Flucoglan

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Flucoglan 50 mg kapsler, hårde
  • Dosering:
  • 50 mg
  • Lægemiddelform:
  • kapsler, hårde
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Flucoglan 50 mg kapsler, hårde
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 33262
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

6. september 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Flucoglan, hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

21252

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Flucoglan

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder 50 mg fluconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 49,5 mg lactose, vandfrit.

Hver hård kapsel indeholder 150 mg fluconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 148,5 mg lactose, vandfrit.

Hver hård kapsel indeholder 200 mg fluconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 198,0 mg lactose, vandfrit.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

Kapsler 50 mg: Lyseblå på den ene halvdel; hvide på den anden.

Kapsler 150 mg: Mellemblå på den ene halvdel; hvide på den anden.

Kapsler 200 mg: Mørkeblå på den ene halvdel; hvide på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Flucoglan er indiceret til nedenstående svampeinfektioner (se pkt. 5.1).

Flucoglan er indiceret til voksne til behandling af:

33262_spc.doc

Side 1 af 21

Kryptokokmeningitis (se pkt. 4.4).

Kokcidioidomykose (se pkt. 4.4).

Invasiv candidiasis.

Mukøs candidiasis inklusive orofaryngeal og øsofageal candidiasis, candiduri og

kronisk mukokutan candidiasis.

Kronisk oral atrofisk candidiasis (øm mund efter protese), hvis mundhygiejnen eller

lokalbehandling er utilstrækkelig.

Vaginal candidiasis, akut eller recidiverende, når lokalbehandling ikke er relevant.

Candida-balanitis, når lokalbehandling ikke er relevant.

Dermatomykoser inklusive tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor og

dermale candida-infektioner, når systemisk behandling er indiceret.

Tinea unguium (onykomykose), når alternativ behandling ikke er relevant.

Flucoglan er indiceret profylaktisk hos voksne:

Mod tilbagefald af kryptokokmeningitis hos patienter med høj risiko for recediv.

Mod tilbagefald af orofaryngeal eller øsofageal candidiasis hos patienter med hiv, som

har høj risiko for recediv.

For at reducere incidensen af tilbagefald af vaginal candidiasis (4 eller flere episoder

om året).

Mod candida-infektioner hos patienter med forlænget neutropni (f.eks. patienter med

hæmatologiske maligniteter, der får kemoterapi, eller patienter, der har fået

hæmatopoietisk stamcelletransplantation (se pkt. 5.1)).

Flucoglan er indiceret til nyfødte (født til termin), spædbørn, småbørn, børn og unge i

alderen 0-17 år:

Flucoglan anvendes til behandling af mukøs candidiasis (orofaryngeal, øsofageal), invasiv

candidiasis, kryptokokmeningitis samt til forebyggelse af svampeinfektioner hos

immunsupprimerede patienter. Flucoglan kan anvendes som vedligeholdesesbehandling til

at forebygge tilbagefald af kryptokokmeningitis hos børn med høj risiko for recediv (se

pkt. 4.4).

Behandling kan startes, før identifikation og resultaterne af andre laboratorieundersøgelser

foreligger. Den antiinfektive behandling skal justeres i overensstemmelse med disse

resultater, når de foreligger.

Officielle retningslinjer vedrørende korrekt brug af antimykotika bør følges.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosis afhænger af svampeinfektionens art og sværhedsgrad. Ved infektioner, der kræver

flergangsdosering, skal behandlingen fortsættes, indtil kliniske parametre eller

laboratorieprøver viser, at den aktive svampeinfektion er aftaget. Hvis behandlingen er for

kortvarig, kan det medføre recidiv af den aktive infektion.

Voksne

Indikation

Dosering

Behandlingsvarighed

Kryptokokkose

- Behandling af

kryptokokmeningitis

Støddosis:

400 mg på dag 1.

Efterfølgende

doser:

200-400 mg

daglig

Sædvanligvis mindst

6-8 uger.

Ved livstruende

infektioner kan den

daglige dosis øges til

800 mg.

33262_spc.doc

Side 2 af 21

-Vedligeholdelses-

dosis til forebyggelse

af tilbagefald af

kryptokokmeningitis

hos patienter med

høj risiko for

recediv.

200 mg daglig

På ubestemt tid med

en daglig dosis på 200

Kokcidioidomykose

200-400 mg

Fra 11 måneder og op

til 24 måneder eller

længere afhængig af

patienten. 800 mg

daglig kan overvejes

til nogle infektioner

og især ved

meningeale

sygdomme.

Invasiv candidiasis

Støddosis:

800 mg på dag 1.

Efterfølgende

doser:

400 mg daglig

I almindelighed er den

anbefalede

behandlingsvarig-hed

for candidæmi 2 uger

efter første negative

bloddyrkning og

manglende tegn og

symptomer på

candidæmi .

Behandling af mukøs

candidiasis

- Orofaryngeal

candidiasis

Støddosis:

200-400 mg på

dag 1.

Efterfølgende

dosis: 100-200

mg daglig.

7–21 dage (indtil

orofaryngeal

candidiasis er i

bedring).

Længere perioder kan

anvendes til patienter

med alvorligt nedsat

immunforsvar.

- Øsofageal

candidiasis

Støddosis:

200-400 mg på

dag 1.

Efterfølgende

dosis:

100-200 mg

daglig.

14-30 dage (indtil

øsofageal candidiasis

er i bedring).

Længere perioder kan

anvendes til patienter

med alvorlig nedsat

immunfunktion.

- Candiduri

200-400 mg

daglig

7–21 dage. Længere

perioder kan anvendes

til patienter med

alvorlig nedsat

immunfunktion.

- Kronisk atrofisk

candidiasis

50 mg daglig

14 dage

- Kronisk mukokutan

candidiasis

50-100 mg daglig

Op til 28 dage.

Længere afhængigt af

både infektionens

sværhedsgrad og

33262_spc.doc

Side 3 af 21

underliggende

immunsuppression /

infektion.

Forebyggelse af tilbagefald

af mukøs candidiasis hos

patienter med hiv, der har

høj risiko for tilbagefald

- Orofaryngeal

candidiasis

100-200 mg

daglig eller 200

mg 3 gange om

ugen.

Ubegrænset periode

hos patienter med

kronisk

immunsuppression

- Øsofageal

candidiasis

100-200 mg

daglig eller 200

mg 3 gange om

ugen

Ubegrænset periode

hos patienter med

kronisk

immunsuppression.

Genital candidiasis

- Akut vaginal

candidiasis

- Candidal balanitis

150 mg

Enkeltdosis

- Behandling af og

profylaktisk mod

tilbagevendende

vaginal candidiasis

(4 eller flere

episoder pr. år)

150 mg hver 3.

dag i alt 3 gange

(dag 1, 4 og 7)

efterfulgt af 150

mg en gang

ugentligt som

vedligeholdelses-

dosis

Vedligeholdelsesdo-

sis:

6 måneder.

Dermatomykoser

- tinea pedis

- tinea corporis

- tinea cruris

- candida-infektioner

150 mg en gang

om ugen eller 50

mg en gang

daglig

2-4 uger, ved tinea

pedis kan op til 6

ugers behandling være

nødvendig.

- tinea versicolor

300-400 mg en

gang om ugen

1-3 uger

50 mg en gang

daglig

2-4 uger

- tinea unguium

(onykomykose)

150 mg en gang

om ugen

Behandlingen skal

fortsættes, indtil den

inficerede negl er

erstattet (ikke inficeret

negl groet ud). Det

kan tage 3-6 måneder

for en fingernegl at

gro ud på ny og 6–12

måneder for en tånegl.

Væksthastigheden har

dog betydelig

individuel variation og

aldersvariation. Efter

en succesfuld

behandling af

langvarige kroniske

infektioner kan neglen

af og til forblive

beskadiget.

Profylakse ved candida-

200-400 mg

Behandlingen bør

33262_spc.doc

Side 4 af 21

infektioner hos patienter

med langvarig neutropeni

indledes flere dage

før, neutropeni

forventes at opstå, og

skal fortsættes i 7

dage efter patientens

bedring efter

neutropenien, efter

neutrofiltallet er nået

>1.000/mm

Ældre

Dosis bør justeres i henhold til nyrefunktionen (se ”Nedsat nyrefunktion”).

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen ændring af enkeltdosisbehandling. Hos patienter (inklusive børn) med

nedsat nyrefunktion, der skal i flerdosisbehandling med fluconazol, gives initialt 50–400 mg

under hensyntagen til anbefalet daglig dosis for den pågældende indikation. Efter den initiale

støddosis bør daglig dosis (under hensyntagen til indikation) baseres på følgende tabel:

Kreatininclearance (ml/min)

Procent af anbefalet dosis

> 50

100 %

50 (ingen dialyse)

50 %

Regelmæssig dialyse

100 % efter hver dialyse

Patienter i regelmæssig dialyse bør få 100 % af den anbefalde dosis efter hver dialyse, og

på ikke-dialyse-dage bør patienten doseres i henhold til kreatininclearance.

Nedsat leverfunktion

Der er begrænsede tilgængelige data for patienter med nedsat leverfunktion. Fluconazol

skal derfor administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt.

4.4. og 4.8).

Pædiatrisk population

Til børn bør en maksimaldosis på 400 mg daglig ikke overskrides.

Som ved tilsvarende infektioner hos voksne afhænger behandlingens varighed af det

kliniske og mykologiske respons. Flucoglan gives som en enkelt daglig dosis.

Til børn med nedsat nyrefunktion, se dosering under "Nedsat nyrefunktion". Fluconazols

farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos børn med nedsat nyrefunktion (se

nedenstående for "Nyfødte (født til termin)" som ofte udviser primær umoden

nyrefunktion).

33262_spc.doc

Side 5 af 21

Spædbørn, småbørn og børn (fra 28 dage til 11 år)

Indikation

Dosering

Anbefaling

Mukøs candidiasis

Initialdosis: 6 mg/kg

Efterfølgende doser: 3 mg/kg

daglig

Initialdosis kan gives den første

dag for hurtigere at opnå steady

state niveau.

- Invasiv candidiasis

- Kryptokokmeningitis

Dosis: 6-12 mg/kg daglig

Afhængigt af sygdommens

sværhedsgrad.

- Vedligeholdelsesbehandling

til forebyggelse af tilbagefald af

kryptokokmeningitis hos børn

med høj risiko for recediv

Dosis: 6 mg/kg daglig

Afhængigt af sygdommens

sværhedsgrad.

- Profylakse ved Candida hos

immunsupprimerede patienter

Dosis: 3-12 mg/kg daglig

Afhængigt af sværhedsgrad og

varighed af den inducerede

neutropeni (se under dosering til

voksne)

Unge (mellem 12-17 år)

Afhængigt af vægt og udvikling vil lægen vurdere, hvilken dosering (voksne eller børn)

der er den mest hensigtsmæssige. Kliniske data tyder på, at børn har en højere fluconazol-

clearance end den, der ses hos voksne. Doser på 100, 200 og 400 mg til voksne svarer til

doser på 3, 6 og 12 mg/kg til børn for opnåelse af samme systemiske eksponering.

Sikkerhed og virkning ved indikationen genitial candidiasis hos børn er ikke klarlagt. De

tilgængelige sikkerhedsdata for andre pædiatriske indikationer er beskrevet i afsnit 4.8.

Hvis behandling af genitial candidiasis hos unge (fra 12-17 år) er tvingende nødvendig, bør

dosis være den samme som til voksne.

Nyfødte (født til termin) (0-27 dage)

Nyfødte udskiller fluconazol langsomt. Der er kun få farmakokinetiske data til at

understøtte nedenstående dosering til nyfødte (se pkt. 5.2).

Aldersgruppe

Dosering

Anbefaling

Nyfødte (født til termin) (0-14

dage)

Samme dosis mg/kg som

til ældre børn, men dosis

skal administreres hver

72. time

En maksimal dosis på 12

mg/kg hvert 3. døgn bør

ikke overskrides.

Nyfødte (født til termin) (15-

27 dage)

Samme dosis mg/kg som

til ældre børn, men dosis

skal administreres hver

48. time.

En maksimal dosis på 12

mg/kg

Administration

Flucoglan kan administreres enten oralt eller ved intravenøs infusion. Indgivelsesvejen

afhænger af patientens kliniske tilstand. Det er ikke nødvendigt at ændre den daglige dosis,

når indgivelsesvejen ændres fra intravenøs til oral eller vice versa.

Kapslerne skal synkes hele og kan tages uafhængigt af måltider.

33262_spc.doc

Side 6 af 21

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for fluconazol, andre azolderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig behandling med terfenadin er kontraindiceret hos patienter, der får Flucoglan 400

mg daglig eller højere i flergangsdosering, baseret på resultaterne i et interaktionsforsøg

med flerdosisbehandling. Samtidig behandling med andre lægemidler kendt for at forlænge

QT-intervallet, og som metaboliseres af CYP3A4 som f.eks. cisaprid, astemizol, pimozid,

quinidin og erythromycin er kontraindiceret hos patienter, der får fluconazol (se pkt. 4.4 og

4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Tinea capitis

Fluconazol er blevet undersøgt til behandling af tinea capitis hos børn. Resultatet er ikke

bedre end for griseofulvin, og succesraten var generelt mindre end 20%. Derfor bør

Flucoglan ikke anvendes mod tinea capitis.

Kryptokokkose

Der er begrænset bevis for fluconazols virkning ved behandling af kryptokokkose andre

steder (f.eks. pulmonal eller kutan kryptokokkose). Dosisanbefaling er derfor ikke mulig.

Dyb endemisk mykose

Der er begrænset bevis for fluconazols virkning ved behandling af andre former for

endemiske mykoser som f.eks. parakokcidioidomykose, lymfokutan sporotrikose og

histoplasmose. Dosisanbefaling er derfor ikke mulig.

Nyresystemet

Flucoglan bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt.

4.2).

Lever og galdeveje

Flucoglan bør administreres med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion.

Flucoglan er i sjældne tilfælde blevet forbundet med hepatotoksicitet, herunder letale

tilfælde, primært hos patienter med alvorlige tilgrundliggende sygdomme. Der er ikke

påvist nogen sammenhæng mellem hepatotoksicitet og den totale døgndosis af fluconazol,

behandlingsvarigheden eller patientens køn eller alder. I de fleste tilfælde var

hepatotoksiciteten reversibel efter seponering.

Patienter, som udvikler unormale leverfunktionsværdier under behandling med fluconazol,

skal monitoreres tæt for udvikling af mere alvorlige leverskader.

Patienten skal informeres om mulige tegn på alvorlig leversygdom (vigtigst asteni,

anoreksi, vedvarende kvalme, opkastning og gulsot) og om straks at afbryde behandlingen

og kontakte en læge.

Kardiovaskulært system

Nogle azoler, herunder fluconazol, er blevet forbundet med forlængelse af QT-intervallet i

ekg. Efter markedsføring er der set meget sjældne tilfælde af forlængelse af QT-intervallet

og torsades de pointes hos patienter i behandling med Flucoglan. Disse rapporter omfatter

alvorligt syge patienter med flere sammenblandede risikofaktorer, som strukturel

hjertesygdom, elektrolytforstyrrelser og samtidig brug af anden medicin.

33262_spc.doc

Side 7 af 21

Flucoglan bør administreres med forsigtighed til patienter med potentielt proarytmiske

tilstande. Samtidig administration af andre lægemidler, der er kendt for at forlænge QT-

intervallet, og som metaboliseres via CYP3A4 er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).

Binyreinsufficiens

Det er kendt, at ketoconazol kan forårsage binyreinsufficiens, og selvom det sjældent ses,

kunne det også gælde for fluconazol.

Binyreinsufficiens i relation til behandling med både prednison og fluconazol er beskrevet

i pkt. 4.5.

Halofantrin

Det er blevet påvist, at den anbefalede terapeutiske dosis af halofantrin forlænger QTc-

intervallet, og at det er et CYP3A4-substrat. Samtidig brug af fluconazol og halofantrin

anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5).

Dermatologiske reaktioner

Patienter har i sjældne tilfælde udviklet eksfoliative kutane reaktioner, som f.eks. Stevens-

Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse under behandling med fluconazol. Aids-

patienter er mere tilbøjelige til at udvikle alvorlige hudreaktioner i forbindelse med mange

lægemidler. Hvis der udvikles udslæt, der kan tilskrives fluconazol, hos en patient i

behandling for en overfladisk svampeinfektion, skal fluconazol seponeres. Hvis patienter

med invasive/systemiske svampeinfektioner udvikler udslæt, skal de monitoreres tæt og

fluconazol seponeres, hvis der udvikles bulløse læsioner eller erythema multiforme.

Overfølsomhed

I sjældne tilfælde er der rapporteret om anafylaktiske reaktioner (se pkt. 4.3).

CYP-isoenzymer

Fluconazol er en potent CYP2C9-hæmmer og en moderat CYP3A4-hæmmer. Fluconazol

er også en hæmmer af CYP2C19. Patienter, der får Flucoglan samtidig med lægemidler

med et smalt terapeutisk vindue, og som metaboliseres via CYP2C9, CYP2C19 og

CYP3A4, skal monitoreres (se pkt. 4.5).

Terfenadin

Patienter i samtidig behandling med fluconazol i doser under 400 mg daglig og terfenadin

bør monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.3 og 4.5).

Hjælpestoffer

Flucoglan-kapsler indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig anvendelse af følgende lægemidler er kontraindiceret

Cisaprid: Der har været rapporter om hjertetilfælde, herunder torsades de pointes, hos

patienter, som fik fluconazol sammen med cisaprid. Et kontrolleret forsøg har vist, at

fluconazol 200 mg én gang daglig sammen med cisaprid 20 mg 4 gange daglig gav en

signifikant stigning i plasmakoncentrationen af cisaprid og forlængelse af QTc-intervallet.

Samtidig behandling med fluconazol og cisaprid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

33262_spc.doc

Side 8 af 21

Terfenadin: Eftersom der er set alvorlige hjertearytmier sekundært til forlænget QTc-

interval hos patienter i behandling med antimykotiske azoler og terfenadin, er der udført

interaktionsforsøg. Ét forsøg med 200 mg fluconazol én gang daglig viste ingen

forlængelse af QTc-intervallet. Et andet forsøg med henholdsvis 400 mg og 800 mg

fluconazol én gang daglig viste, at fluconazol i doser på 400 mg eller mere daglig øger

plasmakoncentrationen af terfenadin signifikant. Samtidig behandling med fluconazol i

doser på 400 mg eller mere daglig og terfenadin er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved

samtidig behandling med fluconazol i doser under 400 mg daglig og terfenadin bør

patienten følges nøje.

Astemizol

:

Samtidig behandling med fluconazol og astemizol kan nedsætte astemizols

clearance, resulterende i en stigning i astemizols plasmakoncentration, som kan føre til

QT-forlængelse og i sjældne tilfælde torsades de pointes. Samtidig behandling med

fluconazol og astemizol er kontraindiceret (se pkt 4.3).

Pimozid

:

Selv om det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, kan samtidig behandling med

fluconazol og pimozid resultere i hæmning af pimozids metabolisme. Stigning i pimozid-

plasmakoncentration kan føre til QT-forlængelse og i sjældne tilfælde torsades de pointes.

Samtidig behandling med fluconazol og pimozid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Quinidin: Selv om det ikke er undersøgt in vitro og in vivo, kan samtidig administration af

fluconazol og quinidin medføre hæmning af quinidins metabolisme. Behandling med

quinidin er blevet associeret med QT-forlængelse og i sjældne tilfælde torsades de pointes.

Samtidig behandling med fluconazol og quinidin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Erythromycin

:

Ved samtidig anvendelse af fluconazol og erythromycin er der øget risiko

for kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og som følge deraf

pludselig hjertedød. Samtidig behandling med fluconazol og erythromycin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig anvendelse af følgende lægemidler kan ikke anbefales

Halofantrin

:

Fluconazol kan øge halofantrins plasmakoncentration på grund af en

hæmmende effekt på CYP3A4. Ved samtidig behandling med fluconazol og halofantrin er

der øget risiko for kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og som

følge deraf pludselig hjertedød. Kombinationen bør undgås (se pkt. 4.4).

Amiodaron: Samtidig administration af fluconazol med amiodaron kan forårsage QT-

forlængelse. Derfor bør der udvises forsigtighed, når begge stoffer kombineres, specielt

ved høje doser fluconazol (800 mg).

Samtidig anvendelse af følgende lægemidler medfører forsigtighedsregler og

dosisjustering:

Andre lægemidlers virkning på fluconazol

Hydrochlorthiazid: Et farmakokinetisk interaktionsstudie viste, at samtidig brug af flere

doser hydrochlorthiazid til raske frivillige, der blev givet fluconazol, forøgede

plasmakoncentrationen af fluconazol med 40 %. En effekt i denne størrelsesorden

nødvendiggør ikke en ændring i doseringen af fluconazol hos patienter, der er i samtidig

behandling med diuretika.

33262_spc.doc

Side 9 af 21

Rifampicin: Samtidig behandling med fluconazol og rifampicin resulterer i et 25% fald i

AUC og en 20% kortere halveringstid for fluconazol. Dosisøgning af fluconazol bør

overvejes til patienter, der behandles samtidig med fluconazol og rifampicin.

Interaktionsforsøg har vist, at der ikke sker klinisk signifikant ændring i absorptionen af

oralt administreret fluconazol ved anvendelse sammen med føde, cimetidin, antacida eller

efter helkropsstrålebehandling i forbindelse med knoglemarvstransplantation.

Fluconazols virkning på andre lægemidler:

Fluconazol er en potent hæmmer af CYP-isoenzym 2C9 og en moderat hæmmer af

CYP3A4. Fluconazol er også en hæmmer af isoenzymet CYP2C19. Ud over de

observerede/dokumenterede interaktioner anført nedenfor er der en risiko for øget

plasmakoncentration af andre stoffer metaboliseret af CYP2C9 og CYP3A4 ved

administration sammen med fluconazol. Der skal derfor udvises forsigtighed ved brug af

disse kombinationer, og patienterne bør følges nøje. Den enzymhæmmende effekt af

fluconazol fortsætter i 4-5 dage efter ophør med fluconazolbehandling pga. fluconazols

lange halveringstid (se pkt. 4.3).

Alfentanil

:

Ved samtidig behandling med fluconazol (400 mg) og intravenøs alfentanil (20

μg/kg) hos raske forsøgspersoner steg AUC

for alfentanil til det dobbelte, sandsynligvis

på grund af hæmning af CYP3A4. Dosisjustering af alfentanil kan være nødvendig.

Amitriptylin, nortriptylin: Fluconazol øger effekten af amitriptylin og nortriptylin. 5-

nortriptylin og/eller S-amitriptylin kan evt. måles ved start af kombinationsbehandling og

efter en uge. Dosis af amitriptylin/nortriptylin bør justeres, hvis nødvendigt.

Amphotericin B

:

Samtidig administration af fluconazol og amphotericin B hos inficerede

normale og immunsupprimerede mus viste følgende resultater: en lille additiv antimykotisk

effekt ved systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion ved intrakraniel infektion

med Cryptococcus neoformans, og antagonisme mellem de to lægemidler ved systemisk

infektion med A. fumigatus. Det vides ikke, om resultaterne fra disse studier er klinisk

signifikante.

Antikoagulantia: Som for andre antimykotiske azoler har erfaringer efter markedsføring

vist blødningstilfælde (blå mærker, epistaxis, gastrointestinal blødning, hæmaturi og

melæna) i forbindelse med forlænget protrombintid hos patienter, der får fluconazol

samtidig med warfarin. Ved samtidig behandling med fluconazol og warfarin var

protrombintiden forlænget til op til det dobbelte, sandsynligvis på grund af hæmning af

warfarin-metabolismen via CYP2C9. Protrombintiden skal monitoreres nøje hos patienter,

der får antikoagulantia af coumarin- eller indandion-typen samtidig med fluconazol.

Dosisjustering af antikoagulanten kan blive nødvendig.

Benzodiazepiner (korttidsvirkende), f.eks. midazolam, triazolam

:

Efter oral administration

af midazolam medførte fluconazol en væsentlig stigning i midazolams koncentration og en

væsentligt øget psykomotorisk påvirkning. Samtidig oral administration af fluconazol 200

mg og midazolam 7,5 mg øgede midazolams AUC og halveringstid henholdsvis 3,7 og 2,2

gange. Samtidig oral administration af fluconazol 200 mg og triazolam 0,25 mg øgede

triazolams AUC og halveringstid henholdsvis 4,4 og 2,3 gange. Potenseret og forlænget

virkning af triazolam er set ved samtidig behandling med fluconazol. Hvis samtidig

behandling med benzodiazepin er nødvendig hos patienter i behandling med fluconazol,

33262_spc.doc

Side 10 af 21

bør det overvejes at give en mindre benzodiazepindosis, og patienterne bør moniteres i

passende grad.

Carbamazepin: Fluconazol hæmmer metaboliseringen af carbamazepin, og der er set

stigning i serum-carbamazepin på ca. 30%. Der er risiko for udvikling af carbamazepin-

toksicitet. Dosisjustering af carbamazepin kan blive nødvendig afhængigt af

koncentrationsmålinger/effekt.

Calciumantagonister: Visse calciumantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin,

verapamil og felodipin) metaboliseres via CYP3A4. Fluconazol kan muligvis øge den

systemiske eksponering af calciumantagonister. Hyppig monitorering for bivirkninger

anbefales.

Celecoxib: Under samtidig behandling med fluconazol (200 mg daglig) og celecoxib (200

mg) steg C

og AUC for celecoxib med henholdsvis 68% og 134%. Det kan være

nødvendigt at halvere celecoxibdosis ved samtidig behandling med fluconazol.

Cyclophosphamid: Kombinationsbehandling med cyclophosphamid og fluconazol fører til

stigning i serum-bilirubin og serum-kreatinin. Kombinationen kan anvendes med øget

opmærksomhed på risikoen for stigning i serum-bilirubin og serum-kreatinin.

Fentanyl: Et letalt tilfælde af fentanylforgiftning er blevet rapporteret i forbindelse med en

mulig fentanyl-fluconazol-interaktion. Endvidere er det hos raske forsøgspersoner vist, at

fluconazol forsinkede eliminationen af fentanyl signifikant. En øget fentanylkoncentration

kan føre til respirationsdepression. Patienter skal overvåges nøje for en potentiel risiko for

respirationsdepression. Dosisjustering af fentanyl kan blive nødvendig.

HMG-CoA-reduktasehæmmere: Der er en øget risiko for myopati og rabdomyolyse ved

samtidig anvendelse af fluconazol og HMG-CoA-reduktasehæmmere, der metaboliseres

via CYP3A4, som f.eks. atorvastatin og simvastatin, eller via CYP2C9, som f.eks.

fluvastatin. Hvis samtidig behandling er nødvendig, skal patienten observeres for

symptomer på myopati og rabdomyolyse, og kreatinkinase bør monitoreres. HMG-CoA-

reduktasehæmmere bør seponeres, hvis der ses markant stigning i kreatinkinase, eller hvis

myopati/rabdomyolyse diagnosticeres eller mistænkes.

Immunsuppressiva (f.eks. ciclosporin, everolimus, sirolimus og tacrolimus):

Ciclosporin

:

Fluconazol øger koncentrationen og AUC af ciclosporin signifikant. Ved

samtidig behandling med fluconazol 200 mg daglig og ciclosporin (2,7 mg/kg daglig) blev

AUC for ciclosporin øget 1,8 gange. Kombinationen kan anvendes med dosisnedsættelse

af ciclosporin afhængigt af ciclosporinkoncentrationen.

Everolimus: Selv om det ikke er undersøgt in vivo og in vitro, kan fluconazol muligvis øge

serum-koncentrationen af everolimus via hæmning af CYP3A4.

Sirolimus

:

Fluconazol øger plasmakoncentrationen af sirolimus sandsynligvis ved at

hæmme metaboliseringen af sirolimus via CYP3A4 og P-glykoprotein. Kombinationen kan

anvendes med dosisjustering af sirolimus afhængigt af effekt/koncentrationsmålinger.

Tacrolimus

:

Fluconazol kan øge serumkoncentrationen af oralt administreret tacrolimus op

til 5 gange pga. hæmning af metabolismen af tacrolimus via CYP3A4 i tarmen. Der ses

ingen signifikante farmakokinetiske ændringer, hvis tacrolimus gives intravenøst. Forhøjet

33262_spc.doc

Side 11 af 21

tacrolimus-koncentration er forbundet med nefrotoksicitet. Dosis af oral tacrolimus bør

nedsættes afhængigt af tacrolimuskoncentrationen.

Losartan

:

Fluconazol hæmmer losartans metabolisering til dets aktive metabolit (E-31 74),

som er ansvarlig for størstedelen af angiotensin-II-receptor-antagonismen under

losartanbehandling. Patienter bør løbende få kontrolleret deres blodtryk.

Methadon

:

Fluconazol kan øge methadons serumkoncentration. Dosisjustering af

methadon kan blive nødvendig.

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler: C

og AUC for flurbiprofen blev øget med

henholds-vis 23% og 81% ved kombinationsbehandling med fluconazol sammenlignet

med administration af flurbiprofen alene. Tilsvarende blev C

og AUC for den

farmakologisk aktive isomer [S-(+)-ibuprofen] øget med henholdsvis 15% og 82%, når

fluconazol blev administreret samtidig med racemisk ibuprofen (400 mg) sammenlignet

med administration af racemisk ibuprofen alene.

Skønt det ikke specifikt er undersøgt, kan fluconazol muligvis øge den systemiske

eksponering af andre NSAID, som metaboliseres af CYP2C9 (f.eks. naproxen, lornoxicam,

meloxicam, diclofenac). Hyppig monitorering for NSAID-relaterede bivirkninger og

toksicitet anbefales. Dosisjustering af NSAID kan være nødvendig.

Phenytoin

:

Fluconazol hæmmer den hepatiske metabolisering af phenytoin. Samtidig

gentagen administration af 200 mg fluconazol og 250 mg phenytoin intravenøst

forårsagede en stigning i phenytoins AUC

med 75% og C

med 128%. Ved

kombinationsbehandling anbefales monitorering af serum-phenytoin for at undgå

phenytointoksicitet.

Prednison

:

Der har været en caserapport, hvor en levertransplanteret patient i behandling

med prednison udviklede akut binyrebarkinsufficiens, da en tre måneders behandling med

fluconazol blev seponeret. Seponeringen af fluconazol forårsagede formentlig en øget

CYP3A4-aktivitet, som førte til øget metabolisering af prednison. Patienter i

langtidsbehandling med fluconazol og prednison bør overvåges nøje for

binyrebarkinsufficiens, når fluconazol seponeres.

Rifabutin

:

Fluconazol øger serumkoncentrationen af rifabutin, hvilket fører til en stigning i

AUC for rifabutin med op til 80%. Der har været rapporter om uveitis hos patienter, som

blev behandlet med fluconazol og rifabutin samtidig. Ved kombinationsbehandling

anbefales øget opmærksomhed på rifabutintoksicitet.

Saquinavir

:

Fluconazol øger AUC og C

for saquinavir med henholdsvis ca. 50% og ca.

55% pga. hæmning af saquinavirs hepatiske metabolisering via CYP3A4 og hæmning af P-

glykoprotein. Interaktion med sanquinavir/ritonavir er ikke blevet undersøgt og kan være

betydelig. Dosisjustering af saquinavir kan være nødvendig.

Sulfonylurinstoffer

:

Fluconazol er vist at forlænge serumhalveringstiden af samtidigt

administrerede orale sulfonylurinstoffer (f.eks. chlorpropamid, glibenclamid, glipizid,

tolbutamid) hos raske forsøgspersoner. Hyppig monitorering af blodglucose og passende

dosisreduktion af sulfonylurinstof anbefales ved kombinationsbehandling.

Theophyllin

:

I et placebokontrolleret interaktionsforsøg resulterede administration af

fluconazol 200 mg i 14 dage i et 18% fald i gennemsnitlig plasmaclearance af theophyllin.

33262_spc.doc

Side 12 af 21

Patienter i behandling med høje doser theophyllin, eller som af andre årsager har en øget

risiko for theophyllintoksicitet, bør observeres for tegn på theophyllintoksicitet ved

samtidig behandling med fluconazol. Behandlingen bør justeres, hvis der udvikles tegn på

toksicitet.

Vinkaalkaloider

:

Skønt det ikke er undersøgt, kan fluconazol muligvis øge

plasmakoncentrationen af vinkaalkaloider (f.eks. vincristin og vinblastin) og medføre

neurotoksicitet, som er mulig pga. en hæmmende effekt på CYP3A4.

Vitamin A

:

Baseret på en caserapport på en patient, der fik kombinationsbehandling med

all-trans-retinoidsyre (en syreform af vitamin A) og fluconazol, blev der set udvikling af

CNS-bivirkninger i form af pseudotumor cerebri, som forsvandt efter seponering af

fluconazol. Kombinationen kan anvendes med øget opmærksomhed på forekomsten af

CNS-bivirkninger.

Voriconazol (CYP2C9- og CYP3A4-hæmmer): Samtidig administration af oral voriconazol

(400 mg/12 timer i 1 dag, derefter 200 mg/12 timer i 2,5 dage) og oral fluconazol (400 mg

på dag 1, derefter 200 mg/24 timer i 4 dage) hos 8 raske mandlige forsøgspersoner

resulterede i en stigning i C

og AUCτ for voriconazol med gennemsnitligt 57% (90%

CI: 20%, 107%) henholdsvis 79% (90% CI: 40%, 128%). Hvilken dosisreduktion og/eller

ændring i doseringsfrekvens af voriconaz og fluconazol, der vil elimenere denne virkning,

er ikke fastlagt. Monitorering for voriconazol-relaterede bivirkninger anbefales, hvis

voriconazol anvendes sekventielt efter fluconazol.

Zidovudin

:

Fluconazol øger C

og AUC for zidovudin med henholdsvis 85% og 75% pga.

fald i zidovudins orale clearance med ca. 45%. Zidovudins halveringstid blev ligeledes

forlænget med ca. 128% ved kombinationsbehandling med fluconazol. Patienter, der bliver

behandlet med denne kombination, bør monitoreres for udvikling af zidovudinrelaterede

bivirkninger. Dosisreduktion af zidovudin kan være nødvendig.

Azithromycin: I et åbent, randomiseret, trevejs-crossover forsøg med 18 raske

forsøgspersoner blev det vurderet, om en enkelt oral dosis på 1.200 mg azithromycin havde

effekt på farmakokinetikken af en enkelt oral dosis på 800 mg fluconazol såvel som

fluconazols effekt på azithromycins farmakokinetik. Der var ingen signifikant

farmakokinetisk interaktion mellem fluconazol og azithromycin.

Orale kontraceptiva

:

Der er udført 2 farmakokinetiske forsøg med et oral kontraceptivum

af kombinationstypen og gentagen dosering med fluconazol. Hormonkoncentrationerne

blev ikke påvirket i væsentlig grad i forsøget med 50 mg fluconazol, men ved døgndoser

på 200 mg steg AUC for ethinylestradiol og levonorgestrel med henholdsvis 40% og 24%.

Det er således næppe sandsynligt, at gentagne doser af fluconazol på dette niveau vil

påvirke effekten af et oralt kontraceptivum af kombinationstypen.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Fluconazol påvirker ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

Graviditet

Et observationsstudie har vist en øget risiko for spontan abort hos kvinder, der er blevet

behandlet med fluconazol i første trimester.

33262_spc.doc

Side 13 af 21

Der har været rapporter om multiple medfødte abnormiteter (herunder brakycefali,

øredysplasi, stor forreste fontanelle, femoral bøjning og radio-humeral synostose) hos

spædbørn, hvis mødre var blevet behandlet i tre eller flere måneder med høje doser (400-

800 mg dagligt) fluconazol mod kokcidioidomykose. Sammenhængen mellem brug af

fluconazol og disse bivirkninger er endnu uklar.

Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Fluconazol i standarddoser og kortvarige behandlinger bør ikke anvendes under graviditet,

medmindre det vurderes klart nødvendigt.

Fluconazol i høje doser og/eller i længerevarende behandlingsforløb bør ikke anvendes

under graviditet, undtagen ved potentielt livstruende infektioner.

Amning

Fluconazol går over i modermælk og opnår en koncentration, der er lavere end i plasma.

Amning kan fortsættes efter en enkelt standarddosis på 200 mg fluconazol eller mindre.

Amning anbefales ikke efter gentagne doser eller efter høje fluconazoldoser.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ingen mærkning.

Der er ikke foretaget studier over Flucoglans virkning på evnen til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner. Patienterne bør advares om risikoen for svimmelhed eller kramper

(se pkt. 4.8), medens de tager Flucoglan, og bør rådes til ikke at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner, hvis disse symptomer forekommer.

4.8

Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger (>1/10) er hovedpine, abdominalsmerter, diarré,

kvalme, opkastning, forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet aspartat-aminotransferase,

forhøjet alkalisk fosfatase og udslæt

Følgende bivirkninger er set ved behandling med Flucoglan med følgende hyppighed:

meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <

1/100); sjælden ( ≥1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (≥1/10.000); ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasser

(MedDRA v.19.0)

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Blod og lymfesystem

Anæmi

Agranulocytose,

leukopeni,

trombocytopeni,

neutropeni

Immunsystemet

Anafylaksi

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit

Hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi,

hypokaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Insomni

Nervesystemet

Hovedpine

Døsighed, kramper,

svimmelhed,

smagsforstyrrelse,

paræstesier

Tremor

Øre og labyrint

Vertigo

Hjerte

Torsades de pointes

33262_spc.doc

Side 14 af 21

(se pkt.4.4)

Mave-tarm-kanalen

Kvalme,

opkastning,

abdominalsmerter,

diarré

Obstipation,

mundtørhed, dyspepsi,

flatulens

Lever og galdeveje

Kolestase (se pkt.

4.4), gulsot (se pkt.

4.4)

Leversvigt (se pkt.

4.4), hepatocellulær

nekrose (se pkt. 4.4),

hepatitis (se pkt. 4.4),

hepatocellulær skade

(se pkt. 4.4)

Hud og subkutane væv

Udslæt (se pkt.

4.4)

Lægemiddeludslæt*

(se pkt. 4.4), urticaria

(se pkt. 4.4), øget

svedtendens, pruritus

Toksisk epidermal

nekrolyse (se pkt.

4.4), akut

generaliseret

eksantematøs

pustulose (se pkt. 4.4),

eksfoliative

kutanreaktioner,

Stevens-Johnsons

syndrom (se pkt. 4.4),

angioødem, alopeci

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni, træthed,

utilpashed, feber

Ansigtsødem

Undersøgelser

Forhøjet alanin-

aminotransferase

(ALAT) (se pkt.

4.4), forhøjet

asparat-

aminotransferase

(ASAT) (se pkt.

4.4), forhøjet

alkalisk fosfatase

(se pkt. 4.4)

Forhøjet bilirubin (se

pkt. 4.4)

QT-forlængelse (se

pkt. 4.4)

* Inklusive

Fixed Drug Eruption

Pædiatrisk population

Forekomsten af bivirkninger og abnorme laboratorieværdier set i pædiatriske kliniske

forsøg, eksklusive indikationen genitial candidiasis, er sammenlignelig med forekomsten

af bivirkninger hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

33262_spc.doc

Side 15 af 21

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der har været rapporter om overdosering med Flucoglan, og hallucinationer og paranoid

opførsel er samtidig blevet rapporteret.

I tilfælde af overdosering er symptomatisk behandling (med understøttende

foranstaltninger og om nødvendigt maveskylning) sandsynligvis tilstrækkelig.

Fluconazol udskilles overvejende i urinen. Forceret diurese vil sandsynligvis øge

eliminationshastigheden. 3-timers hæmodialyse nedsætter plasmakoncentrationen med ca.

50 %.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 02 AC 01. Antimykotika til systemisk brug, triazol-derivater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Fluconazol er et triazol-antimykotikum. Den primære virkemekanisme er hæmning af et

essentielt trin i svampenes ergosterolbiosyntese, den CYP-medierede 14-alfa-demetylering

af lanosterol. Akkumulering af 14-alfa-methylsterol korrelerer med det efterfølgende fald i

ergosterol-koncentrationen i svampens cellemembran og kan være årsagen til fluconazols

antimykotisk effekt. Fluconazol er vist at være mere selektiv for CYP-enzymer hos svampe

end for forskellige CYP-enzymsystemer hos pattedyr.

Det er vist, at fluconazol 50 mg daglig i op til 28 dage hverken påvirker plasma-testosteron

hos mænd eller steroidkoncentrationen hos kvinder i den fertile alder. Fluconazol 200-400

mg daglig har ingen klinisk signifikant effekt på endogene steroidniveauer eller på ACTH-

stimuleret respons hos raske, mandlige, frivillige forsøgspersoner. Interaktionsforsøg med

phenazon tyder på, at enkeltdosis eller gentagne doser af fluconazol 50 mg ikke påvirker

dets metabolisering.

Følsomhed

in vitro

Fluconazol viser in vitro en antimykotisk aktivitet mod de fleste klinisk almindelige

Candida-arter (herunder C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata viser et

bred følsomhedsspektrum, hvorimod C. krusei er resistent over for fluconazol.

Fluconazol viser også aktivitet mod Cryptococcus neoformans og Cryptococcus gatti samt

de endemiske skimmelsvampe Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis,

Histoplama capsulatum og Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetiske/farmakodynamisk forhold

33262_spc.doc

Side 16 af 21

Der er i dyreforsøg set korrelation mellem mindste hæmmende koncentrations(MIC)-

værdier og effekt over for eksperimentelle mykoser pga. Candida spp. I kliniske forsøg er

der en næsten 1:1 lineær sammenhæng mellem AUC og fluconazol-dosis. Der er også en

direkte, men ufuldkommen sammenhæng mellem AUC eller dosis og en positiv klinisk

respons for behandling af oral candidiasis og i mindre grad candidæmi. Ligeledes kureres i

mindre grad infektioner forårsaget af stammer med en højere fluconazol-MIC.

Resistensmekanisme(r)

Candida spp har udviklet et antal resistensmekanismer mod azol-antimykotika.

Svampearter, som har udviklet en eller flere resistensmekanisme(r), er kendte for at udvise

høje mindste hæmmende koncentrationsværdier (MIC) over for fluconazol. Dette påvirker

effekten in vivo og klinisk negativt.

Der har været rapporter om tilfælde af superinfektion med andre Candida-arter end C.

albicans, som ofte ifølge deres natur ikke er følsomme for fluconazol (f.eks. Candida

krusei). Sådanne tilfælde kan kræve behandling med et andet svampemiddel.

Grænseværdier (i henhold til EUCAST)

Baseret på analyser af farmakokinetiske/farmakodynamiske data (PK/PD), følsomheden in

vitro og klinsk respons har EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial

Susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) fastlagt

breakpoints for fluconazol for Candida-arter (EUCAST fluconazol rational document

(2007)-version 2). Disse er blevet delt i ikke-artsrelaterede breakpoints, som primært er

fastlagt på baggrund af PK/PD-data og er uafhængige af MIC-fordelingen hos specifikke

arter, og i arts-relaterede breakpoints for de arter, som hyppigst er forbundet med infektion

hos mennesker. Disse breakpoints er angivet i tabellen nedenfor:

Antimykotikum

Species-relaterede breakpoints

(S≤/R>)

Non-species-

relaterede

breakpoints

S≤/R>

Candida

albicans

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosis

Candida

tropicalis

Fluconazol

S = Følsom, R = Resistent

A = Non-species-relaterede breakpoints er blevet fastlagt primært på baggrund af PK/PD-data og er

uafhængige af MIC-fordelingen hos specifikke arter. De er kun til brug ved organismer, som ikke

har specifikke breakpoints.

-- = Følsomhedstest anbefales ikke, da arten er et dårligt mål for terapi med lægemidlet.

IE = Der er utilstrækkelig evidens for, at den pågældende art er et godt mål for terapi med

lægemidlet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fluconazols farmakokinetiske egenskaber er ens efter intravenøs og oral indgift.

Absorption

Absorberes godt efter oral indgift. Plasmakoncentrationen (og den systemiske

biotilgængelighed) er over 90 % af de niveauer, som nås efter intravenøs indgift. Den orale

absorption påvirkes ikke af samtidig fødeindtagelse. Den maksimale plasmakoncentration i

fastende tilstand nås 0,5-1,5 time efter dosisindtagelse. Plasmakoncentrationen er

proportional med dosis. 90 % af steady state-niveauet er nået 4-5 dage efter gentagen

33262_spc.doc

Side 17 af 21

daglig éngangsdosering. Indgift af støddosis (på dag 1) af dobbelt normal daglig dosis

giver plasmakoncentrationer på ca. 90 % af steady state på dag 2.

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsvolumen svarer til legemets totale vandfase.

Plasmaproteinbindingen er lav (11-12 %).

Fluconazol har god fordeling i hele legemets vandfase. Koncentrationen i spyt og sputum

svarer til plasmakoncentrationen. Hos patienter med svampemeningit er koncentrationen af

fluconazol i cerebrospinalvæsken ca. 80 % af den tilsvarende plasmakoncentration.

I stratum corneum, epidermis-dermis og i ekkrin sved opnås højere koncentrationer af

fluconazol end i serum. Fluconazol akkumuleres i stratum corneum. Ved en dosis på 50 mg

1 gang daglig var koncentrationen af fluconazol efter 12 dage 73 µg/g, og 7 dage efter

behandlingsophør var den stadig 5,8 µg/g. Efter 150 mg 1 gang ugentligt var

koncentrationen af fluconazol i stratum corneum 23,4 µg/g på 7. dagen og 7 dage efter

anden dosis stadig 7,1 µg/g.

Koncentrationen af fluconazol var 4,05 µg/g i raske negle og 1,8 µg/g i syge negle efter

150 mg 1 gang ugentligt i 4 måneder. Fluconazol kunne stadig måles i negleprøver 6

måneder efter behandlingsophør.

Biotransformation

Fluconazol metaboliseres kun i lille omfang. Kun 11% af en radioaktiv dosis udskilles i

urinen som metabolitter. Fluconazol er en selektiv hæmmer af isoenzymerne CYP2C9 og

CYP3A4 (se pkt. 4.5). Fluconazol hæmmer også isozym CYP2C19.

Elimination

Plasmahalveringstiden for fluconazol er ca. 30 timer. Fluconazol udskilles overvejende

renalt, og ca. 80% af den indtagne dosis udskilles i urinen som uomdannet lægemiddel.

Fluconazolclearance er proportional med kreatinin-clearance. Der er ikke påvist

cirkulerende metabolitter.

Den lange plasmahalveringstid har skabt basis for enkeltdosisbehandling ved vaginal

candidiasis og dosering 1 gang daglig og 1 gang ugentligt ved andre indikationer.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion, (GFR<20 ml/min) stiger halveringstiden

fra 30 til 98 timer. Som konsekvens heraf er dosisreduktion nødvendig. Fluconazol fjernes

ved hæmodialyse og i mindre grad ved peritonealdialyse. Efter 3 timers

hæmodialysebehandling er ca. 50% af fluconazol elimineret fra blodet.

Pædiatrisk population

Farmakokinetiske data blev vurderet hos 113 pædiatriske patienter i 5 forsøg; 2

enkeltdosisforsøg, 2 flerdosisforsøg samt 1 forsøg med præmature nyfødte. Data fra et

forsøg kunne ikke tolkes pga. ændringer i formuleringen i løbet af forsøget. Yderligere

data var tilgængelige fra et specielt klinisk program (”compassionate use”).

Efter administration af 2-8 mg/kg fluconazol til børn i alderen 9 måneder til 15 år fandtes

en AUC på 38 μg·t/ml pr. 1 mg/kg dosisenhed. Den gennemsnitlige plasma-halveringstid

for fluconazol var 15-18 timer, og distributionsvolumen var ca. 880 ml/kg efter gentagne

doser. Efter indgift af en enkelt dosis fandtes en højere plasma-halveringstid på ca. 24

33262_spc.doc

Side 18 af 21

timer. Denne er sammenlignelig med plasma-halveringstiden for fluconazol efter en enkelt

indgift af 3 mg/kg i.v. til børn i alderen 11 dage til 11 måneder. Distributionsvolumen i

denne aldersgruppe var ca. 950 ml/kg.

Erfaringerne med fluconazol hos nyfødte er begrænset til farmakokinetiske forsøg med

præmature nyfødte. Den gennemsnitlige alder ved den første dosis var 24 timer (9-36

timer), og den gennemsnitlige fødselsvægt var 0,9 kg (0,75-1,1 kg) for 12 for tidligt fødte

med en gennemsnitlig gestationsalder på ca. 28 uger. 7 patienter gennemførte

undersøgelsen. Der blev maksimalt givet 5 intravenøse infusioner à 6 mg fluconazol/kg

hver 72. time. Den gennemsnitlige halveringstid var 74 timer (44-185 timer) på dag 1 og

faldt over tid til gennemsnitligt 53 timer (30-131 timer) på dag 7, og 47 timer (27-68 timer)

på dag 13. AUC var 271 μg·t/ml (173-385 μg t/ml) på dag 1 og steg til gennemsnitligt 490

μg·t/ml (292-734 μg t/ml) på dag 7, og faldt til gennemsnitligt 360 μg·t/ml (167-566 μg

t/ml) på dag 13. Distributionsvolumen var 1.183 ml/kg (1.070-1.470 ml/kg) på dag 1 og

steg over tid til gennemsnitligt 1.184 ml/kg (510-2.130 ml/kg) på dag 7 og 1.328 ml/kg

(1.040-1.680 ml/kg) på dag 13.

Ældre

Et farmakokinetisk forsøg blev foretaget med 22 personer, der var 65 år eller ældre, og

som fik en enkelt dosis 50 mg fluconazol. 10 af disse patienter fik samtidig diuretika. C

var 1,54 μg/ml og blev nået 1,3 timer efter indtagelse. Gennemsnitligt AUC var 76,4 ±

20,3 μg·t/ml, og den gennemsnitlige halveringstid var 46,2 timer. Disse farmakokinetiske

parametre er højere end de tilsvarende værdier rapporteret hos unge, raske, frivillige

mænd. Samtidig administration af diuretika ændrede ikke AUC eller C

signifikant.

Kreatininclearance (74 ml/min), den procentdel af lægemidlet, der blev genfundet

uomdannet i urinen (0-24 time, 22%), og estimater for fluconazols renale clearance (0,124

ml/min/kg) hos ældre var desuden generelt lavere end værdierne hos yngre, frivillige

forsøgspersoner. Ændringen i fluconazols fordeling hos ældre synes derfor at være relateret

til nedsat nyrefunktion, som er karakteristisk hos denne patientgruppe.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske studier blev der kun iagttaget virkninger ved doser, der anses for at overstige

den maksimale humane eksponering i væsentlig grad. Disse virkninger vurderes derfor til

at være af ringe klinisk relevans.

Karcinogenicitet

Fluconazol viste ikke tegn på karcinogenicitet hos mus og rotter behandlet i 24 måneder

med doser på 2,5, 5 eller 10 mg/kg/dag oralt (ca. 27 gange den anbefalede humane dosis).

Hanrotter behandlet med 5 og 10 mg/kg/dag havde en øget hyppighed af hepatocellulære

adenomer.

Reproduktionstoksicitet

Fluconazol påvirkede ikke fertiliteten hos han- eller hunrotter behandlet med daglige doser

på 5, 10 eller 20 mg/kg oralt eller 5, 25 eller 75 mg/kg parenteralt.

Der var ingen føtale virkninger ved 5 eller 10 mg/kg; stigning i føtale anatomiske varianter

(overtallige ribben, dilatation af pelvis renalis) og forsinket ossifikation er set ved 25 og 50

mg/kg og højere doser. Ved doser mellem 80 og 320 mg/kg steg embryoletaliteten hos

rotter; de føtale misdannelser inkluderede bølgeformede ribben, ganespalte og abnorm

kranio-facial ossifikation.

Fødslens indtræden var let forsinket efter 20 mg/kg oralt, og dystoci og forlænget fødsel

blev set hos nogle få moderdyr efter 20 og 40 mg/kg intravenøst. Fødselsforstyrrelserne

33262_spc.doc

Side 19 af 21

reflekteredes i en let stigning i antallet af dødfødte unger og nedsat neonatal overlevelse

ved disse dosisniveauer. Disse virkninger på fødslen hos rotter er i overensstemmelse med

den artsspecifikke østrogensænkende egenskab, som opstår efter høje doser fluconazol.

Tilsvarende hormonforandringer er ikke set hos kvinder behandlet med fluconazol (se pkt.

5.1)

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Talcum

Majsstivelse

Povidon

Lactose, vandfrit

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigotin I (E132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister (PVC/Al)

Pakningsstørrelser:

50 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100.

150 mg: 1, 2, 4, 6, 12, 50, 100.

200 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Kapslerne bør synkes hele.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrõy út 19-21

H-1103 Budapest

Ungarn

33262_spc.doc

Side 20 af 21

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg:

33262

150 mg:

33264

200 mg:

33265

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

3. april 2002

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

6. september 2017

33262_spc.doc

Side 21 af 21

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her