreatininclearance, blev de ældre sammenlignet med

tilsvarende kurver for såvel raske individer som for individer med varierende grad af

nedsat nyrefunktion. Sammenligningen viste, at 21 ud af de i alt 22 ældre lå inden for 95 %

40609_spc.doc

Side

17 af 20

konfidens intervallet for kurverne for halveringstid versus kreatininclearance. Disse

resultater svarer til hypotesen om, at de højere værdier af farmakokinetiske parameter som

er set hos ældre, sammenlignet med raske, unge frivillige, skyldes nedsat nyrefunktion hos

ældre.

Farmakokinetik hos børn:

Farmakokinetiske data fra 113 pædiatriske patienter, der indgik i 5 studier; 2

enkeltdosisstudier, 2 flerdosisstudier samt 1 studie med præmature nyfødte. Data fra 1

studie kunne ikke tolkes pga. ændringer i produktformuleringen i løbet af studiet.

Yderligere data var tilgængelige fra et ”compassionate use” studie.

Efter administration af 2-8 mg/kg fluconazol til børn i alderen 9 måneder til 15 år, fandtes

en AUC på 38 µg t/ml pr. 1 mg/kg dosisenhed. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid

for fluconazol var 15-18 timer, og distributionsvolumenet var ca. 880 ml/kg efter gentagne

doser. Efter indgift af enkeltdosis fandtes en højere plasmahalveringstid på ca. 24 timer.

Denne er sammenlignelig med plasmahalveringstiden for fluconazol efter en enkelt indgift

af 3 mg/kg i.v. til børn i alderen 11 dage til 11 måneder. Distributionsvolumenet i denne

aldersgruppe var ca. 950 ml/kg.

Erfaringerne med fluconazol hos nyfødte er begrænset til farmakokinetiske studier hos for

tidligt fødte. Den gennemsnitlige alder ved den første dosis var 24 timer (9-36 timer), og

den gennemsnitlige fødselsvægt var 0,9 kg (0,75-1,0 kg) hos 12 for tidligt fødte med

gennemsnitlig gestationsalder på ca. 28 uger. 7 patienter gennemførte undersøgelsen. Der

blev maksimalt givet 5 intravenøse infusioner à 6 mg/kg fluconazol hver 72. time. Den

gennemsnitlige halveringstid var 74 timer (44-185 timer) på dag 1, hvilket faldt over tid til

gennemsnitlig 53 timer (30-131 timer) på dag 7 og til 47 timer (27-68 timer) på dag 13.

AUC var 271 µg t/ml (173-385 µg t/ml) på dag 1 og steg til gennemsnitlig 490 µg t/ml

(292-734 µg t/ml) på dag 7 og faldt til 360 µg t/ml (167-566 µg t/ml) på dag 13.

Distributionsvolumen var 1183 ml/kg (1070-1470 ml/kg) på dag 1 og steg over tid til

gennemsnitlig 1184 ml/kg (510-2130 ml/kg) på dag 7 og 1328 ml/kg (1040-1680 ml/kg) på

dag 13.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata studier

Virkninger i ikke-kliniske studier blev kun observeret ved eksponeringer, der ansås som

tilstrækkeligt over den humane eksponering og tydede på ringe relevans for klinisk

anvendelse.

Karcinogenese

Fluconazol viste ikke tegn på karcinogent potentiale hos mus og rotter, der fik peroral

behandling i 24 måneder ved doser på 2,5, 5 eller 10 mg/kg/dag (ca. 2-7 gange den

anbefalede dosis til mennesker). Hanrotter, der fik 5 og 10 mg/kg/dag, havde øget

forekomst af hepatocellulære adenomer.

Reproduktionstoksicitet

Fluconazol påvirkede ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter, der blev behandlet peroralt

med daglige doser på 5, 10 eller

20 mg/kg eller med parenterale doser på 5, 25 eller 75 mg/kg.

Der var ingen bivirkninger hos fostre ved 5 eller 10 mg/kg; der sås en stigning i

anatomiske varianter hos fostre (for mange ribben, udvidet nyrebækken) og forsinket

ossifikation ved doser på 25 og 50 mg/kg og derover. Ved doser fra 80-320 mg/kg var der

40609_spc.doc

Side

18 af 20

øget fosterdødelig hos rotter samt anormaliteter hos fostre, inklusive buede ribben,

ganespalte og abnorm kraniofacial ossifikation.

Fødsler gik i gang en smule forsinket ved 20 mg/kg peroralt, og der sås dystoci og

forlængede fødsler hos nogle få hunner ved 20 mg/kg og 40 mg/kg intravenøst.

Forstyrrelserne i fødsler blev afspejlet ved en let stigning i antallet af dødfødte unger og et

fald i neonatal overlevelse ved disse dosisniveauer. Disse påvirkninger af fødslen er

forenelige med den artsspecifikke østrogensænkende egenskab fremkaldt af høje doser

fluconazol. En sådan hormonændring er ikke blevet observeret hos kvinder, der blev

behandlet med fluconazol (se pkt. 5.1).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Natriumhydroxid til pH justering

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel bør ikke blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale pakning. Må ikke fryses.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Nexcel pose med en studs prop og twist-off studs, pakket i aluminiumspose

Pakningsstørrelser:

10 x 50 ml

10 x 100 ml

10 x 200 ml.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Kun til éngangsbrug.

Ubrugt opløsning skal kasseres.

Før brug skal opløsningen kontrolleres visuelt for synlige partikler eller misfarvning.

Opløsningen må kun anvendes, hvis den er klar og uden partikler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Villerton Invest SA

rue Edward Steichen 14

2540-Luxembourg

Luxembourg

40609_spc.doc

Side

19 af 20

Repræsentant

Mylan Hospital AS

Postboks 194

1371 ASKER

Norge

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

40609

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. november 2007

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

13. juni 2018

40609_spc.doc

Side

20 af 20

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

2-8-2018

"Jian Pai Natural Skin Care Cream" contains antifungal drugs not listed on the label, which may pose serious health risks

"Jian Pai Natural Skin Care Cream" contains antifungal drugs not listed on the label, which may pose serious health risks

Health Canada testing of “Jian Pai Natural Skin Care Cream,” also called ‘’Yikangshuang,” found that it contains two antifungal drugs (fluconazole and miconazole) that are not listed on the product label, and may pose serious health risks.

Health Canada

24-5-2018

Consultation:  miconazole and fluconazole: proposed advisory statements for medicines

Consultation: miconazole and fluconazole: proposed advisory statements for medicines

The TGA is seeking comments on the proposed RASML statements for OTC medicines containing miconazole or fluconazole. Closing date: 21 June 2018

Therapeutic Goods Administration - Australia