Ezimvalla
Primær information
- Handelsnavn:
- Ezimvalla 10+20 mg tabletter
- Aktiv bestanddel:
- EZETIMIB, SIMVASTATIN
- Tilgængelig fra:
- Sigillata Limited
- ATC-kode:
- C10BA02
- INN (International Name):
- EZETIMIB, SIMVASTATIN
- Dosering:
- 10+20 mg
- Lægemiddelform:
- tabletter
- Brugt til:
- Mennesker
- Medicin typen:
- Allopatiske stof
Dokumenter
- for sundhedspersonale:
- Produktresumé
-
- for den brede offentlighed:
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Lokation
- Fås i:
-
Danmark
- Sprog:
- dansk
Andre oplysninger
Status
- Kilde:
- Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
- Autorisationsnummer:
- 56719
- Sidste ændring:
- 01-02-2018
Produktresumé
29. august 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Ezimvalla, tabletter
0.
D.SP.NR.
29991
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Ezimvalla
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg simvastatin.
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 20 mg simvastatin.
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 40 mg simvastatin.
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 80 mg simvastatin.
Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:
En 10 mg/10 mg tablet indeholder 51,6 mg lactosemonohydrat.
En 10 mg/20 mg tablet indeholder 113,3 mg lactosemonohydrat.
En 10 mg/40 mg tablet indeholder 236,5 mg lactosemonohydrat.
En 10 mg/80 mg tablet indeholder 483,0 mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter
10 mg/10 mg tabletter: Lyse gyldenbrune, melerede, runde, bikonvekse tabletter med en
diameter på 6 mm, uden mærkning på den ene side og “511” på den anden side.
10 mg/20 mg tabletter: Lyse gyldenbrune, melerede, runde, bikonvekse tabletter med en
diameter på 8 mm, uden mærkning på den ene side og “512” på den anden side.
10 mg/40 mg tabletter: Lyse gyldenbrune, melerede, runde, bikonvekse tabletter med en
diameter på 10 mm, uden mærkning på den ene side og “513” på den anden side.
10 mg/80 mg tabletter: Lyse gyldenbrune, melerede, kapselformede, bikonvekse tabletter,
17,5 x 7,55 mm, uden mærkning på den ene side og “515” på den anden side.
56719_spc.docx
Side 1 af 35
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser
Ezimvalla er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser (se pkt. 5.1)
hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut koronarsyndrom (AKS) i
anamnesen, som enten tidligere har været eller ikke tidligere har været i behandling med et
statin.
Hyperkolesterolæmi
Ezimvalla er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med primær
(heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi eller kombineret
hyperlipidæmi, hvor behandling med et kombinationsprodukt er hensigtsmæssigt:
- Patienter, der er uhensigtsmæssigt kontrollerede med et statin alene
- Patienter, der allerede behandles både med et statin og ezetimib
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)
Ezimvalla er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med HoFH. Patienterne
kan også modtage anden tillægsbehandling (f.eks. lavdensitetslipoprotein (LDL)-aferese).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Hyperkolesterolæmi
Patienten skal følge relevant lipidsænkende diæt og skal fortsætte denne diæt under
behandlingen med Ezimvalla.
Ezimvalla tabletter administreres oralt.
Doseringsområdet for Ezimvalla er 10/10 mg daglig til op til 10/80 mg daglig om aftenen.
I kliniske tilfælde, hvor det ikke er muligt at opnå den optimale dosis af
ezetimib/simvastatin med Ezimvalla, kan der anvendes andre formuleringer og styrker af
ezetimib/simvastatin, som er tilgængelige på markedet.
Typisk dosering er 10/20 mg daglig eller 10/40 mg daglig givet som enkeltdosis om
aftenen. 10/80 mg-dosen anbefales kun til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med
høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået behandlingsmålet på
lavere doser, og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.1).
Der skal tages højde for patientens lavdensitetslipoprotein-kolesterol (LDL-C)-værdi,
risikostatus for koronar hjertesygdom og respons på nuværende kolesterolsænkende terapi,
når behandlingen startes eller dosis justeres.
Dosering af Ezimvalla bør være individuel, baseret på den kendte virkning af de forskellige
doseringsstyrker af ezetimib/simvastatin (se pkt. 5.1, tabel 2) samt respons på den
nuværende kolesterolsænkende behandling.
Eventuelle dosisjusteringer bør foretages med mindst 4 ugers mellemrum.
56719_spc.docx
Side 2 af 35
Ezimvalla kan administreres med eller uden mad. Tabletten må ikke deles.
Patienter med koronar hjertesygdom og
AKS-
hændelse i anamnesen
I studiet med risikoreduktion af kardiovaskulære hændelser (IMPROVE-IT) var startdosis
10/40 mg en gang daglig om aftenen.
10/80 mg-dosen bør kun anvendes, når fordelene forventes at opveje de potentielle risici.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
Den anbefalede startdosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er
Ezimvalla 10/40 mg daglig om aftenen.
10/80 mg-dosen bør kun anvendes, når fordelene forventes at opveje de potentielle risici
(se ovenfor; pkt. 4.3 og 4.4).
Ezimvalla kan bruges som tillæg til anden lipidsænkende behandling (f.eks. LDL-aferese)
hos disse patienter eller hvis sådanne behandlinger ikke er tilgængelige.
Hos patienter, der tager lomitapid samtidig med Ezimvalla, må dosis af Ezimvalla ikke
overstige 10/40 mg daglig (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).
Samtidig anvendelse af anden medicin
Administration af Ezimvalla bør ske enten 2 timer eller mere før eller 4 timer eller mere
efter administration af galdesyrebindende lægemidler.
Hos patienter, der tager amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidig med
Ezimvalla, bør dosis af Ezimvalla ikke overstige 10/20 mg daglig (se pkt. 4.4 og 4.5).
Hos patienter, der tager lipidsænkende doser (
1 g/dag) af niacin samtidigt med
Ezimvalla, bør dosis af Ezimvalla ikke overstige 10/20 mg daglig (se pkt. 4.4 og 4.5).
Ældre
Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population
Initiering af behandling skal foretages af en specialist.
Unge ≥10 år (pubertetsstadie: drenge: Tanner Stage II og derover; piger: mindst et år efter
menarche): Klinisk erfaring hos børn og unge (i alderen 10-17 år) er begrænset. Den
anbefalede sædvanlige startdosis er 10/10 mg en gang daglig om aftenen. Det anbefalede
doseringsområde er 10/10 mg til højst 10/40 mg daglig (se pkt. 4.4 og 5.2).
Børn <10 år: Ezimvalla bør ikke anvendes til børn under 10 år på grund af utilstrækkelig
dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2). Der er kun begrænset erfaring hos
børn i præpuberteten.
Nedsat leverfunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh
score 5-6). Behandling med Ezimvalla anbefales ikke til patienter med moderat (Child-
Pugh score 7-9) eller svært (Child-Pugh score >9) nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).
56719_spc.docx
Side 3 af 35
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering bør ikke være nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion
(estimeret glomerulær filtrationsrate ≥60ml/min/1,73 m
). Hos patienter med kronisk
nyresygdom og estimeret glomerulær filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m
er den anbefalede
dosis Ezimvalla 10/20 mg en gang daglig om aftenen (se pkt. 4.4, 5.1 og 5.2). Højere doser
bør implementeres med forsigtighed.
Administration
Ezimvalla er til oral administration. Ezimvalla kan administreres som enkeltdosis om
aftenen.
4.3
Kontraindikationer
-
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
-
Graviditet og amning (se pkt. 4.6).
-
Aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser.
-
Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler som øger AUC ca.
5 gange eller mere) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,
erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat) (se pkt. 4.4
og 4.5).
-
Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).
Samtidig administration af lomitapid og doser af Ezimvalla på > 10/40 mg hos patienter
med HoFH (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Myopati/rhabdomyolyse
Efter markedsføring har der været rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse
med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, fik et statin samtidig
med ezetimib. Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret meget sjældent i forbindelse med
ezetimib-monoterapi og meget sjældent ved tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, som
vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse.
Ezimvalla indeholder simvastatin. Simvastatin kan, i lighed med andre HMG-CoA-
reduktasehæmmere, af og til forårsage myopati, der manifesterer sig som muskelsmerter,
ømhed eller muskelsvaghed med kreatinkinase (CK) over 10 x den øvre normalgrænse.
Myopati tager sommetider form af rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt sekundært
til myoglobinuri. Der er i sjældne tilfælde set dødsfald. Risikoen for myopati øges af høje
koncentrationer af HMG-CoA-reduktasehæmmeraktivitet i plasma.
Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse
dosisrelateret for simvastatin. I en database over kliniske studier, hvor 41.413 patienter
blev behandlet med simvastatin, hvoraf 24.747 patienter (ca. 60 %) deltog i studier med en
median opfølgning på mindst 4 år, var incidensen af myopati ca. hhv. 0,03 %, 0,08 % og
0,61 % ved daglig dosering med hhv. 20, 40 og 80 mg. I disse studier blev patienterne fulgt
nøje, og nogle interagerende lægemidler blev udelukket.
56719_spc.docx
Side 4 af 35
I et klinisk studie, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet med
simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år), var incidensen af myopati ca. 1,0
% sammenlignet med 0,02 % for patienter på 20 mg/dag. Ca. halvdelen af disse
myopatitilfælde opstod i løbet af det første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af
de følgende behandlingsår var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).
Risikoen for myopati er større hos patienter, der får Ezimvalla 10/80 mg sammenlignet
med andre statinbaserede behandlinger med lignende LDL-C-sænkende virkning. Derfor
bør Ezimvalla 10/80 mg kun anvendes til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med
høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, og som ikke har opnået behandlingsmålet
på lavere doser, og når fordelene forventes at opveje potentielle risici. Hos patienter, der
tager Ezimvalla 10/80 mg, og som har behov for et interagerende lægemiddel, bør der
anvendes en lavere dosis af Ezimvalla eller et alternativt statinbaseret regime med mindre
risiko for lægemiddelinteraktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).
I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International
Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen
randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin 40
mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af myopati
0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev defineret som
uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med kreatinkinase i serum (serum-CK) ≥10 gange
den øvre normalgrænse eller to på hinanden følgende observationer af CK ≥5 og <10
gange den øvre normalgrænse. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for
ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som
uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK ≥10 gange den øvre normalgrænse
med tegn på nyreskade, ≥5 gange den øvre normalgrænse og <10 gange den øvre
normalgrænse ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK
≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).
I et klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev randomiseret til
ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620) (median
opfølgning 4,9 år), var incidensen for myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for
placebo (se pkt. 4.8).
I et klinisk studie, hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom blev behandlet
med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3,9 år), var incidensen af myopati ca. 0,05
% for ikke-kinesiske patienter (n = 7.367) sammenlignet med 0,24 % for kinesiske
patienter (n = 5.468). Da den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette studie,
var kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når Ezimvalla ordineres til asiatiske patienter, og
lavest mulige dosis bør anvendes.
Nedsat aktivitet af transportproteiner
Nedsat aktivitet af OATP-transportproteiner i leveren kan give højere systemisk
eksponering for simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat
transportaktivitet kan forekomme som følge af hæmning forårsaget af interagerende
lægemidler (f.eks. ciclosporin) eller hos patienter, som er bærere af genotypen SLCO1B1
c.521T>C.
Patienter, som er bærere af gen-allelen SLCO1B1 (c.521T>C), der koder for et mindre
aktivt OATP1B1-protein, har en højere systemisk eksponering for simvastatinsyre og en
øget risiko for myopati. Risikoen for simvastatinrelateret myopati ved behandling med en
56719_spc.docx
Side 5 af 35
høj dosis (80 mg) ligger generelt på omkring 1 % uden gentestning. Baseret på resultaterne
fra SEARCH-studiet har bærere af homozygot C-allel (også kaldet CC), som blev
behandlet med 80 mg, en risiko på 15 % for at få myopati inden for et år, mens risikoen for
bærere af heterozygot C-allelen (CT) er 1,5 %. Tilsvarende er risikoen 0,3 % hos patienter
med den mest almindelige genotype (TT) (se pkt. 5.2). Hvis muligt bør det overvejes at
foretage en genotypebestemmelse for tilstedeværelse af C-allelen, som en del af
fordel/risiko–vurderingen før udskrivelse af 80 mg simvastatin til individuelle patienter.
Høje doser bør undgås hos de patienter, som er bærere af CC-genotypen. Dog kan fravær
af dette gen ikke udelukke, at myopati stadig kan forekomme.
Måling af kreatinkinase
Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter krævende fysisk udfoldelse eller ved
tilstedeværelse af andre plausible grunde til forhøjet CK, da det kan besværliggøre tydning
af resultatet. Hvis CK-koncentrationen er steget betydeligt fra baseline (>5 x den øvre
normalgrænse), bør koncentrationen måles igen efter 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.
Før behandlingen
Når behandling med Ezimvalla påbegyndes, eller dosis af Ezimvalla øges, skal alle
patienter informeres om risikoen for myopati og instrueres i straks at rapportere alle
uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed.
Der bør udvises forsigtighed hos patienter med faktorer, der prædisponerer for
rhabdomyolyse. For at etablere et reference-baselineniveau bør CK-niveau måles, inden
behandlingen startes i følgende situationer:
-
Ældre (alder ≥ 65 år)
-
Kvinde
-
Nedsat nyrefunktion
-
Ukontrolleret hypothyroidisme
-
Egen eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme
-
Tidligere tilfælde af muskeltoksicitet med et statin eller fibrat
-
Alkoholmisbrug.
I disse situationer bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele,
og klinisk monitorering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet muskelproblemer i
forbindelse med behandling med et fibrat eller et statin, bør behandling med et
statinholdigt lægemiddel (som f.eks. Ezimvalla) kun igangsættes med forsigtighed. Hvis
CK-koncentrationen er betydeligt forhøjet ved baseline (>5 x den øvre normalgrænse), bør
behandlingen ikke iværksættes.
Under behandlingen
Hvis der opstår muskelsmerter, -svaghed eller -kramper under behandling med Ezimvalla,
bør patientens CK-koncentration måles. Hvis niveauet er betydeligt forhøjet (>5 x den øvre
normalgrænse), og anstrengende udfoldelse ikke har fundet sted, bør behandlingen
seponeres. Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og giver daglig ubehag, selvom CK-
koncentrationen er <5 x den øvre normalgrænse, kan seponering overvejes. Hvis der af
nogen anden grund mistænkes myopati, bør behandlingen seponeres.
Hvis symptomerne svinder, og CK-koncentrationen vender tilbage til det normale, kan det
overvejes at genintroducere Ezimvalla eller introducere et andet statinholdigt lægemiddel
på laveste dosis og under tæt monitorering.
56719_spc.docx
Side 6 af 35
En højere hyppighed af myopati er set hos patienter, der er titreret til 80 mg simvastatin (se
pkt. 5.1). Periodiske målinger af CK anbefales, da de kan være nyttige til at identificere
subkliniske tilfælde af myopati. Der er imidlertid ingen garanti for, at monitorering af
denne art kan forhindre myopati.
Immunmedieret nekrotiserende myopati
Der har været meget sjældne rapporter om en immunmedieret nekrotiserende myopati
(IMNM) under eller efter behandling med nogle statiner. IMNM kendetegnes klinisk af
vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, hvilket fortsætter på
trods af seponering af behandlingen med statiner.
Behandling med Ezimvalla bør stoppes midlertidigt et par dage før større kirurgiske
indgreb, og hvis en større medicinsk eller kirurgisk hændelse indtræffer.
Forholdsregler til reduktion af risikoen for myopati forårsaget af interaktioner med andre
lægemidler (se også pkt. 4.5)
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af
ezetimib/simvastatin og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol, ketoconazol,
posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-
proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der
indeholder cobicistat), samt ciclosporin, danazol og gemfibrozil. Anvendelse af disse
lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Da Ezimvalla indeholder simvastatin, øges risikoen for myopati og rhabdomyolyse også
ved samtidig brug af fibrater, lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin eller ved samtidig
brug af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med visse doser af Ezimvalla (se
pkt. 4.2 og 4.5).
Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af
Ezimvalla og fusidinsyre.
Hos patienter med HoFH kan risikoen være forhøjet ved samtidig anvendelse af lomitapid
og Ezimvalla (se pkt. 4.5).
I forbindelse med CYP3A4-hæmmere er brug af Ezimvalla sammen med itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodon og
lægemidler, der indeholder cobicistat, derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis
behandling med potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler, der øger AUC ca. 5 gange eller
mere) er uundgåelig, skal behandlingen med Ezimvalla stoppes (og anvendelse af et
alternativt statin overvejes) under denne behandling. Derudover skal der udvises
forsigtighed, når Ezimvalla gives samtidig med visse andre mindre potente CYP3A4-
hæmmere: fluconazol, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig indtagelse af
Ezimvalla og grapefrugtjuice skal undgås.
Simvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre
eller inden for 7 dage efter behandling med fusidinsyre er stoppet. Hos patienter, hvor
anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen
seponeres under behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om
rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået fusidinsyre og
statiner samtidig (se pkt. 4.5). Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de
oplever symptomer på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.
56719_spc.docx
Side 7 af 35
Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.
I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med
fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for
samtidig administration af Ezimvalla og fusidinsyre i det enkelte tilfælde og under tæt
lægeligt opsyn.
Samtidig brug af ezetimib og simvastatin i højere doser end 10/20 mg daglig og
lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin skal undgås, medmindre de kliniske fordele
skønnes at opveje den øgede risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).
Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig
administration af HMG-CoA-reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (≥1 g/dag)
af niacin (nicotinsyre), som hver især kan forårsage myopati, hvis de gives alene.
I et klinisk studie (median opfølgning 3,9 år) med patienter med høj risiko for
kardiovaskulær sygdom og med velkontrollerede LDL-C-niveauer på simvastatin
40 mg/dag med eller uden ezetimib 10 mg, var der ingen gradvist stigende fordele ud fra
de kardiovaskulære resultater ved tillæg af lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin
(nicotinsyre). Læger, som overvejer kombinationsterapi med simvastatin og
lipidmodificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) eller lægemidler, der
indeholder niacin, bør derfor grundigt afveje de potentielle fordele og risici og bør
omhyggeligt monitorere patienterne for tegn og symptomer på muskelsmerter, -ømhed
eller -svaghed, især i de initiale måneder af behandlingen, og når dosis af et af
lægemidlerne øges.
Desuden var incidensen af myopati i dette studie ca. 0,24 % hos kinesiske patienter på
simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1,24 % hos
kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg givet
sammen med nicotinsyre/laropiprant 2.000 mg/40 mg med modificeret udløsning. Da den
eneste asiatiske population i dette studie var kinesisk, og fordi incidensen af myopati er
højere hos kinesiske end ikke-kinesiske patienter, frarådes samtidig administration af
Ezimvalla og lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) hos asiatiske
patienter.
Acipimox er strukturmæssigt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke er blevet
undersøgt, kan risikoen for muskelrelateret toksisk virkning være den samme som for
niacin.
Samtidig brug af ezetimib og simvastatin i doser højere end 10/20 mg daglig og
amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem skal undgås. Hos patienter med HoFH
frarådes samtidig brug af Ezimvalla i doser højere end 10/40 mg daglig og lomitapid (se
pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).
Patienter, der tager anden medicin med moderat hæmmende virkning på CYP3A4 i
terapeutiske doser samtidig med Ezimvalla, især ved højere doser af Ezimvalla, kan have
en øget risiko for myopati. Når Ezimvalla administreres sammen med en moderat
CYP3A4-hæmmer (lægemidler, der øger AUC ca. 2-5 gange), kan dosisjustering være
nødvendig. For visse moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks. diltiazem, anbefales en
maksimumdosis på 10/20 mg Ezimvalla (se pkt. 4.2).
56719_spc.docx
Side 8 af 35
Sikkerhed og virkning af samtidig administration af ezetimib/simvastatin og fibrater er
ikke undersøgt. Der er øget risiko for myopati, når simvastatin anvendes sammen med
fibrater (især gemfibrozil). Derfor er samtidig brug af Ezimvalla og gemfibrozil
kontraindiceret (se pkt. 4.3) og samtidig anvendelse af andre fibrater anbefales ikke (se pkt.
4.5)
Leverenzymer
I kontrollerede studier med samtidig administration til patienter af ezetimib og simvastatin
er der set efterfølgende stigninger (≥3 x den øvre normalgrænse) i transaminaserne (se pkt.
4.8).
I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-
hændelse i anamnesen randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig
(n=9.067) eller simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0
år var incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 x den øvre normalgrænse) 2,5
% for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).
I et kontrolleret klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev
randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo
(n=4.620) (median opfølgning 4,9 år), var incidensen for efterfølgende transaminase-
stigning (>3 x den øvre normalgrænse) 0,7 % for ezetimib/simvastatin og 0,6 % for
placebo (se pkt. 4.8).
Det anbefales at udføre leverfunktionsprøver på alle patienter, før behandling med Ezimvalla
påbegyndes, og derefter når det er klinisk indiceret. Patienter titreret til 10/80 mg-dosis bør
yderligere have udført leverfunktionsprøve før titrering, 3 måneder efter titrering op til 10/80
mg og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) det første år, der behandles. Særlig
opmærksomhed skal udvises over for patienter, som udvikler forhøjede serumtransaminase-
koncentrationer, og hos disse patienter bør transaminasebestemmelser gentages med det
samme og derefter foretages hyppigere. Hvis transaminasekoncentrationerne viser tegn på
progression, specielt hvis de stiger til 3 gange den øvre normale grænseværdi, og
forhøjelserne er vedvarende, bør behandlingen seponeres. Bemærk at ALAT kan dannes i
musklerne; derfor kan ALAT, hvis det stiger samtidig med CK, indikere myopati (se ovenfor
"Myopati/rhabdomyolyse").
Efter markedsføring er der rapporteret sjældent om letal og ikke-letal leversvigt hos patienter,
der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med kliniske
symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med Ezimvalla, skal
behandlingen straks afbrydes. Hvis anden ætiologi ikke findes, må behandling med Ezimvalla
ikke genoptages.
Ezimvalla bør anvendes med forsigtighed hos patienter, som indtager store mængder alkohol.
Nedsat leverfunktion
Ezimvalla anbefales ikke til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion, da
virkningen af den øgede ezetimibeksponering ikke kendes (se pkt. 5.2).
Diabetes mellitus
Der er visse tegn på, at statiner som klasse øger blodsukkeret og hos nogle patienter, som
har høj risiko for fremtidig diabetes, kan fremkalde hyperglykæmi i en grad, som kræver
formel diabetesbehandling. Denne risiko opvejes dog af reduktionen af den vaskulære
56719_spc.docx
Side 9 af 35
risiko ved statiner og bør ikke være en begrundelse for at seponere statinbehandling.
Patienter i risikogruppen (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m
, forhøjede
triglycerider, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til lokale
retningslinjer.
Pædiatrisk population (10 til 17 år)
Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter
i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et
kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger
mindst et år efter menarche.
I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig virkning på vækst
eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus
hos piger. Ezetimibs virkning på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på > 33
uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).
Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på
over 40 mg daglig er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.
Ezetimib er ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos piger før menarche (se pkt.
4.2 og 4.8).
Langtidsvirkningen af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af
morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.
Fibrater
Sikkerhed og virkning af ezetimib administreret samtidig med fibrater er ikke fastlagt (se
ovenfor samt pkt. 4.3 og 4.5).
Antikoagulantia
Hvis Ezimvalla føjes til warfarin, en anden coumarin-antikoagulant, eller fluindion bør
International Normalised Ratio (INR) monitoreres hensigtsmæssigt (se pkt. 4.5).
Interstitiel lungesygdom
Der har med nogle statiner, herunder simvastatin, været rapporteret om tilfælde af
interstitiel lungesygdom, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). Tegn kan være dyspnø,
tør hoste og generel helbredsforringelse (træthed, vægttab og feber). Hvis der er mistanke
om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom, skal behandling med Ezimvalla
seponeres.
Hjælpestoffer
Dette lægemiddel indeholder lactose (som monohydrat). Bør ikke anvendes til patienter
med arvelig galactoseintolerance, en særlig form af Lapp Lactase mangel eller glucose-
galactosemalabsorption.
56719_spc.docx
Side 10 af 35
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Farmakodynamiske interaktioner
Interaktioner med lipidsænkende lægemidler, der kan forårsage myopati, når de gives alene
Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, er øget ved samtidig brug af simvastatin
og fibrater. Derudover er der en farmakokinetisk interaktion mellem simvastatin og
gemfibrozil, hvilket forårsager øget plasmakoncentration af simvastatin (se nedenfor
"Farmakokinetiske interaktioner" samt pkt. 4.3 og 4.4). Sjældne tilfælde af
myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig brug af simvastatin og
lipidmodificerende doser (≥ 1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).
Fibrater kan øge udskillelsen af cholesterol i galden, hvilket kan føre til cholelithiasis. I et
præklinisk studie med hunde, øgede ezetimib cholesterolindholdet i galden (se pkt. 5.3).
Selvom relevansen af dette prækliniske resultat for mennesker ikke kendes, frarådes
samtidig anvendelse af Ezimvalla og fibrater (se pkt. 4.4).
Farmakokinetiske interaktioner
Anbefalinger for samtidig brug af interagerende stoffer er opført i nedenstående tabel
(yderligere information findes i teksten; se også pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).
Interaktioner associeret med øget risiko for myopati/rhabdomyolyse
Interagerende stoffer
Anbefalinger ved ordination
Potente CYP3A4-hæmmere, f.eks.:
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Voriconazol
Erythromycin
Clarithromycin
Telithromycin
Hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir)
Boceprevir
Telapravir
Nefazodon
Cobicistat
Ciclosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindiceret sammen med
Ezimvalla
Andre fibrater
Fusidinsyre
Frarådes sammen med Ezimvalla
Niacin (nicotinsyre) (≥1 g/dag)
Frarådes sammen med Ezimvalla til
asiatiske patienter
Lomitapid
Overstig ikke 10/40 mg Ezimvalla daglig
til patienter med HoFH
56719_spc.docx
Side 11 af 35
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin (
1 g/dag)
Overstig ikke 10/20 mg Ezimvalla daglig
Grapefrugtjuice
Undgå grapefrugt juice sammen med
Ezimvalla
Andre lægemidlers virkning på Ezimvalla
Ezimvalla
Niacin
I et studie med 15 raske forsøgspersoner resulterede samtidig administration af
ezetimib/simvastatin (10/20 mg daglig i 7 dage) og NIASPAN depottabletter (1.000 mg i 2
dage og 2.000 mg i 5 dage efterfulgt af morgenmad med lavt fedtindhold) i en lille stigning
i de gennemsnitlige AUC’er for niacin (22 %) og nicotinurinsyre (19 %). I det samme
studie steg de gennemsnitlige AUC’er let for ezetimib (9 %), total ezetimib (26 %),
simvastatin (20 %) og simvastatinsyre (35 %) ved samtidig administration af NIASPAN
(se pkt. 4.2 og 4.4).
Interaktionsstudier med højere doser af simvastatin er ikke blevet undersøgt.
Ezetimib
Antacida
Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionshastigheden af ezetimib, men
påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed
vurderes ikke at være klinisk signifikant.
Cholestyramin
Samtidig behandling med cholestyramin nedsatte middelområdet under kurven (AUC) af
total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55 %. Den trinvise LDL-C-
reduktion (lavdensitetslipoproteincholesterol) opnået ved tillæg af ezetimib/simvastatin til
cholestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).
Ciclosporin
I et studie med otte nyretransplanterede patienter med en kreatininclearance på ≥50 ml/min
ved en stabil ciclosporindosis, gav en enkelt 10 mg dosis ezetimib en 3,4 gange
(strækkende sig over 2,3 til 7,9 gange) stigning i det gennemsnitlige AUC af total ezetimib
sammenlignet med en rask kontrolgruppe i et andet studie (n=17), der kun fik ezetimib. I et
andet studie viste en nyretransplanteret patient, der havde svært nedsat nyrefunktion, og
som fik ciclosporin samt flere andre lægemidler, en 12 gange højere eksponering over for
total-ezetimib sammenlignet med tilsvarende kontroller, der kun fik ezetimib. I et
crossover-studie over to perioder med tolv raske forsøgspersoner resulterede daglig
administration af 20 mg ezetimib i 8 dage sammen med en enkel 100 mg dosis ciclosporin
på dag 7 i en gennemsnitlig stigning på 15 % i ciclosporins AUC (strækkende sig fra 10 %
reduktion til 51 % stigning) sammenlignet med en enkelt 100 mg dosis ciclosporin alene.
Der er ikke udført noget kontrolleret studie af virkningen af samtidigt administreret
ezetimib på ciclosporineksponering hos nyretransplanterede patienter. Samtidig
administration af Ezimvalla og ciclosporin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
56719_spc.docx
Side 12 af 35
Fibrater
Samtidig behandling med fenofibrat og gemfibrozil øgede koncentrationen af total-
ezetimib henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange. Selvom disse øgninger ikke vurderes at være
klinisk signifikante er samtidig administration af Ezimvalla og gemfibrozil kontraindiceret,
og det anbefales ikke sammen med andre fibrater (se pkt. 4.3 og 4.4).
Simvastatin
Simvastatin er et cytochrom P450 3A4-substrat. Potente cytochrom P450 3A4-hæmmere
øger, under behandling med simvastatin, risikoen for myopati og rhabdomyolyse ved at
øge koncentrationen af HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet i plasma. Sådanne
hæmmere omfatter itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin,
clarithromycin, telithromycin, hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir,
telapravir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat. Samtidig administration af
itraconazol resulterede i en mere end 10 gange større eksponering over for simvastatinsyre
(den aktive beta-hydroxysyremetabolit). Telithromycin forårsagede en 11 gange større
eksponering over for simvastatinsyre.
Samtidig administration af itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-
proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telapravir, erythromycin, clarithromycin,
telithromycin, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat, er kontraindiceret tillige
med gemfibrozil, ciclosporin og danazol (se pkt. 4.3). Hvis behandling med potente
CYP3A4-hæmmere (lægemidler, der øger AUC ca. 5 gange eller mere) ikke kan undgås,
skal Ezimvalla-behandlingen seponeres under denne behandling (og anvendelse af et
alternativt statin overvejes). Der skal udvises forsigtighed, når Ezimvalla kombineres med
andre mindre potente CYP3A4-hæmmere, som fluconazol, verapamil eller diltiazem (se
pkt. 4.2 og 4.4).
Fluconazol
Sjældne tilfælde af rhabdomyolyse associeret med samtidig administration af simvastatin
og fluconazol er blevet indberettet (se pkt. 4.4).
Ciclosporin
Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig indgift af ciclosporin og
Ezimvalla; derfor er anvendelse sammen med ciclosporin kontraindiceret (se pkt. 4.3 og
4.4). Selvom mekanismen ikke er forstået fuldt ud, har ciclosporin vist at øge AUC for
HMG-CoA-reduktasehæmmere. Øgningen i AUC for simvastatinsyre skyldes formodentlig
delvist hæmning af CYP3A4 og/eller OATP1B1.
Danazol
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forøges ved samtidig administration af danazol og
Ezimvalla; derfor er anvendelse sammen med danazol kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozil øger AUC for simvastatinsyre 1,9 gange, muligvis på grund af hæmning af
glucuronideringen og/eller OATP1B1 (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig administration af
gemfibrozil er kontraindiceret.
Fusidinsyre
Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af
systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (farmakodynamisk
56719_spc.docx
Side 13 af 35
eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været rapporteret om
rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået denne kombination.
Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal behandlingen med Ezimvalla
seponeres under behandlingen med fusidinsyre (se pkt. 4.4).
Amiodaron
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse er øget ved brug af amiodaron samtidig med
simvastatin (se pkt. 4.4). I et klinisk studie blev der rapporteret om myopati hos 6 % af de
patienter, der både fik 80 mg simvastatin og amiodaron. Derfor bør dosis af Ezimvalla ikke
overstige 10/20 mg daglig hos patienter, der samtidigt får amiodaron.
Calciumkanalblokkere
-
Verapamil
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af verapamil
og simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie resulterede
samtidig administration af simvastatin og verapamil i en øgning af eksponeringen over
for simvastatinsyre på 2,3 gange. Dette skyldes formodentlig delvist hæmning af
CYP3A4. Derfor bør Ezimvalla-dosis hos patienter, der samtidig behandles med
verapamil, ikke overstige 10/20 mg daglig.
-
Diltiazem
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af diltiazem
og simvastatin 80 mg (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie resulterede samtidig
administration af simvastatin og diltiazem i en øgning af eksponeringen over for
simvastatinsyre på 2,7 gange. Dette er formodentlig på grund af hæmning af CYP3A4.
Ezimvalla-dosis hos patienter, der samtidig behandles med diltiazem, bør derfor ikke
overstige 10/20 mg daglig.
-
Amlodipin
Patienter, der behandles med amlodipin samtidigt med simvastatin, har en øget risiko
for myopati. I et farmakokinetisk studie forårsagede samtidig administration af
amlodipin en forøgelse på 1,6 gange i eksponeringen over for simvastatinsyre. Derfor
bør dosis af Ezimvalla ikke overstige 10/20 mg daglig hos patienter, der samtidigt får
behandling med amlodipin.
Lomitapid
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse kan være forhøjet ved samtidig administration af
lomitapid og simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.4). Hos patienter med HoFH må Ezimvalla-dosis
derfor ikke overstige 10/40 mg daglig for patienter, der samtidigt får lomitapid.
Moderate hæmmere af CYP3A4
Patienter, der tager andre lægemidler med moderat hæmmende virkning på CYP3A4
samtidig med Ezimvalla, især højere doser af Ezimvalla, kan have øget risiko for myopati
(se pkt. 4.4).
Hæmmere af transportproteinet OATP1B1
Simvastatinsyre er et substrat af transportproteinet OATP1B1. Samtidig administration af
lægemidler, som hæmmer transportproteinet OATP1B1, kan medføre forhøjede
plasmakoncentrationer af simvastatinsyre og øget risiko for myopati (se pkt. 4.3 og 4.4).
56719_spc.docx
Side 14 af 35
Grapefrugtjuice
Grapefrugtjuice hæmmer cytochrom P450 3A4. Samtidigt indtag af store mængder (over 1
liter daglig) grapefrugtjuice og simvastatin resulterede i en øgning af eksponeringen over
for simvastatinsyre på 7 gange. Indtag af 240 ml grapefrugtjuice om morgenen og
simvastatin om aftenen resulterede i en 1,9 gange større eksponering. Indtag af
grapefrugtjuice under behandling med Ezimvalla bør derfor undgås.
Colchicin
Der er rapporteret om myopati og rhabdomyolyse ved samtidig brug af colchicin og
simvastatin hos patienter med nedsat nyrefunktion. Tæt klinisk monitorering af de
patienter, der tager denne kombination, tilrådes.
Rifampicin
Da rifampicin er en potent CYP3A4-inducer, kan patienter, der er i langtidsbehandling
med rifampicin (f.eks. behandling af tuberkulose), opleve manglende virkning af
simvastatin. I et farmakokinetisk studie med raske frivillige var arealet under
plasmakoncentrationskurven (AUC) for simvastatinsyre faldet med 93 % ved samtidig
brug af rifampicin.
Niacin
Der er set tilfælde af myopati/rhabdomyolyse, når simvastatin er blevet administreret
sammen med lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).
Ezimvallas virkning på andre lægemidlers farmakokinetik
Ezetimib
I prækliniske studier er ezetimib ikke vist at inducere cytochrom P450-lægemiddel-
metaboliserende enzymer. Der er ikke blevet observeret nogen klinisk signifikante
farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, som vides at blive
metaboliseret af cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4, heller ikke N-
acetyltransferase.
Antikoagulantia
Samtidig administration af ezetimib (10 mg en gang daglig) havde ingen signifikant effekt
på biotilgængeligheden af warfarin og protrombintiden i et studie med tolv raske voksne
mænd. Efter markedsføring er der imidlertid rapporteret om øget INR hos patienter, hvor
ezetimib blev tilføjet til warfarin eller fluindion. Hvis Ezimvalla føjes til warfarin, en
anden coumarin-antikoagulant eller fluindion, bør INR monitoreres hensigtsmæssigt (se
pkt. 4.4).
Simvastatin
Simvastatin har ikke en hæmmende virkning på cytochrom P450 3A4. Derfor forventes det
ikke, at simvastatin påvirker plasmakoncentrationerne af stoffer, der metaboliseres via
cytochrom P450 3A4.
Orale antikoagulantia
I to kliniske studier, et med raske frivillige og et med patienter med hyperkolesterolæmi,
forstærkede 20-40 mg simvastatin daglig virkningen af coumarin-antikoagulantia i mindre
grad. Protrombintiden, angivet i INR, steg fra baseline på 1,7 til 1,8 og fra 2,6 til 3,4 i hhv.
studiet med raske frivillige og studiet med patienter. Der er rapporteret meget sjældne
56719_spc.docx
Side 15 af 35
tilfælde af forhøjet INR. Hos patienter, der tager coumarin-antikoagulantia, bør
protrombintiden bestemmes, før behandlingen med Ezimvalla indledes og ofte under
opstart af behandlingen for at sikre, at der ikke sker nogen signifikant ændring i
protrombintiden. Når der er vist en stabil protrombintid, kan protrombintiden herefter
måles med de intervaller, der almindeligvis bruges til patienter, der behandles med
coumarin-antikoagulantia. Hvis dosis af Ezimvalla ændres eller behandlingen seponeres,
skal samme procedure gentages. Simvastatinbehandling er ikke blevet associeret med
blødning eller ændringer i protrombintiden hos patienter, der ikke er i behandling med
antikoagulantia.
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Aterosklerose er en kronisk proces, og normalt vil seponering af lipidsænkende lægemidler
under graviditet ikke have nogen særlig virkning på langtidsrisici forbundet med primær
hyperkolesterolæmi.
Ezimvalla
Ezimvalla er kontraindiceret under graviditet. Der er ikke tilgængelige kliniske data for
brug af ezetimib/simvastatin under graviditet. Dyrestudier af kombinationsbehandling har
vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
Simvastatin
Sikkerheden af simvastatin hos gravide kvinder er ikke fastlagt. Der er ikke udført
kontrollerede kliniske studier med gravide kvinder. Der er modtaget sjældne rapporter om
medfødte defekter efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktasehæmmere. Dog
viste en analyse af ca. 200 prospektivt fulgte graviditeter, hvor der havde været
eksponering for simvastatin eller en andet nært beslægtet HMG-CoA-hæmmer i det første
trimester, at incidensen af medfødte anomalier var sammenlignelig med den, der ses i
resten af befolkningen. Dette antal graviditeter var statistisk set nok til at udelukke en 2,5
gange eller større øgning i medfødte anomalier i forhold til baggrundsincidensen.
Selvom der ikke er noget bevis for, at incidensen af medfødte anormaliteter hos børn af
patienter, der tager simvastatin eller en anden nært beslægtet HMG-CoA-hæmmer,
adskiller sig fra den, der ses i resten af befolkningen, kan simvastatinbehandling af
moderen reducere fostrets mevalonatniveau, som er en prækursor for biosyntesen af
kolesterol. Derfor må Ezimvalla ikke bruges til gravide kvinder, kvinder, der ønsker at
blive gravide eller formoder graviditet. Behandling med Ezimvalla skal stoppes under
graviditet, eller indtil det er vist, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3).
Ezetimib
Der findes ingen kliniske data om brug af ezetimib under graviditet.
Amning
Ezimvalla er kontraindiceret under amning. Studier med rotter har vist, at ezetimib
udskilles i modermælken. Det er ukendt, om de aktive stoffer i Ezimvalla udskilles i
human mælk (se pkt. 4.3).
56719_spc.docx
Side 16 af 35
Fertilitet
Ezetimib
Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af ezetimib på fertilitet hos
mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se
pkt. 5.3).
Simvastatin
Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af simvastatin på fertilitet
hos mennesker. Simvastatin havde ingen virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter (se
pkt. 5.3).
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene
maskiner. Når der føres motorkøretøj eller betjenes maskiner, skal der dog tages højde for,
at der har været rapporter om svimmelhed.
4.8
Bivirkninger
Samtidig administration af ezetimib og simvastatin er evalueret med henblik på sikkerhed
hos ca. 12.000 patienter i kliniske studier.
Hyppigheden af bivirkninger er angivet i følgende rækkefølge: Meget almindelig (
1/10),
almindelig (
1/100 og <1/10), ikke almindelig (
1/1.000 og <1/100), sjælden (
1/10.000
og <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), inklusive enkeltstående rapporter, ikke kendt
(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin
(N=2.404) og med højere incidens end placebo (N=1.340).
Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end placebo
Systemorganklasse
Bivirkninger
Hyppighed
Psykiske forstyrrelser
Søvnproblemer
Ikke almindelig
Nervesystemet
Svimmelhed,
hovedpine
Ikke almindelig
Mave-tarm-kanalen
Abdominalsmerter,
abdominalgener,
øvre abdominalsmerter,
dyspepsi,
flatulens,
kvalme,
opkastning
Ikke almindelig
Hud og subkutane væv
Pruritus,
udslæt
Ikke almindelig
Knogler, led, muskler og bindevæv
Artralgi,
muskelkramper,
muskelsvaghed,
gener i knogler, led og muskler,
nakkesmerter,
Ikke almindelig
56719_spc.docx
Side 17 af 35
smerter i ekstremiteterne
Almene symptomer og reaktioner
på administrationsstedet
Asteni,
træthed,
utilpashed,
perifere ødemer
Ikke almindelig
Undersøgelser
øget ALAT og/eller ASAT,
øget CK i blodet
Almindelig
Øget bilirubin i blodet,
øget urinsyre i blodet,
stigning i gamma-
glutamyltransferase,
øget INR-værdi,
tilstedeværelse af protein i urinen,
vægttab
Ikke almindelig
Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin
(N=9.595) og med højere incidens end statiner, når disse blev administreret alene
(N=8.883).
Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end statiner
Systemorganklasse
Bivirkninger
Hyppighed
Psykiske forstyrrelser
Insomni
Ikke almindelig
Nervesystemet
Hovedpine,
paræstesi
Ikke almindelig
Mave-tarm-kanalen
Abdominal distension,
diarré,
mundtørhed,
dyspepsi,
flatulens,
gastroøsofageal refluks,
opkastning
Ikke almindelig
Hud og subkutane væv
Pruritus,
udslæt,
urticaria
Ikke almindelig
Knogler, led, muskler og bindevæv
Myalgi
Almindelig
Artralgi,
rygsmerter,
muskelkramper,
muskelsvækkelse,
smerter i knogler, led og muskler,
smerter i ekstremiteterne
Ikke almindelig
Almene symptomer og reaktioner på
administrationsstedet
Asteni,
brystsmerter,
træthed,
perifere ødemer
Ikke almindelig
Undersøgelser
Øget ALAT og/eller ASAT
Almindelig
Øget bilirubin i blodet,
øget CK i blodet,
stigning i gamma-
glutamyltransferase
Ikke almindelig
56719_spc.docx
Side 18 af 35
Pædiatrisk population
I et studie med unge (i alderen10-17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (n=
248) blev der hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-patienterne set stigninger i
ALAT og/eller ASAT (≥3x den øvre normalgrænse, gentagende) sammenlignet med 2 %
(2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin-monoterapi; disse tal var henholdsvis 2 % (2
patienter) og 0 % mht. stigning i CPK (≥ 10x den øvre normalgrænse). Der blev ikke
rapporteret om tilfælde af myopati.
Dette studie var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.
Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen
I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten
ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067, hvoraf 6 % blev optitreret til ezetimib/sim-
vastatin 10/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077, hvoraf 27 % blev optitreret til
simvastatin 80 mg), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i en median opfølgnings-
periode på 6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6 % for
patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1 % for patienter, der blev
behandlet med simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2 % for ezetimib/simvastatin og
0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller
-smerte med serum-CK ≥10 gange den øvre normalgrænse eller to på hinanden følgende
observationer af CK ≥5 og <10 gange den øvre normalgrænse. Incidensen af
rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor
rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK
≥10 gange den øvre normalgrænse med tegn på nyreskade, ≥5 gange den øvre
normalgrænse og <10 gange den øvre normalgrænse ved to på hinanden følgende
lejligheder med tegn på nyreskade eller CK ≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade.
Incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 x den øvre normalgrænse) var 2,5 %
for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.4). Galdeblærerelaterede
bivirkninger blev rapporteret hos 3,1 % versus 3,5 % af patienterne, som blev allokeret til
hhv. ezetimib/simvastatin og simvastatin. Incidensen af hospitalsindlæggelser pga.
cholecystektomi var 1,5 % i begge behandlingsgrupper. Cancer (defineret som en hvilken
som helst ny malignitet) blev diagnosticeret i løbet af studiet hos hhv. 9,4 % versus 9,5 %.
Patienter med kronisk nyresygdom
I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1), hvor over 9.000
patienter blev behandlet med ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo
(n=4.620), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i den mediane opfølgningsperiode på
4,9 år. I dette studie blev kun alvorlige bivirkninger samt seponering pga. enhver
bivirkning registreret. Seponeringsraterne pga. bivirkninger var sammenlignelige (10,4 %
hos patienter, der fik ezetimib/simvastatin, 9,8 % hos patienter, der fik placebo) (se pkt.
4.4). Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2 % hos de patienter, der fik
ezetimib/simvastatin og 0,1 % hos de patienter, der fik placebo. Vedvarende
transaminasestigninger (>3x den øvre normalgrænse) forekom hos 0,7 % af de patienter,
der fik ezetimib/simvastatin sammenlignet med 0,6 % af de patienter, der fik placebo. I
dette studie var der ingen statistisk signifikante stigninger i incidensen af præspecificerede
bivirkninger, herunder cancer (9,4 % for ezetimib/simvastatin, 9,5 % for placebo),
hepatitis, cholecystektomi eller galdestens- eller pankreatitkomplikationer.
Laboratorieværdier
56719_spc.docx
Side 19 af 35
I studier med samtidig administration var incidensen af klinisk signifikante stigninger i
serumtransaminaser (ALAT og/eller ASAT ≥3 x den øvre normalgrænse, på hinanden
følgende) 1,7 % for patienter behandlet med ezetimib/simvastatin. Disse stigninger var
generelt asymptomatiske, ikke relaterede til cholestase, og vendte tilbage til baseline efter
behandlingen blev seponeret eller ved fortsat behandling (se pkt. 4.4).
Klinisk signifikante stigninger i CK (≥10 x den øvre normalgrænse) blev set hos 0,2 % af
patienterne, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin.
Efter markedsføring
Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret efter markedsføring med
ezetimib/simvastatin eller under kliniske studier eller efter markedsføringen for de
individuelle komponenter.
Blod og lymfesystem: Trombocytopeni; anæmi
Nervesystemet: Perifer neuropati; hukommelsessvækkelse
Luftveje, thorax og mediastinum: Hoste; dyspnø, interstitiel lungesygdom (se pkt. 4.4)
Mave-tarm-kanalen: Obstipation; pankreatitis; gastritis
Hud og subkutane væv: Alopeci; erythema multiforme; overfølsomhedsreaktioner,
inklusive udslæt; urticaria; anafylaksi; angioødem
Knogler, led, muskler og bindevæv: Muskelkramper; myopati* (inklusive myositis);
rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt (se pkt. 4.4); tendinopati, undertiden
kompliceret af ruptur.
Ikke kendt: Immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) (se pkt. 4.4)**
* I et klinisk studie var myopati almindeligt forekommende hos patienter, der var blevet
behandlet med simvastatin 80 mg/dag sammenlignet med patienter, der havde fået 20
mg/dag (henholdsvis 1,0 % og 0,02 %) (se pkt. 4.4 og 4.5).
** Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati
(IMNM), en autoimmun myopati, under eller efter behandling med visse statiner. IMNM
er klinisk kendetegnet ved: vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet
serumkreatinkinase, som begge vedvarer på trods af seponering af statinbehandlingen;
muskelbiopsi, der viser nekrotiserende myopati uden signifikant inflammation; forbedring
med immunsupprimerende midler (se pkt. 4.4).
Metabolisme og ernæring: Nedsat appetit
Vaskulære sygdomme: Hedeture; hypertension
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Smerte
Lever og galdeveje: Hepatitis/gulsot; letal og ikke-letal leverinsufficiens; cholelithiasis;
cholecystitis
Det reproduktive system og mammae: Erektil dysfunktion
Psykiske forstyrrelser: Depression, søvnløshed
56719_spc.docx
Side 20 af 35
Der er i sjældne tilfælde rapporteret om et tilsyneladende hypersensitivitetssyndrom med
følgende karakteristika: Angioødem, lupuslignende syndrom, reumatisk polymyalgi,
dermatomyositis, vaskulitis, trombocytopeni, eosinofili, øget sedimenteringshastighed af
de røde blodlegemer, artritis og artralgi, urticaria, fotosensibilitet, pyreksi, rødmen, dyspnø
og utilpashed.
Laboratorieværdier: Øget alkalisk phosphatase; unormale leverfunktionsprøver.
Stigninger i HbA1c og blodglucoseniveauer ved faste er blevet rapporteret med statiner,
herunder simvastatin.
Efter markedsføring har der været sjældne rapporter om kognitiv svækkelse (f.eks.
hukommelsestab, glemsomhed, amnesi, svækket hukommelse, konfusion) associeret med
brug af statiner, herunder simvastatin. Den kognitive svækkelse har generelt været ikke-
alvorlig og reversibel ved seponering af statiner med variable tidspunkter for indtræden af
symptomer (fra 1 dag til år) og resolution af symptomer (median 3 uger).
Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret med nogle statiner
søvnforstyrrelser, herunder mareridt
seksuel dysfunktion
diabetes mellitus: Hyppigheden afhænger af tilstedeværelse eller fravær af
risikofaktorer (fasteglukose ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m
, forhøjede triglycerider,
hypertension i anamnesen).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Kombination af ezetimib og simvastatin
I tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.
Samtidig administration af ezetimib (1.000 mg/kg) og simvastatin (1.000 mg/kg) tåltes
godt i akutte, orale toksicitetsstudier med mus og rotter. Der blev ikke observeret kliniske
tegn på toksicitet hos disse dyr. Den estimerede orale LD
for begge arter var ezetimib
≥1.000 mg/kg/simvastatin ≥1.000 mg/kg.
Ezetimib
I kliniske studier var administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15 raske
frivillige og 40 mg/dag til 18 patienter med primær hyperkolesterolæmi i op til 56 dage
generelt veltolereret. Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. De fleste har ikke
været associeret med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige. Der
56719_spc.docx
Side 21 af 35
er ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til
rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.
Simvastatin
Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. Den højeste indtagne dosis var 3,6 g.
Alle patienter kom sig uden følgesygdomme.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: C 10 BA 02. HMG-CoA-reduktasehæmmere i kombination med andre
lipidmodificerende midler.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Ezimvalla er et lipidsænkende lægemiddel, der selektivt hæmmer den intestinale
absorption af kolesterol og relaterede plantesteroler og hæmmer den endogene syntese af
cholesterol.
Virkningsmekanisme
Ezetimib/simvastatin
Plasmakolesterol stammer fra intestinal absorption og endogen syntese. Ezimvalla
indeholder ezetimib og simvastatin, to lipidsænkende stoffer, som har komplementære
virkningsmekanismer. Ezimvalla nedsætter forhøjet totalcholesterol (total-C), LDL-C,
apolipoprotein B (Apo B), triglycerider (TG) og non-højdensitetslipoproteincholesterol
(non-HDL-C) og øger højdensitetslipoproteincholesterol (HDL-C) gennem hæmning af
både cholesterolabsorption og -syntese.
Ezetimib
Ezetimib hæmmer den intestinale absorption af cholesterol. Ezetimib er aktivt efter oral
indtagelse og har en virkningsmekanisme, der er forskellig fra andre klasser af
cholesterolsænkende stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler [resiner],
fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er
steroltransportøren Niemann-Pick Cl-lignende 1 (NPC1L1), som står for den intestinale
optagelse af cholesterol og fytosteroler.
Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af cholesterol, hvilket
medfører et fald i transporten af intestinalt cholesterol til leveren; statiner nedsætter
cholesterolsyntesen i leveren og sammenlagt giver disse to specifikke virknings-
mekanismer komplementær cholesterolreduktion. I et klinisk studie af 2 ugers varighed
med 18 hyperkolesterolæmiske patienter hæmmede ezetimib den intestinale
cholesterolabsorption med 54 % sammenlignet med placebo.
Der er udført en række prækliniske studier med henblik på at fastsætte, hvor selektivt
ezetimib hæmmer cholesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af
C]-cholesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,
progesteron, ethinyløstradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.
56719_spc.docx
Side 22 af 35
Simvastatin
Simvastatin, som er en inaktiv lakton, hydrolyseres i leveren efter oral indgivelse til den
tilsvarende aktive
-hydroxysyre, som har en potent virkning på hæmningen af HMG-
CoA-reduktase (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA-reduktase). Dette enzym katalyserer
omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et tidligt og hastighedsbegrænsende trin i
biosyntesen af cholesterol.
Simvastatin har vist at reducere både normale og forhøjede LDL-C-koncentrationer. LDL
dannes af lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL) og er primært katabolyseret af høj-
affinitet LDL-receptoren. Mekanismen, hvorved simvastatin nedsætter LDL, omfatter
muligvis både en reduktion af VLDL-cholesterol (VLDL-C)-koncentrationen og induktion
af LDL-receptoren, hvilket fører til nedsat dannelse og øget katabolisering af LDL-C.
Apolipoprotein B-koncentrationen falder også betydeligt under behandling med
simvastatin. Derudover øger simvastatin HDL-cholesterol moderat samt reducerer
plasmatriglyceridkoncentrationen. Som resultat af disse ændringer er koncentrationen af
totalcholesterol i forhold til HDL-C, og LDL-C i forhold til HDL-C reduceret.
Klinisk virkning og sikkerhed
I kontrollerede kliniske studier reducerede ezetimib/simvastatin signifikant total-C, LDL-
C, Apo-B, TG og non-HDL-C og øgede HDL-C hos patienter med hyperkolesterolæmi.
Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser
Ezetimib/simvastatin har vist sig at reducere antallet af større kardiovaskulære hændelser
hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen.
IMPROVE-IT-studiet (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy
International Trial) var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret multicenter-
studie med 18.144 patienter, som blev inkluderet inden for 10 dage efter hospitals-
indlæggelse for akut koronarsyndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt [MI] eller ustabil
angina [UA]). Patienterne havde et LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) på tidspunktet for
symptomdebut på AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling, eller
≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle patienterne
blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067)
eller simvastatin 40 mg (n=9.077), og de blev fulgt i en medianperiode på 6,0 år.
Patienterne havde en gennemsnitsalder på 63,6 år; 76 % var mænd, 84 % var kaukasere og
27 % var diabetikere. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi på tidspunktet for hændelsen, der
kvalificerede patienterne til studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for de patienter, der fik
lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for de patienter, der ikke
tidligere havde fået lipidsænkende behandling (n=11.594). Forud for hospitalsindlæggelse
for den kvalificerende AKS-hændelse var 34 % af patienterne i statinbehandling. Efter et år
var det gennemsnitlige LDL-C for patienter, som fortsat var i behandling, 53,2 mg/dl
(1,4 mmol/l) for gruppen med ezetimib/simvastatin og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for gruppen
med simvastatin-monoterapi. Lipidværdierne blev generelt opnået for de patienter, som
forblev i studiebehandling.
Det primære sammensatte endepunkt bestod af kardiovaskulær død (CV-død), større
koronare hændelser (MCE; defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt, dokumenteret
ustabil angina, som krævede hospitalsindlæggelse eller alle koronare revaskulariserings-
procedurer, som fandt sted mindst 30 dage efter den randomiserede behandlingsallokering)
og ikke-letal apopleksi. Studiet påviste, at behandling med ezetimib/simvastatin gav en
inkrementel fordel med hensyn til at reducere det primære sammensatte endepunkt
56719_spc.docx
Side 23 af 35
kardiovaskulær død, MCE og ikke-letal apopleksi sammenlignet med simvastatin som
monoterapi (relativ risikoreduktion på 6,4 %, p=0,016). Det primære endepunkt forekom
hos 2.572 ud af 9.067 patienter (7-års Kaplan-Meier [KM]-rate 32,72 %) i gruppen med
ezetimib/simvastatin og 2.742 ud af 9.077 patienter (7-års KM-rate 34,67 %) i gruppen
med simvastatin-monoterapi (se figur 1 og tabel 1). Den samlede mortalitet var uændret i
denne højrisikogruppe (se tabel 1).
Der var en generel fordel ved alle tilfælde af apopleksi. Der var dog en lille ikke-
signifikant stigning i hæmorragisk apopleksi i gruppen med ezetimib/simvastatin
sammenlignet med gruppen med simvastatin-monoterapi (se tabel 1). Risikoen for
hæmorragisk apopleksi, når ezetimib administreres sammen med højpotente statiner i
langvarige outcome-studier, er ikke undersøgt.
Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt overensstemmende med de
samlede resultater på tværs af mange undergrupper, inklusive køn, alder, race, diabetes
mellitus i anamnesen, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere
apopleksi og hypertension.
Figur 1: Virkning af ezetimib/simvastatin på det primære sammensatte endepunkt
kardiovaskulær død, større koronar hændelse eller ikke-letal apopleksi
56719_spc.docx
Side 24 af 35
Tabel 1
Større kardiovaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i
IMPROVE-IT
Udfald
Ezimvalla 10/40 mg
(N=9.067)
Simvastatin 40 mg
(N=9.077)
Hazard Ratio
(95 % CI)
p-
værdi
K-M %
K-M %
Primært sammensat virkningsendepunkt
(CV-død, større koronare
hændelser og ikke-letal
apopleksi)
2.572
32,72 %
2.742
34,67 %
0,936 (0,887, 0,988)
0,016
Sekundære sammensatte virkningsendepunkter
CHD-død, ikke-letalt MI, akut
koronar revaskularisering efter
30 dage
1.322
17,52 %
1.448
18,88 %
0,912 (0,847, 0,983)
0,016
MCE, ikke-letal apopleksi, død
(af alle årsager)
3.089
38,65 %
3.246
40,25 %
0,948 (0,903, 0,996)
0,035
CV-død, ikke-letalt MI, ustabil
angina, der kræver
hospitalsindlæggelse,
revaskularisering, ikke-letal
apopleksi
2.716
34,49 %
2.869
36,20 %
0,945 (0,897, 0,996)
0,035
Komponenter i det primære sammensatte endepunkt og udvalgte virkningsendepunkter (første
forekomst af specificeret hændelse når som helst)
Kardiovaskulær død
6,89 %
6,84 %
1,000 (0,887, 1,127)
0,997
Større koronar hændelse:
Ikke-letalt MI
12,77 %
1.083
14,41 %
0,871 (0,798, 0,950)
0,002
Ustabil angina, der kræver
hospitalsindlæggelse
2,06 %
1,92 %
1,059 (0,846, 1,326)
0,618
Koronar revaskularisering efter
30 dage
1.690
21,84 %
1.793
23,36 %
0,947 (0,886, 1,012)
0,107
Ikke-letal apopleksi
3,49 %
4,24 %
0,802 (0,678, 0,949)
0,010
Alle tilfælde af MI (letale og
ikke-letale)
13,13 %
1.118
14,82 %
0,872 (0,800, 0,950)
0,002
Alle tilfælde af apopleksi (letale
og ikke-letale)
4,16 %
4,77 %
0,857 (0,734, 1,001)
0,052
Ikke-hæmorragisk apopleksi
3,48 %
4,23 %
0,793 (0,670, 0,939)
0,007
Hæmorragisk apopleksi
0,77 %
0,59 %
1,377 (0,930, 2,040)
0,110
Død uanset årsag
1.215
15,36 %
1.231
15,28 %
0,989 (0,914, 1,070)
0,782
6 % blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
27 % blev optitreret til simvastatin 80 mg.
Kaplan-Meier-estimat efter 7 år.
inkluderer iskæmisk apopleksi eller apopleksi, hvor årsagen er uafklaret.
Primær hyperkolesterolæmi
I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 8 ugers varighed blev 240 patienter med
hyperkolesterolæmi, der allerede var i simvastatin-monoterapibehandling og ikke havde
56719_spc.docx
Side 25 af 35
nået deres National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C mål (2,6-4,1 mmol/l
[100-160 mg/dl], afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten ezetimib
10 mg eller placebo i tillæg til deres igangværende simvastatinbehandling. Blandt de
simvastatinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C mål ved baseline (~80
%), nåede signifikant flere af patienterne, der var randomiseret til ezetimib administreret
sammen med simvastatin, deres LDL-C mål ved studiets endepunkt sammenlignet med
patienter randomiseret til placebo administreret sammen med simvastatin, henholdsvis 76
% og 21,5 %.
De tilsvarende LDL-C-reduktioner for ezetimib eller placebo administreret sammen med
simvastatin var også signifikant forskellige (henholdsvis 27 % og 3. Ezetimib, i tillæg til
igangværende simvastatinbehandling, sænkede derudover signifikant total-C, Apo B og
TG sammenlignet med placebo, der blev administreret samtidig med simvastatin.
I et dobbeltblindet multicentersstudie af 24 ugers varighed blev 214 patienter med type 2-
diabetes mellitus behandlet med thiazolidindioner (rosiglitazon eller pioglitazon) i
minimum 3 måneder og simvastatin 20 mg i minimum 6 uger og med en middel LDL-C på
2,4 mmol/l (93 mg/dl), randomiseret til enten at få 40 mg simvastatin eller de samtidigt
administrerede aktive stoffer svarende til ezetimib/simvastatin 10/20 mg.
Ezetimib/simvastatin 10/20 mg var signifikant mere effektivt end fordobling af
simvastatindosis til 40 mg til at reducere LDL-C (hhv. -21 % og 0 %), total-C (hhv. -14 %
og -1 %), Apo-B (hhv. -14 % og -2 %) og non-HDL-C (hhv. -20 % og -2 %) ud over den
reduktion, der var set med simvastatin 20 mg. Resultater for HDL-C og TG afveg ikke
signifikant mellem de to grupper. Resultaterne blev ikke påvirket af typen af
thiazolidindionbehandling.
Virkningen af de forskellige doseringsstyrker for ezetimib/simvastatin (10/10 mg til 10/80
mg daglig) blev påvist i et dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie af 12
ugers varighed, som omfattede alle tilgængelige doser af ezetimib/simvastatin og alle
relevante doser simvastatin. Når patienter, der fik alle doser af ezetimib/simvastatin, blev
sammenlignet med de patienter, der fik alle doser simvastatin, sænkede ezetimib/simva-
statin signifikant total-C, LDL-C og TG (se tabel 2) samt Apo B (henholdsvis -42 % og -29
%), non-HDL-C (henholdsvis -49 % og -34 %) og C-reaktivt protein (henholdsvis -33 %
og -9 %). Effekten af ezetimib/simvastatin på HDL-C afveg ikke fra den effekt, der blev
set med simvastatin. Yderligere analyse viste, at ezetimib/simvastatin signifikant øgede
HDL-C sammenlignet med placebo.
Tabel 2
Respons på ezetimib/simvastatin hos patienter med primær hyperkolesterolæmi
(Middel
a
% ændret fra ubehandlet baseline
b
)
Behandling
(Daglig dosis)
Total-C
LDL-C
HDL-C
Poolede data (Alle ezetimib/simvastatin-
doser)
Poolede data (Alle simvastatindoser)
Ezetimib 10 mg
Placebo
Ezetimib/simvastatin pr. dosis
10/10
10/20
56719_spc.docx
Side 26 af 35
10/40
10/80
Simvastatin pr. dosis
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
For triglycerider, median % ændring i forhold til baseline
Baseline – på ikke-lipidsænkende medicin
Ezetimib/simvastatin-doser, poolet (10/10-10/80) reducerede signifikant total-C, LDL-C og TG
sammenlignet med simvastatin, og øgede signifikant HDL-C sammenlignet med placebo.
I et studie med lignende design var resultaterne for alle lipidparametre generelt
sammenfaldende. I en poolet analyse af disse to studier var lipidrespons på
ezetimib/simvastatin det samme hos patienter med TG-koncentrationer større end eller
mindre end 200 mg/dl.
I et dobbeltblindet, kontrolleret klinisk multicenterstudie (ENHANCE) blev 720 patienter
med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib 10 mg i
kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) i to år.
Det primære formål med studiet var at undersøge effekten af kombinationsbehandlingen
med ezetimib/simvastatin på intima-media-tykkelsen (IMT) i carotis communis
sammenlignet med simvastatin-monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning på
kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.
Der var ingen signifikant forskel (p=0,29) mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til
primært endepunkt, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i halspulsåren
målt ved B-mode-ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller
simvastatin 80 mg alene øgedes intima-media-tykkelsen med henholdsvis 0,0111 mm og
0,0058 mm i løbet af studiets 2 års varighed (gennemsnitlig halspulsåre-IMT var ved
baseline henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo-B og
TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentuelle stigning i HDL-C var
sammenlignelig for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib
10 mg i kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte
sikkerhedsprofil.
Ezimvalla indeholder simvastatin. I to store placebokontrollerede kliniske studier,
Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; n=4.444 patienter) og Heart
Protection Study (40 mg; n=20.536 patienter) blev effekten af simvastatinbehandling vurderet
hos patienter med høj risiko for at udvikle koronare hændelser på grund af eksisterende
koronar hjertesygdom, diabetes, perifer karsygdom, tidligere slagtilfælde eller andre
cerebrovaskulære sygdomme. Det blev vist, at simvastatin forbedrede overlevelsen ved at
nedsætte antallet af dødsfald pga. koronar hjertesygdom, reducerede risikoen for ikke-letalt
myokardieinfarkt og apopleksi samt at reducerede behovet for koronare og ikke-koronare
revaskulariseringsprocedurer.
I Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) vurderedes effekten af behandling med simvastatin 80 mg kontra 20 mg
(median opfølgning 6,7 år) på større vaskulære hændelser (defineret som letal koronar
56719_spc.docx
Side 27 af 35
hjertesygdom, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar revaskulariseringsprocedure, ikke-letal
eller letal apopleksi eller perifer revaskulariseringsprocedure) hos 12.064 patienter med
myokardieinfarkt i anamnesen. Der var ingen signifikant forskel i incidensen af større
vaskulære hændelser mellem de to grupper, simvastatin 20 mg (n = 1.553; 25,7 %) kontra
simvastatin 80 mg (n = 1.477; 24,5 %), RR 0,94, 95 % konfidensinterval: 0,88 til 1,01.
Den absolutte forskel i LDL-C mellem de to grupper i studieforløbet var 0,35 ± 0,01
mmol/l. Sikkerhedsprofilen var den samme i de to grupper, bortset fra at incidensen for
myopati var ca. 1,0 % for patienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med 0,02 % for
patienter, der blev behandlet med 20 mg. Ca. halvdelen af disse myopatitilfælde opstod i
løbet af første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af de følgende behandlingsår
var ca. 0,1 %.
Pædiatrisk population
142 drenge (Tanner Stage II og derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år
(gennemsnitlig alder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og
med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i et dobbeltblindet,
kontrolleret multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med
simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,
ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,
og open-label ezetimib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger
derefter.
Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C
(38 % versus 26 %), LDL-C (49 % versus 34 %), Apo-B (39 % versus 27 %) og non-HDL-
C (47 % versus 33 %) sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne for
de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -17 %
versus -12 % og +7 % versus +6 %). Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med
resultaterne ved uge 6 og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimib og 40 mg
simvastatin (62 %) opnåede det ideelle mål iht. NCEP AAP (National Cholesterol
Education Program/American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/l [110 mg/dl] for LDL-
C sammenlignet med de patienter, der fik 40 mg simvastatin (25 %) Ved uge 53, hvor
open-label-forlængelsen sluttede, var virkningen på lipidparametrene den samme.
Virkning og sikkerhed for ezetimib administreret sammen med doser af simvastatin på
over 40 mg daglig er ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Langtidsvirkningen af
ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af morbiditet og mortalitet i voksenalderen
er ikke undersøgt.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge
resultaterne af studier med ezetimib/simvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske
population med hyperkolesterolæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk
anvendelse).
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)
Der er udført et dobbeltblindet, randomiseret studie af 12 ugers varighed, der inkluderede
patienter med en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose. Der blev analyseret data fra
en subgruppe patienter (n=14), der var i behandling med simvastatin 40 mg ved baseline.
Ved at øge dosis fra 40 til 80 mg simvastatin (n=5) blev der opnået en reduktion i LDL-C
på 13 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Samtidig administration af ezetimib og
simvastatin svarende til ezetimib/simvastatin (10/40 mg og 10/80 mg poolet, n=9) gav en
reduktion i LDL-C på 23 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Hos de patienter, der fik
56719_spc.docx
Side 28 af 35
ezetimib og simvastatin svarende til Ezimvalla (10/80 mg, n=5), sås en reduktion i LDL-C
på 29 % fra baseline med simvastatin 40 mg.
Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom
SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) er et multinationalt, randomiseret,
placebokontrolleret dobbeltblindet studie, der blev udført med 9.438 patienter med kronisk
nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter blev
allokeret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg og 4.620 til placebo og blev fulgt i en
medianperiode på 4,9 år. Patienterne havde en gennemsnitsalder på 62 år, og 63 % var
mænd, 72 % kaukasere, 23 % diabetikere, og for de patienter, der ikke var i dialyse, var
den gennemsnitlige estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m
Der var ingen lipide adgangskriterier. Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl.
Efter et år, også for patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret
med 26 % i forhold til placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38 % ved
ezetimib/simvastatin 10/20 mg.
Den primære sammenligning specificeret i SHARP-studiet var en intention-to-treat-
analyse af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt eller
hjertedødsfald, apopleksi eller revaskulariseringsprocedurer) hos kun de patienter, der
initialt var randomiseret til ezetimib/simvastatin (n=4.193) eller placebogruppen (n=4.191).
De sekundære analyser omfattede samme sammensætning analyseret for hele den kohorte
(ved studiebaseline eller ved år 1), der var randomiseret til ezetimib/simvastatin (n=4.650)
eller placebo (n=4.620) samt komponenterne i denne sammensætning.
Den primære endepunktsanalyse viste, at ezetimib/simvastatin reducerede risikoen for
større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med hændelser i placebogruppen
versus 639 i ezetimib/simvastatin-gruppen) med en relativ risikoreduktion på 16 %
(p=0,001).
Studiedesignet har dog ikke taget hensyn til monokomponenten ezetimibs bidrag til
effektiviteten til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos
patienter med kronisk nyresygdom.
De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter
fremgår af tabel 3. Ezetimib/simvastatin reducerede signifikant risikoen for apopleksi og
revaskularisering med ikke-signifikante numeriske forskelle i ezetimib/simvastatins favør
mht. ikke-letalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald.
Tabel 3
Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i
SHARP
a
Udfald
Ezetimib/simvastati
n 10/20 mg
(N=4.650)
Placebo
(N=4.620)
Risikoforhol
d
(95 % CI)
P-værdi
Større vaskulære
hændelser
701 (15,1 %)
814 (17,6
0,85 (0,77-
0,94)
0,001
Ikke-letalt
myokardieinfarkt
134 (2,9 %)
159 (3,4 %)
0,84 (0,66-
1,05)
0,12
Hjertedødsfald
253 (5,4 %)
272 (5,9 %)
0,93 (0,78-
1,10)
0,38
Apopleksi
171 (3,7 %)
210 (4,5 %)
0,81 (0,66-
0,038
56719_spc.docx
Side 29 af 35
0,99)
Ikke-hæmorragisk
apopleksi
131 (2,8 %)
174 (3,8 %)
0,75 (0,60-
0,94)
0,011
Hæmorragisk apopleksi
45 (1,0 %)
37 (0,8 %)
1,21 (0,78-
1,86)
0,40
Revaskularisering
284 (6,1 %)
352 (7,6 %)
0,79 (0,68-
0,93)
0,004
Større aterosklerotiske
hændelser (MAE)
526(11,3 %)
619(13,4 %)
0,83 (0,74-
0,94)
0,002
Intention-to-treat-analyse for alle SHARP-patienter, der er randomiseret til ezetimib/simvastatin
eller placebo enten ved baseline eller år 1
Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-letalt myokardieinfarkt,
koronar hjertedød, ikke-hæmorragisk apopleksi eller revaskularisering
Den absolutte reduktion i LDL-cholesterol, der blev opnået med ezetimib/simvastatin, var
lavere blandt patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline (<2,5 mmol/l) og hos
patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de tilsvarende
risikoreduktioner i disse to grupper var svækket.
Aortastenose
Studiet Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) var et
dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie med en medianvarighed på 4,4 år, der
blev udført hos 1.873 patienter med asymptomatisk aortastenose dokumenteret ved
Doppler-måling af peak flow-hastigheden i aorta, der lå i området 2,5 til 4,0 m/sek. Kun
patienter, der ansås for ikke at have brug for statinbehandling til reduktion af
aterosklerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev inkluderet. Patienterne blev
randomiseret 1:1 til daglig at få placebo eller samtidig administration af ezetimib 10 mg og
simvastatin 40 mg.
Det primære endepunkt var sammensat af større kardiovaskulære hændelser bestående af
kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, venstresidig hjerteinsufficiens på grund af
aortastenose, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar
intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmorragisk
apopleksi. De vigtigste sekundære endepunkter var sammensat af undergrupper af
hændelseskategorierne for det primære endepunkt.
Sammenlignet med placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for
større kardiovaskulære hændelser signifikant. Det primære resultat forekom hos 333
patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 355 patienter (38,2 %) i
placebogruppen (hazard ratio i ezetimib/simvastatin-gruppen 0,96; 95 %
konfidensinterval: 0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap blev foretaget hos 267
patienter (28,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 278 patienter (29,9 %) i
placebogruppen (hazard ratio 1,00; 95 % konfidensinterval: 0,84 til 1,18; p = 0,97). Der
var færre patienter i ezetimib/simvastatin-gruppen (n = 148), der havde iskæmiske
kardiovaskulære hændelser end i placebogruppen (n = 187) (hazard ratio 0,78; 95 %
konfidensinterval: 0,63 til 0,97; p = 0,02), hovedsageligt på grund af det mindre antal
patienter, som fik foretaget koronar bypass.
Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 mod 70, p = 0,01). Den
kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større
SHARP-studie med nyopståede tilfælde af cancer (438 i ezetimib/simvastatin-gruppen
56719_spc.docx
Side 30 af 35
versus 439 i placebogruppen) ikke afveg. I IMPROVE-IT-studiet afveg det samlede antal
patienter med en hvilken som helst ny malignitet endvidere ikke signifikant (853 i gruppen
med ezetimib/simvastatin versus 863 i gruppen med simvastatin), og derfor kunne
resultatet i SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP- eller IMPROVE-IT-studiet.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når ezetimib blev
administreret sammen med simvastatin.
Absorption
Ezimvalla
Ezimvalla er bioækvivalent med samtidig administration af ezetimib og simvastatin.
Ezetimib
Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en
farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal
plasmakoncentration (C
) nås inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-12 timer
for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes, da stoffet
praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.
Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) har ingen effekt på den orale
biotilgængelighed af ezetimib ved administration i form af 10 mg tabletter.
Simvastatin
Den systemiske tilgængelighed af den aktive β-hydroxysyre efter oral simvastatindosis har
vist sig at være mindre end 5 %. Dette stemmer overens med, at simvastatin undergår
udtalt first-pass-metabolisme i leveren. Hovedmetabolitterne af simvastatin i human
plasma er β-hydroxysyren og fire andre aktive metabolitter.
I forhold til faste var plasmaprofilerne for begge aktive og totale hæmmere ikke påvirket,
når simvastatin blev administreret umiddelbart før et testmåltid.
Fordeling
Ezetimib
Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7 % og 88-92 % til humane
plasmaproteiner.
Simvastatin
Både simvastatin og β-hydroxysyren bindes til humane plasmaproteiner (95 %).
Farmakokinetikken af både en enkelt og gentagne doser af simvastatin viste, at ingen
akkumulering af lægemiddel fandt sted efter gentagen dosering. I alle de omtalte
farmakokinetiske studier indtraf maksimal plasmakoncentration af hæmmere 1,3 – 2,4
timer efter dosis.
Biotransformation
Ezetimib
56719_spc.docx
Side 31 af 35
Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarmen og lever via glucuronid-konjugering (fase II-
reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ
metabolisme (fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-glucuronid
er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør henholdsvis ca. 10-
20 % og 80-90 % af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-
glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk
recirkulation. Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.
Simvastatin
Simvastatin er en inaktiv lakton, som let hydrolyseres in vivo til den tilsvarende β-
hydroxysyre, en potent hæmmer af HMG-CoA-reduktase. Hydrolysen sker primært i
leveren; hastigheden af hydrolysen i humant plasma er meget lav.
Hos mennesker er simvastatin velabsorberet og undergår udtalt first-pass-metabolisme.
Metabolismen i leveren er afhængig af hepatisk blodtilførsel. Leveren er det primære
virkningssted med efterfølgende udskillelse i galden. Derfor er mængden af det aktive stof
i den systemiske cirkulation lav.
Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyren var dens halveringstid gennemsnitlig 1,9
timer.
Elimination
Ezetimib
Efter oral administration af
C-ezetimib (20 mg) til raske frivillige, udgjorde total-
ezetimib ca. 93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 % og 11 % af
den administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages
opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare niveauer af radioaktivitet i
plasma.
Simvastatin
Simvastatinsyre optages aktivt i hepatocytterne via transportproteinet OATP1B1.
Efter indgift af en oral dosis af simvastatin til mennesker blev 13 % af radioaktiviteten
udskilt i urinen og 60 % i fæces inden for 96 timer. Mængden, som blev genfundet i fæces,
repræsenterer både absorberede lægemiddelækvivalenter udskilt i galden og uabsorberet
lægemiddel. Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyremetabolitten, blev gennemsnitligt
kun 0,3 % af i.v.-dosen udskilt i urinen som hæmmere.
Særlige populationer
SLCO1B1-polymorfisme
Bærere af genvarianten SLCO1B1, c.521T>C-allelet, har lavere OATP1B1-aktivitet. Den
gennemsnitlige eksponering (AUC) for den vigtigste aktive metabolit, simvastatinsyre, er
120 % hos heterozygote bærere (CT) af C-allelet og 221 % hos homozygote (CC)-bærere
sammenlignet med patienter, som har den mest almindelige genotype (TT). C-allelet
forekommer hos 18 % af den europæiske befolkning. Hos patienter med SLCO1B1-
polymorfisme er der en risiko for øget eksponering for simvastatin, som kan medføre en
øget risiko for rhabdomyolyse (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
56719_spc.docx
Side 32 af 35
Absorptionen og metabolismen af ezetimib er ens hos børn og unge (10-18 år) og voksne.
Baseret på total-ezetimib er der ingen farmakokinetiske forskelle mellem unge og voksne.
Der findes ingen farmakokinetiske data vedrørende børn <10 år. Klinisk erfaring hos børn
og unge patienter inkluderer patienter med HoFH, HeFH eller sitosterolæmi (se pkt. 4.2).
Ældre
Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (≥65 år)
end hos yngre patienter (18-45 år). LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er
sammenlignelig hos ældre patienter og yngre patienter behandlet med ezetimib (se pkt.
4.2).
Nedsat leverfunktion
Efter administration af enkeltdosis ezetimib på 10 mg øgedes gennemsnitligt areal under
kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gang hos patienter med let nedsat
leverfunktion (Child Pugh score 5 eller 6) sammenlignet med raske frivillige. I et 14-dages
studie med gentagne doser (10 mg daglig) hos patienter med moderat nedsat leverfunktion
(Child Pugh score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget med ca. 4
gange på dag 1 og på dag 14 sammenlignet med raske frivillige. Dosisjustering er ikke
nødvendig til patienter med let nedsat leverfunktion. På grund af den ukendte effekt ved
øget eksponering for ezetimib hos patienter med moderat eller svært (Child Pugh score >9)
nedsat leverfunktion, anbefales ezetimib ikke til disse patienter (se pkt. 4.2 og 4.4).
Nedsat nyrefunktion
-
Ezetimib
Efter administration af enkeltdosis ezetimib på 10 mg til patienter med svær
nyresygdom (n=8; gennemsnitlig kreatininclearance ≤30 ml/min) øgedes gennemsnitligt
AUC for total-ezetimib med ca. 1,5 gang sammenlignet med raske frivillige (n=9) (se
pkt. 4.2).
En anden patient i dette studie (nyretransplanteret og i behandling med mange
lægemidler, inklusive ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-
ezetimib.
-
Simvastatin
I et studie af patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min)
var plasmakoncentrationen af totale hæmmere, efter en enkelt dosis af en lignende
HMG-CoA-reduktasehæmmer, ca. 2 gange højere end hos raske frivillige.
Køn
Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos
mænd. LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos mænd og kvinder
behandlet med ezetimib.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Ezetimib/simvastatin
I studier med administration af ezetimib sammen med simvastatin var de observerede
toksiske virkninger hovedsageligt de samme som dem, der er forbundet med statiner.
Nogle af de toksiske virkninger var mere udtalte end observeret under behandling med
statiner alene. Dette tilskrives farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske interaktioner
som følge af kombinationsterapi. Der opstod ingen af disse interaktioner i de kliniske
56719_spc.docx
Side 33 af 35
studier. Myopati fandtes kun hos rotter efter eksponering for doser, som var mange gange
højere end de humane, terapeutiske doser (ca. 20 gange over AUC-niveauet for simvastatin
og 1.800 gange over AUC-niveauet for de aktive metabolitter). Der var intet, der tydede
på, at samtidig administration af ezetimib påvirkede simvastatins myotoksiske potentiale.
Der blev observeret visse leverpåvirkninger ved lave eksponeringer (≤1 x human AUC)
hos hunde, der fik ezetimib og statiner samtidigt. Der sås markante forhøjelser i
leverenzymer (ALAT, ASAT), når der ikke var vævsnekrose. Histopatologiske leverfund
(galdegangshyperplasi, akkumulation af pigment, mononukleær celleinfiltration og små
hepatocytter) blev observeret hos hunde, der fik ezetimib og simvastatin samtidigt. Disse
forandringer progredierede ikke ved længere varighed af dosering i op til 14 måneder.
Generel bedring af leverfundene blev observeret ved seponering af dosis. Disse fund var i
overensstemmelse med de fund, der er beskrevet for HMG-CoA-hæmmere eller blev
tilskrevet de meget lave cholesterolniveauer opnået hos de berørte hunde.
Samtidig administration af ezetimib og simvastatin var ikke teratogent i rotter. Hos
drægtige kaniner observeredes et lille antal skeletale misdannelser (sammenvoksede
halehvirvler, reduceret antal halehvirvler).
I en serie af in vivo- og in vitro-test viste ezetimib, givet alene eller i kombination med
simvastatin, intet genotoksisk potentiale.
Ezetimib
Dyrestudier af kronisk toksicitet af ezetimib identificerede ingen udsatte organer for
toksisk virkning. Hos hunde behandlet i 4 uger med ezetimib (≥0,03 mg/kg/dag) øgedes
cholesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5 gange. I et etårigt
studie med hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes imidlertid ingen
forhøjet incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære effekter. Signifikansen af disse
data hos mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet med terapeutisk brug af
ezetimib kan ikke udelukkes.
Langtidskarcinogenicitetstest med ezetimib var negative.
Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter og fandtes heller ikke
teratogent hos rotter og kaniner eller påvirkede den prænatale eller postnatale udvikling.
Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, som fik gentagne doser
på 1.000 mg/kg/dag.
Simvastatin
Baseret på konventionelle dyrestudier omhandlende farmakodynamik, toksicitet ved
gentagen dosering, genotoksicitet og karcinogenicitet, er der ikke andre risici for patienten,
end hvad der kunne forudses baseret på den farmakologiske mekanisme. Ved maksimalt
tolererede doser hos både rotter og kaniner gav simvastatin ingen føtale malformationer og
havde ingen effekt på fertilitet, reproduktivitet eller neonatal udvikling.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Tabletkerne:
56719_spc.docx
Side 34 af 35
Lactosemonohydrat
Hypromellose
Croscarmellosenatrium
Cellulose, mikrokrystallinsk
Ascorbinsyre
Citronsyre, vandfri
Butylhydroxyanisol
Propylgallat
Magnesiumstearat
Pigmentblanding:
Lactosemonohydrat
Gul jernoxid (E172)
Rød jernoxid (E172)
Sort jernoxid (E172)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
OPA/AL/PVC-Al-blisterpakninger: 2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
OPA/AL/PVC-Al-blisterpakninger
Pakningsstørrelser: 30, 100 og 300 tabletter
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Sigillata Limited
Fourth Floor, 20 Margaret Street,
London W1W 8RS
Storbritannien
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
10/10 mg: 56718
10/20 mg: 56719
10/40 mg: 56720
10/80 mg: 56721
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
29. august 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
56719_spc.docx
Side 35 af 35
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her
- Adgang til dette dokument er kun tilgængelig for registrerede brugere.
Tilmeld dig nu for fuld adgang
10-1-2018

International Laboratories, LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of one (1) Lot of Clopidogrel Tablets USP, 75 mg packaged in bottles of 30 tablets Due to Mislabeling NDC # 54458-888-16; Lot # 117099A
International Laboratories, LLC is voluntarily recalling Lot# 117099A of Clopidogrel Tablets, USP 75 mg, packaged in bottles of 30 tablets, to the consumer level due to mislabeling. The product is labeled as Clopidogrel tablets USP 75 mg but may contain Clopidogrel 75mg or Simvastatin Tablets USP 10 mg.
FDA - U.S. Food and Drug Administration
20-4-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Aphena Pharma Solutions - Tennessee, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Aphena Pharma Solutions - Tennessee, LLC]
Updated Date: Apr 20, 2018 EST
US - DailyMed
5-4-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Aurobindo Pharma Limited]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Aurobindo Pharma Limited]
Updated Date: Apr 5, 2018 EST
US - DailyMed
28-3-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [ACETRIS HEALTH, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [ACETRIS HEALTH, LLC]
Updated Date: Mar 28, 2018 EST
US - DailyMed
22-3-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [NorthStar Rx LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [NorthStar Rx LLC]
Updated Date: Mar 22, 2018 EST
US - DailyMed
19-3-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [QPharma Inc]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [QPharma Inc]
Updated Date: Mar 19, 2018 EST
US - DailyMed
13-3-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [McKesson Corporation]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [McKesson Corporation]
Updated Date: Mar 13, 2018 EST
US - DailyMed
12-3-2018
![VYTORIN (Ezetimibe And Simvastatin) Tablet [Merck Sharp Dohme Corp.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
VYTORIN (Ezetimibe And Simvastatin) Tablet [Merck Sharp Dohme Corp.]
Updated Date: Mar 12, 2018 EST
US - DailyMed
12-3-2018
![ZOCOR (Simvastatin) Tablet, Film Coated [Merck Sharp Dohme Corp.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
ZOCOR (Simvastatin) Tablet, Film Coated [Merck Sharp Dohme Corp.]
Updated Date: Mar 12, 2018 EST
US - DailyMed
8-3-2018

Zocor (Simvastatin) - updated on RxList
Learn about Zocor (Simvastatin) may treat high cholesterol and triglyceride levels, uses, dosage, side effects, risk, drug interactions, warnings, patient labeling, reviews, and related medications.
US - RxList
2-3-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [McKesson Corporation]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [McKesson Corporation]
Updated Date: Mar 2, 2018 EST
US - DailyMed
23-2-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Legacy Pharmaceutical Packaging, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Legacy Pharmaceutical Packaging, LLC]
Updated Date: Feb 23, 2018 EST
US - DailyMed
19-1-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Cardinal Health]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Cardinal Health]
Updated Date: Jan 19, 2018 EST
US - DailyMed
27-12-2017
![EZETIMIBE AND SIMVASTATIN EZETIMIBE AND SIMVASTATIN (Ezetimibe And Simvastatin) Tablet [Ascend Laboratories, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
EZETIMIBE AND SIMVASTATIN EZETIMIBE AND SIMVASTATIN (Ezetimibe And Simvastatin) Tablet [Ascend Laboratories, LLC]
Updated Date: Dec 27, 2017 EST
US - DailyMed
18-12-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Biocon Pharma Inc,]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Biocon Pharma Inc,]
Updated Date: Dec 18, 2017 EST
US - DailyMed
8-12-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [St Marys Medical Park Pharmacy]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [St Marys Medical Park Pharmacy]
Updated Date: Dec 8, 2017 EST
US - DailyMed
30-11-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Cadila Healthcare Limited]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Cadila Healthcare Limited]
Updated Date: Nov 30, 2017 EST
US - DailyMed
28-11-2017
![EZETIMIBE AND SIMVASTATIN Tablet [Amneal Pharmaceuticals LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
EZETIMIBE AND SIMVASTATIN Tablet [Amneal Pharmaceuticals LLC]
Updated Date: Nov 28, 2017 EST
US - DailyMed
22-11-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Preferred Pharmaceuticals, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Preferred Pharmaceuticals, Inc.]
Updated Date: Nov 22, 2017 EST
US - DailyMed
16-11-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Hisun Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Hisun Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Nov 16, 2017 EST
US - DailyMed
13-11-2017

Lipitor vs. Vytorin
Vytorin (ezetimibe and simvastatin) and Lipitor are drugs used to treat high blood cholesterol.
US - RxList
8-11-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]
Updated Date: Nov 8, 2017 EST
US - DailyMed
7-11-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]
Updated Date: Nov 7, 2017 EST
US - DailyMed
18-9-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Contract Pharmacy Services-PA]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Contract Pharmacy Services-PA]
Updated Date: Sep 18, 2017 EST
US - DailyMed
15-9-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Clinical Solutions Wholesale, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Clinical Solutions Wholesale, LLC]
Updated Date: Sep 15, 2017 EST
US - DailyMed
7-9-2017
![FLOLIPID (Simvastatin) Suspension [Salerno Pharmaceuticals Co.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
FLOLIPID (Simvastatin) Suspension [Salerno Pharmaceuticals Co.]
Updated Date: Sep 7, 2017 EST
US - DailyMed
4-8-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Major Pharmaceuticals]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Major Pharmaceuticals]
Updated Date: Aug 4, 2017 EST
US - DailyMed
31-7-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc.]
Updated Date: Jul 31, 2017 EST
US - DailyMed
20-7-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]
Updated Date: Jul 20, 2017 EST
US - DailyMed
6-7-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Carilion Materials Management]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Carilion Materials Management]
Updated Date: Jul 6, 2017 EST
US - DailyMed
3-7-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Unit Dose Services]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Unit Dose Services]
Updated Date: Jul 3, 2017 EST
US - DailyMed
22-6-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]
Updated Date: Jun 22, 2017 EST
US - DailyMed
24-5-2017

Zocor vs. Crestor
Crestor (atorvastatin) and Zocor (simvastatin) are both members of the statin family of drugs that work to lower blood cholesterol.
US - RxList
24-5-2017

Lipitor vs. Zocor
Lipitor (atorvastatin) and Zocor (simvastatin) are belong to the statin family of drugs that work to lower blood cholesterol, thereby treating a host of cardiovascular conditions, including congestive heart failure prevention.
US - RxList
23-5-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [International Laboratories, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [International Laboratories, LLC]
Updated Date: May 23, 2017 EST
US - DailyMed
23-5-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Bryant Ranch Prepack]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Bryant Ranch Prepack]
Updated Date: May 23, 2017 EST
US - DailyMed