Fluconazol "Aurobindo"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Fluconazol "Aurobindo" 200 mg kapsler, hårde
  • Dosering:
  • 200 mg
  • Lægemiddelform:
  • kapsler, hårde
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Fluconazol "Aurobindo" 200 mg kapsler, hårde
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 42587
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

15. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Fluconazol ”Aurobindo”, hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

25698

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fluconazol ”Aurobindo”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Fluconazol ”Aurobindo”

50 mg kapsler, hårde

Hver kapsel, hård, indeholder 50 mg fluconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 50,56 mg lactose/hård kapsel

Fluconazol ”Aurobindo”

150 mg kapsler, hårde

Hver kapsel, hård, indeholder 150 mg fluconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 151,68 mg lactose/hård kapsel

Fluconazol ”Aurobindo”

200 mg kapsler, hårde

Hver kapsel, hård, indeholder 200 mg fluconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 202,24mg lactose/hård kapsel

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Kapsler, hårde.

Fluconazol ”Aurobindo”

50 mg kapsler, hårde

Størrelse ‘4’ hård gelatinekapsel fyldt med hvidt til off-white pulver og præget med ‘E’ på

hvid til off-white uigennemsigtig overdel og med ‘95’ på den hvide til off-white

uigennemsigtige underdel med gult blæk.

Fluconazol ”Aurobindo”

150 mg kapsler, hårde

Størrelse ‘1’ hård gelatinekapsel fyldt med hvidt til off-white pulver og præget med ‘E’ på

hvid til off-white uigennemsigtig overdel og med ‘97’ på den hvide til off-white

uigennemsigtige underdel med gult blæk.

42587_spc.doc

Side 1 af 23

Fluconazol ”Aurobindo”

200 mg kapsler, hårde

Størrelse ‘0’ hård gelatinekapsel fyldt med hvidt til off-white pulver og præget med ‘E’ på

hvid til off-white uigennemsigtig overdel og med ‘98’ på den hvide til off-white

uigennemsigtige underdel med gult blæk.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Fluconazol ”Aurobindo” er indiceret til nedenstående svampeinfektioner (se pkt. 5.1).

Fluconazol ”Aurobindo” er indiceret til voksne til behandling af:

Kryptokokmeningitis (se pkt. 4.4).

Kokcidioidomykose (se pkt. 4.4).

Invasiv candidiasis.

Mukøs candidiasis inklusive orofaryngeal og øsofageal candidiasis, candiduri og

kronisk mukokutan candidiasis.

Kronisk oral atrofisk candidiasis (øm mund efter protese), hvis mundhygiejnen eller

lokalbehandling er utilstrækkelig.

Vaginal candidiasis, akut eller recidiverende, når lokalbehandling ikke er relevant.

Candida-balanitis, når lokalbehandling ikke er relevant.

Dermatomykoser inklusive tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor og

dermale candida-infektioner, når systemisk behandling er indiceret.

Tinea unguinium (onykomykose), når alternativ behandling ikke er relevant.

Fluconazol ”Aurobindo” er indiceret profylaktisk hos voksne:

Mod tilbagefald af kryptokokmeningitis hos patienter med høj risiko for recediv.

Mod tilbagefald af orofaryngeal eller øsofageal candidiasis hos patienter med hiv,

som har høj risiko for recidiv.

For at reducere incidensen af tilbagefald af vaginal candidiasis (4 eller flere episoder

om året).

Mod candida-infektioner hos patienter med forlænget neutropeni (f.eks. patienter med

hæmatologiske maligniteter, der får kemoterapi, eller patienter, der har fået

hæmatopoietisk stamcelletransplantation (se pkt. 5.1)).

Fluconazol ”Aurobindo” er indiceret til nyfødte (født til termin), spædbørn, småbørn,

børn og unge i alderen 0-17 år:

Fluconazol ”Aurobindo” anvendes til behandling af mukøs candidiasis (orofaryngeal,

øsofageal), invasiv candidiasis, kryptokokmeningitis samt til forebyggelse af

svampeinfektioner hos immunsupprimerede patienter. Fluconazol ”Aurobindo” kan

anvendes som vedligeholdesesbehandling til at forebygge tilbagefald af

kryptokokmeningitis hos børn med høj risiko for recediv (se pkt. 4.4).

Behandling kan startes, før identifikation og resultaterne af andre laboratorieundersøgelser

foreligger. Den antiinfektive behandling skal justeres i overensstemmelse med disse

resultater, når de foreligger.

Officielle retningslinjer vedrørende korrekt brug af antimykotika bør følges.

42587_spc.doc

Side 2 af 23

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosis afhænger af svampeinfektionens art og sværhedsgrad. Ved infektioner, der kræver

flergangsdosering, skal behandlingen fortsættes, indtil kliniske parametre eller

laboratorieprøver viser, at den aktive svampeinfektion er aftaget. Hvis behandlingen er for

kortvarig, kan det medføre recidiv af den aktive infektion.

Voksne:

Indikation

Dosering

Behandlingsvarighed

Kryptokokkose

- Behandling af

kryptokokmeningitis

Støddosis:

400 mg på dag 1.

Efterfølgende doser:

200-400 mg dagligt

Sædvanligvis mindst 6-

8 uger. Ved livstruende

infektioner kan den

daglige dosis øges til

800 mg.

- Vedligeholdelses

dosis til

forebyggelse af

tilbagefald af

kryptokokmeningitis

hos patienter med

høj risiko for

recediv.

200 mg dagligt

På ubestemt tid med en

daglig dosis på 200 mg

Kokcidioido-

mykose

200-400 mg

Fra 11 måneder og op til

24 måneder eller

længere afhængig af

patienten. 800 mg

dagligt kan overvejes til

nogle infektioner og

især ved meningeale

sygdomme.

Invasiv candi-

diasis

Støddosis:

800 mg på dag 1.

Efterfølgende doser:

400 mg dagligt

I almindelighed er den

anbefalede

behandlingsvarighed for

candidæmi 2 uger efter

første negative

bloddyrkning og

manglende tegn og

symptomer på

candidæmi.

Behandling af

mukøs

candidiasis

- Orofaryngeal

candidiasis

Støddosis:

200-400 mg på dag

1. Efterfølgende

dosis: 100-200 mg

dagligt.

7–21 dage (indtil

orofaryngeal candidiasis

er i bedring).

Længere perioder kan

anvendes til patienter

med alvorligt nedsat

immunforsvar.

42587_spc.doc

Side 3 af 23

- Øsofageal

candidiasis

Støddosis:

200-400 mg på dag

1. Efterfølgende

dosis:

100-200 mg dagligt.

14-30 dage (indtil

øsofageal candidiasis er

i bedring).

Længere perioder kan

anvendes til patienter

med alvorlig nedsat

immunfunktion.

- Candiduri

200-400 mg dagligt

7–21 dage. Længere

perioder kan anvendes

til patienter med

alvorlig nedsat

immunfunktion.

- Kronisk atrofisk

candidiasis

50 mg dagligt

14 dage

- Kronisk

mukokutan

candidiasis

50-100 mg dagligt

Op til 28 dage. Længere

afhængigt af både

infektionens

sværhedsgrad og

underliggende

immunkompromittering

/ infektion.

Forebyggelse af

tilbagefald af

mukøs

candidiasis hos

patienter med

hiv, der har høj

risiko for

tilbagefald

- Orofaryngeal

candidiasis

100-200 mg dagligt

eller 200 mg 3

gange om ugen.

Ubegrænset periode hos

patienter med kronisk

immunsuppression

- Øsofageal

candidiasis

100-200 mg dagligt

eller 200 mg 3

gange om ugen

Ubegrænset periode hos

patienter med kronisk

immunsuppression.

Genital candi-

diasis

- Akut vaginal

candidiasis

- Candidal balanitis

150 mg

Enkeltdosis

- Behandling af og

profylaktisk mod

tilbage-vendende

vaginal candidiasis

(4 eller flere

episoder pr. år)

150 mg hver 3. dag

i alt 3 gange (dag 1,

4 og 7) efterfulgt af

150 mg én gang

ugentligt som

vedligeholdelses-

dosis

Vedligeholdelsesdosis:

6 måneder.

Dermatomykos

en

- Tinea pedis,

- Tinea corporis,

- Tinea cruris,

150 mg én gang om

ugen eller 50 mg én

gang dagligt

2-4 uger, ved tinea

pedis kan op til 6 ugers

behandling være

42587_spc.doc

Side 4 af 23

- Candida-

Infektioner

nødvendig.

- tinea versicolor

300-400 mg én

gang om ugen

1-3 uger

50 mg én gang

dagligt

2-4 uger

- tinea unguinium

(onykomykose)

150 mg én gang om

ugen

Behandlingen skal

fortsættes, indtil den

inficerede negl er

erstattet (ikke inficeret

negl groet ud). Det kan

tage 3-6 måneder for en

fingernegl at gro ud på

ny og 6–12 måneder for

en tånegl.

Væksthastigheden har

dog betydelig individuel

variation og

aldersvariation. Efter en

succes-fuld behandling

af langvarige kroniske

infektioner kan neglen

af og til forblive

beskadiget.

Profylakse ved

candida-

infektioner hos

patienter med

langvarig

neutropeni

200-400 mg

Behandlingen bør

indledes flere dage før,

neutropeni forventes at

opstå, og skal fortsættes

i 7 dage efter patientens

bedring efter

neutropenien, efter

neutrofiltallet er nået

>1.000/mm

Særlige patientgrupper

Ældre

Dosis bør justeres i henhold til nyrefunktionen (se ”Nedsat nyrefunktion”).

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen ændring af enkeltdosisbehandling. Hos patienter (inklusive børn) med

nedsat nyrefunktion, der skal i flerdosisbehandling med fluconazol, gives initialt 50–400

mg under hensyntagen til anbefalet daglig dosis for den pågældende indikation. Efter den

initiale støddosis bør daglig dosis (under hensyntagen til indikation) baseres på følgende

tabel:

42587_spc.doc

Side 5 af 23

Kreatininclearance (ml/min)

Procent af anbefalet dosis

> 50

100%

≤ 50 (ingen dialyse)

Regelmæssig dialyse

100% efter hver dialyse

Patienter i regelmæssig dialyse bør få 100% af den anbefalde dosis efter hver dialyse, og

på ikke-dialyse-dage bør patienten doseres i henhold til kreatininclearance.

Nedsat leverfunktion

Der er begrænsede tilgængelige data for patienter med nedsat leverfunktion. Fluconazol

skal derfor administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt.

4.4. og 4.8).

Pædiatrisk population

Til børn bør en maksimaldosis på 400 mg dagligt ikke overskrides.

Som ved tilsvarende infektioner hos voksne afhænger behandlingens varighed af det

kliniske og mykologiske respons. Fluconazol ”Aurobindo” gives som én enkelt daglig

dosis.

Til børn med nedsat nyrefunktion, se dosering under ”Nedsat nyrefunktion”. Fluconazols

farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos børn med nedsat nyrefunktion (se

nedenstående for ”Nyfødte (født til termin)” som ofte udviser primær umoden

nyrefunktion).

Spædbørn, småbørn og børn (fra 28 dage til 11 år):

Indikation

Dosering

Anbefaling

Mukøs candidiasis

Initialdosis: 6 mg/kg

Efterfølgende doser: 3

mg/kg dagligt

Initialdosis kan gives den

første dag for hurtigere at

opnå steady state niveau.

- Invasiv candidiasis

- Kryptokokmeningitis

Dosis: 6-12 mg/kg dagligt

Afhængigt af sygdommens

sværhedsgrad.

- Vedligeholdelses-behand-ling til

forebyggelse af tilbagefald af

kryptokokmeningitis hos børn

med høj risiko for recediv

Dosis: 6 mg/kg dagligt

Afhængigt af sygdommens

sværhedsgrad.

- Profylakse ved Candida hos

immunsupprimerede patienter

Dosis: 3-12 mg/kg dagligt

Afhængigt af sværhedsgrad

og varighed af den

inducerede neutropeni (se

under dosering til voksne)

Unge (mellem 12-17 år):

Afhængigt af vægt og udvikling vil lægen vurdere, hvilken dosering (voksne eller børn)

der er den mest hensigtsmæssige. Kliniske data tyder på, at børn har en højere fluconazol-

clearance end den, der ses hos voksne. Doser på 100, 200 og 400 mg til voksne svarer til

doser på 3, 6 og 12 mg/kg til børn for opnåelse af samme systemiske eksponering.

42587_spc.doc

Side 6 af 23

Sikkerhed og virkning ved indikationen genitial candidiasis hos børn er ikke klarlagt. De

tilgængelige sikkerhedsdata for andre pædiatriske indikationer er beskrevet i afsnit 4.8.

Hvis behandling af genitial candidiasis hos unge (fra 12-17 år) er tvingende nødvendig, bør

dosis være den samme som til voksne.

Nyfødte (født til termin) (0-27 dage):

Nyfødte udskiller fluconazol langsomt. Der er kun få farmakokinetiske data til at

understøtte nedenstående dosering til nyfødte (se pkt. 5.2).

Aldersgruppe

Dosering

Anbefaling

Nyfødte (født til termin) (0-14 dage)

Samme dosis mg/kg som til

ældre børn, men dosis skal

administre-res hver 72. time

En maksimal dosis

på 12 mg/kg hvert

3. døgn bør ikke

overskrides.

Nyfødte (født til termin) (15-27

dage)

Samme dosis mg/kg som til

ældre børn, men dosis skal

administre-res hver 48. time.

En maksimal dosis

på 12 mg/kg hvert

2. døgn bør ikke

overskrides.

Administrationsmåde

Fluconazol ”Aurobindo” kan administreres enten oralt eller ved intravenøs infusion.

Indgivelsesvejen afhænger af patientens kliniske tilstand. Det er ikke nødvendigt at ændre

den daglige dosis, når indgivelsesvejen ændres fra intravenøs til oral eller vice versa.

Kapslerne skal synkes hele og kan tages uafhængigt af måltider.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for fluconazol, andre azolderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig behandling med terfenadin er kontraindiceret hos patienter, der får

Fluconazol ”Aurobindo” 400 mg dagligt eller højere i flergangsdosering, baseret på

resultaterne i et interaktionsforsøg med flerdosisbehandling. Samtidig behandling med

andre lægemidler kendt for at forlænge QT-intervallet, og som metaboliseres af CYP3A4

som f.eks. cisaprid, astemizol, pimozid, quinidin og erythromycin er kontraindiceret hos

patienter, der får fluconazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Tinea capitis

Fluconazol er blevet undersøgt til behandling af tinea capitis hos børn. Resultatet er ikke

bedre end for griseofulvin, og succesraten var generelt mindre end 20%. Derfor bør

Fluconazol ”Aurobindo” ikke anvendes mod tinea capitis.

Kryptokokkose

Der er begrænset bevis for fluconazols virkning ved behandling af kryptokokkose andre

steder (f.eks. pulmonal eller kutan kryptokokkose). Dosisanbefaling er derfor ikke mulig.

Dyb endemisk mykose

Der er begrænset bevis for fluconazols virkning ved behandling af andre former for

endemiske mykoser som f.eks. parakokcidioidomykose, lymfokutan sporotrikose og

histoplasmose. Dosisanbefaling er derfor ikke mulig.

42587_spc.doc

Side 7 af 23

Nyresystemet

Fluconazol ”Aurobindo” bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Lever og galdeveje

Fluconazol ”Aurobindo” bør administreres med forsigtighed til patienter med nedsat

leverfunktion.

Fluconazol ”Aurobindo” er i sjældne tilfælde blevet forbundet med hepatotoksicitet,

herunder letale tilfælde, primært hos patienter med alvorlige tilgrundliggende sygdomme.

Der er ikke påvist nogen sammenhæng mellem hepatotoksicitet og den totale døgndosis af

fluconazol, behandlingsvarigheden eller patientens køn eller alder. I de fleste tilfælde var

hepatotoksiciteten reversibel efter seponering.

Patienter, som udvikler unormale leverfunktionsværdier under behandling med fluconazol,

skal monitoreres tæt for udvikling af mere alvorlige leverskader.

Patienten skal informeres om mulige tegn på alvorlig leversygdom (vigtigst asteni,

anoreksi, vedvarende kvalme, opkastning og gulsot) og om straks at afbryde behandlingen

og kontakte en læge.

Kardiovaskulært system

Nogle azoler, herunder fluconazol, er blevet forbundet med forlængelse af QT-intervallet i

ekg. Efter markedsføring er der set meget sjældne tilfælde af forlængelse af QT-intervallet

og torsades de pointes hos patienter i behandling med Fluconazol ”Aurobindo”. Disse

rapporter omfatter alvorligt syge patienter med flere sammenblandede risikofaktorer, som

strukturel hjertesygdom, elektrolytforstyrrelser og samtidig brug af anden medicin.

Fluconazol ”Aurobindo” bør administreres med forsigtighed til patienter med potentielt

proarytmiske tilstande. Samtidig administration af andre lægemidler, der er kendt for at

forlænge QT-intervallet, og som metaboliseres via CYP3A4 er kontraindiceret (se pkt. 4.3

og 4.5).

Halofantrin

Det er blevet påvist, at den anbefalede terapeutiske dosis af halofantrin forlænger QTc-

intervallet, og at det er et CYP3A4-substrat. Samtidig brug af fluconazol og halofantrin

anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5).

Dermatologiske reaktioner

Patienter har i sjældne tilfælde udviklet eksfoliative kutane reaktioner, som f.eks. Stevens-

Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse under behandling med fluconazol. Aids-

patienter er mere tilbøjelige til at udvikle alvorlige hudreaktioner i forbindelse med mange

lægemidler. Hvis der udvikles udslæt, der kan tilskrives fluconazol, hos en patient i

behandling for en overfladisk svampeinfektion, skal fluconazol seponeres. Hvis patienter

med invasive/systemiske svampeinfektioner udvikler udslæt, skal de monitoreres tæt og

fluconazol seponeres, hvis der udvikles bulløse læsioner eller erythema multiforme.

Overfølsomhed

I sjældne tilfælde er der rapporteret om anafylaktiske reaktioner (se pkt. 4.3).

42587_spc.doc

Side 8 af 23

CYP-isoenzymer

Fluconazol er en potent CYP2C9-hæmmer og en moderat CYP3A4-hæmmer. Fluconazol

er også en hæmmer af CYP2C19. Patienter, der får Fluconazol ”Aurobindo” samtidig med

lægemidler med et smalt terapeutisk vindue, og som metaboliseres via CYP2C9, CYP2C19

og CYP3A4, skal monitoreres (se pkt. 4.5).

Terfenadin

Patienter i samtidig behandling med fluconazol i doser under 400 mg dagligt og terfenadin

bør monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.3 og 4.5).

Dette lægemiddel indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med

arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Binyrebarkinsufficiens

Ketoconazol er kendt for at forårsage binyrebarkinsufficiens, hvilket også kan være

tilfældet med fluconazol, omend i sjælden grad.

Binyrebarkinsufficiens, som er forbundet med samtidig behandling med prednison, er

beskrevet i pkt. 4.5.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig anvendelse af de følgende andre lægemidler er kontraindiceret:

Cisaprid: Der har været rapporter om hjertetilfælde, herunder torsade de pointes hos

patienter, der fik samtidig behandling med fluconazol og cisaprid. En kontrolleret

undersøgelse viste, at fluconazol 200 mg én gang dagligt sammen med cisaprid 20 mg fire

gange dagligt førte til en signifikant forhøjelse af plasmaniveauerne af cisaprid og

forlængelse af QT-intervallet. Samtidig behandling med fluconazol og cisaprid er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Terfenadin: Da der er forekommet alvorlige hjertearytmier sekundært til forlængelsen af

QTc-intervallet hos patienter, der får azol-antimykotika sammen med terfenadin, er der udført

interaktionsundersøgelser. En undersøgelse med en 200 mg daglig dosis fluconazol viste ikke

en forlængelse i QTc-intervallet. En anden undersøgelse med en 400 mg og 800 mg daglig

dosis af fluconazol viste, at fluconazol ved doser på 400 mg dagligt eller derover signifikant

forøger plasmaniveauerne af terfenadin, når de tages samtidigt. Samtidig brug af fluconazol

ved doser på 400 mg eller derover sammen med terfenadin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig indgivelse af fluconazol ved doser under 400 mg dagligt og terfenadin skal

overvåges nøje.

Astemizol: Samtidig indgivelse af fluconazol og astemizol kan nedsætte astemizols

clearance. Resulterende forhøjede plasmakoncentrationer af astemizol kan føre til QT-

forlængelse og sjældne tilfælde af torsade de pointes. Samtidig behandling med fluconazol

og astemizol er kontraindiceret (se pkt 4.3).

Pimozid: Selvom der ikke er udført in vitro- eller in vivo-forsøg, kan samtidig indgivelse af

fluconazol og pimozid resultere i en hæmning af pimozid-metabolismen. Forhøjede

plasmakoncentrationer af pimozid kan føre til QT-forlængelse og sjældne tilfælde af torsade

de pointes. Samtidig behandling med fluconazol og pimozid er kontraindiceret (se pkt 4.3)..

42587_spc.doc

Side 9 af 23

Quinidin: Selv om det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, kan samtidig administration

af fluconazol og quinidin medføre hæmning af quinidins metabolisme. Behandling med

quinidin er blevet associeret med QT-forlængelse og i sjældne tilfælde torsades de pointes.

Samtidig behandling med fluconazol og quinidin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Erythromycin: Ved samtidig anvendelse af fluconazol og erythromycin er der øget risiko

for kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og som følge deraf

pludselig hjertedød. Samtidig behandling med fluconazol og erythromycin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig anvendelse af de følgende andre lægemidler kan ikke anbefales:

Halofantrin: Fluconazol kan øge halofantrins plasmakoncentration på grund af en

hæmmende effekt på CYP3A4. Ved samtidig behandling med fluconazol og halofantrin er

der øget risiko for kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og som

følge deraf pludselig hjertedød. Kombinationen bør undgås (se pkt. 4.4).

Amiodaron

Samtidig administration af fluconazol og amiodaron kan øge QT-forlængelsen. Derfor skal

der udvises forsigtighed, når begge lægemidler kombineres, især ved høje doser af

fluconazol (800 mg).

Samtidig anvendelse af de følgende andre lægemidler kræver forholdsregler og

dosisjustering:

Andre lægemidlers virkning på fluconazol

Rifampicin: Samtidig indgivelse af fluconazol og rifampicin resulterede i en 25 % reduktion i

AUC og en 20 % kortere halveringstid af fluconazol. En dosisforhøjelse af fluconazol skal

overvejes hos patienter, der samtidigt får rifampicin.

Interaktionsforsøg har vist, at der ikke sker klinisk signifikant ændring i absorptionen af

oralt administreret fluconazol ved anvendelse sammen med føde, cimetidin, antacida eller

efter helkrops-strålebehandling i forbindelse med knoglemarvstransplantation.

Hydrochlorthiazid:

I et farmakokinetisk interaktionsstudie medførte samtidig administration af flere doser

hydrochlorthiazid til raske frivillige forsøgspersoner en forøgelse af

plasmakoncentrationen af fluconazol på 40 %. En virkning i denne størrelsesorden

forudsætter ikke en ændring i fluconazoldosis hos patienter i samtidig behandling med

diuretika.

Fluconazols virkning på andre lægemidler

Fluconazol er en potent hæmmer af cytokrom P450 (CYP) isoenzym 2C9 og en moderat

hæmmer af CYP3A4. Fluconazol er også en hæmmer af isoenzymet CYP2C19 Ud over til

de observerede/dokumenterede interaktioner nævnt nedenfor, er der risiko for forhøjede

plasmakoncentrationer af andre stoffer, der indgives samtidigt med fluconazol, og

metaboliseres af CYP2C9 og CYP3A4. Derfor skal der udvises forsigtighed, når disse

kombinationer anvendes, og patienterne skal overvåges nøje. Den enzymhæmmende virkning

af fluconazol varer i 4-5 dage efter seponering af fluconazol-behandlingen på grund af

fluconazols lange halveringstid (se pkt. 4.3).

42587_spc.doc

Side 10 af 23

Alfentanil: Ved samtidig behandling med fluconazol (400 mg) og intravenøs alfentanil (20

μg/kg) hos raske forsøgspersoner steg AUC

for alfentanil til det dobbelte, sandsynligvis

på grund af hæmning af CYP3A4. Dosisjustering af alfentanil kan være nødvendig.

Amitriptylin, nortriptylin: Fluconazol øger virkningen af amitriptylin og nortriptylin. 5-

nortriptylin og/eller S-amitriptylin kan måles ved start af kombinationsbehandlingen og

efter en uge. Dosis af amitriptylin/nortriptylin skal justeres, hvis nødvendigt.

Amphotericin B: Samtidig indgivelse af fluconazol og amphotericin B hos inficerede normale

og immunsupprimerede mus viste følgende resultater: En lille additiv antimykotisk virkning

ved en systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion ved intrakraniel infektion med

Cryptococcus neoformans, og antagonisme mellem de to lægemidler ved systemisk

interaktion med A. fumigatus. Den kliniske betydning af resultaterne, der blev opnået i disse

undersøgelser, er ikke kendt.

Antikoagulantia: Som for andre antimykotiske azoler har erfaringer efter markedsføring

vist blødningstilfælde (blå mærker, epistaxis, gastrointestinal blødning, hæmaturi og

melæna) i forbindelse med forlænget protrombintid hos patienter, der får fluconazol

samtidig med warfarin. Ved samtidig behandling med fluconazol og warfarin var

protrombintiden forlænget til op til det dobbelte, sandsynligvis på grund af hæmning af

warfarin-metabolismen via CYP2C9. Protrombintiden skal monitoreres nøje hos patienter,

der får antikoagulantia af coumarin-typen eller indanedion-derivater samtidig med

fluconazol. Dosisjustering af det antikoagulerende middel kan blive nødvendig.

Benzodiazepiner (korttidsvirkende),

f.eks. midazolam, triazolam

: Efter oral administration

af midazolam medførte fluconazol en væsentlig stigning i midazolams koncentration og en

væsentligt øget psykomotorisk påvirkning. Samtidig oral administration af fluconazol 200

mg og midazolam 7,5 mg øgede midazolams AUC og halveringstid henholdsvis 3,7 og 2,2

gange. Samtidig oral administration af fluconazol 200 mg og triazolam 0,25 mg øgede

triazolams AUC og halveringstid henholdsvis 4,4 og 2,3 gange. Potenseret og forlænget

virkning af triazolam er set ved samtidig behandling med fluconazol. Hvis samtidig

behandling med benzodiazepin er nødvendig hos patienter i behandling med fluconazol,

bør det overvejes at give en mindre benzodiazepindosis, og patienterne bør moniteres i

passende grad.

Carbamazepin: Fluconazol hæmmer carbamazepins metabolisme, og der er observeret en

stigning i serum-carbamazepin på 30 %. Der er risiko for udvikling af carbamazepin-

toksicitet. En dosisjustering af carbamazepin kan være nødvendig afhængig af

koncentrationsmålinger/virkning.

Calciumblokkere: Visse calciumantagonister fra dihydropyridingruppen (nifedipin,

isradipin, amlodipin, verapamil og felodipin) metaboliseres af CYP3A4. Fluconazol har

potentialet til at øge den systemiske eksponering af calciumantagonister. Hyppig

overvågning for uønskede hændelser anbefales.

Celecoxib: Under samtidig behandling med fluconazol (200 mg dagligt) og celecoxib (200

mg) steg Cmax og AUC med hhv. 68 % og 134 %. Det kan være nødvendigt at halvere

celecoxib-dosis ved samtidig behandling af fluconazol.

42587_spc.doc

Side 11 af 23

Cyclophosphamid: Kombinationsbehandling med cyclophosphatmid og fluconazol

medfører en stigning i serum-bilirubin og serum-kreatinin. Kombinationen kan anvendes

med øget opmærksomhed på en stigning i serum-bilirubin og serum-kreatinin.

Fentanyl: Et letalt tilfælde af fentanylforgiftning er blevet rapporteret i forbindelse med en

mulig fentanyl-fluconazol-interaktion. Endvidere er det hos raske forsøgspersoner vist, at

fluconazol forsinkede eliminationen af fentanyl signifikant. En øget fentanylkoncentration

kan føre til respirationsdepression. Patienter skal overvåges nøje for en potentiel risiko for

respirationsdepression. Dosisjustering af fentanyl kan blive nødvendig.

HMG-CoA-reduktasehæmmere: Risikoen for myopati og rabdomyolyse forøges, når

fluconazol indgives samtidigt med HMG-CoA-reduktasehæmmere, som metaboliseres via

CYP3A4, såsom atorvastatin og simvastatin, eller via CYP2C9, såsom fluvastatin. Hvis

samtidig behandling er nødvendig, skal patienten observeres for symptomer på myopati og

rabdomyolyse, og kreatininkinase bør overvåges. HMG-CoA-reduktasehæmmere skal

seponeres, hvis der observeres en markant forhøjelse i kreatininkinase, eller hvis der

diagnosticeres eller mistænkes myopati/rabdomyolyse.

Immunsuppressiva (f.eks. ciclosporin, everolimus, sirolimus og tacrolimus):

Ciclosporin: Fluconazol øger koncentrationen og AUC af ciclosporin signifikant. Ved

samtidig behandling med fluconazol 200 mg dagligt og ciclosporin (2,7 mg/kg dagligt)

blev AUC for

ciclosporin øget 1,8 gange. Kombinationen kan anvendes med dosisnedsættelse af

ciclosporin afhængigt af ciclosporin-koncentrationen.

Everolimus: Selv om det ikke er undersøgt in vivo og in vitro, kan fluconazol muligvis øge

serum-koncentrationen af everolimus via hæmning af CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazol øger plasmakoncentrationen af sirolimus sandsynligvis ved at

hæmme metabo-liseringen af sirolimus via CYP3A4 og P-glykoprotein. Kombinationen

kan anvendes med dosisjuste-ring af sirolimus afhængigt af effekt/koncentrationsmålinger.

Tacrolimus: Fluconazol kan øge serumkoncentrationen af oralt administreret tacrolimus op

til 5 gange pga. hæmning af metabolismen af tacrolimus via CYP3A4 i tarmen. Der ses

ingen signifikante farma-kokinetiske ændringer, hvis tacrolimus gives intravenøst. Forhøjet

tacrolimus-koncentration er forbundet med nefrotoksicitet. Dosis af oral tacrolimus bør

nedsættes afhængigt af tacrolimus-koncentrationen.

Losartan: Fluconazol hæmmer losartans metabolisering til den aktive metabolit (E-31 74),

som er ansvarlig for størstedelen af angiotensin Il-receptor-antagonismen, som

forekommer under behandlingen med losartan. Patienterne skal løbende have målt deres

blodtryk.

Methadon: Fluconazol kan forhøje serumkoncentrationen af methadon. En dosisjustering

af methadon kan være nødvendig.

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler: Cmax og AUC af flurbiprofen blev øget med

hhv. 23 % og 81 %, når fluconazol blev indgivet samtidigt med flurbiprofen sammenlignet

med flurbiprofen alene. Ligeledes blev Cmax og AUC for den farmakologisk aktive isomer

[S-(+)-ibuprofen] øget med hhv. 15 % and 82 %, når fluconazol blev indgivet samtidigt

42587_spc.doc

Side 12 af 23

med racemisk ibuprofen (400 mg), sammenlignet med indgivelse af racemisk ibuprofen

alene.

Skønt det ikke er specifikt undersøgt, har fluconazol potentialet til at forøge den

systemiske eksponering af andre NSAID'er, der metaboliseres af CYP2C9 (f.eks.

naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Hyppig overvågning af uønskede

hændelser og toksicitet relateret til NSAID'er anbefales. En dosisjustering af NSAID'er kan

være nødvendig.

Phenytoin: Fluconazol hæmmer den hepatiske metabolisering af phenytoin. Samtidig

gentagen administration af 200 mg fluconazol og 250 mg phenytoin intravenøst

forårsagede en stigning i phenytoins AUC

med 75% og C

med 128%. Ved

kombinationsbehandling anbefales monitorering af serum-phenytoin for at undgå

phenytointoksicitet.

Prednison: Der er en rapport om en levertransplanteret patient, der blev behandlet med

prednison, og udviklede akut binyrebarkinsufficiens efter en tre måneders behandling med

fluconazol blev seponeret. Seponeringen af fluconazol medførte sandsynligvis en forhøjet

CYP3A4-aktivitet, som førte til en forøget prednison-metabolisme. Patienter i

langtidsbehandling med fluconazol og prednison skal overvåges nøje for

binyrebarkinsufficiens, når fluconazol seponeres.

Rifabutin: Fluconazol øger serum-koncentrationerne af rifabutin, som fører til en øget

AUC af rifabutin med op til 80 %. Der har været rapporter om uveitis hos patienter, der fik

samtidig behandling med fluconazol og rifabutin. Ved kombinationsbehandling skal

symptomerne på rifabutin-toksicitet tages med i overvejelserne.

Saquinavir: Fluconazol øger AUC og C

for saquinavir med henholdsvis ca. 50% og ca.

55% pga. hæmning af saquinavirs hepatiske metabolisering via CYP3A4 og hæmning af P-

glykoprotein. Inter-aktion med sanquinavir/ritonavir er ikke blevet undersøgt og kan være

betydelig. Dosisjustering af saquinavir kan være nødvendig.

Sulfonylurinstoffer: Fluconazol har vist sig at forlænge serum-halveringstiden ved samtidig

indgivelse af orale sulfonylurinstoffer (f.eks. chlorpropamid, glibenclamid, glipizid,

tolbutamid) hos raske frivillige forsøgspersoner. Hyppig overvågning af blodglucose og

hensigtsmæssig reduktion af sulfonylurinstof-doseringen anbefales ved samtidig indgivelse.

Theophyllin: I en placebokontrolleret interaktionsundersøgelse medførte indgivelsen af

fluconazol 200 mg i 14 dage en 18 % reduktion i den gennemsnitlige clearance-hastighed i

plasma for theophyllin. Patienter, der får højdosis theophyllin eller som ellers har en forøget

risiko for theophyllin-toksicitet, skal observeres for tegn på theophyllin-toksicitet, mens de får

fluconazol. Behandlingen skal modificeres, hvis der opstår tegn på toksicitet.

Vinca-alkaloider: Skønt det ikke er undersøgt, kan fluconazol forhøje plasmaniveauerne af

vinca-alkaloider (f.eks. vincristin og vinblastin), og føre til neurotoksicitet, muligvis på grund

af en hæmmende virkning på CYP3A4.

A-vitamin: Baseret på en rapport om en patient, der fik kombinationsbehandling med all-

trans-retinoidsyre (en syreform af A-vitamin) og fluconazol, udvikledes CNS-relaterede

bivirkninger i form af pseudotumour cerebri, som forsvandt efter seponering af fluconazol-

42587_spc.doc

Side 13 af 23

behandling. Denne kombination kan anvendes, men man skal være opmærksom på

forekomsten af CNS-relaterede bivirkninger.

Voriconazol (CYP2C9- og CYP3A4-hæmmer): Samtidig administration af oral

voriconazol (400 mg/12 timer i 1 dag, derefter 200 mg/12 timer i 2,5 dage) og oral

fluconazol (400 mg på dag 1, derefter 200 mg/24 timer i 4 dage) hos 8 raske mandlige

forsøgspersoner resulterede i en stigning i C

og AUCτ for voriconazol med

gennemsnitligt 57% (90% CI: 20%, 107%) henholdsvis 79% (90% CI: 40%, 128%).

Hvilken dosisreduktion og/eller ændring i doseringsfrekvens af voriconazfluconazol, der

vil elimenere denne virkning, er ikke fastlagt. Monitorering for voriconazol-relaterede

bivirkninger anbefales, hvis voriconazol anvendes sekventielt efter fluconazol.

Zidovudin: Fluconazol forøger Cmax og AUC for zidovudin med hhv. 84 % og 74 %, på

grund af en ca. 45 % reduktion i oral zidovudin-clearance. Halveringstiden af zidovudin

blev ligeledes forlænget med ca. 128 % efter kombinationsbehandling med fluconazol.

Patienter, der bliver behandlet med denne kombination, skal overvåges for udvikling af

zidovudin-relaterede bivirkninger. En dosisjustering af zidovudin kan være nødvendig.

Azithromycin: I et åbent, randomiseret, trevejs-crossover forsøg med 18 raske

forsøgspersoner blev det vurderet, om en enkelt oral dosis på 1.200 mg azithromycin havde

effekt på farmakokinetikken af en enkelt oral dosis på 800 mg fluconazol såvel som

fluconazols effekt på azithromycins farmako-kinetik. Der var ingen signifikant

farmakokinetisk interaktion mellem fluconazol og azithromycin.

Orale kontraceptiva: Der er udført 2 farmakokinetiske forsøg med et oral kontraceptivum

af kombi-nationstypen og gentagen dosering med fluconazol. Hormonkoncentrationerne

blev ikke påvirket i væsentlig grad i forsøget med 50 mg fluconazol, men ved døgndoser

på 200 mg steg AUC for ethinylestradiol og levonorgestrel med henholdsvis 40% og 24%.

Det er således næppe sandsynligt, at gentagne doser af fluconazol på dette niveau vil

påvirke effekten af et oralt kontraceptivum af kombinationstypen.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Et observationsstudie har vist en øget risiko for spontan abort hos kvinder, der er blevet

behandlet med fluconazol i første trimester.

Der er rapporter om flere medfødte anomalier (inklusive brakycefali, øredysplasi, stor

forreste fontanelle, femoral bøjning og radial-humeral synostose) hos spædbørn af mødre,

som blev behandlet i mindst 3 eller flere måneder med høje doser (400-800 mg dagligt) af

fluconazol for coccidioidomykose. Det er ikke klarlagt, om der et en forbindelse mellem disse

hændelser og brug af fluconazol.

Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Fluconazol bør ikke anvendes i standarddoseringer og kortvarig behandling til gravide,

medmindre det er absolut nødvendigt.

Fluconazol bør kun anvendes i høje doser og/eller i længerevarende behandling til gravide

med potentielt livstruende infektioner.

42587_spc.doc

Side 14 af 23

Amning

Fluconazol går over i modermælk og opnår en koncentration, der er lavere end i plasma.

Amning kan fortsættes efter en enkelt standarddosis på 200 mg fluconazol eller mindre.

Amning anbefales ikke efter gentagne doser eller efter høje fluconazoldoser.

Fertilitet

Fluconazol påvirker ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier over Fluconazol ”Aurobindo”s virkning på evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner. Patienterne bør advares om risikoen for svimmelhed

eller kramper (se pkt. 4.8), medens de tager Fluconazol ”Aurobindo”, og bør rådes til ikke

at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis disse symptomer forekommer.

4.8

Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger (>1/10) er hovedpine, abdominalsmerter, diarré,

kvalme, opkastning, forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet aspartat-aminotransferase,

forhøjet alkalisk fosfatase og udslæt

Følgende bivirkninger er set ved behandling med Fluconazol ”Aurobindo” med følgende

hyppighed:

Meget almindelig: (≥1/10)

Almindelig: (≥1/100, <1/10)

Ikke almindelig: (≥1/1.000, <1/100)

Sjælden (≥1/10.000, <1/1.000)

Ikke kendt (< 1/10,000, kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Systemorganklasser

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Blod og lymfesystem

Anæmi

Agranulocytose,

leukopeni,

trombocytopeni,

neutropeni

Immunsystemet

Anafylaksi

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi,

hypokaliæmi

Psykiske

forstyrrelser

Søvnighed, insomni

Nervesystemet

Hovedpine

Kramper,

paræstesier,

svimmelhed,

smagsforstyrrelse

Tremor

42587_spc.doc

Side 15 af 23

Øre og labyrint

Vertigo

Hjerte

Torsade de

(se pkt 4.4), QT-

forlængelse (se

pkt.4.4)

Mave-tarmkanalen

Abdominalsmerter,

opkastning, diarré,

kvalme

Obstipation,

dyspepsi, flatulens,

mundtørhed

Lever og galdeveje

Forhøjet alanin-

aminotransferase

(ALAT) (se pkt.

4.4), forhøjet

asparat-

aminotransferase

(ASAT) (se pkt.

4.4), forhøjet

alkalisk fosfatase

(se pkt. 4.4)

Kolestase (se pkt.

4.4), gulsot (se pkt.

4.4), forhøjet

bilirubin (se pkt.

4.4)

Leversvigt (se pkt.

4.4), hepatocellulær

nekrose (se pkt. 4.4),

hepatitis (se pkt.

4.4), hepatocellulær

skade (se pkt. 4.4)

Hud og subkutane

væv

Udslæt (se pkt.

4.4)

Lægemiddeludslæt*

(se pkt. 4.4),

urticaria (se pkt.

4.4), pruritus, øget

svedtendens

Toksisk epidermal

nekrolyse (se pkt.

4.4), Stevens-

Johnsons syndrom

(se pkt. 4.4), akut

generaliseret

eksantematøs

pustulose (se pkt.

4.4),

eksfoliativdermatit,

angioødem,

ansigtsødem, alopeci

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Myalgi

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed,

utilpashed, asteni,

feber

* Herunder ikke-flygtigt lægemiddeludslæt

42587_spc.doc

Side 16 af 23

Pædiatrisk population

Forekomsten af bivirkninger og abnorme laboratorieværdier set i pædiatriske kliniske

forsøg, eksklusive indikationen genitial candidiasis, er sammenlignelig med forekomsten

af bivirkninger hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der har været rapporter om overdosering med fluconazol og hallucinationer og paranoid

opførsel er samtidigt blevet rapporteret.

I tilfælde af overdosering, kan symptomatisk behandling (med understøttende foranstaltninger

og om nødvendigt maveskylning) være tilstrækkelig.

Fluconazol udskilles hovedsageligt i urinen. En forceret diurese øger formodentlig

eliminationshastigheden. En 3-timers hæmodialyse reducerer plasmaniveauerne med ca.

50 %.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antimykotika til systemisk brug, triazol-derivater

ATC-kode: J 02 AC 01

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Fluconazol er et triazol-antimykotikum. Den primære virkemekanisme er hæmning af et

essentielt trin i svampenes ergosterolbiosyntese, den CYP 450-medierede 14-alfa-

demetylering af lanosterol. Akkumulering af 14-alfa-methylsterol korrelerer med det

efterfølgende fald i ergosterol-koncentrationen i svampens cellemembran og kan være

årsagen til fluconazols antimykotisk effekt. Fluconazol er vist at være mere selektiv for

CYP 450-enzymer hos svampe end for forskellige CYP 450-enzymsystemer hos pattedyr.

Det er vist, at fluconazol 50 mg dagligt i op til 28 dage hverken påvirker plasma-

testosteron hos mænd eller steroidkoncentrationen hos kvinder i den fertile alder.

Fluconazol 200-400 mg dagligt har ingen klinisk signifikant effekt på endogene

steroidniveauer eller på ACTH-stimuleret respons hos raske, mandlige, frivillige

42587_spc.doc

Side 17 af 23

forsøgspersoner. Interaktionsforsøg med phenazon tyder på, at enkeltdosis eller gentagne

doser af fluconazol 50 mg ikke påvirker dets metabolisering.

Følsomhed

in vitro

Fluconazol viser in vitro en antimykotisk aktivitet mod de fleste klinisk almindelige

Candida-arter (herunder C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata viser et

bred følsomhedsspektrum, hvorimod C. krusei er resistent over for fluconazol.

Fluconazol viser også aktivitet mod Cryptococcus neoformans og Cryptococcus gatti samt

de endemiske skimmelsvampe Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis,

Histoplama capsulatum og Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetiske/farmakodynamisk forhold

Der er i dyreforsøg set korrelation mellem mindste hæmmende koncentrations(MIC)-

værdier og effekt over for eksperimentelle mykoser pga. Candida spp. I kliniske forsøg er

der en næsten 1:1 lineær sammenhæng mellem AUC og fluconazol-dosis. Der er også en

direkte, men ufuldkommen sammenhæng mellem AUC eller dosis og en positiv klinisk

respons for behandling af oral candidiasis og i mindre grad candidæmi. Ligeledes kureres i

mindre grad infektioner forårsaget af stammer med en højere fluconazol-MIC.

Resistensmekanisme(r)

Candida spp har udviklet et antal resistensmekanismer mod azol-antimykotika.

Svampearter, som har udviklet en eller flere resistensmekanisme(r), er kendte for at udvise

høje mindste hæmmende koncentrationsværdier (MIC) over for fluconazol. Dette påvirker

effekten in vivo og klinisk negativt.

Der har været rapporter om tilfælde af superinfektion med andre Candida-arter end C.

albicans, som ofte ifølge deres natur ikke er følsomme for fluconazol (f.eks. Candida

krusei). Sådanne tilfælde kan kræve behandling med et andet svampemiddel.

Grænseværdier (i henhold til EUCAST)

Baseret på analyser af farmakokinetiske/farmakodynamiske data (PK/PD), følsomheden in

vitro og klinsk respons har EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) fastlagt

breakpoints for fluconazol for Candida-arter (EUCAST fluconazol rational document

(2007)-version 2). Disse er blevet delt i ikke-artsrelaterede breakpoints, som primært er

fastlagt på baggrund af PK/PD-data og er uafhængige af MIC-fordelingen hos specifikke

arter, og i arts-relaterede breakpoints for de arter, som hyppigst er forbundet med infektion

hos mennesker. Disse breakpoints er angivet i tabellen nedenfor:

Antimykotikum Species-relaterede breakpoints

(S≤/R>)

Non-species-

relaterede

breakpoints

S≤/R>

Candid

a

albican

s

Candid

a

glabrat

a

Candid

a krusei

Candida

parapsilosi

s

Candida

tropicalis

Fluconazol

S = Følsom, R = Resistent

42587_spc.doc

Side 18 af 23

A = Non-species-relaterede breakpoints er blevet fastlagt primært på baggrund af PK/PD-

data og er uafhængige af MIC-fordelingen hos specifikke arter. De er kun til brug ved

organismer, som ikke har specifikke breakpoints.

-- = Følsomhedstest anbefales ikke, da arten er et dårligt mål for terapi med lægemidlet.

IE = Der er utilstrækkelig evidens for, at den pågældende art er et godt mål for terapi med

lægemidlet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fluconazols farmakokinetiske egenskaber er ens efter intravenøs og oral indgift.

Absorption

Absorberes godt efter oral indgift. Plasmakoncentrationen (og den systemiske

biotilgængelighed) er over 90% af de niveauer, som nås efter intravenøs indgift. Den orale

absorption påvirkes ikke af samtidig føde-indtagelse. Den maksimale plasmakoncentration

i fastende tilstand nås 0,5-1,5 time efter dosisindtagelse. Plasmakoncentrationen er

proportional med dosis. 90% af steady state-niveauet er nået 4-5 dage efter gentagen daglig

éngangsdosering. Indgift af støddosis (på dag 1) af dobbelt normal daglig dosis giver

plasmakoncentrationer på ca. 90% af steady state på dag 2.

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsvolumen svarer til legemets totale vandfase.

Plasmaproteinbindingen er lav (11-12%).

Fluconazol har god fordeling i hele legemets vandfase. Koncentrationen i spyt og sputum

svarer til plasmakoncentrationen. Hos patienter med svampemeningit er koncentrationen af

fluconazol i cerebrospinalvæsken ca. 80% af den tilsvarende plasmakoncentration.

I stratum corneum, epidermis-dermis og i ekkrin sved opnås højere koncentrationer af

fluconazol end i serum. Fluconazol akkumuleres i stratum corneum. Ved en dosis på 50 mg

1 gang dagligt var koncentrationen af fluconazol efter 12 dage 73 g/g, og 7 dage efter

behandlingsophør var den stadig 5,8 g/g. Efter 150 mg 1 gang ugentligt var

koncentrationen af fluconazol i stratum corneum 23,4 g/g på 7. dagen og 7 dage efter

anden dosis stadig 7,1 g/g.

Koncentrationen af fluconazol var 4,05 g/g i raske negle og 1,8 g/g i syge negle efter

150 mg 1 gang ugentligt i 4 måneder. Fluconazol kunne stadig måles i negleprøver 6

måneder efter behandlings-ophør.

Biotransformation

Fluconazol metaboliseres kun i lille omfang. Kun 11% af en radioaktiv dosis udskilles i

urinen som metabolitter. Fluconazol er en selektiv hæmmer af isoenzymerne CYP2C9 og

CYP3A4 (se pkt. 4.5). Fluconazol hæmmer også isozym CYP2C19.

Elimination

Plasmahalveringstiden for fluconazol er ca. 30 timer. Fluconazol udskilles overvejende

renalt, og ca. 80% af den indtagne dosis udskilles i urinen som uomdannet lægemiddel.

Fluconazolclearance er proportional med kreatinin-clearance. Der er ikke påvist

cirkulerende metabolitter.

Den lange plasmahalveringstid har skabt basis for enkeltdosisbehandling ved vaginal

candidiasis og dosering 1 gang dagligt og 1 gang ugentligt ved andre indikationer.

Farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion

42587_spc.doc

Side 19 af 23

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion, (GFR<20 ml/min) stiger halveringstiden

fra 30 til 98 timer. Som konsekvens heraf er dosisreduktion nødvendig. Fluconazol fjernes

ved hæmodialyse og i mindre grad ved peritonealdialyse. Efter 3 timers

hæmodialysebehandling er ca. 50% af fluconazol elimineret fra blodet.

42587_spc.doc

Side 20 af 23

Farmakokinetik hos børn

Farmakokinetiske data blev vurderet for 113 pædiatriske patienter i 5 undersøgelser: 2

enkeltdosisundersøgelser, 2 flerdosisundersøgelser og en undersøgelse hos for tidligt fødte.

Data fra en undersøgelse kunne ikke fortolkes på grund af ændringer i formulering i løbet

af undersøgelsen. Supplerende data var tilgængelige fra en "compassionate use"-

undersøgelse.

Efter indgivelse af 2 - 8 mg/kg fluconazol til børn i alderen fra 9 måneder til 15 år blev der

fundet en AUC på omkring 38 mikrog.t/ml pr.1 mg/kg dosisenheder. Den gennemsnitlige

halveringstid for elimination for fluconazol varierede mellem 15 og 18 timer, og

fordelingsvoluminet var ca. 880 ml/kg efter flere doser. En længere halveringstid for

elimination i plasma på ca. 24 timer blev fundet efter en enkelt dosis. Dette kan

sammenlignes med halveringstiden for elimination for fluconazol i plasma efter en enkelt

indgivelse på 3 mg/kg i.v. til børn i alderen 11 dage -11 måneder. Fordelingsvoluminet for

denne aldersgruppe var ca. 950 ml/kg.

Erfaring med fluconazol hos nyfødte er begrænset til farmakokinetiske undersøgelser af for

tidligt fødte. Den gennemsnitlige alder ved den første dosis var 24 timer (interval 9 - 36

timer), og den gennemsnitlige fødselsvægt var 0,9 kg (interval 0,75-1,10 kg) for 12 for

tidligt fødte med en gennemsnitlig gestationstid på omkring 28 uger. Syv patienter

gennemførte protokollen: Maksimalt fem intravenøse infusioner af fluconazol 6 mg/kg

blev indgivet hver 72. time. Den gennemsnitlige halveringstid (timer) var 74 (interval 44-

185) på dag 1, hvilket faldt med tiden til et gennemsnit på 53 (interval 30-131) på dag 7 og

47 (interval 27-68) på dag 13. Arealet under kurven (mikrogram.t/ml) var 271 (interval

173-385) på dag 1, og steg med et gennemsnit på 490 (interval 292-734) på dag 7 og faldt

med et gennemsnit på 360 (interval 167-566) på dag 13. Fordelingsvoluminet (ml/kg) var

1183 (interval 1070-1470) på dag 1 og steg med tiden til et gennemsnit på 1184 (interval

510-2130) på dag 7 og 1328 (interval 1040-1680) på dag 13.

Farmakokinetik hos ældre

Et farmakokinetisk forsøg blev foretaget med 22 personer, der var 65 år eller ældre, og

som fik en enkelt dosis 50 mg fluconazol. 10 af disse patienter fik samtidig diuretika. C

var 1,54 μg/ml og blev nået 1,3 timer efter indtagelse. Gennemsnitligt AUC var 76,4 ±

20,3 μg·t/ml, og den gennemsnitlige halveringstid var 46,2 timer. Disse farmakokinetiske

parametre er højere end de tilsvarende værdier rapporteret hos unge, raske, frivillige

mænd. Samtidig administration af diuretika ændrede ikke AUC eller C

signifikant.

Kreatininclearance (74 ml/min), den procentdel af lægemidlet, der blev genfundet

uomdannet i urinen (0-24 time, 22%), og estimater for fluconazols renale clearance (0,124

ml/min/kg) hos ældre var desuden generelt lavere end værdierne hos yngre, frivillige

forsøgs-personer. Ændringen i fluconazols fordeling hos ældre synes derfor at være

relateret til nedsat nyrefunktion, som er karakteristisk hos denne patientgruppe.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I de prækliniske forsøg blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad

overstiger den maksimale humane eksponering. Disse virkninger vurderes derfor til at være

af ringe klinisk relevans.

Karcinogenicitet

Fluconazol viste ikke tegn på karcinogenicitet hos mus og rotter behandlet i 24 måneder

med doser på 2,5, 5 eller 10 mg/kg/dag oralt (ca. 27 gange den anbefalede humane dosis).

Hanrotter behandlet med 5 og 10 mg/kg/dag havde en øget hyppighed af hepatocellulære

adenomer.

42587_spc.doc

Side 21 af 23

Reproduktionstoksicitet

Fluconazol påvirkede ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter behandlet med daglige doser

på 5, 10 e

ller 20 mg/kg oralt eller 5, 25 eller 75 mg/kg parenteralt.

Der var ingen føtale virkninger ved 5 eller 10 mg/kg; stigning i føtale anatomiske varianter

(overtallige ribben, dilatation af pelvis renalis) og forsinket ossifikation er set ved 25 og 50

mg/kg og højere doser. Ved doser mellem 80 og 320 mg/kg steg embryoletaliteten hos

rotter; de føtale misdannelser inkluderede bølge-formede ribben, ganespalte og abnorm

kranio-facial ossifikation.

Fødslens indtræden var let forsinket efter 20 mg/kg oralt, og dystoci og forlænget fødsel

blev set hos nogle få moderdyr efter 20 og 40 mg/kg intravenøst. Fødselsforstyrrelserne

reflekteredes i en let stigning i antallet af dødfødte unger og nedsat neonatal overlevelse

ved disse dosisniveauer. Disse virkninger på fødslen hos rotter er i overensstemmelse med

den artsspecifikke østrogensænkende egenskab, som opstårefter høje doser fluconazol.

Tilsvarende hormonforandringer er ikke set hos kvinder behandlet med fluconazol (se pkt.

5.1).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Natriumlaurylsulfat

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Kapselskal

Titandioxid (E 171)

Natriumlaurylsulfat

Gelatine

Blæk

Shellac

Propylenglycol

Gul jernoxid (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Klart PVC/PVDC-aluminiumblisterkort

Fluconazol ”Aurobindo” 50 mg/150 mg/200 mg:

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, 100 kapsler

42587_spc.doc

Side 22 af 23

HDPE-flaske med børnesikret polypropylen-lukning

Fluconazol ”Aurobindo” 50 mg: 30 and 1000 (hospitalspakning) kapsler

Fluconazol ”Aurobindo” 200 mg: 30 and 500 (hsopitalspakning) kapsler

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

Repræsentant

Orion Pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg:

42585

150 mg:

42586

200 mg:

42587

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

18. maj 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. februar 2018

42587_spc.doc

Side 23 af 23

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

2-8-2018

"Jian Pai Natural Skin Care Cream" contains antifungal drugs not listed on the label, which may pose serious health risks

"Jian Pai Natural Skin Care Cream" contains antifungal drugs not listed on the label, which may pose serious health risks

Health Canada testing of “Jian Pai Natural Skin Care Cream,” also called ‘’Yikangshuang,” found that it contains two antifungal drugs (fluconazole and miconazole) that are not listed on the product label, and may pose serious health risks.

Health Canada

24-5-2018

Consultation:  miconazole and fluconazole: proposed advisory statements for medicines

Consultation: miconazole and fluconazole: proposed advisory statements for medicines

The TGA is seeking comments on the proposed RASML statements for OTC medicines containing miconazole or fluconazole. Closing date: 21 June 2018

Therapeutic Goods Administration - Australia