Fentanyl "2care4"

13. marts 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Fentanyl ”2care4”, depotplastre (2care4 ApS)

1.

D.SP.NR.

27793

2.

LÆGEMIDLETS NAVN

Fentanyl ”2care4”

3.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

12 mikrogram/time: Hvert depotplaster indeholder 2,1 mg fentanyl i et plaster på 5,25 cm

og frigiver 12,5 mikrogram fentanyl pr. time (styrken er angivet som 12 mikrogram/time

men plasterets frigivelseshastighed er 12,5 mikrogram/time).

25 mikrogram/time: Hvert depotplaster indeholder 4,2 mg fentanyl i et plaster på 10,5 cm

og frigiver 25 mikrogram fentanyl pr. time.

50 mikrogram/time: Hvert depotplaster indeholder 8,4 mg fentanyl i et plaster på 21,0 cm

og frigiver 50 mikrogram fentanyl pr. time.

100 mikrogram/time: Hvert depotplaster indeholder 16,8 mg fentanyl i et plaster på 42,0

og frigiver 100 mikrogram fentanyl pr. time.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

4.

LÆGEMIDDELFORM

Depotplaster (2care4 ApS).

Semitransparent, rektangulært plaster trykt med hvidt blæk på en aftagelig

beskyttelsesfilm.

Land 1:

Følgende er trykt på hvert plaster:

Fentanyl 12 µg/h

Fentanyl 25 µg/h

Fentanyl 50 µg/h

Fentanyl 100 µg/h

57422_spc.docx

Side 1 af 21

5.

KLINISKE OPLYSNINGER

5.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Fentanyl "2care4" er indiceret til behandling af svære, kroniske smerter, som kræver

kontinuerlig langtidsbehandling med opioider.

Børn

Langtidsbehandling af svære, kroniske smerter hos børn fra 2 år, der er i opioidbehandling.

5.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dosis af Fentanyl ”2care4” skal baseres på den enkelte patients status og evalueres

regelmæssigt efter påsætning. Den laveste effektive dosis skal anvendes. Plastrene er

designet til at frigive hhv. ca. 12, 25, 50, 75 og 100 mikrogram fentanyl til det systemiske

kredsløb per time, svarende til hhv. ca. 0,3, 0,6, 1,2, 1,8 og 2,4 mg dagligt.

Valg af startdosis

Den rette startdosis af Fentanyl ”2care4” skal baseres på patientens nuværende brug af

opioider. Det anbefales, at Fentanyl ”2care4” anvendes til patienter, som har udviklet

opioidtolerans. Andre faktorer, der bør tages i betragtning, er patientens almentilstand og

medicinske status, herunder legemsstørrelse, alder og grad af svækkelse samt graden af

opioidtolerans.

Voksne

Opioid-tolerante patienter

Ved omstilling af opioid-tolerante patienter fra orale eller parenterale opioider til Fentanyl

”2care4” henvises til nedenstående tabel med ækvianalgetiske doser. Dosis kan

efterfølgende titreres op eller ned efter behov med enten 12 mikrog/time eller 25

mikrog/time for at opnå laveste tilstrækkelige dosis af Fentanyl ”2care4”, afhængigt af

respons og eventuelle behov for supplerende analgetika.

Opioid-naive patienter

Generelt frarådes transdermal administration til opioid-naive patienter. Andre

administrationsveje (oral, parenteral) bør overvejes. For at forebygge overdosering

anbefales det at give opioid-naive patienter lave doser af et opioid med umiddelbar

frigivelse (fx morphin, hydromorphon, oxycodon, tramadol eller codein), som titreres,

indtil dosis er ækvivalent med Fentanyl ”2care4” med en frigivelseshastighed på 12

mikrog/time eller 25 mikrog/time. Patienten kan herefter skifte til Fentanyl ”2care4”.

I tilfælde, hvor initiering af behandlingen med orale opioider ikke anses for at være mulig,

og Fentanyl ”2care4” anses for at være den eneste egnede behandlingsmulighed for

opioidnaive patienter, bør kun den laveste startdosis (dvs. 12 mikrog/time) overvejes.

Under sådanne omstændigheder skal patienten overvåges nøje. Der er risiko for alvorlig

eller livstruende hypoventilation ved initiering af behandling hos opioid-naive patienter.

Dette er også tilfældet, selvom den laveste dosis af Fentanyl ”2care4” anvendes (se pkt. 4.4

og 4.9).

57422_spc.docx

Side 2 af 21

Ækvianalgetiske doser ved omstilling

Startdosis af Fentanyl ”2care4” til patienter, som aktuelt tager opioid-analgetika, bør

baseres på den daglige dosis af det tidligere opioid. Den egnede startdosis af Fentanyl

”2care4” beregnes ved at følge trinnene nedenfor.

Beregn 24-timers-dosis (mg/dag) af det opioid, der aktuelt anvendes.

Konverter denne dosis til den ækvianalgetiske 24-timers-dosis af oral morphin ved

hjælp af multiplikationsfaktoren for den relevante administrationsvej i tabel 1.

For at få den dosis Fentanyl ”2care4”, der svarer til den beregnede ækvianalgetiske 24-

timers-morphindosis, bruges tabel 2 eller tabel 3 til at omregne dosis på følgende

måde:

Tabel 2 er for voksne patienter, som har behov for at skifte til et andet opioid, eller

som er mindre klinisk stabile (konvertering fra oralt morphin til transdermalt fentanyl

omtrent i forholdet 150:1).

Tabel 3 er for voksne patienter, der er på et stabilt og veltolereret opioid-regime

(konvertering fra oralt morphin til transdermalt fentanyl omtrent i forholdet 100:1).

Tabel 1: Konverteringstabel – Multiplikationsfaktorer til konvertering af den daglige dosis

af tidligere opioider til den ækvianalgetiske 24-timers-dosis af oral morphin (mg/dag

tidligere opioid x faktor = ækvianalgetisk 24-timers-dosis af oral morphin)

57422_spc.docx

Side 3 af 21

Tidligere opioid

Administrationsvej

Multiplikationsfaktor

morphin

oral

parenteral

buprenorphin

sublingual

parenteral

codein

oral

0,15

parenteral

0,23

diamorphin

oral

parenteral

fentany

l

oral

parenteral

hydromorphon

oral

parenteral

ketobemidon

oral

parenteral

levorphanol

oral

parenteral

methadon

oral

parenteral

oxycodon

oral

parenteral

oxymorphon

rektal

parenteral

pethidin

oral

parenteral

tapentadol

oral

parenteral

tramadol

oral

0,25

parenteral

Oral / i.m.-potensforholdet for morphin er baseret på klinisk erfaring fra patienter med kroniske smerter.

Baseret på enkeltdosis-studier, hvor en i.m.-dosis af hvert af de anførte stoffer blev sammenlignet med morphin for at

fastsætte den relative potens. Orale doser er de anbefalede ved skift fra parenteral til oral dosering

Reference: Baseret på 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-

95 og 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying

Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American

Society of Health-System Pharmacists; 2010:1-15.

Tabel 2: Anbefalet startdosis af Fentanyl ”2care4” baseret på daglig oral morphin-dosis (for

patienter med behov for at skifte til et andet opioid, eller som er klinisk mindre stabile:

konvertering af oralt morphin til transdermalt fentanyl er omtrent i forholdet 150:1).

Oral 24-

timers

morphin

(mg/dag)

Dosis af Fentanyl ”2care4”

(mikrog/time)

<90

90-134

135-224

225-314

315-404

405-494

495-584

585-674

675-764

765-854

855-944

945-1034

1035-1124

I kliniske studier blev disse dosisintervaller for daglig oralt morphin brugt som grundlag for konvertering til Fentanyl

”2care4”.

57422_spc.docx

Side 4 af 21

Tabel 3: Anbefalet startdosis af Fentanyl ”2care4” på grundlag af daglig oral morphindosis

(for patienter, der er i stabil og veltolereret opioid-behandling: konvertering af oralt morphin

til transdermalt fentanyl er omtrent i forholdet 100:1).

Oral 24-

timers

morphin

(mg/dag)

Dosis af Fentanyl ”2care4”

(mikrog/t)

≤ 44

45-89

90-149

150-209

210-269

270-329

330-389

390-449

450-509

510-569

570-629

630-689

690-749

Initial vurdering af den maksimale analgetiske effekt af Fentanyl ”2care4” kan tidligst

foretages, når et plaster har været påsat i 24 timer. Denne forsinkelse skyldes den gradvise

øgning af serumkoncentrationen af fentanyl i de første 24 timer efter påsætning.

Tidligere analgetisk behandling bør derfor seponeres gradvist efter den første dosis, indtil der

opnås analgetisk effekt af Fentanyl ”2care4”.

Dosistitrering og vedligeholdelsesbehandling

Fentanyl ”2care4”-plastret bør skiftes hver 72. time.

Dosis bør titreres individuelt på baggrund af det gennemsnitlige daglige forbrug af

supplerende analgetika, indtil en balance mellem analgetisk effekt og tolerabilitet er opnået.

Dosistitrering bør normalt ske i trin på 12 mikrog/time eller 25 mikrog/time, men der skal

tages hensyn til patientens brug af supplerende analgetika (oral morphin 45/90 mg/dag svarer

til Fentanyl ”2care4” 12/25 mikrog/time) og patientens smertestatus. Efter en øgning af dosis

kan det tage op til 6 dage, før patienten når ækvilibrium ved det nye dosisniveau. Derfor skal

patienten bære et depotplaster med den højere dosis i to perioder på 72 timer, før dosis

justeres yderligere.

Der kan bruges mere end ét Fentanyl ”2care4”-plaster ved doser over 100 mikrog/time. Visse

patienter kan i perioder have behov for supplement med korttidsvirkende analgetika i tilfælde

af gennembrudssmerter. Nogle patienter kan have behov for yderligere administration af

opioid eller andre administrationsveje, når dosis af Fentanyl ”2care4” overstiger 300

mikrog/time.

Hvis analgesien er utilstrækkelig i forbindelse med den første påsætning, kan Fentanyl

”2care4”-plastret udskiftes efter 48 timer med et plaster med samme styrke, eller styrken kan

øges efter 72 timer.

57422_spc.docx

Side 5 af 21

Hvis depotplastret skal udskiftes (hvis det for eksempel falder af), før der er gået 72 timer,

skal der påsættes et depotplaster med samme styrke et andet sted på kroppen. Dette kan

medføre øgede serumkoncentrationer (se pkt. 5.2), og patienten skal overvåges nøje.

Seponering af Fentanyl ”2care4”

Hvis seponering af Fentanyl ”2care4” er nødvendig, bør skiftet til andre opioider foregå

gradvist og starte med en lav dosis, som øges langsomt. Dette skyldes, at

plasmakoncentrationen af fentanyl falder gradvist, efter at Fentanyl ”2care4”-plastret er

fjernet. Det kan tage 20 timer eller mere, før serumkoncentrationen af fentanyl er faldet med

50 %. Generelt bør seponering af opioid foregå gradvist for at undgå seponeringssymptomer

(se pkt. 4.8).

Opioide seponeringssymptomer kan forekomme hos nogle patienter efter konvertering eller

dosisjustering.

Tabel 1, 2 og 3 må kun anvendes til at omstille fra andre opioider til Fentanyl ”2care4” og

ikke fra Fentanyl ”2care4” til andre behandlinger. Hermed undgås risikoen for at overestimere

dosis af det nye analgetikum, hvilket potentielt kan give anledning til overdosering.

Særlige populationer

Ældre patienter

Ældre patienter skal overvåges nøje, og dosis skal fastsættes individuelt på baggrund af

patientens status (se pkt. 4.4 og 5.2).

Behandling af opioid-naive ældre patienter bør kun overvejes, hvis fordelene opvejer

risiciene. I disse tilfælde bør behandling kun initieres med en dosis af Fentanyl ”2care4” på 12

mikrog/time.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion bør observeres nøje, og dosis skal fastsættes

individuelt på baggrund af patientens status (se pkt. 4.4 og 5.2).

Behandling af opioid-naive patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion bør kun overvejes,

hvis fordelene opvejer risiciene. I disse tilfælde bør behandling kun initieres med en dosis af

Fentanyl ”2care4” på 12 mikrog/time.

Pædiatrisk population

Børn på 16 år og derover

Dosering som hos voksne.

Børn i alderen 2-16 år

Fentanyl "2care4" bør kun administreres til opioid tolerante børn (i alderen 2-16 år), som

allerede får en daglig dosis svarende til mindst 30 mg oralt morphin. Ved

konvertering fra

behandling med orale eller parenterale opioider til Fentanyl ”2care4” for pædiatriske

patienter henvises der til tabel 1 for ækvianalgetiske doser ved konvertering og tabel 4

Anbefalet dosis af Fentanyl ”2care4” på baggrund af daglig dosis oral morphin.

57422_spc.docx

Side 6 af 21

Tabel 4:Anbefalet dosis af Fentanyl "2care4" til pædiatriske patienter

på baggrund af

daglig dosis oral morphin

Oral morphin 24 timer

(mg/dag)

Dosis af Fentanyl "2care4"

(mikrog/time)

30-44

45-134

Omregning til Fentanyl 2care4-doser højere end 25 mikrog/time er ens for voksne og børn (se tabel 2).

I kliniske studier blev disse intervaller for døgndoser af oralt morphin brugt som grundlag for omregning til Fentanyl

”2care4”.

I to pædiatriske studier blev den nødvendige dosis af fentanyl transdermalt plaster

beregnet konservativt: 30-44 mg oralt morphin dagligt eller opioid-doser ækvivalent

hermed blev erstattet af et fentanyl plaster på 12 mikrog/time. Det skal bemærkes, at

denne omregningstabel for børn kun gælder ved skift fra oralt morphin (eller

ækvivalente doser) til fentanyl transdermalt plaster. Omregningstabellen bør ikke

bruges ved skift fra fentanyl transdermalt plaster til andre opioider, da der i så fald

kan forekomme overdosering.

Den analgetiske effekt af den første dosis af fentanyl transdermalt plaster er ikke

optimal de første 24 timer. Derfor bør patienten fortsætte behandling med normal

dosering af det tidligere analgetikum de første 12 timer efter skift til Fentanyl

”2care4”. De efterfølgende 12 timer skal det tidligere analgetikum administreres

efter klinisk behov.

Det anbefales at monitorere patienten for bivirkninger, herunder hypoventilation, i mindst 48

timer efter indledning af behandling med Fentanyl ”2care4” eller optitrering af dosis (se pkt.

4.4).

Fentanyl ”2care4” bør ikke anvendes til børn under 2 år, da sikkerheden og virkningen ikke er

klarlagt.

Dosistitrering og vedligeholdelsesbehandling hos bøn

Fentanyl ”2care4”-plastret skal skiftes hver 72. time. Dosis bør titreres individuelt, indtil der

opnås en balance mellem analgetisk effekt og tolerabilitet. Dosis må ikke øges med intervaller

mindre end 72 timer. Hvis Fentanyl ”2care4”s analgetiske effekt er utilstrækkelig, bør der

administreres supplerende morphin eller et andet opioid med kort virkningsvarighed.

Afhængig af det yderligere behov for analgetika samt barnets smertestatus kan det besluttes at

øge dosis. Dosis bør justeres med 12 mikrogr/time ad gangen.

Administration

Fentanyl ”2care4” er til transdermal anvendelse.

Fentanyl "2care4" anbringes på en plan overflade på overkroppen eller overarmen, som

ikke er irriteret eller har været udsat for strålebehandling.

Hos mindre børn den øverste del af ryggen for at minimere risikoen for, at barnet fjerner

plastret.

Eventuelle hår på påsætningsstedet (et ubehåret område er at foretrække) skal klippes (ikke

barberes) af før påsætning. Hvis det er nødvendigt at vaske påsætningsstedet inden

påsætning af Fentanyl ”2care4”, skal dette ske med rent vand. Sæbe, olie, lotion eller

andet, som kan irritere huden eller påvirke den, må ikke anvendes. Huden skal være

57422_spc.docx

Side 7 af 21

fuldstændig tør, før plastret påsættes. Plastret skal efterses inden brug. Et plaster, der er

klippet i, klippet over eller på anden måde beskadiget, må ikke anvendes.

Fentanyl ”2care4” skal påsættes straks efter udtagning fra den forseglede emballage.

Plastret udtages fra det beskyttende brev ved at klippe et lille hul i den forseglede ende af

brevet. Herefter åbnes brevet forsigtigt med hænderne. Tag fat i hver side af det åbne brev

og træk dem fra hinanden til tre af brevets sider er åbne, og fjern plasteret.

Undgå at berøre den selvklæbende side af plasteret. Efter at beskyttelsesfilmen er fjernet

fra hele plasteret placeres plasteret og holdes med håndfladen fast presset mod huden i

cirka 30 sekunder. Vær sikker på, at plasteret overalt er i kontakt med og hæfter på huden –

især i hjørnerne. Vask derefter hænderne med rent vand.

Plasteret kan sidde på huden i 72 timer. Et nyt plaster skal anbringes på et andet sted end

det forrige plaster, når det forrige plaster er fjernet. Der bør gå flere dage, før et nyt plaster

sættes på et tidligere anvendt sted på huden.

5.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Akutte eller postoperative smerter, da det ikke er muligt at titrere dosis under

korttidsbehandling, og fordi der kan opstå alvorlig eller livstruende hypoventilation.

Alvorlig respirationsdepression.

5.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter, som har oplevet alvorlige bivirkninger, skal monitoreres i mindst 24 timer

efter

fjernelse af

Fentanyl ”2care4”

-plastret

eller længere, hvis de kliniske symptomer indikerer

dette, da serumkoncentrationen af fentanyl mindskes gradvist og er reduceret med ca. 50 %

efter 20-27 timer.

Patienter og deres omsorgspersoner skal informeres om, at mængden af det aktive stof i

Fentanyl ”2care4” kan være dødelig, specielt for børn. Derfor skal alle plastre opbevares

utilgængeligt for børn, både før og efter brug.

Opioid-naive og opioid-tolerante tilstande

Anvendelse af fentanyl hos opioid-naive patienter er blevet sat i forbindelse med meget

sjældne tilfælde af signifikant respirationsdepression og/eller dødsfald, når det anvendes som

indledende opioidbehandling, særligt hos patienter med ikke-cancerrelaterede smerter.

Potentialet for alvorlig eller livstruende hypoventilation eksisterer, også selv om der anvendes

den laveste dosis af fentanyl ved initiering af behandling hos opioid-naive patienter, særligt

hos ældre og patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Tendensen til toleransudvikling

varierer meget fra person til person. Det anbefales, at fentanyl anvendes til patienter, der har

udviklet opioidtolerans (se pkt. 4.2).

Respirationsdepression

Nogle patienter kan få signifikant respirationsdepression ved anvendelse af Fentanyl

"2care4", og patienterne bør observeres for denne virkning. Respirationsdepression kan

vare ved, efter at plasteret er fjernet. Forekomsten af respirationsdepression øges, når

fentanyl-dosis øges (se pkt. 4.5).

CNS-supprimerende stoffer kan forstærke

respirationsdepressionen (se pkt. 4.5)

57422_spc.docx

Side 8 af 21

Kronisk lungesygdom

Fentanyl ”2care4” kan give anledning til mere alvorligere bivirkninger hos patienter med

kronisk obstruktiv lungesygdom eller andre lungesygdomme. Hos sådanne patienter kan

opioider nedsætte det respiratoriske drive og øge modstanden i luftvejene.

Lægemiddelafhængighed og potentialet for misbrug

Gentagen administration af opioider kan give anledning til toleransudvikling samt fysisk

og psykisk afhængighed.

Fentanyl kan misbruges på samme måde som andre opioidagonister. Misbrug eller

forsætlig fejlagtig anvendelse af Fentanyl ”2care4” kan resultere i overdosering og/eller

død. Patienter med tidligere stofafhængighed/alkoholmisbrug har større risiko for at

udvikle afhængighed og misbrug i forbindelse med opioidbehandling. Patienter med en

øget risiko for opioidmisbrug kan stadig behandles passende med opioidformuleringer med

modificeret udløsning, men disse patienter skal monitoreres for tegn på forkert brug,

misbrug eller afhængighed.

Lidelser i centralnervesystemet, herunder forhøjet intrakranielt tryk

Fentanyl ”2care4” bør anvendes med forsigtighed til patienter, som kan være specielt

følsomme over for den intrakranielle effekt af CO

-retention. Det kan f.eks. være patienter

med forhøjet intrakranielt tryk, patienter med nedsat bevidsthedsniveau eller patienter i

koma. Fentanyl ”2care4” skal anvendes med forsigtighed til patienter med hjernetumorer.

Hjertesygdom

Fentanyl kan forårsage bradykardi og bør derfor anvendes med forsigtighed til patienter

med bradyarytmi.

Hypotension

Opioider kan medføre hypotension, specielt hos patienter med akut hypovolæmi.

Underliggende symptomatisk hypotension og/eller hypovolæmi skal korrigeres, før

behandling med fentanyl transdermalt plaster initieres.

Nedsat leverfunktion

Da fentanyl metaboliseres til inaktive metabolitter i leveren, kan nedsat leverfunktion

forsinke eliminationen. Hvis patienter med nedsat leverfunktion får Fentanyl ”2care4”, skal

de observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet, og om nødvendigt skal dosis af Fentanyl

”2care4” reduceres (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Selv om nedsat nyrefunktion ikke forventes at påvirke udskillelsen af fentanyl i klinisk

relevant grad, tilrådes forsigtighed, da fentanyls farmakokinetik ikke er blevet evalueret i

denne patientpopulation (se pkt. 5.2). Patienter med nedsat nyrefunktion, som behandles

med Fentanyl ”2care4”, skal observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet, og om

nødvendigt skal dosis reduceres. Der gælder yderligere begrænsninger for opioid-naive

patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Feber/ekstern varmepåvirkning

Koncentrationen af fentanyl kan øges, hvis hudtemperaturen stiger (se pkt. 5.2). Derfor bør

patienter med feber monitoreres for opioid-bivirkninger, og om nødvendigt skal Fentanyl

”2care4”-dosis justeres. Der er risiko for en øget temperatur-afhængig frigivelse af fentanyl

fra depotplastret, hvilket kan resultere i overdosering og død.

57422_spc.docx

Side 9 af 21

Alle patienter skal rådes til at undgå at udsætte Fentanyl ”2care4”-påsætningsstedet for

direkte eksterne varmekilder som varmepuder, elektriske tæpper, opvarmede vandsenge,

varme- eller solarielamper, intensiv solbadning, varmedunke, langvarige varme bade,

saunaer og varme boblebade/spabade.

Serotoninsyndrom

Forsigtighed tilrådes, når fentanyl administreres sammen med andre lægemidler, der

påvirker det serotonerge neurotransmittersystem.

Potentielt livstruende serotoninsyndrom kan udvikles ved samtidig anvendelse af

serotonerge aktive stoffer såsom selektive serotoningenoptagelsesshæmmere (SSRI’er) og

serotonin- og noradrenalingenoptagelseshæmmere (SNRI’er), og af aktive stoffer, der

nedsætter metaboliseringen af serotonin – herunder monoaminoxidasehæmmere (MAO-

hæmmere). Dette kan forekomme ved de anbefalede doser.

Serotoninsyndromet kan omfatte ændringer i den mentale tilstand (f.eks. agitation,

hallucinationer, koma), autonom ustabilitet (f.eks. takykardi, labilt blodtryk, hypertermi),

neuromuskulære forstyrrelser (f.eks. hyperrefleksi, manglende koordination, rigiditet)

og/eller gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, opkastning, diaré).

Ved mistanke om serotoninsyndrom skal Fentanyl ”2care4” seponeres.

Interaktioner med andre lægemidler

CYP3A4-hæmmere

Samtidig anvendelse af transdermal fentanyl og cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-hæmmere

kan resultere i øget plasmakoncentration af fentanyl, hvilket kan øge eller forlænge både den

terapeutiske virkning og bivirkninger og forårsage alvorlig respirationsdepression. I denne

situation er særlig patientpleje og monitorering nødvendig. Derfor frarådes samtidig

anvendelse af Fentanyl ”2care4” og CYP3A4-hæmmere, medmindre fordelene opvejer den

øgede risiko for bivirkninger. Generelt bør patienten vente i 2 dage efter afslutning af

behandling med en CYP3A4-hæmmer, før det første Fentanyl ”2care4”-plaster påsættes.

Hæmningens varighed varierer dog, og for nogle CYP3A4-hæmmere med en lang

eliminationshalveringstid, som f.eks. amiodaron, eller for tidsafhængige hæmmere, som f.eks.

erythromycin, idelalisib, nicardipin og ritonavir, skal denne periode muligvis være længere.

Der henvises derfor til produktinformationen for CYP3A4-hæmmeren for oplysninger om det

aktive stofs halveringstid og varigheden af den hæmmende virkning, før det første Fentanyl

”2care4”-plaster påsættes. En patient, som er i behandling med Fentanyl ”2care4”, bør vente i

mindst 1 uge efter fjernelse af det sidste plaster, før behandling med en CYP3A4-hæmmer

indledes. Hvis samtidig anvendelse af Fentanyl ”2care4” og en CYP3A4-hæmmer ikke kan

undgås, skal patienten monitoreres nøje for symptomer på øget eller forlænget terapeutisk

virkning og bivirkninger af fentanyl (særligt respirationsdepression), og Fentanyl ”2care4”-

dosis skal reduceres eller behandlingen afbrydes efter behov (se pkt. 4.5).

Utilsigtet eksponering ved overførsel af et plaster

Utilsigtet overførsel af et fentanylplaster til huden på en person, der ikke er plasterbruger

(især et barn), f.eks. under ophold i samme seng eller ved anden nær fysisk kontakt med en

plasterbruger, kan resultere i en overdosis opioid for ikke-brugeren. Patienterne skal

informeres om, at hvis et plaster ved en fejltagelse overføres til en anden person, skal plastret

straks fjernes hos denne person (se pkt. 4.9).

57422_spc.docx

Side 10 af 21

Brug til ældre patienter

Data fra studier med i.v.-fentanyl tyder på, at ældre patienter kan have nedsat clearance,

forlænget halveringstid, og at de kan være mere følsomme over for det aktive stof end yngre

patienter. Ældre patienter, der bruger Fentanyl 2care4, bør observeres omhyggeligt for tegn på

fentanyltoksicitet, og om nødvendigt skal dosis reduceres (se pkt. 5.2).

Mave-tarm-kanalen

Opioider øger tonus og nedsætter de fremaddrivende kontraktioner i den glatte muskulatur i

mave-tarm-kanalen. Derved forlænges transporttiden gennem tarmen, hvilket kan være

årsagen til, at fentanyl giver obstipation. Patienterne skal informeres om forholdsregler for at

forebygge obstipation, og profylaktisk brug af laksantia bør overvejes. Der skal udvises ekstra

forsigtighed hos patienter med kronisk obstipation. Ved paralytisk ileus eller mistanke derom

skal Fentanyl ”2care4” seponeres.

Patienter med myasthenia gravis

Ikke-epileptiske (myo)klone reaktioner kan forekomme. Der skal udvises forsigtighed ved

behandling af patienter med myasthenia gravis.

Samtidig anvendelse af partielle opioidagonister/-antagonister

Samtidig anvendelse af buprenorphin, nalbuphin eller pentazocin frarådes (se også pkt. 4.5).

Pædiatrisk population

Fentanyl ”2care4" bør ikke administreres til opioid-naive pædiatriske patienter (se pkt. 4.2).

Potentialet for alvorlig eller livstruende hypoventilation eksisterer uanset den administrerede

dosis af Fentanyl ”2care4” depotplaster.

Fentanyl ”2care4” er ikke undersøgt hos børn under 2 år. Fentanyl ”2care4” bør kun

administreres til opioid-tolerante børn i alderen 2 år og derover (se pkt. 4.2).

For at forhindre at børn utilsigtet indtager plastret, skal der udvises forsigtighed ved valg af

påsætningssted for Fentanyl ”2care4” (se pkt. 4.2 og 6.6), og det skal nøje overvåges, at

plastret sidder godt fast.

5.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamisk relaterede interaktioner

Centralt virkende lægemidler og alkohol

Samtidig anvendelse af andre CNS-supprimerende stoffer (herunder opioider, sedativa,

hypnotika, midler til generel anæstesi, phenothiaziner, beroligende midler, sederende

antihistaminer og drikkevarer med alkohol) og skeletmuskel-relaksantia kan fremkalde en

additiv supprimerende virkning. Hypoventilation, hypotension, dyb sedation, koma eller

død kan forekomme. Derfor kræver anvendelse af ethvert af disse lægemidler samtidigt

med Fentanyl ”2care4” særlig patientomsorg og observation.

Monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Det frarådes at anvende Fentanyl ”2care4” til patienter, hvor samtidig behandling med en

MAO-hæmmer er nødvendig. Der er rapporteret om alvorlige og uforudsigelige

interaktioner med MAO-hæmmere, som involverede potensering af opiate eller

serotonerge virkninger. Derfor bør Fentanyl ”2care4” ikke anvendes inden for 14 dage efter

seponering af en MAO-hæmmer.

57422_spc.docx

Side 11 af 21

Serotonerge lægemidler

Samtidig administration af fentanyl og et serotonergt lægemiddel såsom en selektiv

serotoningenoptagelsesshæmmer (SSRI), en serotonin- og

noradrenalingenoptagelsesshæmmer (SNRI) eller en monoaminoxidasehæmmer (MAO-

hæmmer) kan øge risikoen for serotoninsyndrom, som er en potentielt livstruende tilstand.

Samtidig anvendelse af partielle opioidagonister/-antagonister

Samtidig anvendelse af buprenorphin, nalbuphin eller pentazocin frarådes. Disse

lægemidler har høj affinitet for opioidreceptorer med relativt lav intrinsic aktivitet, hvorfor

de delvist antagoniserer fentanyls analgetiske virkning og kan udløse abstinenssymptomer

hos opioidafhængige patienter (se også pkt. 4.4).

Farmakokinetisk relaterede interaktioner

CYP3A4-hæmmere

Fentanyl er et aktivt stof med høj clearance, der metaboliseres hurtigt og ekstensivt

hovedsageligt af CYP3A4.

Samtidig anvendelse af Fentanyl ”2care4” og cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-hæmmere

kan resultere i øget plasmakoncentration af fentanyl, hvilket kan øge eller forlænge både

terapeutisk virkning og bivirkninger og medføre alvorlig respirationsdepression. Graden af

interaktion med potente CYP3A4-hæmmere forventes at være større end med svage eller

moderate CYP3A4-hæmmere. Der er rapporteret tilfælde af alvorlig respirationsdepression

efter samtidig administration af CYP3A4-hæmmere og transdermal fentanyl, herunder et

tilfælde med dødelig udgang efter samtidig administration med en moderat CYP3A4-

hæmmer. Samtidig anvendelse af CYP3A4-hæmmere og fentanyl frarådes, medmindre

patienten overvåges tæt (se pkt. 4.4). Eksempler på stoffer, der kan øge

fentanylkoncentrationen, er: amiodaron, cimetidin, clarithromycin, diltiazem,

erythromycin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, ritonavir, verapamil og

voriconazol (listen er ikke udtømmende). Efter administration af svage, moderate eller

potente CYP3A4-hæmmere sammen med i.v.-administration af korttidsvirkende fentanyl

blev fentanyl-clearance generelt nedsat ≤25 %, men med ritonavir (en potent CYP3A4-

hæmmer) reduceredes fentanyl-clearance gennemsnitligt med 67 %. Omfanget af

interaktion mellem CYP3A4-hæmmere og langtidsvirkende transdermal fentanyl kendes

ikke, men kan være mere udtalt end med korttidsvirkende intravenøs administration.

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af transdermalt fentanyl og CYP3A4-induktorer kan resultere i et fald

i plasmakoncentrationen af fentanyl og en reduceret terapeutisk virkning. Der skal udvises

forsigtighed ved samtidig anvendelse af CYP3A4-induktorer og Fentanyl ”2care4”. Det kan

være nødvendigt at øge dosis af Fentanyl ”2care4” eller at skifte til et analgetikum med et

andet aktivt stof. Nedsættelse af fentanyldosis og omhyggelig overvågning tilrådes forud

for seponering af samtidig behandling med en CYP3A4-induktor. Induktorens virkning

falder gradvist og kan resultere i øgede plasmakoncentrationer af fentanyl, som kan øge

eller forlænge både terapeutisk virkning og bivirkninger og forårsage alvorlig

respirationsdepression. Omhyggelig overvågning skal fortsættes, indtil der opnås en stabil

lægemiddelvirkning. Eksempler på stoffer, der kan nedsætte plasmakoncentrationen af

fentanyl, er: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og rifampicin (listen er ikke

udtømmende).

57422_spc.docx

Side 12 af 21

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

5.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brug af fentanyl hos gravide. Dyrestudier har

påvist nogen reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt, selv om i.v.-administreret fentanyl har vist sig at passere placenta i tidlige humane

graviditeter. Der er rapporteret om abstinenssymptomer hos nyfødte, hvor moderen har

modtaget kronisk behandling med fentanyl gennem graviditeten. Fentanyl "2care4" bør

kun anvendes på tvingende indikation under graviditet.

Fentanyl "2care4" bør ikke anvendes i forbindelse med fødsel, da det ikke bør anvendes til

behandling af akutte eller postoperative smerter (se pkt. 4.3). Derudover bør det ikke

anvendes, da fentanyl passerer placenta, og brug af fentanyldepotplaster derved kan

forårsage respirationsdepression hos det nyfødte barn.

Amning

Fentanyl udskilles i human mælk og kan forårsage sedation og respirationsdepression hos

det ammede barn. Amning bør derfor indstilles under behandling med Fentanyl "2care4"

og tidligst genoptages 72 timer efter det sidste depotplaster er fjernet.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data om indvirkningen af fentanyl på fertilitet. Visse rottestudier har

vist reduceret fertilitet og øget embryo-mortalitet ved maternelt toksiske doser (se pkt. 5.3).

5.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Fentanyl "2care4" kan påvirke de fysiske og/eller psykiske evner, der kræves for at kunne

udføre potentielt farlige opgaver, som f.eks. at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

5.8

Bivirkninger

Fentanyls sikkerhed er blevet evalueret hos 1.565 voksne og 289 pædiatriske

forsøgspersoner, der deltog i 11 kliniske forsøg (1 dobbelt-blindt og placebokontrolleret, 7

åbne med aktiv kontrol og 3 åbne uden kontrol) vedrørende behandling af kroniske

maligne eller non-maligne smerter. Forsøgspersonerne fik mindst 1 dosis fentanyl

depotplaster og frembragte dermed sikkerhedsdata. Baseret på de samlede sikkerhedsdata

fra disse kliniske studier var de hyppigst rapporterede bivirkninger (forekomst ≥10 %):

kvalme (35,7 %), opkastning (23,2 %), obstipation (23,1 %), døsighed (15,0 %),

svimmelhed (13,1 %) og hovedpine (11,8 %).

De bivirkninger, der er blevet rapporteret ved brug af fentanyl depotplaster fra disse

kliniske forsøg, inklusive ovennævnte bivirkninger, og efter markedsføring, er anført

nedenfor i tabel 5.

De viste hyppighedsgrupper bruger følgende konvention: meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

<1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende kliniske data). Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og

hyppighed, og de alvorligste bivirkninger i hver hyppighedsgruppe er anført først.

57422_spc.docx

Side 13 af 21

Tabel 5: Bivirkninger hos voksne og pædiatriske patienter

Systemorgan-

klasse

Hyppighed

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Immunsystemet

Overfølsomhed

Anafylaktisk

shock,

anafylaktisk

reaktion,

anafylaktoid

reaktion

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Psykiske

forstyrrelser

Insomni,

depression,

angst, konfusion,

hallucination

Agitation,

desorientering,

euforisk

sindstilstand

Nervesystemet

Døsighed,

svimmelhed,

hovedpine

Tremor,

paræstesi

Hypæstesi,

konvulsioner

(herunder

kloniske

konvulsioner

og grand mal

anfald),

amnesi,

taleforstyrrel-

ser,

bevidstheds-

svækkelse,

bevidsthedstab

Øjne

Sløret syn

Miosis

Øre og labyrint

Vertigo

Hjerte

Palpitationer,

takykardi

Bradykardi,

cyanose

Vaskulære

sygdomme

Hypertension

Hypotension

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Dyspnø

Respirations-

depression,

åndenød

Apnø,

hypoventilation

Bradypnø,

Mave-tarm-

kanalen

Kvalme,

opkastning,

obstipation

Diarré,

mundtørhed,

abdominal-smer-

ter, smerter i

øvre abdomen,

dyspepsi

Ileus

Subileus

57422_spc.docx

Side 14 af 21

Tabel 5: Bivirkninger hos voksne og pædiatriske patienter

Systemorgan-

klasse

Hyppighed

Hud og

subkutane væv

Hyperhidrose,

pruritus, udslæt,

erytem

Eksem,

allergisk

dermatitis,

hudlidelse,

dermatitis,

kontakt-

dermatitis

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskelspasmer

Muskelsitren

Nyrer og

urinveje

Urinretention

Det

reproduktive

system og

mammae

Erektil

dysfunktion,

seksuel

dysfunktion

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations

stedet

Træthed, perifert

ødem, asteni,

utilpashed,

kuldefølelse

Reaktion på

påsætningssted

et, influenza-

lignende

sygdom, følelse

af ændringer i

krops-

temperaturen,

overfølsomhed

påsætningssted

et, seponerings-

syndrom,

pyreksi*

Dermatitis på

påsæt-

ningsstedet,

eksem på

påsætnings-

stedet

* Den tildelte hyppighed (ikke almindelig) er udelukkende baseret på analyser af

forekomsten i kliniske studier hos børn og voksne med ikke-cancerrelaterede smerter.

Pædiatrisk population

Fentanyl depotplasters sikkerhed er blevet evalueret hos 289 pædiatriske patienter (<18 år),

som deltog i 3 kliniske studier vedrørende behandling af kroniske eller konstante smerter

af malign eller non-malign oprindelse. Disse forsøgspersoner fik mindst 1 dosis

transdermal fentanyl og frembragte dermed sikkerhedsdata (se pkt. 5.1).

Sikkerhedsprofilen hos børn og unge i behandling med fentanyl svarede til den, der sås hos

voksne. Der blev ikke identificeret nogen risiko for den pædiatriske population udover den,

der forventes ved brug af opioider til smertelindring i forbindelse med alvorlig sygdom, og

der synes ikke at være nogen specifik risiko forbundet med fentanyl til børn ned til 2 år,

når lægemidlet anvendes som anvist.

Baseret på de samlede sikkerhedsdata fra disse 3 kliniske studier hos pædiatriske

forsøgspersoner var de hyppigst rapporterede bivirkninger (forekomst ≥10 %): opkastning

57422_spc.docx

Side 15 af 21

(33,9 %), kvalme (23,5 %), hovedpine (16,3 %), obstipation (13,5 %), diarré (12,8 %) og

pruritus (12,8 %).

Der kan udvikles tolerans samt fysisk og psykisk afhængighed ved gentagen brug af

fentanyl (se pkt. 4.4).

Opioide seponeringssymptomer (såsom kvalme, opkastning, diarré, angst og

kuldegysninger) kan opstå hos nogle patienter efter skift fra et andet opioidt analgetikum

til fentanyl, eller hvis behandlingen seponeres pludseligt (se pkt. 4.2).

Meget sjældent er der rapporteret om nyfødte, der oplevede neonatale abstinenssymptomer,

når moderen havde brugt fentanyl kronisk under graviditeten (se også pkt. 4.6).

Der er rapporteret tilfælde af serotoninsyndrom, når fentanyl blev administreret samtidigt

med udpræget serotonerge lægemidler (se pkt. 4.4 og 4.5).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

5.9

Overdosering

Symptomer og tegn

Ved fentanyloverdosering ses en forlængelse af dets farmakologiske virkning. Den

alvorligste effekt er respirationsdepression.

Behandling

Ved respirationsdepression skal de nødvendige forholdsregler øjeblikkeligt iværksættes,

herunder fjernelse af plasteret og fysisk og verbal stimulering af patienten. Dette kan følges

op med administration af en specifik opioidantagonist som for eksempel naloxon.

Respirationsdepression som følge af overdosering kan vare længere end virkningen af

opioidantagonisten. Doseringsintervallet for i.v.-antagonisten bør fastlægges med omhu

pga. forsat risiko for forgiftning og/eller overdosering efter at plasteret er fjernet. Gentagen

administration eller kontinuerlig infusion af naloxon kan være nødvendig. Ophævelse af

den narkotiske effekt kan resultere i akutte smerter og frigivelse af katekolaminer.

Hvis patientens kliniske tilstand kræver det, skal frie luftveje etableres, eventuelt ved

etablering af orofaryngal passage eller med endotraeal intubering. Hvis påkrævet tilføres ilt

og respirationen assisteres og kontrolleres. Passende kropstemperatur og væskeindtag bør

opretholdes.

Hvis der opstår svær eller vedvarende hypotension, skal det vurderes, om der er tale om

hypovolæmi, og tilstanden skal behandles med passende parenteral væsketerapi.

5.10

Udlevering

57422_spc.docx

Side 16 af 21

A§4 – Kopieringspligt.

6.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 02 AB 03. Analgetika, opioider, phenylpiperidinderivater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Fentanyl er et opioid-analgetikum, som overvejende påvirker µ-opioidreceptoren.

Fentanyls primære terapeutiske virkning er analgesi og sedation.

Pædiatrisk population

Fentanyls sikkerhed blev evalueret i 3 åbne studier med 289 pædiatriske forsøgspersoner

med kroniske smerter. Børnene var mellem 2 og 17 år gamle. 80 af børnene var mellem 2

og 6 år gamle. Af de 289 forsøgspersoner, der deltog i disse 3 studier, indledte 110

behandling med fentanyl depotplaster med en dosis på 12 mikrog/time. Af disse 110

patienter havde 23 (20,9 %) tidligere fået <30 mg orale morphinækvivalenter dagligt, 66

(60,0 %) havde fået 30 til 44 mg orale morphinækvivalenter dagligt, og 12 (10,9 %) havde

fået mindst 45 mg orale morphinækvivalenter dagligt (der er ingen tilgængelige data for 9

forsøgspersoner [8,2 %]). Startdoser på 25 mikrog/time og højere blev brugt af de

resterende 179 forsøgspersoner, hvoraf 174 (97,2 %) før havde været i behandling med

daglige opioiddoser på mindst 45 mg orale morphinækvivalenter. Blandt de resterende 5

forsøgspersoner med en startdosis på mindst 25 mikrog/time, hvis tidligere opioiddosis var

<45 mg orale morphinækvivalenter dagligt, havde 1 (0,6 %) tidligere fået <30 mg orale

morphinækvivalenter dagligt, og 4 (2,2 %) havde fået 30 til 44 mg orale

morphinækvivalenter dagligt (se pkt. 4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Fentanyl "2care4" frigiver kontinuerligt til det systemiske kredsløb i en påsætningsperiode

på 72 timer. Efter påsætning af fentanyl depotplaster absorberer huden under plastret

fentanyl, og et depot af fentanyl koncentreres i de øvre hudlag. Fentanyl bliver herefter

tilgængeligt for det systemiske kredsløb. Polymermatricen og diffusionen af fentanyl

gennem hudlagene sikrer, at frigivelseshastigheden er relativt konstant. Det er den

koncentrationsgradient, der eksisterer mellem plastret og den lavere koncentration i huden,

der driver lægemidlets frigivelse. Den gennemsnitlige biotilgængelighed af fentanyl efter

påsætning af det transdermale plaster er 92 %.

Efter den første påsætning af fentanyl depotplaster stiger serumkoncentrationen af fentanyl

gradvist, indtil denne stigning flader ud 12-24 timer efter påsætningen, hvorefter

koncentrationen forbliver relativt konstant i resten af de 72 timer. Ved slutningen af 72-

timers perioden efter det andet plaster opnås steady state serumkoncentration, som

opretholdes under de efterfølgende påsætninger af plastre med samme styrke. På grund af

akkumulering er AUC og C

over et doseringsinterval ved steady state cirka 40 % højere

end efter en enkelt påsætning. Patienterne opnår og opretholder en steady state

serumkoncentration, der afhænger af de individuelle variationer i hudens permeabilitet og

57422_spc.docx

Side 17 af 21

kroppens clearance af fentanyl. Der er observeret store inter-individuelle forskelle i

plasmakoncentrationen.

En farmakokinetisk model peger på, at serumkoncentrationen af fentanyl kan øges med

14 % (interval 0-26 %), hvis et nyt plaster påsættes efter 24 timer i stedet for efter de

anbefalede 72 timer.

Forhøjelse af hudtemperaturen kan øge absorptionen af transdermalt administreret fentanyl

(se pkt. 4.4). En forhøjelse af hudtemperaturen ved hjælp af en varmepude på lav

indstilling over fentanyl-plastret i de første 10 timer af en enkelt påsætning øgede den

gennemsnitlige AUC for fentanyl 2,2 gange og den gennemsnitlige koncentration ved

afslutningen af varmebehandlingen med 61 %.

Fordeling

Fentanyl fordeles hurtigt til forskellige væv og organer, som antydet af det store

distributionsvolumen (3 til 10 l/kg efter intravenøs administration til patienter). Fentanyl

akkumuleres i skeletmuskulatur og fedtvæv og frigives langsomt til blodet.

I et studie med cancerpatienter, der blev behandlet med transdermalt fentanyl, var

plasmaproteinbindingen i gennemsnit 95 % (interval 77-100 %). Fentanyl passerer nemt

blod-hjernebarrieren, ligesom det passerer placenta og udskilles i mælk.

Biotransformation

Fentanyl er et lægemiddelstof med høj clearance, og det bliver hurtigt og ekstentivt

metaboliseret, hovedsageligt af CYP3A4 i leveren. Hovedmetabolitten, norfentanyl, og

andre metabolitter er inaktive. Det lader ikke til, at huden metaboliserer fentanyl

administreret transdermalt. Dette blev påvist i et humant keratinocyt-assay og i kliniske

studier, hvor 92 % af den dosis, der blev frigivet fra plastret, blev påvist som uomdannet

fentanyl i den systemiske cirkulation.

Elimination

Efter plasterapplikation i 72 timer ligger fentanyls gennemsnitlige halveringstid i

intervallet fra 20 til 27 timer. Som følge af den fortsatte absorption af fentanyl fra huden

efter fjernelse af plastret er fentanyls halveringstid efter transdermal administration

omkring 2 til 3 gange længere end efter i.v.-administration.

Efter intravenøs administration ligger de gennemsnitlige værdier for fentanyls samlede

clearance på tværs af studierne generelt mellem 34 og 66 l/time.

Inden for 72 timer efter i.v.-administration af fentanyl udskilles cirka 75 % af dosis i

urinen og cirka 9 % af dosis i fæces. Udskillelsen sker primært som metabolitter, og

mindre end 10 % af dosis udskilles som uomdannet aktivt stof.

Linearitet/non-linearitet

De opnåede serumkoncentrationer af fentanyl er proportionale med Fentanyl ”2care4”-

plastrets styrke. Farmakokinetikken af transdermal fentanyl ændres ikke ved gentagen

applikation.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der er en høj inter-individuel variabilitet i fentanyls farmakokinetik, i forholdet mellem

fentanylkoncentration, terapeutisk virkning og bivirkninger og i opioidtolerans. Den

57422_spc.docx

Side 18 af 21

mindste effektive fentanylkoncentration afhænger af smerteintensiteten og af tidligere

opioidbehandling. Både den mindste effektive koncentration og den toksiske koncentration

øges ved toleransudvikling. Et optimalt terapeutisk koncentrationsinterval for fentanyl kan

derfor ikke fastsættes. Justering af den individuelle fentanyldosis skal baseres på patientens

respons og toleransniveau. Der skal tages højde for en forsinkelse på 12 til 24 timer efter

påsætning af det første plaster og efter dosisøgning.

Særlige populationer

Ældre

Data fra studier med intravenøst fentanyl tyder på, at ældre patienter kan have nedsat

clearance og forlænget halveringstid, og at de kan være mere følsomme over for

lægemidlet end yngre patienter. I et studie med fentanyl depotplaster havde raske ældre

forsøgspersoner en fentanylfarmakokinetik, som ikke afveg væsentligt fra raske unge

menneskers, selv om de maksimale serumkoncentrationer havde en tendens til at være

lavere, og den gennemsnitlige halveringstid var forlænget til ca. 34 timer. Ældre patienter

bør observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet, og om nødvendigt skal dosis reduceres

(se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Indvirkningen af nedsat nyrefunktion på fentanyls farmakokinetik forventes at være

begrænset, fordi mindre end 10 % fentanyl udskilles uomdannet i urinen, og der ikke er

kendte aktive metabolitter, der elimineres via nyrerne. Men eftersom indvirkningen af

nedsat nyrefunktion på fentanyls farmakokinetik ikke er blevet evalueret, skal der udvises

forsigtighed (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Patienter med nedsat leverfunktion skal observeres nøje for tegn på fentanyltoksicitet, og

dosis af transdermal fentanyl skal om nødvendigt reduceres (se pkt. 4.4). Data for

forsøgspersoner med cirrose og simulerede data fra forsøgspersoner med forskellige grader

af nedsat leverfunktion, der blev behandlet med transdermal fentanyl, antyder, at

fentanylkoncentrationen kan være forhøjet og fentanyl-clearance nedsat sammenlignet med

forsøgspersoner med normal leverfunktion. Simuleringerne peger på, at steady state AUC

for patienter med leversygdom i Child-Pugh klasse B (Child-Pugh-score = 8) vil være cirka

1,36 gange højere sammenlignet med patienter med normal leverfunktion (klasse A; Child-

Pugh-score = 5,5). For patienter med leversygdom i klasse C (Child-Pugh-score = 12,5)

tyder resultaterne på, at fentanyl akkumuleres ved hver administration, hvilket medfører, at

disse patienter har et cirka 3,72 gange større AUC ved steady state.

Pædiatrisk population

Fentanylkoncentrationen blev målt hos flere end 250 børn i alderen fra 2 til 17 år, som fik

påsat fentanyl-plastre i intervallet fra 12,5 til 300 mikrog/time. Justeret for legemsvægt synes

clearance (l/time/kg) at være cirka 80 % højere hos børn i alderen 2 til 5 år og 25 % højere

hos børn i alderen 6 til 10 år sammenlignet med børn i alderen 11 til 16 år, som forventes at

have en clearance, der svarer til voksnes. Der er taget hensyn til disse resultater ved

fastsættelse af dosisanbefalingerne for pædiatriske patienter (se pkt. 4.2 og 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser.

57422_spc.docx

Side 19 af 21

Der er udført standardstudier af reproduktions- og udviklingstoksicitet med parenteral

administration af fentanyl. I et rottestudie påvirkede fentanyl ikke handyrenes fertilitet.

Nogle forsøg med hunrotter viste nedsat fertilitet og øget embryonal mortalitet.

Virkningerne på embryonet skyldtes maternel toksicitet og ikke en direkte indvirkning af

stoffet på det udviklende embryon. Der sås ingen tegn på teratogene virkninger i studier

hos to arter (rotter og kaniner). I et studie af præ- og postnatal udvikling sås en signifikant

nedsat overlevelsesrate for afkommet ved doser, der medførte en lille reduktion i

moderdyrets vægt. Denne virkning kan enten skyldes ændringer i moderdyrets pleje eller

en direkte indvirkning af fentanyl på ungerne. Der sås ingen indvirkning på afkommets

somatiske udvikling og adfærd.

Tests af mutagenicitet i bakterier og gnavere gav negative resultater. Fentanyl inducerede

mutagene virkninger i pattedyrsceller in vitro i lighed med andre opioidanalgetika. En

mutagen risiko ved anvendelse af terapeutiske doser forekommer at være usandsynlig,

eftersom virkningen kun sås ved høje koncentrationer.

Et karcinogenicitetsstudie (daglige subkutane injektioner af fentanylhydrochlorid i to år hos

Sprague Dawley-rotter) gav ingen resultater, der kunne tyde på et onkogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Selvklæbende lag

Selvklæbende polyacrylat

Bagsidefilm

Film af polyethylenterephthalat/ethylvinylacetat

Hvid blæk

Aftagelig beskyttelsesfilm

Silikoniseret polyesterfilm

6.2

Uforligeligheder

For at undgå interferens med den adhæsive del af Fentanyl "2care4" bør cremer, olier,

lotions og pudder ikke anvendes på hudområdet, hvor plasteret skal påsættes.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvert depotplaster er indpakket i et varmeforseglet børnesikret brev af

polyethylenterephthalat (PET), lav-densitet polyethylen (LDPE) og aluminiumsfolie.

Brevene er pakket i en kartonæske sammen med en indlægsseddel.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Vejledning vedr. bortskaffelse:

57422_spc.docx

Side 20 af 21

Brugte plastre skal foldes, så den klæbende side af plastret klæber til sig selv, hvorefter de

skal bortskaffes på sikker vis.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

2care4 ApS

Tømrervej 9

6710 Esbjerg V

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

12 mikrogram/time:

57422

25 mikrogram/time:

57423

50 mikrogram/time:

57424

100 mikrogram/time: 57425

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

2. maj 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

13. marts 2017

57422_spc.docx

Side 21 af 21