Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

14. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Ezetimib/Simvastatin "Hexal", tabletter

0.

D.SP.NR.

30471

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

10 mg/10 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg simvastatin.

10 mg/20 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 20 mg simvastatin.

10 mg/40 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 40 mg simvastatin.

10 mg/80 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 80 mg simvastatin.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

En 10 mg/10 mg tablet indeholder 51,225 mg lactosemonohydrat.

En 10 mg/20 mg tablet indeholder 112,45 mg lactosemonohydrat.

En 10 mg/40 mg tablet indeholder 234,90 mg lactosemonohydrat.

En 10 mg/80 mg tablet indeholder 479,80 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

10 mg/10 mg

Lysebrun, plettet, rund, 6 mm i diameter, bikonveks tablet, uden tekst på den ene side og

"511" på den anden side.

10 mg/20 mg

Lysebrun, plettet, rund, 8 mm i diameter, bikonveks tablet, uden tekst på den ene side og

"512" på den anden side.

58482_spc.docx

Side 1 af 37

10 mg/40 mg

Lysebrun, plettet, rund, 10 mm i diameter, bikonveks tablet, uden tekst på den ene side og

"513" på den anden side.

10 mg/80 mg

Lysebrun, plettet, kapsel formet, 17,5×7,55 mm, bikonveks tablet, uden tekst på den ene

side og "515" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære

hændelser (se pkt. 5.1) hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut

koronarsyndrom (AKS) i anamnesen, som enten tidligere har været eller ikke tidligere har

været i behandling med et statin.

Hyperkolesterolæmi

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med

primær (heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi eller kombineret

hyperlipidæmi, hvor behandling med et kombinationsprodukt er hensigtsmæssigt:

- Patienter, der er uhensigtsmæssigt kontrollerede med et statin alene

- Patienter, der allerede behandles både med et statin og ezetimib

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med

HoFH. Patienterne kan også modtage anden tillægsbehandling (f.eks. lavdensitetslipo-

protein (LDL)-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Hyperkolesterolæmi

Patienten skal følge relevant lipidsænkende diæt og skal fortsætte denne diæt under

behandlingen med Ezetimib/Simvastatin "Hexal".

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" tabletter administreres oralt.

Doseringsområdet for Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er 10 mg/10 mg daglig til op til 10

mg/80 mg daglig om aftenen. Alle doseringer fås ikke nødvendigvis i alle lande.

Typisk dosering er 10 mg/20 mg daglig eller 10 mg/40 mg daglig givet som enkeltdosis

om aftenen. 10 mg/80 mg-dosen anbefales kun til patienter med svær hyperkolesterolæmi

og med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået

behandlingsmålet på lavere doser, og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici

(se pkt. 4.4 og 5.1).

58482_spc.docx

Side 2 af 37

Der skal tages højde for patientens lavdensitetslipoprotein-kolesterol (LDL-C)-værdi,

risikostatus for koronar hjertesygdom og respons på nuværende kolesterolsænkende terapi,

når behandlingen startes eller dosis justeres.

Dosering af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" bør være individuel, baseret på den kendte

virkning af de forskellige doseringsstyrker af ezetimib/simvastatin (se pkt. 5.1, tabel 2)

samt respons på den nuværende kolesterolsænkende behandling.

Eventuelle dosisjusteringer bør foretages med mindst 4 ugers mellemrum.

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" kan administreres med eller uden mad. Tabletten må ikke

deles.

Patienter med koronar hjertesygdom og

AKS-

hændelse i anamnesen

I studiet med risikoreduktion af kardiovaskulære hændelser (IMPROVE-IT) var startdosis

10 mg/40 mg en gang daglig om aftenen.

10 mg/80 mg-dosen bør kun anvendes, når fordelene forventes at opveje de potentielle

risici.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Den anbefalede startdosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" 10 mg/40 mg daglig om aftenen.

10 mg/80 mg-dosen bør kun anvendes, når fordelene forventes at opveje de potentielle

risici (se ovenfor; pkt. 4.3 og 4.4).

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" kan bruges som tillæg til anden lipidsænkende behandling

(f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter eller hvis sådanne behandlinger ikke er

tilgængelige.

Hos patienter, der tager lomitapid samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Hexal", må dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ikke overstige 10 mg/40 mg daglig (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Samtidig anvendelse af anden medicin

Administration af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" bør ske enten 2 timer eller mere før eller 4

timer eller mere efter administration af galdesyrebindende lægemidler.

Hos patienter, der tager amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem eller lægemidler, der

indeholder elbasvir eller grazoprevir, samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Hexal", bør

dosis af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ikke overstige 10 mg/20 mg daglig (se pkt. 4.4 og

4.5).

Hos patienter, der tager lipidsænkende doser (

1 g/dag) af niacin samtidigt med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal", bør dosis af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ikke overstige

10 mg/20 mg daglig (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

58482_spc.docx

Side 3 af 37

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af en specialist.

Unge ≥10 år (pubertetsstadie: drenge: Tanner Stage II og derover; piger: mindst et år efter

menarche): Klinisk erfaring hos børn og unge (i alderen 10-17 år) er begrænset. Den

anbefalede sædvanlige startdosis er 10 mg/10 mg en gang daglig om aftenen. Det

anbefalede doseringsområde er 10 mg/10 mg til højst 10 mg/40 mg daglig (se pkt. 4.4 og

5.2).

Børn <10 år: Ezetimib/Simvastatin "Hexal" bør ikke anvendes til børn under 10 år på

grund af utilstrækkelig dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2). Der er kun

begrænset erfaring hos børn i præpuberteten.

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh

score 5-6). Behandling med Ezetimib/Simvastatin "Hexal" anbefales ikke til patienter med

moderat (Child-Pugh score 7-9) eller svært (Child-Pugh score >9) nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.4 og 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering bør ikke være nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion

(estimeret glomerulær filtrationsrate ≥60ml/min/1,73 m

). Hos patienter med kronisk

nyresygdom og estimeret glomerulær filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m

er den anbefalede

dosis Ezetimib/Simvastatin "Hexal" 10 mg/20 mg en gang daglig om aftenen (se pkt. 4.4,

5.1 og 5.2). Højere doser bør implementeres med forsigtighed.

Administration

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er til oral administration. Ezetimib/Simvastatin "Hexal" kan

administreres som enkeltdosis om aftenen.

4.3

Kontraindikationer

-

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

-

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

-

Aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser.

-

Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler som øger AUC ca.

5 gange eller mere) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,

erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat) (se pkt. 4.4

og 4.5).

-

Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration af lomitapid og doser af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" på

> 10 mg/40 mg hos patienter med HoFH (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myopati/rhabdomyolyse

Efter markedsføring har der været rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse

med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, fik et statin samtidig

58482_spc.docx

Side 4 af 37

med ezetimib. Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret meget sjældent i forbindelse med

ezetimib-monoterapi og meget sjældent ved tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, som

vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse.

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" indeholder simvastatin. Simvastatin kan, i lighed med andre

HMG-CoA-reduktasehæmmere, af og til forårsage myopati, der manifesterer sig som

muskelsmerter, ømhed eller muskelsvaghed med kreatinkinase (CK) over 10 x den øvre

normalgrænse. Myopati tager sommetider form af rhabdomyolyse med eller uden akut

nyresvigt sekundært til myoglobinuri. Der er i sjældne tilfælde set dødsfald. Risikoen for

myopati øges af høje koncentrationer af HMG-CoA-reduktasehæmmeraktivitet i plasma.

Som med andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse

dosisrelateret for simvastatin. I en database over kliniske studier, hvor 41.413 patienter

blev behandlet med simvastatin, hvoraf 24.747 patienter (ca. 60 %) deltog i studier med en

median opfølgning på mindst 4 år, var incidensen af myopati ca. hhv. 0,03 %, 0,08 % og

0,61 % ved daglig dosering med hhv. 20, 40 og 80 mg. I disse studier blev patienterne fulgt

nøje, og nogle interagerende lægemidler blev udelukket.

I et klinisk studie, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet med

simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år), var incidensen af myopati ca. 1,0

% sammenlignet med 0,02 % for patienter på 20 mg/dag. Ca. halvdelen af disse

myopatitilfælde opstod i løbet af det første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af

de følgende behandlingsår var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).

Risikoen for myopati er større hos patienter, der får Ezetimib/Simvastatin "Hexal" 10

mg/80 mg sammenlignet med andre statinbaserede behandlinger med lignende LDL-C-

sænkende virkning. Derfor bør Ezetimib/Simvastatin "Hexal" 10 mg/80 mg kun anvendes

til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med høj risiko for kardiovaskulære

komplikationer, og som ikke har opnået behandlingsmålet på lavere doser, og når fordelene

forventes at opveje potentielle risici. Hos patienter, der tager Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

10 mg/80 mg, og som har behov for et interagerende lægemiddel, bør der anvendes en

lavere dosis af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" eller et alternativt statinbaseret regime med

mindre risiko for lægemiddelinteraktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin

40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af

myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev

defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med kreatinkinase i serum (serum-

CK) ≥10 gange den øvre normalgrænse eller to på hinanden følgende observationer af CK

≥5 og <10 gange den øvre normalgrænse. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for

ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som

uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK ≥10 gange den øvre normalgrænse

med tegn på nyreskade, ≥5 gange den øvre normalgrænse og <10 gange den øvre

normalgrænse ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK

≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev randomiseret til

ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620) (median

58482_spc.docx

Side 5 af 37

opfølgning 4,9 år), var incidensen for myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for

placebo (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom blev behandlet

med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3,9 år), var incidensen af myopati ca. 0,05

% for ikke-kinesiske patienter (n = 7.367) sammenlignet med 0,24 % for kinesiske

patienter (n = 5.468). Da den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette studie,

var kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ordineres til

asiatiske patienter, og lavest mulige dosis bør anvendes.

Nedsat aktivitet af transportproteiner

Nedsat aktivitet af OATP-transportproteiner i leveren kan give højere systemisk

eksponering for simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat

transportaktivitet kan forekomme som følge af hæmning forårsaget af interagerende

lægemidler (f.eks. ciclosporin) eller hos patienter, som er bærere af genotypen SLCO1B1

c.521T>C.

Patienter, som er bærere af gen-allelen SLCO1B1 (c.521T>C), der koder for et mindre

aktivt OATP1B1-protein, har en højere systemisk eksponering for simvastatinsyre og en

øget risiko for myopati. Risikoen for simvastatinrelateret myopati ved behandling med en

høj dosis (80 mg) ligger generelt på omkring 1 % uden gentestning. Baseret på resultaterne

fra SEARCH-studiet har bærere af homozygot C-allel (også kaldet CC), som blev

behandlet med 80 mg, en risiko på 15 % for at få myopati inden for et år, mens risikoen for

bærere af heterozygot C-allelen (CT) er 1,5 %. Tilsvarende er risikoen 0,3 % hos patienter

med den mest almindelige genotype (TT) (se pkt. 5.2). Hvis muligt bør det overvejes at

foretage en genotypebestemmelse for tilstedeværelse af C-allelen, som en del af

fordel/risiko–vurderingen før udskrivelse af 80 mg simvastatin til individuelle patienter.

Høje doser bør undgås hos de patienter, som er bærere af CC-genotypen. Dog kan fravær

af dette gen ikke udelukke, at myopati stadig kan forekomme.

Måling af kreatinkinase

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter krævende fysisk udfoldelse eller ved

tilstedeværelse af andre plausible grunde til forhøjet CK, da det kan besværliggøre tydning

af resultatet. Hvis CK-koncentrationen er steget betydeligt fra baseline (>5 x den øvre

normalgrænse), bør koncentrationen måles igen efter 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.

Før behandlingen

Når behandling med Ezetimib/Simvastatin "Hexal" påbegyndes, eller dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" øges, skal alle patienter informeres om risikoen for myopati

og instrueres i straks at rapportere alle uforklarlige muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med faktorer, der prædisponerer for

rhabdomyolyse. For at etablere et reference-baselineniveau bør CK-niveau måles, inden

behandlingen startes i følgende situationer:

-

Ældre (alder ≥ 65 år)

-

Kvinde

-

Nedsat nyrefunktion

-

Ukontrolleret hypothyroidisme

-

Egen eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

-

Tidligere tilfælde af muskeltoksicitet med et statin eller fibrat

-

Alkoholmisbrug.

58482_spc.docx

Side 6 af 37

I disse situationer bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele,

og klinisk monitorering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet muskelproblemer i

forbindelse med behandling med et fibrat eller et statin, bør behandling med et

statinholdigt lægemiddel (som f.eks. Ezetimib/Simvastatin "Hexal") kun igangsættes med

forsigtighed. Hvis CK-koncentrationen er betydeligt forhøjet ved baseline (>5 x den øvre

normalgrænse), bør behandlingen ikke iværksættes.

Under behandlingen

Hvis der opstår muskelsmerter, -svaghed eller -kramper under behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal", bør patientens CK-koncentration måles. Hvis niveauet er

betydeligt forhøjet (>5 x den øvre normalgrænse), og anstrengende udfoldelse ikke har

fundet sted, bør behandlingen seponeres. Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og giver

daglig ubehag, selvom CK-koncentrationen er <5 x den øvre normalgrænse, kan

seponering overvejes. Hvis der af nogen anden grund mistænkes myopati, bør

behandlingen seponeres.

Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM kendetegnet ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som begge vedvarer

på trods af seponering af statinbehandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis symptomerne svinder, og CK-koncentrationen vender tilbage til det normale, kan det

overvejes at genintroducere Ezetimib/Simvastatin "Hexal" eller introducere et andet

statinholdigt lægemiddel på laveste dosis og under tæt monitorering.

En højere hyppighed af myopati er set hos patienter, der er titreret til 80 mg simvastatin (se

pkt. 5.1). Periodiske målinger af CK anbefales, da de kan være nyttige til at identificere

subkliniske tilfælde af myopati. Der er imidlertid ingen garanti for, at monitorering af

denne art kan forhindre myopati.

Behandling med Ezetimib/Simvastatin "Hexal" bør stoppes midlertidigt et par dage før

større kirurgiske indgreb, og hvis en større medicinsk eller kirurgisk hændelse indtræffer.

Forholdsregler til reduktion af risikoen for myopati forårsaget af interaktioner med andre

lægemidler (se også pkt. 4.5)

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol,

ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, hiv-

proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der

indeholder cobicistat), samt ciclosporin, danazol og gemfibrozil. Anvendelse af disse

lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Da Ezetimib/Simvastatin "Hexal" indeholder simvastatin, øges risikoen for myopati og

rhabdomyolyse også ved samtidig brug af fibrater, lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af

niacin eller ved samtidig brug af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med

visse doser af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" (se pkt. 4.2 og 4.5).

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og fusidinsyre.

Hos patienter med HoFH kan risikoen være forhøjet ved samtidig anvendelse af lomitapid

og Ezetimib/Simvastatin "Hexal" (se pkt. 4.5).

58482_spc.docx

Side 7 af 37

I forbindelse med CYP3A4-hæmmere er brug af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" sammen

med itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-proteasehæmmere (f.eks.

nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodon

og lægemidler, der indeholder cobicistat, derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis

behandling med potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler, der øger AUC ca. 5 gange eller

mere) er uundgåelig, skal behandlingen med Ezetimib/Simvastatin "Hexal" stoppes (og

anvendelse af et alternativt statin overvejes) under denne behandling. Derudover skal der

udvises forsigtighed, når Ezetimib/Simvastatin "Hexal" gives samtidig med visse andre

mindre potente CYP3A4-hæmmere: fluconazol, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5).

Samtidig indtagelse af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og grapefrugtjuice skal undgås.

Simvastatin må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre

eller inden for 7 dage efter behandling med fusidinsyre er stoppet. Hos patienter, hvor

anvendelse af systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen

seponeres under behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået fusidinsyre og

statiner samtidig (se pkt. 4.5). Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de

oplever symptomer på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og fusidinsyre i det enkelte

tilfælde og under tæt lægeligt opsyn.

Samtidig brug af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" i højere doser end 10 mg/20 mg daglig og

lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin skal undgås, medmindre de kliniske fordele

skønnes at opveje den øgede risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).

Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig

administration af HMG-CoA-reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (≥1 g/dag)

af niacin (nicotinsyre), som hver især kan forårsage myopati, hvis de gives alene.

I et klinisk studie (median opfølgning 3,9 år) med patienter med høj risiko for

kardiovaskulær sygdom og med velkontrollerede LDL-C-niveauer på simvastatin

40 mg/dag med eller uden ezetimib 10 mg, var der ingen gradvist stigende fordele ud fra

de kardiovaskulære resultater ved tillæg af lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin

(nicotinsyre). Læger, som overvejer kombinationsterapi med simvastatin og

lipidmodificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) eller lægemidler, der

indeholder niacin, bør derfor grundigt afveje de potentielle fordele og risici og bør

omhyggeligt monitorere patienterne for tegn og symptomer på muskelsmerter, -ømhed

eller -svaghed, især i de initiale måneder af behandlingen, og når dosis af et af

lægemidlerne øges.

Desuden var incidensen af myopati i dette studie ca. 0,24 % hos kinesiske patienter på

simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg sammenlignet med 1,24 % hos

kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg givet

sammen med nicotinsyre/laropiprant 2.000 mg/40 mg med modificeret udløsning. Da den

eneste asiatiske population i dette studie var kinesisk, og fordi incidensen af myopati er

58482_spc.docx

Side 8 af 37

højere hos kinesiske end ikke-kinesiske patienter, frarådes samtidig administration af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin

(nicotinsyre) hos asiatiske patienter.

Acipimox er strukturmæssigt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke er blevet

undersøgt, kan risikoen for muskelrelateret toksisk virkning være den samme som for

niacin.

Samtidig brug af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" i doser højere end 10 mg/20 mg daglig og

amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem skal undgås. Hos patienter med HoFH

frarådes samtidig brug af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" i doser højere end 10 mg/40 mg

daglig og lomitapid (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

Patienter, der tager anden medicin med moderat hæmmende virkning på CYP3A4 i

terapeutiske doser samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Hexal", især ved højere doser af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal", kan have en øget risiko for myopati. Når Ezetimib/Sim-

vastatin "Hexal" administreres sammen med en moderat CYP3A4-hæmmer (lægemidler,

der øger AUC ca. 2-5 gange), kan dosisjustering være nødvendig. For visse moderate

CYP3A4-hæmmere, f.eks. diltiazem, anbefales en maksimumdosis på 10 mg/20 mg

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" (se pkt. 4.2).

Simvastatin er et substrat af brystcancer-resistent protein (BCRP)-efflukstransportøren.

Samtidig administration af lægemidler, som hæmmer BCRP (f.eks. elbasvir og

grazoprevir), kan medføre øget plasmakoncentration af simvastatin og en øget risiko for

myopati. Derfor skal dosisjustering af simvastatin overvejes afhængigt af den ordinerede

dosis. Administration af elbasvir og grazoprevir sammen med simvastatin er ikke

undersøgt. Dosis af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" må imidlertid ikke overstige 10

mg/20 mg daglig hos patienter, som er i samtidig behandling med lægemidler, der

indeholder elbasvir eller grazoprevir (se pkt. 4.5).

Sikkerhed og virkning af samtidig administration af ezetimib/simvastatin og fibrater er

ikke undersøgt. Der er øget risiko for myopati, når simvastatin anvendes sammen med

fibrater (især gemfibrozil). Derfor er samtidig brug af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og

gemfibrozil kontraindiceret (se pkt. 4.3) og samtidig anvendelse af andre fibrater anbefales

ikke (se pkt. 4.5)

Leverenzymer

I kontrollerede studier med samtidig administration til patienter af ezetimib og simvastatin

er der set efterfølgende stigninger (≥3 x den øvre normalgrænse) i transaminaserne (se pkt.

4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-

hændelse i anamnesen randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg daglig

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0

år var incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 x den øvre normalgrænse) 2,5

% for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo

(n=4.620) (median opfølgning 4,9 år), var incidensen for efterfølgende transaminase-

58482_spc.docx

Side 9 af 37

stigning (>3 x den øvre normalgrænse) 0,7 % for ezetimib/simvastatin og 0,6 % for

placebo (se pkt. 4.8).

Det anbefales at udføre leverfunktionsprøver på alle patienter, før behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" påbegyndes, og derefter når det er klinisk indiceret. Patienter

titreret til 10 mg/80 mg-dosis bør yderligere have udført leverfunktionsprøve før titrering, 3

måneder efter titrering op til 10 mg/80 mg og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) det første

år, der behandles. Særlig opmærksomhed skal udvises over for patienter, som udvikler

forhøjede serumtransaminasekoncentrationer, og hos disse patienter bør transaminase-

bestemmelser gentages med det samme og derefter foretages hyppigere. Hvis transaminase-

koncentrationerne viser tegn på progression, specielt hvis de stiger til 3 gange den øvre

normale grænseværdi, og forhøjelserne er vedvarende, bør behandlingen seponeres. Bemærk

at ALAT kan dannes i musklerne; derfor kan ALAT, hvis det stiger samtidig med CK,

indikere myopati (se ovenfor "Myopati/rhabdomyolyse").

Efter markedsføring er der rapporteret sjældent om letal og ikke-letal leversvigt hos patienter,

der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med kliniske

symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal", skal behandlingen straks afbrydes. Hvis anden ætiologi ikke

findes, må behandling med Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ikke genoptages.

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" bør anvendes med forsigtighed hos patienter, som indtager

store mængder alkohol.

Nedsat leverfunktion

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" anbefales ikke til patienter med moderat til svært nedsat

leverfunktion, da virkningen af den øgede ezetimibeksponering ikke kendes (se pkt. 5.2).

Diabetes mellitus

Der er visse tegn på, at statiner som klasse øger blodsukkeret og hos nogle patienter, som

har høj risiko for fremtidig diabetes, kan fremkalde hyperglykæmi i en grad, som kræver

formel diabetesbehandling. Denne risiko opvejes dog af reduktionen af den vaskulære

risiko ved statiner og bør ikke være en begrundelse for at seponere statinbehandling.

Patienter i risikogruppen (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede

triglycerider, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til lokale

retningslinjer.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter

i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et

kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger

mindst et år efter menarche.

I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig virkning på vækst

eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus

hos piger. Ezetimibs virkning på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på > 33

uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på

over 40 mg daglig er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

58482_spc.docx

Side 10 af 37

Ezetimib er ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos piger før menarche (se pkt.

4.2 og 4.8).

Langtidsvirkningen af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Fibrater

Sikkerhed og virkning af ezetimib administreret samtidig med fibrater er ikke fastlagt (se

ovenfor samt pkt. 4.3 og 4.5).

Antikoagulantia

Hvis Ezetimib/Simvastatin "Hexal" føjes til warfarin, en anden coumarin-antikoagulant,

eller fluindion bør International Normalised Ratio (INR) monitoreres hensigtsmæssigt (se

pkt. 4.5).

Interstitiel lungesygdom

Der har med nogle statiner, herunder simvastatin, været rapporteret om tilfælde af

interstitiel lungesygdom, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). Tegn kan være dyspnø,

tør hoste og generel helbredsforringelse (træthed, vægttab og feber). Hvis der er mistanke

om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom, skal behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" seponeres.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder lactose (som monohydrat). Bør ikke anvendes til patienter

med arvelig galactoseintolerance, en særlig form af Lapp Lactase mangel eller glucose-

galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Interaktioner med lipidsænkende lægemidler, der kan forårsage myopati, når de gives alene

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, er øget ved samtidig brug af simvastatin

og fibrater. Derudover er der en farmakokinetisk interaktion mellem simvastatin og

gemfibrozil, hvilket forårsager øget plasmakoncentration af simvastatin (se nedenfor

"Farmakokinetiske interaktioner" samt pkt. 4.3 og 4.4). Sjældne tilfælde af

myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig brug af simvastatin og

lipidmodificerende doser (≥ 1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).

Fibrater kan øge udskillelsen af cholesterol i galden, hvilket kan føre til cholelithiasis. I et

præklinisk studie med hunde, øgede ezetimib cholesterolindholdet i galden (se pkt. 5.3).

Selvom relevansen af dette prækliniske resultat for mennesker ikke kendes, frarådes

samtidig anvendelse af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og fibrater (se pkt. 4.4).

Farmakokinetiske interaktioner

Anbefalinger for samtidig brug af interagerende stoffer er opført i nedenstående tabel

(yderligere information findes i teksten; se også pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

58482_spc.docx

Side 11 af 37

Interaktioner associeret med øget risiko for myopati/rhabdomyolyse

Interagerende stoffer

Anbefalinger ved ordination

Potente CYP3A4-hæmmere, f.eks.:

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

Hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir)

Boceprevir

Telapravir

Nefazodon

Cobicistat

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Kontraindiceret sammen med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

Andre fibrater

Fusidinsyre

Frarådes sammen med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

Niacin (nicotinsyre) (≥1 g/dag)

Frarådes sammen med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" til asiatiske

patienter

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Niacin (

1 g/dag)

Elbasvir

Grazoprevir

Overstig ikke 10 mg/20 mg

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" daglig

Lomitapid

Overstig ikke 10 mg/40 mg

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" daglig til

patienter med HoFH

Grapefrugtjuice

Undgå grapefrugt juice sammen med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

Andre lægemidlers virkning på Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

Niacin

I et studie med 15 raske forsøgspersoner resulterede samtidig administration af

ezetimib/simvastatin (10 mg/20 mg daglig i 7 dage) og NIASPAN depottabletter (1.000

mg i 2 dage og 2.000 mg i 5 dage efterfulgt af morgenmad med lavt fedtindhold) i en lille

stigning i de gennemsnitlige AUC’er for niacin (22 %) og nicotinurinsyre (19 %). I det

samme studie steg de gennemsnitlige AUC’er let for ezetimib (9 %), total ezetimib (26 %),

simvastatin (20 %) og simvastatinsyre (35 %) ved samtidig administration af NIASPAN

(se pkt. 4.2 og 4.4).

58482_spc.docx

Side 12 af 37

Interaktionsstudier med højere doser af simvastatin er ikke blevet undersøgt.

Ezetimib

Antacida

Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionshastigheden af ezetimib, men

påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed

vurderes ikke at være klinisk signifikant.

Cholestyramin

Samtidig behandling med cholestyramin nedsatte middelområdet under kurven (AUC) af

total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55 %. Den trinvise LDL-C-

reduktion (lavdensitetslipoproteincholesterol) opnået ved tillæg af Ezetimib/Simvastatin

"Hexal" til cholestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).

Ciclosporin

I et studie med otte nyretransplanterede patienter med en kreatininclearance på ≥50 ml/min

ved en stabil ciclosporindosis, gav en enkelt 10 mg dosis ezetimib en 3,4 gange

(strækkende sig over 2,3 til 7,9 gange) stigning i det gennemsnitlige AUC af total ezetimib

sammenlignet med en rask kontrolgruppe i et andet studie (n=17), der kun fik ezetimib. I et

andet studie viste en nyretransplanteret patient, der havde svært nedsat nyrefunktion, og

som fik ciclosporin samt flere andre lægemidler, en 12 gange højere eksponering over for

total-ezetimib sammenlignet med tilsvarende kontroller, der kun fik ezetimib. I et

crossover-studie over to perioder med tolv raske forsøgspersoner resulterede daglig

administration af 20 mg ezetimib i 8 dage sammen med en enkel 100 mg dosis ciclosporin

på dag 7 i en gennemsnitlig stigning på 15 % i ciclosporins AUC (strækkende sig fra 10 %

reduktion til 51 % stigning) sammenlignet med en enkelt 100 mg dosis ciclosporin alene.

Der er ikke udført noget kontrolleret studie af virkningen af samtidigt administreret

ezetimib på ciclosporineksponering hos nyretransplanterede patienter. Samtidig

administration af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og ciclosporin er kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Fibrater

Samtidig behandling med fenofibrat og gemfibrozil øgede koncentrationen af total-

ezetimib henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange. Selvom disse øgninger ikke vurderes at være

klinisk signifikante er samtidig administration af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" og

gemfibrozil kontraindiceret, og det anbefales ikke sammen med andre fibrater (se pkt. 4.3

og 4.4).

Simvastatin

Simvastatin er et cytochrom P450 3A4-substrat. Potente cytochrom P450 3A4-hæmmere

øger, under behandling med simvastatin, risikoen for myopati og rhabdomyolyse ved at

øge koncentrationen af HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet i plasma. Sådanne

hæmmere omfatter itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin,

clarithromycin, telithromycin, hiv-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir,

telapravir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat. Samtidig administration af

itraconazol resulterede i en mere end 10 gange større eksponering over for simvastatinsyre

(den aktive beta-hydroxysyremetabolit). Telithromycin forårsagede en 11 gange større

eksponering over for simvastatinsyre.

58482_spc.docx

Side 13 af 37

Samtidig administration af itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, hiv-

proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telapravir, erythromycin, clarithromycin,

telithromycin, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat, er kontraindiceret tillige

med gemfibrozil, ciclosporin og danazol (se pkt. 4.3). Hvis behandling med potente

CYP3A4-hæmmere (lægemidler, der øger AUC ca. 5 gange eller mere) ikke kan undgås,

skal Ezetimib/Simvastatin "Hexal"-behandlingen seponeres under denne behandling (og

anvendelse af et alternativt statin overvejes). Der skal udvises forsigtighed, når

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" kombineres med andre mindre potente CYP3A4-hæmmere,

som fluconazol, verapamil eller diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4).

Fluconazol

Sjældne tilfælde af rhabdomyolyse associeret med samtidig administration af simvastatin

og fluconazol er blevet indberettet (se pkt. 4.4).

Ciclosporin

Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig indgift af ciclosporin og

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"; derfor er anvendelse sammen med ciclosporin

kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4). Selvom mekanismen ikke er forstået fuldt ud, har

ciclosporin vist at øge AUC for HMG-CoA-reduktasehæmmere. Øgningen i AUC for

simvastatinsyre skyldes formodentlig delvist hæmning af CYP3A4 og/eller OATP1B1.

Danazol

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forøges ved samtidig administration af danazol og

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"; derfor er anvendelse sammen med danazol kontraindiceret

(se pkt. 4.3 og 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil øger AUC for simvastatinsyre 1,9 gange, muligvis på grund af hæmning af

glucuronideringen og/eller OATP1B1 (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig administration af

gemfibrozil er kontraindiceret.

Fusidinsyre

Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig administration af

systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (farmakodynamisk

eller farmakokinetisk, eller begge) er endnu ikke kendt. Der har været rapporteret om

rhabdomyolyse (herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået denne kombination.

Samtidig administration af denne kombination kan medføre øget plasmakoncentration af

begge lægemidler.

Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal behandlingen med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" seponeres under behandlingen med fusidinsyre. Se også pkt.

4.4.

Amiodaron

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse er øget ved brug af amiodaron samtidig med

simvastatin (se pkt. 4.4). I et klinisk studie blev der rapporteret om myopati hos 6 % af de

patienter, der både fik 80 mg simvastatin og amiodaron. Derfor bør dosis af

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ikke overstige 10 mg/20 mg daglig hos patienter, der

samtidigt får amiodaron.

58482_spc.docx

Side 14 af 37

Calciumkanalblokkere

-

Verapamil

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af verapamil

og simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie resulterede

samtidig administration af simvastatin og verapamil i en øgning af eksponeringen over

for simvastatinsyre på 2,3 gange. Dette skyldes formodentlig delvist hæmning af

CYP3A4. Derfor bør Ezetimib/Simvastatin "Hexal"-dosis hos patienter, der samtidig

behandles med verapamil, ikke overstige 10 mg/20 mg daglig.

-

Diltiazem

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af diltiazem

og simvastatin 80 mg (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie resulterede samtidig

administration af simvastatin og diltiazem i en øgning af eksponeringen over for

simvastatinsyre på 2,7 gange. Dette er formodentlig på grund af hæmning af CYP3A4.

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"-dosis hos patienter, der samtidig behandles med

diltiazem, bør derfor ikke overstige 10 mg/20 mg daglig.

-

Amlodipin

Patienter, der behandles med amlodipin samtidigt med simvastatin, har en øget risiko

for myopati. I et farmakokinetisk studie forårsagede samtidig administration af

amlodipin en forøgelse på 1,6 gange i eksponeringen over for simvastatinsyre. Derfor

bør dosis af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ikke overstige 10 mg/20 mg daglig hos

patienter, der samtidigt får behandling med amlodipin.

Lomitapid

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse kan være forhøjet ved samtidig administration af

lomitapid og simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.4). Hos patienter med HoFH må

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"-dosis derfor ikke overstige 10 mg/40 mg daglig for

patienter, der samtidigt får lomitapid.

Moderate hæmmere af CYP3A4

Patienter, der tager andre lægemidler med moderat hæmmende virkning på CYP3A4

samtidig med Ezetimib/Simvastatin "Hexal", især højere doser af Ezetimib/Simvastatin

"Hexal", kan have øget risiko for myopati (se pkt. 4.4).

Hæmmere af transportproteinet OATP1B1

Simvastatinsyre er et substrat af transportproteinet OATP1B1. Samtidig administration af

lægemidler, som hæmmer transportproteinet OATP1B1, kan medføre forhøjede

plasmakoncentrationer af simvastatinsyre og øget risiko for myopati (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hæmmere af brystcancer-resistent protein (BCRP):

Samtidig administration af lægemidler, som hæmmer BCRP, inklusive lægemidler, der

indeholder elbasvir eller grazoprevir, kan medføre øget plasmakoncentration af simvastatin

og en øget risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.4).

Grapefrugtjuice

Grapefrugtjuice hæmmer cytochrom P450 3A4. Samtidigt indtag af store mængder (over 1

liter daglig) grapefrugtjuice og simvastatin resulterede i en øgning af eksponeringen over

for simvastatinsyre på 7 gange. Indtag af 240 ml grapefrugtjuice om morgenen og

58482_spc.docx

Side 15 af 37

simvastatin om aftenen resulterede i en 1,9 gange større eksponering. Indtag af

grapefrugtjuice under behandling med Ezetimib/Simvastatin "Hexal" bør derfor undgås.

Colchicin

Der er rapporteret om myopati og rhabdomyolyse ved samtidig brug af colchicin og

simvastatin hos patienter med nedsat nyrefunktion. Tæt klinisk monitorering af de

patienter, der tager denne kombination, tilrådes.

Rifampicin

Da rifampicin er en potent CYP3A4-inducer, kan patienter, der er i langtidsbehandling

med rifampicin (f.eks. behandling af tuberkulose), opleve manglende virkning af

simvastatin. I et farmakokinetisk studie med raske frivillige var arealet under

plasmakoncentrationskurven (AUC) for simvastatinsyre faldet med 93 % ved samtidig

brug af rifampicin.

Niacin

Der er set tilfælde af myopati/rhabdomyolyse, når simvastatin er blevet administreret

sammen med lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"s virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Ezetimib

I prækliniske studier er ezetimib ikke vist at inducere cytochrom P450-lægemiddel-

metaboliserende enzymer. Der er ikke blevet observeret nogen klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, som vides at blive

metaboliseret af cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4, heller ikke N-

acetyltransferase.

Antikoagulantia

Samtidig administration af ezetimib (10 mg en gang daglig) havde ingen signifikant effekt

på biotilgængeligheden af warfarin og protrombintiden i et studie med tolv raske voksne

mænd. Efter markedsføring er der imidlertid rapporteret om øget INR hos patienter, hvor

ezetimib blev tilføjet til warfarin eller fluindion. Hvis Ezetimib/Simvastatin "Hexal" føjes

til warfarin, en anden coumarin-antikoagulant eller fluindion, bør INR monitoreres

hensigtsmæssigt (se pkt. 4.4).

Simvastatin

Simvastatin har ikke en hæmmende virkning på cytochrom P450 3A4. Derfor forventes det

ikke, at simvastatin påvirker plasmakoncentrationerne af stoffer, der metaboliseres via

cytochrom P450 3A4.

Orale antikoagulantia

I to kliniske studier, et med raske frivillige og et med patienter med hyperkolesterolæmi,

forstærkede 20-40 mg simvastatin daglig virkningen af coumarin-antikoagulantia i mindre

grad. Protrombintiden, angivet i INR, steg fra baseline på 1,7 til 1,8 og fra 2,6 til 3,4 i hhv.

studiet med raske frivillige og studiet med patienter. Der er rapporteret meget sjældne

tilfælde af forhøjet INR. Hos patienter, der tager coumarin-antikoagulantia, bør

protrombintiden bestemmes, før behandlingen med Ezetimib/Simvastatin "Hexal" indledes

og ofte under opstart af behandlingen for at sikre, at der ikke sker nogen signifikant

ændring i protrombintiden. Når der er vist en stabil protrombintid, kan protrombintiden

herefter måles med de intervaller, der almindeligvis bruges til patienter, der behandles med

58482_spc.docx

Side 16 af 37

coumarin-antikoagulantia. Hvis dosis af Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ændres eller

behandlingen seponeres, skal samme procedure gentages. Simvastatinbehandling er ikke

blevet associeret med blødning eller ændringer i protrombintiden hos patienter, der ikke er

i behandling med antikoagulantia.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Aterosklerose er en kronisk proces, og normalt vil seponering af lipidsænkende lægemidler

under graviditet ikke have nogen særlig virkning på langtidsrisici forbundet med primær

hyperkolesterolæmi.

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er kontraindiceret under graviditet. Der er ikke tilgængelige

kliniske data for brug af ezetimib/simvastatin under graviditet. Dyrestudier af

kombinationsbehandling har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Simvastatin

Sikkerheden af simvastatin hos gravide kvinder er ikke fastlagt. Der er ikke udført

kontrollerede kliniske studier med gravide kvinder. Der er modtaget sjældne rapporter om

medfødte defekter efter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktasehæmmere. Dog

viste en analyse af ca. 200 prospektivt fulgte graviditeter, hvor der havde været

eksponering for simvastatin eller en andet nært beslægtet HMG-CoA-hæmmer i det første

trimester, at incidensen af medfødte anomalier var sammenlignelig med den, der ses i

resten af befolkningen. Dette antal graviditeter var statistisk set nok til at udelukke en 2,5

gange eller større øgning i medfødte anomalier i forhold til baggrundsincidensen.

Selvom der ikke er noget bevis for, at incidensen af medfødte anormaliteter hos børn af

patienter, der tager simvastatin eller en anden nært beslægtet HMG-CoA-hæmmer,

adskiller sig fra den, der ses i resten af befolkningen, kan simvastatinbehandling af

moderen reducere fostrets mevalonatniveau, som er en prækursor for biosyntesen af

kolesterol. Derfor må Ezetimib/Simvastatin "Hexal" ikke bruges til gravide kvinder,

kvinder, der ønsker at blive gravide eller formoder graviditet. Behandling med

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" skal stoppes under graviditet, eller indtil det er vist, at

kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3).

Ezetimib

Der findes ingen kliniske data om brug af ezetimib under graviditet.

Amning

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er kontraindiceret under amning. Studier med rotter har vist,

at ezetimib udskilles i modermælken. Det er ukendt, om de aktive stoffer i Ezetimib/Sim-

vastatin "Hexal" udskilles i human mælk (se pkt. 4.3).

58482_spc.docx

Side 17 af 37

Fertilitet

Ezetimib

Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af ezetimib på fertilitet hos

mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se

pkt. 5.3).

Simvastatin

Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af simvastatin på fertilitet

hos mennesker. Simvastatin havde ingen virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter (se

pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene

maskiner. Når der føres motorkøretøj eller betjenes maskiner, skal der dog tages højde for,

at der har været rapporter om svimmelhed.

4.8

Bivirkninger

Bivirkningsliste (kliniske studier)

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" (eller samtidig administration af ezetimib og simvastatin

sverende til Ezetimib/Simvastatin "Hexal") er evalueret med henblik på sikkerhed hos ca.

12.000 patienter i kliniske studier.

Hyppigheden af bivirkninger er angivet i følgende rækkefølge: Meget almindelig (

1/10),

almindelig (

1/100 og <1/10), ikke almindelig (

1/1.000 og <1/100), sjælden (

1/10.000

og <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), inklusive enkeltstående rapporter, ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin

(N=2.404) og med højere incidens end placebo (N=1.340).

Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end placebo

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Psykiske forstyrrelser

Søvnproblemer

Ikke almindelig

Nervesystemet

Svimmelhed,

hovedpine

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Abdominalsmerter,

abdominalgener,

øvre abdominalsmerter,

dyspepsi,

flatulens,

kvalme,

opkastning

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

Pruritus,

udslæt

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Artralgi,

muskelkramper,

muskelsvaghed,

gener i knogler, led og muskler,

Ikke almindelig

58482_spc.docx

Side 18 af 37

nakkesmerter,

smerter i ekstremiteterne

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Asteni,

træthed,

utilpashed,

perifere ødemer

Ikke almindelig

Undersøgelser

øget ALAT og/eller ASAT,

øget CK i blodet

Almindelig

Øget bilirubin i blodet,

øget urinsyre i blodet,

stigning i gamma-

glutamyltransferase,

øget INR-værdi,

tilstedeværelse af protein i urinen,

vægttab

Ikke almindelig

Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin

(N=9.595) og med højere incidens end statiner, når disse blev administreret alene

(N=8.883).

Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end statiner

Systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Psykiske forstyrrelser

Insomni

Ikke

almindelig

Nervesystemet

Hovedpine,

paræstesi

Ikke

almindelig

Mave-tarm-kanalen

Abdominal distension,

diarré,

mundtørhed,

dyspepsi,

flatulens,

gastroøsofageal refluks,

opkastning

Ikke

almindelig

Hud og subkutane væv

Pruritus,

udslæt,

urticaria

Ikke

almindelig

Knogler, led, muskler og bindevæv

Myalgi

Almindelig

Artralgi,

rygsmerter,

muskelkramper,

muskelsvækkelse,

smerter i knogler, led og muskler,

smerter i ekstremiteterne

Ikke

almindelig

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Asteni,

brystsmerter,

træthed,

perifere ødemer

Ikke

almindelig

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT

Almindelig

Øget bilirubin i blodet,

øget CK i blodet,

stigning i gamma-glutamyltransferase

Ikke

almindelig

58482_spc.docx

Side 19 af 37

Pædiatrisk population

I et studie med unge (i alderen10-17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (n=

248) blev der hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-patienterne set stigninger i

ALAT og/eller ASAT (≥3x den øvre normalgrænse, gentagende) sammenlignet med 2 %

(2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin-monoterapi; disse tal var henholdsvis 2 % (2

patienter) og 0 % mht. stigning i CPK (≥ 10x den øvre normalgrænse). Der blev ikke

rapporteret om tilfælde af myopati.

Dette studie var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten

ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg (n=9.067, hvoraf 6 % blev optitreret til ezetimib/sim-

vastatin 10 mg/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077, hvoraf 27 % blev optitreret til

simvastatin 80 mg), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i en median opfølgnings-

periode på 6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6 % for

patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1 % for patienter, der blev

behandlet med simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2 % for ezetimib/simvastatin og

0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller

-smerte med serum-CK ≥10 gange den øvre normalgrænse eller to på hinanden følgende

observationer af CK ≥5 og <10 gange den øvre normalgrænse. Incidensen af

rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor

rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med serum-CK

≥10 gange den øvre normalgrænse med tegn på nyreskade, ≥5 gange den øvre

normalgrænse og <10 gange den øvre normalgrænse ved to på hinanden følgende

lejligheder med tegn på nyreskade eller CK ≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade.

Incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 x den øvre normalgrænse) var 2,5 %

for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.4). Galdeblærerelaterede

bivirkninger blev rapporteret hos 3,1 % versus 3,5 % af patienterne, som blev allokeret til

hhv. ezetimib/simvastatin og simvastatin. Incidensen af hospitalsindlæggelser pga.

cholecystektomi var 1,5 % i begge behandlingsgrupper. Cancer (defineret som en hvilken

som helst ny malignitet) blev diagnosticeret i løbet af studiet hos hhv. 9,4 % versus 9,5 %.

Patienter med kronisk nyresygdom

I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1), hvor over 9.000

patienter blev behandlet med ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg daglig (n=4.650) eller

placebo (n=4.620), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i den mediane

opfølgningsperiode på 4,9 år. I dette studie blev kun alvorlige bivirkninger samt

seponering pga. enhver bivirkning registreret. Seponeringsraterne pga. bivirkninger var

sammenlignelige (10,4 % hos patienter, der fik ezetimib/simvastatin, 9,8 % hos patienter,

der fik placebo) (se pkt. 4.4). Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2 % hos de

patienter, der fik ezetimib/simvastatin og 0,1 % hos de patienter, der fik placebo.

Vedvarende transaminasestigninger (>3x den øvre normalgrænse) forekom hos 0,7 % af de

patienter, der fik ezetimib/simvastatin sammenlignet med 0,6 % af de patienter, der fik

placebo (se pkt. 4.4). I dette studie var der ingen statistisk signifikante stigninger i

incidensen af præspecificerede bivirkninger, herunder cancer (9,4 % for

ezetimib/simvastatin, 9,5 % for placebo), hepatitis, cholecystektomi eller galdestens- eller

pankreatitkomplikationer.

58482_spc.docx

Side 20 af 37

Laboratorieværdier

I studier med samtidig administration var incidensen af klinisk signifikante stigninger i

serumtransaminaser (ALAT og/eller ASAT ≥3 x den øvre normalgrænse, på hinanden

følgende) 1,7 % for patienter behandlet med ezetimib/simvastatin. Disse stigninger var

generelt asymptomatiske, ikke relaterede til cholestase, og vendte tilbage til baseline efter

behandlingen blev seponeret eller ved fortsat behandling (se pkt. 4.4).

Klinisk signifikante stigninger i CK (≥10 x den øvre normalgrænse) blev set hos 0,2 % af

patienterne, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin.

Efter markedsføring

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret efter markedsføring med

ezetimib/simvastatin eller under kliniske studier eller efter markedsføringen for de

individuelle komponenter.

Blod og lymfesystem: Trombocytopeni; anæmi

Nervesystemet: Perifer neuropati; hukommelsessvækkelse

Luftveje, thorax og mediastinum: Hoste; dyspnø, interstitiel lungesygdom (se pkt. 4.4)

Mave-tarm-kanalen: Obstipation; pankreatitis; gastritis

Hud og subkutane væv: Alopeci; erythema multiforme; overfølsomhedsreaktioner,

inklusive udslæt; urticaria; anafylaksi; angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv: Muskelkramper; myopati* (inklusive myositis);

rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt (se pkt. 4.4); tendinopati, undertiden

kompliceret af ruptur; immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM) (hyppighed ikke

kendt)**

* I et klinisk studie var myopati almindeligt forekommende hos patienter, der var blevet

behandlet med simvastatin 80 mg/dag sammenlignet med patienter, der havde fået 20

mg/dag (henholdsvis 1,0 % og 0,02 %) (se pkt. 4.4 og 4.5).

** Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati

(IMNM), en autoimmun myopati, under eller efter behandling med visse statiner. IMNM

er klinisk kendetegnet ved: vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet

serumkreatinkinase, som begge vedvarer på trods af seponering af statinbehandlingen;

muskelbiopsi, der viser nekrotiserende myopati uden signifikant inflammation; forbedring

med immunsupprimerende midler (se pkt. 4.4).

Metabolisme og ernæring: Nedsat appetit

Vaskulære sygdomme: Hedeture; hypertension

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Smerte

Lever og galdeveje: Hepatitis/gulsot; letal og ikke-letal leverinsufficiens; cholelithiasis;

cholecystitis

58482_spc.docx

Side 21 af 37

Det reproduktive system og mammae: Erektil dysfunktion

Psykiske forstyrrelser: Depression, søvnløshed

Der er i sjældne tilfælde rapporteret om et tilsyneladende hypersensitivitetssyndrom med

følgende karakteristika: Angioødem, lupuslignende syndrom, reumatisk polymyalgi,

dermatomyositis, vaskulitis, trombocytopeni, eosinofili, øget sedimenteringshastighed af

de røde blodlegemer, artritis og artralgi, urticaria, fotosensibilitet, pyreksi, rødmen, dyspnø

og utilpashed.

Laboratorieværdier: Øget alkalisk phosphatase; unormale leverfunktionsprøver.

Stigninger i HbA1c og blodglucoseniveauer ved faste er blevet rapporteret med statiner,

herunder simvastatin.

Efter markedsføring har der været sjældne rapporter om kognitiv svækkelse (f.eks.

hukommelsestab, glemsomhed, amnesi, svækket hukommelse, konfusion) associeret med

brug af statiner, herunder simvastatin. Den kognitive svækkelse har generelt været ikke-

alvorlig og reversibel ved seponering af statiner med variable tidspunkter for indtræden af

symptomer (fra 1 dag til år) og resolution af symptomer (median 3 uger).

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret med nogle statiner

Søvnforstyrrelser, herunder mareridt

Seksuel dysfunktion

Diabetes mellitus: Hyppigheden afhænger af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

hypertension i anamnesen).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Kombination af ezetimib og simvastatin

I tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.

Samtidig administration af ezetimib (1.000 mg/kg) og simvastatin (1.000 mg/kg) tåltes

godt i akutte, orale toksicitetsstudier med mus og rotter. Der blev ikke observeret kliniske

tegn på toksicitet hos disse dyr. Den estimerede orale LD

for begge arter var ezetimib

≥1.000 mg/kg/simvastatin ≥1.000 mg/kg.

Ezetimib

I kliniske studier var administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15 raske

frivillige og 40 mg/dag til 18 patienter med primær hyperkolesterolæmi i op til 56 dage

58482_spc.docx

Side 22 af 37

generelt veltolereret. Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. De fleste har ikke

været associeret med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige. Der

er ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til

rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.

Simvastatin

Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. Den højeste indtagne dosis var 3,6 g.

Alle patienter kom sig uden følgesygdomme.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 BA 02. HMG-CoA-reduktasehæmmere i kombination med andre

lipidmodificerende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er et lipidsænkende lægemiddel, der selektivt hæmmer den

intestinale absorption af kolesterol og relaterede plantesteroler og hæmmer den endogene

syntese af cholesterol.

Virkningsmekanisme

Ezetimib/simvastatin

Plasmakolesterol stammer fra intestinal absorption og endogen syntese.

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" indeholder ezetimib og simvastatin, to lipidsænkende

stoffer, som har komplementære virkningsmekanismer. Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

nedsætter forhøjet totalcholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B),

triglycerider (TG) og non-højdensitetslipoproteincholesterol (non-HDL-C) og øger

højdensitetslipoproteincholesterol (HDL-C) gennem hæmning af både cholesterol-

absorption og -syntese.

Ezetimib

Ezetimib hæmmer den intestinale absorption af cholesterol. Ezetimib er aktivt efter oral

indtagelse og har en virkningsmekanisme, der er forskellig fra andre klasser af

cholesterolsænkende stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler [resiner],

fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er

steroltransportøren Niemann-Pick Cl-lignende 1 (NPC1L1), som står for den intestinale

optagelse af cholesterol og fytosteroler.

Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af cholesterol, hvilket

medfører et fald i transporten af intestinalt cholesterol til leveren; statiner nedsætter

cholesterolsyntesen i leveren og sammenlagt giver disse to specifikke virknings-

mekanismer komplementær cholesterolreduktion. I et klinisk studie af 2 ugers varighed

med 18 hyperkolesterolæmiske patienter hæmmede ezetimib den intestinale

cholesterolabsorption med 54 % sammenlignet med placebo.

58482_spc.docx

Side 23 af 37

Der er udført en række prækliniske studier med henblik på at fastsætte, hvor selektivt

ezetimib hæmmer cholesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af

C]-cholesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,

progesteron, ethinyløstradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.

Simvastatin

Simvastatin, som er en inaktiv lakton, hydrolyseres i leveren efter oral indgivelse til den

tilsvarende aktive

-hydroxysyre, som har en potent virkning på hæmningen af HMG-

CoA-reduktase (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA-reduktase). Dette enzym katalyserer

omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et tidligt og hastighedsbegrænsende trin i

biosyntesen af cholesterol.

Simvastatin har vist at reducere både normale og forhøjede LDL-C-koncentrationer. LDL

dannes af lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL) og er primært katabolyseret af høj-

affinitet LDL-receptoren. Mekanismen, hvorved simvastatin nedsætter LDL, omfatter

muligvis både en reduktion af VLDL-cholesterol (VLDL-C)-koncentrationen og induktion

af LDL-receptoren, hvilket fører til nedsat dannelse og øget katabolisering af LDL-C.

Apolipoprotein B-koncentrationen falder også betydeligt under behandling med

simvastatin. Derudover øger simvastatin HDL-cholesterol moderat samt reducerer

plasmatriglyceridkoncentrationen. Som resultat af disse ændringer er koncentrationen af

totalcholesterol i forhold til HDL-C, og LDL-C i forhold til HDL-C reduceret.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kontrollerede kliniske studier reducerede ezetimib/simvastatin signifikant total-C, LDL-

C, Apo-B, TG og non-HDL-C og øgede HDL-C hos patienter med hyperkolesterolæmi.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib/simvastatin har vist sig at reducere antallet af større kardiovaskulære hændelser

hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen.

IMPROVE-IT-studiet (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy

International Trial) var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret multicenter-

studie med 18.144 patienter, som blev inkluderet inden for 10 dage efter hospitals-

indlæggelse for akut koronarsyndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt [MI] eller ustabil

angina [UA]). Patienterne havde et LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) på tidspunktet for

symptomdebut på AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling, eller

≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle patienterne

blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077), og de blev fulgt i en medianperiode på 6,0 år.

Patienterne havde en gennemsnitsalder på 63,6 år; 76 % var mænd, 84 % var kaukasere og

27 % var diabetikere. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi på tidspunktet for hændelsen, der

kvalificerede patienterne til studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for de patienter, der fik

lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for de patienter, der ikke

tidligere havde fået lipidsænkende behandling (n=11.594). Forud for hospitalsindlæggelse

for den kvalificerende AKS-hændelse var 34 % af patienterne i statinbehandling. Efter et år

var det gennemsnitlige LDL-C for patienter, som fortsat var i behandling, 53,2 mg/dl

(1,4 mmol/l) for gruppen med ezetimib/simvastatin og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for gruppen

med simvastatin-monoterapi. Lipidværdierne blev generelt opnået for de patienter, som

forblev i studiebehandling.

Det primære sammensatte endepunkt bestod af kardiovaskulær død (CV-død), større

koronare hændelser (MCE; defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt, dokumenteret

58482_spc.docx

Side 24 af 37

ustabil angina, som krævede hospitalsindlæggelse eller alle koronare revaskulariserings-

procedurer, som fandt sted mindst 30 dage efter den randomiserede behandlingsallokering)

og ikke-letal apopleksi. Studiet påviste, at behandling med ezetimib/simvastatin gav en

inkrementel fordel med hensyn til at reducere det primære sammensatte endepunkt

kardiovaskulær død, MCE og ikke-letal apopleksi sammenlignet med simvastatin som

monoterapi (relativ risikoreduktion på 6,4 %, p=0,016). Det primære endepunkt forekom

hos 2.572 ud af 9.067 patienter (7-års Kaplan-Meier [KM]-rate 32,72 %) i gruppen med

ezetimib/simvastatin og 2.742 ud af 9.077 patienter (7-års KM-rate 34,67 %) i gruppen

med simvastatin-monoterapi (se figur 1 og tabel 1). Den samlede mortalitet var uændret i

denne højrisikogruppe (se tabel 1).

Der var en generel fordel ved alle tilfælde af apopleksi. Der var dog en lille ikke-

signifikant stigning i hæmorragisk apopleksi i gruppen med ezetimib/simvastatin

sammenlignet med gruppen med simvastatin-monoterapi (se tabel 1). Risikoen for

hæmorragisk apopleksi, når ezetimib administreres sammen med højpotente statiner i

langvarige outcome-studier, er ikke undersøgt.

Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt overensstemmende med de

samlede resultater på tværs af mange undergrupper, inklusive køn, alder, race, diabetes

mellitus i anamnesen, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere

apopleksi og hypertension.

Figur 1: Virkning af ezetimib/simvastatin på det primære sammensatte endepunkt

kardiovaskulær død, større koronar hændelse eller ikke-letal apopleksi

58482_spc.docx

Side 25 af 37

Tabel 1

Større kardiovaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i

IMPROVE-IT

Udfald

Ezetimib/Simvastatin

"Hexal" 10 mg/40

mg

(N=9.067)

Simvastatin 40 mg

(N=9.077)

Hazard Ratio

(95 % CI)

p-

værdi

K-M %

K-M %

Primært sammensat virkningsendepunkt

(CV-død, større koronare

hændelser og ikke-letal

apopleksi)

2.572

32,72 %

2.742

34,67 %

0,936 (0,887, 0,988)

0,016

Sekundære sammensatte virkningsendepunkter

CHD-død, ikke-letalt MI, akut

koronar revaskularisering efter

30 dage

1.322

17,52 %

1.448

18,88 %

0,912 (0,847, 0,983)

0,016

MCE, ikke-letal apopleksi, død

(af alle årsager)

3.089

38,65 %

3.246

40,25 %

0,948 (0,903, 0,996)

0,035

CV-død, ikke-letalt MI, ustabil

angina, der kræver

hospitalsindlæggelse,

revaskularisering, ikke-letal

apopleksi

2.716

34,49 %

2.869

36,20 %

0,945 (0,897, 0,996)

0,035

Komponenter i det primære sammensatte endepunkt og udvalgte virkningsendepunkter (første

forekomst af specificeret hændelse når som helst)

Kardiovaskulær død

6,89 %

6,84 %

1,000 (0,887, 1,127)

0,997

Større koronar hændelse:

Ikke-letalt MI

12,77 %

1.083

14,41 %

0,871 (0,798, 0,950)

0,002

Ustabil angina, der kræver

hospitalsindlæggelse

2,06 %

1,92 %

1,059 (0,846, 1,326)

0,618

Koronar revaskularisering efter

30 dage

1.690

21,84 %

1.793

23,36 %

0,947 (0,886, 1,012)

0,107

Ikke-letal apopleksi

3,49 %

4,24 %

0,802 (0,678, 0,949)

0,010

Alle tilfælde af MI (letale og

ikke-letale)

13,13 %

1.118

14,82 %

0,872 (0,800, 0,950)

0,002

Alle tilfælde af apopleksi (letale

og ikke-letale)

4,16 %

4,77 %

0,857 (0,734, 1,001)

0,052

Ikke-hæmorragisk apopleksi

3,48 %

4,23 %

0,793 (0,670, 0,939)

0,007

Hæmorragisk apopleksi

0,77 %

0,59 %

1,377 (0,930, 2,040)

0,110

Død uanset årsag

1.215

15,36 %

1.231

15,28 %

0,989 (0,914, 1,070)

0,782

6 % blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg.

27 % blev optitreret til simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier-estimat efter 7 år.

inkluderer iskæmisk apopleksi eller apopleksi, hvor årsagen er uafklaret.

Primær hyperkolesterolæmi

58482_spc.docx

Side 26 af 37

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 8 ugers varighed blev 240 patienter med

hyperkolesterolæmi, der allerede var i simvastatin-monoterapibehandling og ikke havde

nået deres National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C mål (2,6-4,1 mmol/l

[100-160 mg/dl], afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten ezetimib

10 mg eller placebo i tillæg til deres igangværende simvastatinbehandling. Blandt de

simvastatinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C mål ved baseline (~80

%), nåede signifikant flere af patienterne, der var randomiseret til ezetimib administreret

sammen med simvastatin, deres LDL-C mål ved studiets endepunkt sammenlignet med

patienter randomiseret til placebo administreret sammen med simvastatin, henholdsvis 76

% og 21,5 %.

De tilsvarende LDL-C-reduktioner for ezetimib eller placebo administreret sammen med

simvastatin var også signifikant forskellige (henholdsvis 27 % og 3. Ezetimib, i tillæg til

igangværende simvastatinbehandling, sænkede derudover signifikant total-C, Apo B og

TG sammenlignet med placebo, der blev administreret samtidig med simvastatin.

I et dobbeltblindet multicentersstudie af 24 ugers varighed blev 214 patienter med type 2-

diabetes mellitus behandlet med thiazolidindioner (rosiglitazon eller pioglitazon) i

minimum 3 måneder og simvastatin 20 mg i minimum 6 uger og med en middel LDL-C på

2,4 mmol/l (93 mg/dl), randomiseret til enten at få 40 mg simvastatin eller de samtidigt

administrerede aktive stoffer svarende til ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg.

Ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg var signifikant mere effektivt end fordobling af

simvastatindosis til 40 mg til at reducere LDL-C (hhv. -21 % og 0 %), total-C (hhv. -14 %

og -1 %), Apo-B (hhv. -14 % og -2 %) og non-HDL-C (hhv. -20 % og -2 %) ud over den

reduktion, der var set med simvastatin 20 mg. Resultater for HDL-C og TG afveg ikke

signifikant mellem de to grupper. Resultaterne blev ikke påvirket af typen af

thiazolidindionbehandling.

Virkningen af de forskellige doseringsstyrker for ezetimib/simvastatin (10 mg/10 mg til 10

mg/80 mg daglig) blev påvist i et dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie af

12 ugers varighed, som omfattede alle tilgængelige doser af ezetimib/simvastatin og alle

relevante doser simvastatin. Når patienter, der fik alle doser af ezetimib/simvastatin, blev

sammenlignet med de patienter, der fik alle doser simvastatin, sænkede ezetimib/simva-

statin signifikant total-C, LDL-C og TG (se tabel 2) samt Apo B (henholdsvis -42 % og -29

%), non-HDL-C (henholdsvis -49 % og -34 %) og C-reaktivt protein (henholdsvis -33 %

og -9 %). Effekten af ezetimib/simvastatin på HDL-C afveg ikke fra den effekt, der blev

set med simvastatin. Yderligere analyse viste, at ezetimib/simvastatin signifikant øgede

HDL-C sammenlignet med placebo.

Tabel 2

Respons på ezetimib/simvastatin hos patienter med primær hyperkolesterolæmi

(Middel

a

% ændret fra ubehandlet baseline

b

)

Behandling

(Daglig dosis)

Total-C

LDL-C

HDL-C

Poolede data (Alle ezetimib/simvastatin-

doser)

Poolede data (Alle simvastatindoser)

Ezetimib 10 mg

Placebo

Ezetimib/simvastatin pr. dosis

58482_spc.docx

Side 27 af 37

10 mg/10

10 mg/20

10 mg/40

10 mg/80

Simvastatin pr. dosis

10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

For triglycerider, median % ændring i forhold til baseline

Baseline – på ikke-lipidsænkende medicin

Ezetimib/simvastatin-doser, poolet (10 mg/10-10 mg/80) reducerede signifikant total-C, LDL-C

og TG sammenlignet med simvastatin, og øgede signifikant HDL-C sammenlignet med placebo.

I et studie med lignende design var resultaterne for alle lipidparametre generelt

sammenfaldende. I en poolet analyse af disse to studier var lipidrespons på

ezetimib/simvastatin det samme hos patienter med TG-koncentrationer større end eller

mindre end 200 mg/dl.

I et dobbeltblindet, kontrolleret klinisk multicenterstudie (ENHANCE) blev 720 patienter

med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) i to år.

Det primære formål med studiet var at undersøge effekten af kombinationsbehandlingen

med ezetimib/simvastatin på intima-media-tykkelsen (IMT) i carotis communis

sammenlignet med simvastatin-monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning på

kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.

Der var ingen signifikant forskel (p=0,29) mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til

primært endepunkt, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i halspulsåren

målt ved B-mode-ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller

simvastatin 80 mg alene øgedes intima-media-tykkelsen med henholdsvis 0,0111 mm og

0,0058 mm i løbet af studiets 2 års varighed (gennemsnitlig halspulsåre-IMT var ved

baseline henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo-B og

TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentuelle stigning i HDL-C var

sammenlignelig for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib

10 mg i kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil.

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" indeholder simvastatin. I to store placebokontrollerede

kliniske studier, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; n=4.444 patienter)

og Heart Protection Study (40 mg; n=20.536 patienter) blev effekten af

simvastatinbehandling vurderet hos patienter med høj risiko for at udvikle koronare

hændelser på grund af eksisterende koronar hjertesygdom, diabetes, perifer karsygdom,

tidligere slagtilfælde eller andre cerebrovaskulære sygdomme. Det blev vist, at simvastatin

forbedrede overlevelsen ved at nedsætte antallet af dødsfald pga. koronar hjertesygdom,

reducerede risikoen for ikke-letalt myokardieinfarkt og apopleksi samt at reducerede

behovet for koronare og ikke-koronare revaskulariseringsprocedurer.

58482_spc.docx

Side 28 af 37

I Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine

(SEARCH) vurderedes effekten af behandling med simvastatin 80 mg kontra 20 mg

(median opfølgning 6,7 år) på større vaskulære hændelser (defineret som letal koronar

hjertesygdom, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar revaskulariseringsprocedure, ikke-letal

eller letal apopleksi eller perifer revaskulariseringsprocedure) hos 12.064 patienter med

myokardieinfarkt i anamnesen. Der var ingen signifikant forskel i incidensen af større

vaskulære hændelser mellem de to grupper, simvastatin 20 mg (n = 1.553; 25,7 %) kontra

simvastatin 80 mg (n = 1.477; 24,5 %), RR 0,94, 95 % konfidensinterval: 0,88 til 1,01.

Den absolutte forskel i LDL-C mellem de to grupper i studieforløbet var 0,35 ± 0,01

mmol/l. Sikkerhedsprofilen var den samme i de to grupper, bortset fra at incidensen for

myopati var ca. 1,0 % for patienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med 0,02 % for

patienter, der blev behandlet med 20 mg. Ca. halvdelen af disse myopatitilfælde opstod i

løbet af første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af de følgende behandlingsår

var ca. 0,1 %.

Pædiatrisk population

142 drenge (Tanner Stage II og derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år

(gennemsnitlig alder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og

med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i et dobbeltblindet,

kontrolleret multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med

simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,

ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,

og open-label ezetimib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger

derefter.

Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C

(38 % versus 26 %), LDL-C (49 % versus 34 %), Apo-B (39 % versus 27 %) og non-HDL-

C (47 % versus 33 %) sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne for

de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -17 %

versus -12 % og +7 % versus +6 %). Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med

resultaterne ved uge 6 og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimib og 40 mg

simvastatin (62 %) opnåede det ideelle mål iht. NCEP AAP (National Cholesterol

Education Program/American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/l [110 mg/dl] for LDL-

C sammenlignet med de patienter, der fik 40 mg simvastatin (25 %) Ved uge 53, hvor

open-label-forlængelsen sluttede, var virkningen på lipidparametrene den samme.

Virkning og sikkerhed for ezetimib administreret sammen med doser af simvastatin på

over 40 mg daglig er ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Langtidsvirkningen af

ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af morbiditet og mortalitet i voksenalderen

er ikke undersøgt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med ezetimib/simvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske

population med hyperkolesterolæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Der er udført et dobbeltblindet, randomiseret studie af 12 ugers varighed, der inkluderede

patienter med en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose. Der blev analyseret data fra

en subgruppe patienter (n=14), der var i behandling med simvastatin 40 mg ved baseline.

Ved at øge dosis fra 40 til 80 mg simvastatin (n=5) blev der opnået en reduktion i LDL-C

58482_spc.docx

Side 29 af 37

på 13 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Samtidig administration af ezetimib og

simvastatin svarende til ezetimib/simvastatin (10 mg/40 mg og 10 mg/80 mg poolet, n=9)

gav en reduktion i LDL-C på 23 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Hos de patienter,

der fik ezetimib og simvastatin svarende til Ezetimib/Simvastatin "Hexal" (10 mg/80 mg,

n=5), sås en reduktion i LDL-C på 29 % fra baseline med simvastatin 40 mg.

Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom

SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) er et multinationalt, randomiseret,

placebokontrolleret dobbeltblindet studie, der blev udført med 9.438 patienter med kronisk

nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter blev

allokeret til ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg og 4.620 til placebo og blev fulgt i en

medianperiode på 4,9 år. Patienterne havde en gennemsnitsalder på 62 år, og 63 % var

mænd, 72 % kaukasere, 23 % diabetikere, og for de patienter, der ikke var i dialyse, var

den gennemsnitlige estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m

Der var ingen lipide adgangskriterier. Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl.

Efter et år, også for patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret

med 26 % i forhold til placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38 % ved

ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg.

Den primære sammenligning specificeret i SHARP-studiet var en intention-to-treat-

analyse af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt eller

hjertedødsfald, apopleksi eller revaskulariseringsprocedurer) hos kun de patienter, der

initialt var randomiseret til ezetimib/simvastatin (n=4.193) eller placebogruppen (n=4.191).

De sekundære analyser omfattede samme sammensætning analyseret for hele den kohorte

(ved studiebaseline eller ved år 1), der var randomiseret til ezetimib/simvastatin (n=4.650)

eller placebo (n=4.620) samt komponenterne i denne sammensætning.

Den primære endepunktsanalyse viste, at ezetimib/simvastatin reducerede risikoen for

større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med hændelser i placebogruppen

versus 639 i ezetimib/simvastatin-gruppen) med en relativ risikoreduktion på 16 %

(p=0,001).

Studiedesignet har dog ikke taget hensyn til monokomponenten ezetimibs bidrag til

effektiviteten til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos

patienter med kronisk nyresygdom.

De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter

fremgår af tabel 3. Ezetimib/simvastatin reducerede signifikant risikoen for apopleksi og

revaskularisering med ikke-signifikante numeriske forskelle i ezetimib/simvastatins favør

mht. ikke-letalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald.

Tabel 3

Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i

SHARP

a

Udfald

Ezetimib/simvastati

n 10 mg/20 mg

(N=4.650)

Placebo

(N=4.620)

Risikoforhol

d

(95 % CI)

P-værdi

Større vaskulære

hændelser

701 (15,1 %)

814 (17,6

0,85 (0,77-

0,94)

0,001

Ikke-letalt

myokardieinfarkt

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66-

1,05)

0,12

58482_spc.docx

Side 30 af 37

Hjertedødsfald

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78-

1,10)

0,38

Apopleksi

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66-

0,99)

0,038

Ikke-hæmorragisk

apopleksi

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60-

0,94)

0,011

Hæmorragisk apopleksi

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78-

1,86)

0,40

Revaskularisering

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68-

0,93)

0,004

Større aterosklerotiske

hændelser (MAE)

526(11,3 %)

619(13,4 %)

0,83 (0,74-

0,94)

0,002

Intention-to-treat-analyse for alle SHARP-patienter, der er randomiseret til ezetimib/simvastatin

eller placebo enten ved baseline eller år 1

Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-letalt myokardieinfarkt,

koronar hjertedød, ikke-hæmorragisk apopleksi eller revaskularisering

Den absolutte reduktion i LDL-cholesterol, der blev opnået med ezetimib/simvastatin, var

lavere blandt patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline (<2,5 mmol/l) og hos

patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de tilsvarende

risikoreduktioner i disse to grupper var svækket.

Aortastenose

Studiet Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) var et

dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie med en medianvarighed på 4,4 år, der

blev udført hos 1.873 patienter med asymptomatisk aortastenose dokumenteret ved

Doppler-måling af peak flow-hastigheden i aorta, der lå i området 2,5 til 4,0 m/sek. Kun

patienter, der ansås for ikke at have brug for statinbehandling til reduktion af

aterosklerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev inkluderet. Patienterne blev

randomiseret 1:1 til daglig at få placebo eller samtidig administration af ezetimib 10 mg og

simvastatin 40 mg.

Det primære endepunkt var sammensat af større kardiovaskulære hændelser bestående af

kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, venstresidig hjerteinsufficiens på grund af

aortastenose, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar

intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmorragisk

apopleksi. De vigtigste sekundære endepunkter var sammensat af undergrupper af

hændelseskategorierne for det primære endepunkt.

Sammenlignet med placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg ikke risikoen

for større kardiovaskulære hændelser signifikant. Det primære resultat forekom hos 333

patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 355 patienter (38,2 %) i

placebogruppen (hazard ratio i ezetimib/simvastatin-gruppen 0,96; 95 % konfidens-

interval: 0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap blev foretaget hos 267 patienter

(28,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 278 patienter (29,9 %) i placebogruppen

(hazard ratio 1,00; 95 % konfidensinterval: 0,84 til 1,18; p = 0,97). Der var færre patienter

i ezetimib/simvastatin-gruppen (n = 148), der havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser

end i placebogruppen (n = 187) (hazard ratio 0,78; 95 % konfidensinterval: 0,63 til 0,97; p

= 0,02), hovedsageligt på grund af det mindre antal patienter, som fik foretaget koronar

bypass.

58482_spc.docx

Side 31 af 37

Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 mod 70, p = 0,01). Den

kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større

SHARP-studie med nyopståede tilfælde af cancer (438 i ezetimib/simvastatin-gruppen

versus 439 i placebogruppen) ikke afveg. I IMPROVE-IT-studiet afveg det samlede antal

patienter med en hvilken som helst ny malignitet endvidere ikke signifikant (853 i gruppen

med ezetimib/simvastatin versus 863 i gruppen med simvastatin), og derfor kunne

resultatet i SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP- eller IMPROVE-IT-studiet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når ezetimib blev

administreret sammen med simvastatin.

Absorption

Ezetimib/Simvastatin "Hexal"

Ezetimib/Simvastatin "Hexal" er bioækvivalent med samtidig administration af ezetimib

og simvastatin.

Ezetimib

Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en

farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal

plasmakoncentration (C

) nås inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-12 timer

for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes, da stoffet

praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.

Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) har ingen effekt på den orale

biotilgængelighed af ezetimib ved administration i form af 10 mg tabletter.

Simvastatin

Den systemiske tilgængelighed af den aktive β-hydroxysyre efter oral simvastatindosis har

vist sig at være mindre end 5 %. Dette stemmer overens med, at simvastatin undergår

udtalt first-pass-metabolisme i leveren. Hovedmetabolitterne af simvastatin i human

plasma er β-hydroxysyren og fire andre aktive metabolitter.

I forhold til faste var plasmaprofilerne for begge aktive og totale hæmmere ikke påvirket,

når simvastatin blev administreret umiddelbart før et testmåltid.

Fordeling

Ezetimib

Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7 % og 88-92 % til humane

plasmaproteiner.

Simvastatin

Både simvastatin og β-hydroxysyren bindes til humane plasmaproteiner (95 %).

Farmakokinetikken af både en enkelt og gentagne doser af simvastatin viste, at ingen

akkumulering af lægemiddel fandt sted efter gentagen dosering. I alle de omtalte

farmakokinetiske studier indtraf maksimal plasmakoncentration af hæmmere 1,3 – 2,4

timer efter dosis.

58482_spc.docx

Side 32 af 37

Biotransformation

Ezetimib

Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarmen og lever via glucuronid-konjugering (fase II-

reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ

metabolisme (fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-glucuronid

er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør henholdsvis ca. 10-

20 % og 80-90 % af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-

glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk

recirkulation. Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.

Simvastatin

Simvastatin er en inaktiv lakton, som let hydrolyseres in vivo til den tilsvarende β-

hydroxysyre, en potent hæmmer af HMG-CoA-reduktase. Hydrolysen sker primært i

leveren; hastigheden af hydrolysen i humant plasma er meget lav.

Hos mennesker er simvastatin velabsorberet og undergår udtalt first-pass-metabolisme.

Metabolismen i leveren er afhængig af hepatisk blodtilførsel. Leveren er det primære

virkningssted med efterfølgende udskillelse i galden. Derfor er mængden af det aktive stof

i den systemiske cirkulation lav.

Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyren var dens halveringstid gennemsnitlig 1,9

timer.

Elimination

Ezetimib

Efter oral administration af

C-ezetimib (20 mg) til raske frivillige, udgjorde total-

ezetimib ca. 93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 % og 11 % af

den administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages

opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare niveauer af radioaktivitet i

plasma.

Simvastatin

Simvastatinsyre optages aktivt i hepatocytterne via transportproteinet OATP1B1.

Simvastatin er et substrat af efflukstransportøren BCRP.

Efter indgift af en oral dosis af simvastatin til mennesker blev 13 % af radioaktiviteten

udskilt i urinen og 60 % i fæces inden for 96 timer. Mængden, som blev genfundet i fæces,

repræsenterer både absorberede lægemiddelækvivalenter udskilt i galden og uabsorberet

lægemiddel. Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyremetabolitten, blev gennemsnitligt

kun 0,3 % af i.v.-dosen udskilt i urinen som hæmmere.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Absorptionen og metabolismen af ezetimib er ens hos børn og unge (10-18 år) og voksne.

Baseret på total-ezetimib er der ingen farmakokinetiske forskelle mellem unge og voksne.

58482_spc.docx

Side 33 af 37

Der findes ingen farmakokinetiske data vedrørende børn <10 år. Klinisk erfaring hos børn

og unge patienter inkluderer patienter med HoFH, HeFH eller sitosterolæmi (se pkt. 4.2).

Ældre

Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (≥65 år)

end hos yngre patienter (18-45 år). LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er

sammenlignelig hos ældre patienter og yngre patienter behandlet med ezetimib (se pkt.

4.2).

Nedsat leverfunktion

Efter administration af enkeltdosis ezetimib på 10 mg øgedes gennemsnitligt areal under

kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gang hos patienter med let nedsat

leverfunktion (Child Pugh score 5 eller 6) sammenlignet med raske frivillige. I et 14-dages

studie med gentagne doser (10 mg daglig) hos patienter med moderat nedsat leverfunktion

(Child Pugh score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget med ca. 4

gange på dag 1 og på dag 14 sammenlignet med raske frivillige. Dosisjustering er ikke

nødvendig til patienter med let nedsat leverfunktion. På grund af den ukendte effekt ved

øget eksponering for ezetimib hos patienter med moderat eller svært (Child Pugh score >9)

nedsat leverfunktion, anbefales ezetimib ikke til disse patienter (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Ezetimib

Efter administration af enkeltdosis ezetimib på 10 mg til patienter med svær nyresygdom

(n=8; gennemsnitlig kreatininclearance ≤30 ml/min) øgedes gennemsnitligt AUC for total-

ezetimib med ca. 1,5 gang sammenlignet med raske frivillige (n=9) (se pkt. 4.2).

En anden patient i dette studie (nyretransplanteret og i behandling med mange lægemidler,

inklusive ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-ezetimib.

Simvastatin

I et studie af patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) var

plasmakoncentrationen af totale hæmmere, efter en enkelt dosis af en lignende HMG-CoA-

reduktasehæmmer, ca. 2 gange højere end hos raske frivillige.

Køn

Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos

mænd. LDL-C-reduktion og sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos mænd og kvinder

behandlet med ezetimib.

SLCO1B1-polymorfisme

Bærere af genvarianten SLCO1B1, c.521T>C-allelet, har lavere OATP1B1-aktivitet. Den

gennemsnitlige eksponering (AUC) for den vigtigste aktive metabolit, simvastatinsyre, er

120 % hos heterozygote bærere (CT) af C-allelet og 221 % hos homozygote (CC)-bærere

sammenlignet med patienter, som har den mest almindelige genotype (TT). C-allelet

forekommer hos 18 % af den europæiske befolkning. Hos patienter med SLCO1B1-

polymorfisme er der en risiko for øget eksponering for simvastatin, som kan medføre en

øget risiko for rhabdomyolyse (se pkt. 4.4).

58482_spc.docx

Side 34 af 37

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ezetimib/simvastatin

I studier med administration af ezetimib sammen med simvastatin var de observerede

toksiske virkninger hovedsageligt de samme som dem, der er forbundet med statiner.

Nogle af de toksiske virkninger var mere udtalte end observeret under behandling med

statiner alene. Dette tilskrives farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske interaktioner

som følge af kombinationsterapi. Der opstod ingen af disse interaktioner i de kliniske

studier. Myopati fandtes kun hos rotter efter eksponering for doser, som var mange gange

højere end de humane, terapeutiske doser (ca. 20 gange over AUC-niveauet for simvastatin

og 1.800 gange over AUC-niveauet for de aktive metabolitter). Der var intet, der tydede

på, at samtidig administration af ezetimib påvirkede simvastatins myotoksiske potentiale.

Der blev observeret visse leverpåvirkninger ved lave eksponeringer (≤1 x human AUC)

hos hunde, der fik ezetimib og statiner samtidigt. Der sås markante forhøjelser i

leverenzymer (ALAT, ASAT), når der ikke var vævsnekrose. Histopatologiske leverfund

(galdegangshyperplasi, akkumulation af pigment, mononukleær celleinfiltration og små

hepatocytter) blev observeret hos hunde, der fik ezetimib og simvastatin samtidigt. Disse

forandringer progredierede ikke ved længere varighed af dosering i op til 14 måneder.

Generel bedring af leverfundene blev observeret ved seponering af dosis. Disse fund var i

overensstemmelse med de fund, der er beskrevet for HMG-CoA-hæmmere eller blev

tilskrevet de meget lave cholesterolniveauer opnået hos de berørte hunde.

Samtidig administration af ezetimib og simvastatin var ikke teratogent i rotter. Hos

drægtige kaniner observeredes et lille antal skeletale misdannelser (sammenvoksede

halehvirvler, reduceret antal halehvirvler).

I en serie af in vivo- og in vitro-test viste ezetimib, givet alene eller i kombination med

simvastatin, intet genotoksisk potentiale.

Ezetimib

Dyrestudier af kronisk toksicitet af ezetimib identificerede ingen udsatte organer for

toksisk virkning. Hos hunde behandlet i 4 uger med ezetimib (≥0,03 mg/kg/dag) øgedes

cholesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5 gange. I et etårigt

studie med hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes imidlertid ingen

forhøjet incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære effekter. Signifikansen af disse

data hos mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet med terapeutisk brug af

ezetimib kan ikke udelukkes.

Langtidskarcinogenicitetstest med ezetimib var negative.

Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter og fandtes heller ikke

teratogent hos rotter og kaniner eller påvirkede den prænatale eller postnatale udvikling.

Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, som fik gentagne doser

på 1.000 mg/kg/dag.

Simvastatin

Baseret på konventionelle dyrestudier omhandlende farmakodynamik, toksicitet ved

gentagen dosering, genotoksicitet og karcinogenicitet, er der ikke andre risici for patienten,

end hvad der kunne forudses baseret på den farmakologiske mekanisme. Ved maksimalt

58482_spc.docx

Side 35 af 37

tolererede doser hos både rotter og kaniner gav simvastatin ingen føtale malformationer og

havde ingen effekt på fertilitet, reproduktivitet eller neonatal udvikling.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Croscarmellosenatrium

Cellulose, mikrokrystallinsk

Ascorbinsyre

Citronsyre, vandfri

Butylhydroxyanisol

Propylgallat

Magnesiumstearat

Pigmentblanding:

Lactosemonohydrat

Jernoxid gul (E172)

Jernoxid rød (E172)

Jernoxid sort (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

OPA/AL/PVC -Al blister: 24 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/AL/PVC-Al blister.

Pakningsstørrelser:

30, 50 og 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

58482_spc.docx

Side 36 af 37

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Hexal A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg/10 mg:

58479

10 mg/20 mg:

58480

10 mg/40 mg:

58481

10 mg/80 mg:

58482

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

30. august 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

14. februar 2018

58482_spc.docx

Side 37 af 37