Ezetimibe "Teva"
Primær information
Dokumenter
- for sundhedspersonale:
- Produktresumé
-
- for den brede offentlighed:
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Lokation
- Fås i:
-
Danmark
- Sprog:
- dansk
Andre oplysninger
Status
- Kilde:
- Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
- Autorisationsnummer:
- 55367
- Sidste ændring:
- 22-02-2018
Produktresumé
28. august 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Ezetimibe "Teva", tabletter
0.
D.SP.NR.
29609
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Ezetimibe "Teva"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
Hver tablet indeholder 35 mg lactosemonohydrat.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter
8,2 mm×4,1 mm hvide, bikonvekse, kapselformede tabletter præget med ”10” på den ene
side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Primær hyperkolesterolæmi
Ezetimibe "Teva" administreret samtidig med en HMG-CoA reduktasehæmmer (statin) er
indiceret som tillægsbehandling til diæt til patienter med primær (heterozygot familiær og
non-familiær) hyperkolesterolæmi, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med et statin
alene.
Ezetimibe "Teva" monoterapi er indiceret som tillægsbehandling til diæt til patienter med
primær (heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi, hvor behandling med
en HMG-CoA reduktasehæmmer (statin) er uegnet eller ikke tåles.
Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser
Ezetimibe "Teva" er indiceret til at nedsætte risikoen for kardiovaskulære hændelser (se
pkt. 5.1) hos patienter med koronar hjertesygdom og med akut koronar syndrom (AKS) i
55367_spc.docx
Side 1 af 22
anamnesen når lægemidlet tilføjes til igangværende behandling med et statin eller
påbegyndt behandling sammen med et statin.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)
Ezetimibe "Teva" administreret samtidig med et statin er indiceret som tillægsbehandling
til diæt til patienter med HoFH. Patienterne kan også modtage tillægsbehandlinger (f.eks.
LDL-aferese).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Den anbefalede dosis er en Ezetimibe "Teva" 10 mg tablet daglig. Ezetimibe "Teva" kan
administreres på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af dagen, med eller uden mad.
Når Ezetimibe "Teva" tilføjes til statinbehandling, skal enten den sædvanlige initialdosis af
det pågældende statin, eller så bør den allerede etablerede højere statindosis, fortsættes. I
dette tilfælde skal dosisinstruktionen for det pågældende statin konsulteres.
Brug til patienter med koronar hjertesygdom og med akut koronar syndrom (AKS)
For trinvis reduktion af antal kardiovaskulære hændelser hos patienter med koronar
hjertesygdom og AKS i anamnesen kan Ezetimibe "Teva" 10 mg administreres sammen
med et statin med bevist kardiovaskulære fordele.
Samtidig anvendelse af galdesyrebindende lægemidler
Administration af Ezetimibe "Teva" bør ske enten ≥2 timer før eller ≥4 timer efter
administration af galdesyrebindende lægemidler.
Ældre
Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population
Initiering af behandling skal foretages af specialist.
Børn og unge ≥6 år: Sikkerhed og effekt af ezetimib hos børn i alderen 6-17 år er ikke
klarlagt. De tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke
gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.
Når Ezetimibe "Teva" administreres sammen med et statin, bør der tages hensyn til
dosisinstruktionen for statinet til børn.
Børn <6 år: Sikkerhed og effekt af ezetimib hos børn i alderen <6 år er ikke klarlagt. Der
foreligger ingen data.
Nedsat leverfunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild leverinsufficiens (Child Pugh
score 5-6). Behandling med Ezetimibe "Teva" anbefales ikke til patienter med moderat
(Child Pugh score 7-9) eller svær (Child Pugh score >9) lever dysfunktion (se pkt. 4.4 og
5.2).
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).
55367_spc.docx
Side 2 af 22
Administration
Til oral administration.
Patienten skal overholde en relevant lipidsænkende kostplan og skal fortsætte denne diæt
under behandlingen med Ezetimibe "Teva".
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
Ved samtidig administration af Ezetimibe "Teva" og et statin se produktresuméet for det
pågældende lægemiddel.
Behandling med Ezetimibe "Teva" samtidigt med et statin er kontraindiceret under
graviditet og amning.
Administration af Ezetimibe "Teva" sammen med et statin er kontraindiceret hos patienter
med aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedblivende stigninger i serumtransaminaser.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Ved samtidig administration af Ezetimibe "Teva" og et statin, se da venligst
produktresuméet for det pågældende lægemiddel.
Leverenzymer
Der er observeret gentagende transaminasestigninger (≥3 x øvre normalgrænse) i
kontrollerede studier med samtidig administration af Ezetimibe "Teva" og et statin. Når
Ezetimibe "Teva" administreres samtidig med et statin, bør der udføres leverfunktionstest
ved påbegyndelsen af behandlingen og i overensstemmelse med anbefalingerne for statinet
(se pkt. 4.8).
I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International
Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og akut koronar syndrom (AKS) i
anamnesen randomiseret til ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller
simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). Efter en median opfølgningstid på 6,0 år var
incidensen af fortløbende stigninger i transaminaser (≥3 x den øvre normalgrænse) 2,5 %
for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).
I et kontrolleret klinisk studie, hvor mere end 9.000 patienter med kronisk nyresygdom var
randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg daglig (n=4.650)
eller placebo (n=4.620) (median opfølgningstid på 4,9 år), var incidensen af vedvarende
transaminasestigninger (>3 x øvre normalgrænse) 0,7 % for ezetimib i kombination med
simvastatin og 0,6 % for placebo (se pkt. 4.8).
55367_spc.docx
Side 3 af 22
Skeletmuskulatur
Efter markedsføring er der rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse med
ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse tog et statin samtidigt
med ezetimib. Der er imidlertid meget sjældent rapporteret om rhabdomyolyse med
ezetimib som monoterapi og meget sjældent med tilføjelse af ezetimib til andre
lægemidler, som vides at være associeret med øget risiko for rhabdomyolyse. Hvis der er
mistanke om myopati baseret på muskelsymptomer, eller hvis dette er bekræftet ved
kreatinfosfokinase (CPK) niveau >10 x den øvre normalgrænse, bør ezetimib, alle statiner
og alle andre lægemidler, som patienten tager samtidigt, straks seponeres. Alle patienter,
som starter behandling med Ezetimibe "Teva", bør underrettes om risikoen for myopati og
informeres om straks at rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed (se
pkt. 4.8).
I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS i
anamnesen randomiseret til ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller
simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). Efter en median opfølgningstid på 6,0 år var
incidensen af myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor
myopati var defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller smerte med serumkreatinkinase
≥ 10 gange den øvre normalværdi eller to på hinanden følgende observationer af
serumkreatinkinase ≥ 5 og < 10 gange den øvre normalværdi. Incidensen af
rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor
rhabdomyolyse var defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller smerte med
serumkreatinkinase ≥ 10 gange den øvre normalværdi med beviselig nyreskade, ≥ 5 gange
den øvre normalværdi og < 10 gange den øvre normalværdi i to på hinanden følgende
tilfælde med beviselig nyreskade eller kreatinkinase ≥ 10.000 IE/I uden beviselig
nyreskade (se pkt. 4.8).
I et klinisk studie, hvor mere end 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev
randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg daglig (n=4.650)
eller placebo (n=4.620) (median opfølgningstid på 4,9 år), var incidensen af
myopati/rhabdomyolyse 0,2 % for ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1 % for
placebo (se pkt. 4.8).
Nedsat leverfunktion
På grund af den ukendte effekt af den øgede optagelse af ezetimib hos patienter med
moderat eller svær leverinsufficiens, anbefales Ezetimibe "Teva" ikke (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population
Sikkerheden og effekten af ezetimib hos patienter i alderen 6-10 år med heterozygot
familiær eller non-familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et 12-ugers placebo-
kontrolleret klinisk studie. Effekten af ezetimib for behandlingsperioder > 12 uger er ikke
blevet undersøgt i denne aldersgruppe (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).
Ezetimib er ikke blevet undersøgt hos patienter yngre end 6 år (se pkt. 4.2 og 4.8).
Sikkerheden og effekten ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos
patienter i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet
evalueret i et kontrolleret klinisk studie med unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og
piger mindst et år efter menarche.
55367_spc.docx
Side 4 af 22
I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen detektérbar effekt på vækst
eller kønsmodenhed hos de unge drenge eller piger eller på længden af
menstruationscyklus hos piger. Ezetimibs effekt på vækst og kønsmodenhed i en
behandlingsperiode på > 33 uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).
Sikkerheden og effekten ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på
mere end 40 mg er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.
Sikkerheden og effekten ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin er ikke
undersøgt hos pædiatriske patienter < 10 år (se pkt. 4.2 og 4.8).
Langtidsvirkningen af behandling med ezetimibe hos patienter under 17 år til reduktion af
morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.
Fibrater
Sikkerheden og effekten ved samtidig administration af ezetimib og fibrater er ikke
klarlagt.
Hvis der er mistanke om cholelithiase hos en patient, der får ezetimib og fenofibrat, er det
nødvendigt med galdeblæreundersøgelser, og behandlingen bør seponeres (se pkt. 4.5 og
4.8).
Ciclosporin
Der bør udvises forsigtighed, når Ezetimibe "Teva" initieres hos en patient i behandling
med ciclosporin. Ciclosporinkoncentrationerne bør monitoreres hos patienter, der får
Ezetimibe "Teva" og ciclosporin (se pkt. 4.5).
Antikoagulanter
Hvis Ezetimibe "Teva" føjes til warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller fluindion,
bør hensigtsmæssig monitorering af International Normaliseret Ratio (INR) foretages (se
pkt. 4.5).
Hjælpestof
Ezetimibe "Teva" indeholder lactose. Patienter med sjælden arvelig galactoseintolerance,
Lapp lactasemangel eller glucose-galactose malabsorption bør ikke tage denne medicin.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Det er i prækliniske studier vist, at ezetimib ikke inducerer cytochrom P450
lægemiddelmetaboliserende enzymer. Der er ikke observeret klinisk signifikante
farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, der vides at metaboliseres
via cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4 eller N-acetyltransferase.
I kliniske interaktionsstudier påvirkede ezetimib ikke farmakokinetikken af dapson,
dextromethorphan, digoxin, oral antikonception (ethinyløstradiol og levonorgestrel),
glipizid, tolbutamid eller midazolam ved samtidig administration. Cimetidin påvirkede
ikke biotilgængeligheden af ezetimib ved samtidig administration.
Antacida
Samtidig administration af antacida reducerede absorptionshastigheden af ezetimib, men
påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed
vurderes ikke at være klinisk signifikant.
55367_spc.docx
Side 5 af 22
Cholestyramin
Samtidig administration af cholestyramin nedsatte det gennemsnitlige areal under kurven
(AUC) af total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55 %. Den trinvise low-
density lipoprotein kolesterol (LDL-C) reduktion opnået ved tillæg af ezetimib til
cholestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).
Fibrater
Hos patienter, der behandles med fenofibrat og Ezetimibe "Teva", bør lægen være
opmærksom på den mulige risiko for cholelithiase og galdeblæresygdom (se pkt. 4.4 og
4.8).
Hvis der er mistanke om cholelithiase hos en patient, der behandles med Ezetimibe "Teva"
og fenofibrat, er det nødvendigt med galdeblæreundersøgelser, og behandlingen bør
seponeres (se pkt. 4.8).
Samtidig behandling med fenofibrat eller gemfibrozil øgede koncentrationen af total-
ezetimib moderat (henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange).
Samtidig administration af ezetimib og andre fibrater er ikke undersøgt.
Fibrater kan øge kolesteroludskillelsen i galden, hvilket kan medføre cholelithiase. I
dyrestudier øgede ezetimib somme tider kolesterol i galden, men ikke hos alle arter (se pkt.
5.3). Det kan ikke udelukkes, at den terapeutiske brug af Ezetimibe "Teva" er forbundet
med litogen risiko.
Statiner
Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner ved samtidig
administration med ezetimib og atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin,
fluvastatin eller rosuvastatin.
Ciclosporin
I et studie med 8 post nyretransplanterede patienter med kreatininclearance på >50 ml/min.
på en stabil dosis af ciclosporin, resulterede en enkeltdosis på 10 mg ezetimib i en 3,4
gange (interval 2,3 til 7,9 gange) øgning i gennemsnitlig AUC for total-ezetimib
sammenlignet med en rask kontrolgruppe, der i et andet studie fik ezetimib alene (n=17). I
et andet studie viste en nyretransplanteret patient med svær nyreinsufficiens, som fik
ciclosporin og flere andre lægemidler, en 12 gange større eksponering for total-ezetimib
end samtidige kontroller, der alene fik ezetimib. I et two-period crossover studie med 12
raske personer, resulterede daglig administration af 20 mg ezetimib i 8 dage sammen med
en enkelt 100 mg dosis ciclosporin på dag 7 i en gennemsnitlig øgning af AUC på 15 % for
ciclosporin (interval: 10 % fald til 51 % øgning) sammenlignet med en enkelt 100 mg dosis
ciclosporin alene. Der er ikke udført kontrollerede studier af effekten af samtidigt
administreret ezetimib på ciclosporineksponering hos nyretransplanterede patienter. Der
bør udvises forsigtighed, når Ezetimibe "Teva" initieres ved brug af ciclosporin.
Ciclosporinkoncentrationer bør monitoreres hos patienter, der får Ezetimibe "Teva" og
ciclosporin (se pkt. 4.4).
Antikoagulanter
I et studie med tolv raske voksne mænd havde samtidig administration af ezetimib (10 mg
en gang daglig) ikke nogen signifikant effekt på biotilgængeligheden af warfarin og
protrombintiden. Efter markedsføring har der imidlertid været rapporteret om øget INR hos
55367_spc.docx
Side 6 af 22
patienter, hvor ezetimib blev føjet til warfarin eller fluindion. Hvis ezetimib føjes til
warfarin, en anden coumarin-antikoagulant eller fluindion, bør hensigtsmæssig
monitorering af INR foretages (se pkt. 4.4).
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
4.6
Graviditet og amning
Samtidig administration af Ezetimibe "Teva" med et statin er kontraindiceret under
graviditet og amning (se pkt. 4.3), se produktresuméet for det pågældende statin.
Fertilitet
Der er ingen data fra kliniske studier vedrørende ezetimibs virkning på fertiliteten hos
mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt.
5.3).
Graviditet
Ezetimibe "Teva" bør kun gives til gravide kvinder, hvis det er klart nødvendigt. Der
findes ingen tilgængelige kliniske data om brug af ezetimib under graviditet. Dyrestudier
vedrørende brugen af ezetimib som monoterapi tyder ikke på direkte eller indirekte
skadelig effekt på graviditet, embryoføtal udvikling, fødselsforløb eller postnatal udvikling
(se pkt. 5.3).
Amning
Ezetimibe "Teva" bør ikke anvendes under amning. Undersøgelser på rotter har vist, at
ezetimib udskilles i brystmælk. Det vides ikke, om ezetimib udskilles i modermælk.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke udført studier vedrørende effekten på evnen til at føre motorkøretøj eller
betjene maskiner. Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, bør der dog tages
hensyn til, at der er rapporteret om svimmelhed.
4.8
Bivirkninger
Tabel med bivirkninger (kliniske studier og erfaring efter markedsføring)
I kliniske studier af op til 112 ugers varighed er ezetimib 10 mg daglig givet alene til 2.396
patienter, eller sammen med et statin til 11.308 patienter eller i kombination med fenofibrat
til 185 patienter. Bivirkningerne var som regel milde og forbigående. Den overordnede
forekomst af indberettede bivirkninger for ezetimib var sammenlignelig for ezetimib og
placebo. Derudover var seponeringsraten på grund af bivirkninger sammenlignelig for
ezetimib og placebo.
Ezetimibe "Teva" administreret alene eller sammen med et statin
Følgende bivirkninger blev observeret hos patienter, der blev behandlet med ezetimib
(n=2.396) og med højere incidens end placebo (n=1.159), eller hos patienter, der blev
behandlet med ezetimib sammen med et statin (n=11.308) og med højere incidens, end når
statin blev administreret alene (n=9.361). Bivirkninger efter markedsføring kommer fra
rapporter om ezetimib, der enten er administreret alene eller sammen med et statin.
55367_spc.docx
Side 7 af 22
Frekvens blev defineret som: Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);
ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden
(<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Tabel 1: Ezetimib monoterapi
Systemorganklasse
Bivirkninger
Frekvens
Undersøgelser
Øget ALAT og/eller ASAT, øget
CPK i blodet, stigning i gamma-
glutamyltransferase, unormal
leverfunktionstest
Ikke almindelig
Luftveje, thorax og
mediastinum
Hoste
Ikke almindelig
Mave-tarm-kanalen
Mavesmerter, diarré, flatulens
Almindelig
Dyspepsi, gastroøsofageal refluks,
kvalme
Ikke almindelig
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Artralgi, muskelkramper,
nakkesmerter
Ikke almindelig
Metabolisme og
ernæring
Nedsat appetit
Ikke almindelig
Vaskulære
sygdomme
Hedeture; hypertension
Ikke almindelig
Almene symptomer
og reaktioner på
administrationsstedet
Træthed
Almindelig
Brystsmerter, smerter
Ikke almindelig
Tabel 2: Yderligere bivirkninger med ezetimib sammen med et statin
Systemorganklasse
Bivirkninger
Frekvens
Undersøgelser
Øget ALAT og/eller ASAT
Almindelig
Nervesystemet
Hovedpine
Almindelig
Paræstesi
Ikke almindelig
Mave-tarm-kanalen
Tør mund, gastritis
Ikke almindelig
Hud og subkutane
væv
Pruritus, udslæt, urticaria
Ikke almindelig
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Myalgi
Almindelig
Rygsmerter, muskelsvaghed, smerter
i ekstremiteterne
Ikke almindelig
Almene symptomer
og reaktioner på
administrationsstedet
Asteni, perifert ødem
Ikke almindelig
Tabel 3: Erfaring efter markedsføring (med eller uden et statin)
Systemorganklasse
Bivirkninger
Frekvens
Blod og lymfesystem
Trombocytopeni
Ikke kendt
55367_spc.docx
Side 8 af 22
Nervesystemet
Svimmelhed, paræstesi
Ikke kendt
Luftveje, thorax og
mediastinum
Dyspnø
Ikke kendt
Mave-tarm-kanalen
Pancreatitis, obstipation
Ikke kendt
Hud og subkutane
væv
Erythema multiforme
Ikke kendt
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Myalgi, myopati/rhabdomyolyse (se
pkt. 4.4)
Ikke kendt
Almene symptomer
og reaktioner på
administrationsstedet
Asteni
Ikke kendt
Immunsystemet
Overfølsomhed, herunder udslæt,
urticaria, anafylaksi og angioødem
Ikke kendt
Lever og galdeveje
Hepatitis, cholelithiasis, cholecystitis
Ikke kendt
Psykiske forstyrrelser
Depression
Ikke kendt
Ezetimibe "Teva" administreret i kombination med fenofibrat
Mave-tarm-kanalen: Mavesmerter (almindelig).
I et multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk studie hos patienter med
kombineret hyperlipidæmi, blev 625 patienter behandlet i op til 12 uger og 576 patienter i
op til 1 år. I dette studie fuldførte 172 patienter i behandling med ezetimib og fenofibrat 12
ugers behandling, og 230 patienter i behandling med ezetimib og fenofibrat (herunder 109
som fik ezetimib alene i de første 12 uger) fuldførte 1 års behandling. Dette studie var ikke
designet til at sammenligne usædvanlige hændelser i patientgrupperne. Incidensraterne (95
% konfidensinterval) for klinisk vigtige forøgelser (>3 x den øvre normalgrænse,
fortløbende) i serumtransaminaser var hhv. 4,5 % (1,9; 8,8) og 2,7 % (1,2; 5,4) for
fenofibrat monoterapi hhv. ezetimib administreret samtidigt med fenofibrat, justeret for
behandlingsdosis. Tilsvarende incidensrater for cholecystectomi var hhv. 0,6 % (0,0; 3,1)
og 1,7 % (0,6; 4,0) for fenofibrat monoterapi og ezetimib administreret samtidigt med
fenofibrat (se pkt. 4.4 og 4.5).
Pædiatrisk population (6-17 år)
I et studie med pædiatriske patienter (6-10 år) med heterozygot familiær eller non-familiær
hyperkolesterolæmi (n= 138) blev der hos 1,1 % (1 patient) af ezetimib-patienterne set
stigninger i ALAT og/eller ASAT (≥3 x den øvre normalgrænse, fortløbende)
sammenlignet med 0 % i placebogruppen. Der var ingen stigning i CPK (≥ 10 x den øvre
normalgrænse). Der blev ikke rapporteret tilfælde af myopati.
I et særskilt studie med unge patienter (10-17 år) med heterozygot familiær
hyperkolesterolæmi (n= 248) blev der hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-
patienterne observeret stigninger i ALAT og/eller ASAT (≥3 x den øvre normalgrænse,
fortløbende) sammenlignet med 2 % (2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin
monoterapi; disse tal var henholdsvis 2 % (2 patienter) og 0 % mht. stigning i CPK (≥10 x
den øvre normalgrænse). Der blev ikke rapporteret om tilfælde af myopati.
Disse studier var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.
55367_spc.docx
Side 9 af 22
Patienter med koronar hjertesygdom og AKS i anamnesen
I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten
ezetimib 10 mg/simvastatin 40 mg (n=9.067, hvoraf 6 % blev optitreret til ezetimib 10
mg/simvastatin 80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077, hvoraf 27 % blev optitreret til
simvastatin 80 mg) var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i den mediane
opfølgningstid på 6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6 % for
patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1 % for patienter, der blev
behandlet med simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2 % for ezetimib/simvastatin og
0,1 % for simvastatin, hvor myopati var defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller
smerte med serumkreatinkinase ≥10 x den øvre normalværdi eller to fortløbende
observationer af serumkreatinkinase ≥5 og <10 x den øvre normalværdi. Incidensen af
rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor
rhabdomyolyse var defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller smerte med
serumkreatinkinase ≥10 x den øvre normalværdi med beviselig nyreskade, ≥5 x den øvre
normalværdi og <10 x den øvre normalværdi i to på hinanden følgende tilfælde med
beviselig nyreskade eller kreatinkinase ≥ 10.000 IE/l uden beviselig nyreskade. Incidensen
af fortløbende forhøjelser af transaminaser (≥3 x den øvre normalværdi) var 2,5 % for
ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.4). Bivirkninger relateret til
galdeblæren blev rapporteret i 3,1 % vs. 3,5 % af patienterne, der fik hhv.
ezetimib/simvastatin og simvastatin. Incidensen af hospitalsindlæggelse pga.
kolecystektomi var 1,5 % i begge behandlingsgrupper. Cancer (defineret som nye
maligniteter) blev diagnosticeret hos hhv. 9,4 % vs. 9,5 % hhv. under studiet.
Patienter med kronisk nyresygdom
I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1) med mere end 9.000
patienter, der blev behandlet med en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og
simvastatin 20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620) var sikkerhedsprofilerne
sammenlignelige i den mediane opfølgnings-periode på 4,9 år. I dette studie blev kun
alvorlige bivirkninger samt seponering på grund af bivirkninger registreret.
Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var sammenlignelig (10,4 % hos de
patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin, 9,8 % hos
patienter, der fik placebo). Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2 % hos patienter,
der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1 % hos patienter, der
fik placebo. Vedvarende transaminasestigninger (>3 x den øvre normalgrænse) forekom
hos 0,7 % af de patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin
sammenlignet med 0,6 % af de patienter, der fik placebo. I dette studie var der ingen
statistisk signifikante stigninger i incidensen af præ-specificerede bivirkninger, herunder
cancer (9,4 % for ezetimib i kombination med simvastatin, 9,5 % for placebo), hepatitis,
kolecystektomi eller komplikationer til galdesten eller pancreatitis.
Laboratorieværdier
I kontrollerede kliniske monoterapistudier svarede forekomsten af klinisk betydelige
stigninger i serumtransaminaser (ALAT og/eller ASAT
3 x den øvre normalgrænse,
fortløbende) ved ezetimib (0,5 %) til placebokoncentration (0,3 %). I kliniske studier med
samtidig administration med et statin var forekomsten 1,3 % for patienter, der er behandlet
med ezetimib i kombination med et statin og 0,4 % for patienter, der er behandlet med et
statin alene. Disse stigninger var generelt asymptomatiske, ikke forbundne med cholestase
og normaliseredes efter seponering af behandling eller ved fortsat behandling (se pkt. 4.4).
55367_spc.docx
Side 10 af 22
I kliniske studier blev CPK >10 x den øvre normalgrænse rapporteret for 4 af 1.674 (0,2
%) patienter, der alene fik ezetimib vs. 1 af 786 (0,1 %) patienter, der fik placebo, og for 1
af 917 (0,1 %) patienter, der fik ezetimib sammen med et statin vs. 4 af 929 (0,4 %)
patienter, der alene fik et statin. Der var ingen større forekomst af myopati eller
rhabdomyolyse forbundet med ezetimib sammenlignet med den relevante kontrolgruppe
(placebo eller statin alene) (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
I kliniske studier var administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15 raske
forsøgspersoner eller 40 mg/dag til 18 patienter med primær hypercholesterolæmi i op til
56 dage generelt veltolereret. Der er ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale
enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.
Der er rapporteret om få tilfælde af overdosering med ezetimib, hvoraf de fleste ikke har
været associeret med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige. I
tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: C 10 AX 09. Andre lipid-modificerende midler.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Ezetimib tilhører en ny klasse af lipidsænkende stoffer, der selektivt hæmmer den
intestinale absorption af kolesterol og relaterede plantesteroler. Ezetimib er oralt aktivt og
har en virkningsmekanisme, der adskiller sig fra andre klasser af kolesterolsænkende
stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler (resiner), fibrinsyrederivater og
plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er steroltransporteren Niemann-Pick Cl-
Like 1 (NPC1L1), som er ansvarlig for den intestinale optagelse af kolesterol og
phytosteroler.
Ezetimib lokaliseres til tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol,
hvilket medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren. Statiner nedsætter
kolesterolsyntesen i leveren, og sammenlagt giver disse to forskellige
55367_spc.docx
Side 11 af 22
virkningsmekanismer en supplerende effekt i kolesterolreduktionen. I et klinisk studie af 2
ugers varighed med 18 hyperkolesterolæmiske patienter hæmmede ezetimib den intestinale
kolesterolabsorption med 54 % sammenlignet med placebo.
Farmakodynamisk virkning
Der blev udført en række prækliniske studier med henblik på at fastsætte, hvor selektivt
ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af
C]-kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,
progesteron, ethinyløstradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.
Epidemiologiske studier har vist, at kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er direkte
proportionale med koncentrationer af total-kolesterol (total-C) og LDL-C og omvendt
proportionale med koncentrationen af high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C).
Administration af ezetimib sammen med et statin reducerer effektivt risikoen for
kardiovaskulære hændelser hos patienter med koronar hjertesygdom eller AKS i
anamnesen.
Klinisk virkning og sikkerhed
I kontrollerede, kliniske studier reducerede ezetimib enten som monoterapi eller
administreret sammen med et statin total-C, LDL-C, apolipoprotein (Apo B) og
triglycerider (TG) signifikant og øgede HDL-C hos patienter med hypercholesterolæmi.
Primær hyperkolesterolæmi
I et dobbelt-blindet, placebokontrolleret studie af 8 ugers varighed blev 769 patienter med
hyperkolesterolæmi, der allerede var i behandling med et statin og ikke havde nået deres
National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C mål (2,6-4,1 mmol/l (100-
160 mg/dl), afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten ezetimib 10 mg
eller placebo i tillæg til deres igangværende statinbehandling.
Blandt statinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C mål ved baseline (~82
%), nåede signifikant flere patienter, som var randomiseret til ezetimib, deres LDL-C mål
ved studiets udgang sammenlignet med patienter randomiseret til placebo, henholdsvis 72
% og 19 %. De tilsvarende LDL-C reduktioner var signifikant forskellige (25 % og 4 % for
henholdsvis ezetimib og placebo). Ezetimib i tillæg til igangværende statinbehandling
reducerede derudover signifikant total-C, Apo B og TG signifikant og øgede HDL-C
sammenlignet med placebo. Ezetimib eller placebo i tillæg til statinbehandling reducerede
det mediane C-reaktive protein med henholdsvis 10 % og 0 % fra baseline.
I to dobbelt-blindede, randomiserede, placebo-kontrollerede studier af 12 ugers varighed
med 1.719 patienter med primær hyperkolesterolæmi reducerede ezetimib 10 mg total-C
(13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) og TG (8 %) signifikant og øgede HDL-C (3 %)
sammenlignet med placebo. Derudover havde ezetimib ingen effekt på
plasmakoncentrationen af de fedtopløselige vitaminer A, D og E, ingen effekt på
prothrombintiden og som andre lipidsænkende stoffer hæmmede ezetimib ikke den
adrenokortikale produktion af steroidhormon.
I et dobbeltblindet, kontrolleret klinisk multicenter-studie (ENHANCE) blev 720 patienter
med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib 10 mg i
kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) i to år.
Det primære formål med studiet var at undersøge effekten af kombinationsbehandlingen
55367_spc.docx
Side 12 af 22
med ezetimib/simvastatin på intima-media tykkelsen (IMT) i aorta carotis sammenlignet
med simvastatin monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning på kardiovaskulær
morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.
Der var ingen signifikant forskel (p=0,29) mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til
det primære effektmål, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i
halspulsåren målt ved B-mode ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med
simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg alene øgedes IMT med henholdsvis 0,0111 mm
og 0,0058 mm i løbet af studiets 2 års varighed (gennemsnitlig halspulsåre-IMT var ved
baseline henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg reducerede LDL-C, total-C, Apo-B
og TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentvise stigning i HDL-C var
sammenlignelig for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib
10 mg i kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte
sikkerhedsprofil.
Pædiatrisk population
138 patienter (59 drenge og 79 piger) i alderen 6-10 år (gennemsnitlig alder 8,3 år) med
heterozygot familiær eller non-familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og med LDL-C-
niveauer ved baseline mellem 3,74 og 9,92 mmol/l blev randomiseret til enten ezetimib 10
mg eller placebo i et dobbeltblindet, kontrolleret multicenterstudie af 12 ugers varighed.
Ved uge 12 reducerede ezetimib total-C (-21 % versus 0 %), LDL-C (-28 % versus -1 %),
Apo-B (-22 % versus -1 %) og non-HDL-C (-26 % versus 0 %) signifikant sammenlignet
med placebo. Resultaterne for de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og
HDL-C (henholdsvis -6 % versus +8 % og +2 % versus +1 %).
142 drenge (Tanner Stage II og derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år
(gennemsnitlig alder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og
med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i et dobbeltblindet,
kontrolleret multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med
simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,
ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,
og open-label ezetimib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger
derefter.
Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) total-C (38 % versus
26 %), LDL-C (49 % versus 34 %), Apo-B (39 % versus 27 %) og non-HDL-C (47 %
versus 33 %) signifikant sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne for
de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -17 %
versus -12 % og +7 % versus 6 %). Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med
resultaterne ved uge 6 og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimibe og 40 mg
simvastatin (62 %) opnåede det ideelle mål iht. NCEP AAP (National Cholesterol
Education Program/American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/l (110 mg/dl) for LDL-
C sammenlignet med de patienter, der fik 40 mg simvastatin (25 %) Ved uge 53, hvor
open-label extensionsfasen sluttede, var effekten på lipidparametrene opretholdt.
Virkning og sikkerhed for ezetimib sammen med doser af simvastatin på over 40 mg
daglig er ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Sikkerhed og effekt af ezetimib
sammen med simvastatin er ikke undersøgt hos børn i alderen <10 år.
55367_spc.docx
Side 13 af 22
Langtidseffekten af ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af morbiditet og
mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.
Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser
IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International
Trial) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, active-control studie med 18.144
patienter, der blev inkluderet indenfor 10 dage efter hospitalsindlæggelse for AKS (enten
akut myokardieinfarkt eller ustabil angina). Patienterne havde et LDL-C-niveau på ≤125
mg/dl (≤3,2 mmol/l), da de fik AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling,
eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle
patienter blev randomiseret i en 1:1-ratio til at få enten ezetimib/simvastatin 10/40 mg
(n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077) og fulgt med en median opfølgningstid på 6,0
år.
Patienternes gennemsnitsalder var 63,6 år; 76 % var mænd, 84 % var af kaukasisk
oprindelse og 27 % var diabetikere. Det gennemsnitlige LDL-C-niveau på tidspunktet for
hændelsen, der kvalificerede til deltagelse i studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for gruppen,
der var på lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for gruppen, der
tidligere ikke var på lipidsænkende behandling (n=11.594). Inden hospitalsindlæggelsen
forårsaget af den kvalificerende hændelse med AKS var 34 % af patienterne på
statinbehandling. Ved år 1 var det gennemsnitlige LDL-C-niveau for patienter, der fortsatte
behandlingen 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) for ezetimib/simvastatin-gruppen og 69,9 mg/dl (1,8
mmol/l) for simvastatin-monoterapigruppen. Overordnet blev lipidniveauerne målt hos
patienter, der fortsatte i studiet.
Det primære effektmål var en komposit bestående af kardiovaskulære dødsfald, alvorlige
koronare hændelser (defineret som ikke-fatalt myokardieinfarkt, dokumenteret ustabil
angina krævende hospitalsindlæggelse, eller enhver koronar revaskulariseringsprocedure,
der forekom mindst 30 dage efter randomiseret behandling) og ikke-fatale slagtilfælde.
Studiet viste, at behandling med ezetimib – når taget sammen med simvastatin –
resulterede i trinvis forbedring ved at reducere det primære komposit effektmål for
kardiovaskulært dødsfald, alvorlige kardiovaskulære hændelser og ikke-fatale slagtilfælde
sammenlignet med simvastatin alene (relativ reduktion af risiko på 6,4 %, p=0,016). Det
primære effektmål forekom hos 2.572 ud af 9.067 patienter (7-årig Kaplan Meier (KM)
rate 32,72 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 2.742 ud af 9.077 patienter (7-årig
Kaplan Meier (KM) rate 34,67 %) i simvastatin-gruppen (se figur 1 og tabel 1). Den
gradvise forbedring forventes at være den samme ved samtidig administration af andre
statiner, der har vist sig at være effektive i at reducere risikoen for kardiovaskulære
hændelser. Den samlede dødelighed var uændret for denne højrisikogruppe (se tabel 4).
Der var en generel fordel for alle slagtilfælde, dog var der en mindre ikke-signifikant
stigning i hæmoragiske slagtilfælde i ezetimib/simvastatin-gruppen sammenlignet med
simvastatin-monoterapigruppen (se tabel 1). Risikoen for et hæmoragisk slagtilfælde ved
ezetimib administreret sammen med højpotens-statiner i langtidseffektstudier er ikke
blevet evalueret.
Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt konsistent med de overordnede
resultater på tværs af flere subgrupper, herunder køn, alder, race, diabetes mellitus i
anamnesen, baseline-lipidniveauer, tidligere statinbehandling, tidligere slagtilfælde og
hypertension.
55367_spc.docx
Side 14 af 22
Figur 1: Effekten af ezetimib/simvastatin på det primære komposit effektmål for
kardiovaskulært dødsfald, alvorlig koronar hændelse eller ikke-fatalt slagtilfælde.
Tabel 4. Større kardiovaskulær hændelse pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede
patienter i IMPROVE-IT
Udfald
Ezetimib/simvastatin
10/40 mg
(n=9.067)
Simvastatin
40 mg
(n=9.077)
Hazard
Ratio
(95 % CI)
p-værdi
K-M %
K-M %
Primært komposit effektmål
(kardiovasku-
lært dødsfald,
alvorlig
koronar
hændelse og
ikke-fatalt
slagtilfælde)
2.572
32,72 %
2.742
34,67 %
0,936
(0,887,
0,988)
0,016
Sekundære komposit effektmål
Dødsfald pga.
koronar
hjertesygdom,
ikke fatalt
myokardie-
infarkt, akut
revaskularise-
ring efter 30
dage
1.322
17,52 %
1.448
18,88 %
0,912
(0,847,
0,983)
0,016
Alvorlig
koronar
hændelse,
3.089
38,65 %
3.246
40,25 %
0,948
(0,903,
0,996)
0,035
55367_spc.docx
Side 15 af 22
ikke-fatalt
slagtilfælde,
dødsfald (alle
årsager)
Kardiovasku-
lært dødsfald,
ikke-fatalt
myokardie-
infarkt, ustabil
angina, der
kræver
hospitalsind-
læggelse,
enhver
revaskularise-
ring, ikke-
fatalt
slagtilfælde
2.716
34,49 %
2.869
36,20 %
0,945
(0,897,
0,996)
0,035
Komponenter af primært komposit effektmål og udvalgte effektmål (første tilfælde af en specifik
hændelse på ethvert tidspunkt)
Kardiovasku-
lært dødsfald
6,89 %
6,84 %
1,000
(0,887,
1,127)
0,997
Større
kardiovaskulæ
r hændelse
Ikke-fatal
myokardie-
infarkt
12,77 %
1.083
14,41 %
0,871
(0,798,
0,950)
0,002
Ustabil
angina, der
kræver
hospitalsind-
læggelse
2,06 %
1,92 %
1,059
(0,846,
1,326)
0,618
Koronar
revaskularise-
ring efter 30
dage
1.690
21,84 %
1.793
23,36 %
0,947
(0,886,
1,012)
0,107
Ikke-fatalt
slagtilfælde
3,49 %
4,24 %
0,802
(0,678,
0,949)
0,010
Alle tilfælde
af myokardie-
infarkt (fatale
og ikke-fatale)
13,13 %
1.118
14,82 %
0,872
(0,800,
0,950)
0,002
Alle
slagtilfælde
(fatale og
ikke-fatale)
4,16 %
4,77 %
0,857
(0,734,
1,001)
0,052
Ikke-
hæmoragisk
3,48 %
4,23 %
0,793
(0,670,
0,007
55367_spc.docx
Side 16 af 22
slagtilfælde
0,939)
Hæmoragisk
slagtilfælde
0,77 %
0,59 %
1,377
(0,930,
2,040)
0,110
Dødsfald af
alle årsager
1.215
15,36 %
1.231
15,28 %
0,989
(0,914,
1,070)
0,782
CI = konfidensinterval
6 % blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
27 % blev optitreret til simvastatin 80 mg.
Kaplan-Meier-estimat ved 7 år.
inkluderer iskæmisk slagtilfælde eller slagtilfælde af ikke fastslået type.
Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom
SHARP-studiet (The Study of Heart and Renal Protection) var et multinationalt,
randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet studie udført i 9.438 patienter med
kronisk nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter
blev allokeret til en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og simvastatin 20 mg og
4.620 til placebo; de blev fulgt i en median periode på 4,9 år. Patienterne havde en
gennemsnitsalder på 62 år, og 63 % var mænd, 72 % af kaukasisk oprindelse, 23 %
diabetikere og for de patienter, der ikke var i dialyse, var den gennemsnitlige estimerede
glomerulære filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m
. Der var ingen inklusionskriterier i
forhold til lipider. Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl. Efter et år, også
inkluderende patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret med 26
% i forhold til placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38 % ved ezetimib 10 mg i
kombination med simvastatin 20 mg.
Den primære sammenligning specificeret i SHARP-protokollen var en intention-to-treat
analyse af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-fatalt myokardieinfarkt eller
hjertedødsfald, slagtilfælde eller enhver revaskulariseringsprocedure) kun hos de patienter,
der initialt var randomiseret til ezetimib i kombination med simvastatin (n=4.193) eller
placebogruppen (n=4.191). De sekundære analyser inkluderede den samme komposit som
for hele kohorten (ved studiebaseline eller ved år 1), der var randomiseret til ezetimib i
kombination med simvastatin (n=4.650) eller placebo (n=4.620) samt komponenterne af
kompositten.
Den primære effektmålsanalyse viste, at ezetimib i kombination med simvastatin
reducerede risikoen for større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med
hændelser i placebogruppen versus 639 i gruppen med ezetimib i kombination med
simvastatin) med en relativ risikoreduktion på 16 % (p=0,001).
Studiedesignet tillod dog ikke at evaluare et separat bidrag fra monokomponenten ezetimib
til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos patienter med
kronisk nyresygdom.
De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter
fremgår af tabel 5. Ezetimib i kombination med simvastatin reducerede risikoen for
slagtilfælde og revaskularisering signifikant. Der var numeriske, men ikke signifikante
forskelle i ikke-fatalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald i ezetimibs favør i kombination
med simvastatin.
55367_spc.docx
Side 17 af 22
Tabel 5: Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede
patienter i SHARP
Udfald
Ezetimib 10
mg i
kombination
simvastatin
20 mg
(n=4.650)
Placebo
(n=4.620)
Risikoforhold
(95 % CI)
p-værdi
Større vaskulære hændelser
701 (15,1 %)
814 (17,6
0,85 (0,77-
0,94)
0,001
Ikke-fatalt
myokardieinfarkt
134 (2,9 %)
159 (3,4 %)
0,84 (0,66-
1,05)
0,12
Hjertedødsfald
253 (5,4 %)
272 (5,9 %)
0,93 (0,78-
1,10)
0,38
Ethvert slagtilfælde
171 (3,7 %)
210 (4,5 %)
0,81 (0,66-
0,99)
0,038
Ikke-hæmoragisk
slagtilfælde
131 (2,8 %)
174 (3,8 %)
0,75 (0,60-
0,94)
0,011
Hæmoragisk slagtilfælde
45 (1,0 %)
37 (0,8 %)
1,21 (0,78-
1,86)
0,40
Enhver revaskularisering
284 (6,1 %)
352 (7,6 %)
0,79 (0,68-
0,93)
0,004
Større aterosklerotiske
hændelser
526 (11,3 %)
619 (13,4
0,83 (0,74-
0,94)
0,002
CI = konfidensinterval
Intention-to-treat analyse for alle SHARP-patienter, der var randomiseret til ezetimib i
kombination med simvastatin eller placebo enten ved baseline eller år 1.
Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-fatalt
myokardieinfarkt, koronar hjertedød, ikke-hæmoragisk slagtilfælde eller revaskularisering.
Den absolutte reduktion i LDL-C, der blev opnået med ezetimib i kombination med
simvastatin, var lavere blandt de patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline (<2,5
mmol/l) og hos patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de
tilsvarende risikoreduktioner i disse to grupper var nedsat.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)
Et dobbeltblindet, randomiseret studie af 12 ugers varighed inkluderede 50 patienter med
en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose, der allerede var i behandling med
atorvastatin eller simvastatin (40 mg), med eller uden samtidig LDL-aferese. Ezetimib
administreret sammen med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller 80 mg)
reducerede LDL-C signifikant med 15 % sammenlignet med øgning af dosis af simvastatin
eller atorvastatin som monoterapi fra 40 til 80 mg.
Aortastenose
”Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS)” var et
dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenter-studie med en medianvarighed på 4,4 år,
55367_spc.docx
Side 18 af 22
der blev udført hos 1.873 patienter med asymptomatisk aortastenose og dokumenteret ved
Doppler-måling af peak flow-hastigheden i aorta, der lå i området 2,5 til 4,0 m/sek. Kun
patienter, der ansås for ikke at have behov for statinbehandling til reduktion af
atherosclerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev inkluderet. Patienterne blev
randomiseret 1:1 til daglig at få placebo eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammen.
Det primære effektmål var sammensat af større kardiovaskulære hændelser, bestående af
kardiovaskulær død, kirugiskudskiftning af aortaklappen, kongestivt hjertesvigt på grund
af aortastenose, ikke-letal myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar
intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmorragisk
apopleksi. De vigtigste sekundære effektmål var subsets af komposithændelseskategorierne
for det primære effektmål.
Sammenlignet med placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for
større kardiovaskulære hændelser signifikant. Det primære udfald forekom hos 333
patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 355 patienter (38,2 %) i
placebogruppen (hazard ratio i ezetimib/simvastatin-gruppen 0,96; 95 % konfidensinterval:
0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap blev foretaget hos 267 patienter (28,3 %)
in ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 278 patienter (29,9 %) i placebogruppen (hazard
ratio 1,00; 95 % konfidensinterval: 0,84 til 1,18; p = 0,97). Der var færre patienter i
ezetimib/simvastatin-gruppen (n = 148), der havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser
end i placebogruppen (n = 187) (risikoratio 0,78; 95 % konfidensinterval: 0,63 til 0,97; p =
0,02), hovedsageligt på grund af det mindre antal patienter, som fik foretaget koronar
bypass.
Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 mod 70, p = 0,01). Den
kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større
SHARP-studie med nyopståede tilfælde af enhver cancer ikke var forskellig (438 i
ezetimib/simvastatin-gruppen versus 439 i placebogruppen), og derfor kunne resultatet i
SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP-studiet.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en
farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal
plasmakoncentration (C
) blev nået inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-12
timer for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes, da
stoffet praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.
Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) har ingen effekt på den orale
biotilgængelighed af ezetimib, administreret i form af ezetimibe 10 mg-tabletter. Ezetimibe
"Teva" kan administreres med eller uden mad.
Fordeling
Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7 % og 88 til 92 % til humane
plasmaproteiner.
Biotransformation
Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarmen og i leveren via glucuronid-konjugering (fase
II- reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ
55367_spc.docx
Side 19 af 22
metabolisme (fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-glucuronid
er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør henholdsvis ca. 10-
20 % og 80-90 % af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-
glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk
recirkulation. Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.
Elimination
Efter oral administration af
C-ezetimib (20 mg) til raske frivillige, udgjorde total-
ezetimib ca. 93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 % og 11 % af
den administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages
opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare koncentrationer af radioaktivitet i
plasma.
Særlige populationer
Pædiatrisk population
Ezetimibs farmakokinetik er sammenlignelig hos børn >6 år og voksne. Der findes ingen
farmakokinetiske data vedrørende børn <6 år. Klinisk erfaring med børn og unge omfatter
patienter med HoFH eller HeFH.
Ældre
Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (
65 år)
end hos unge patienter (18-45 år). LDL-C reduktionen og sikkerhedsprofil er
sammenlignelig hos ældre patienter og unge patienter, der er behandlet med ezetimib.
Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos ældre patienter.
Nedsat leverfunktion
Efter administration af enkeltdosis ezetimib a 10 mg øgedes de gennemsnitlige areal under
kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gang hos patienter med mild leverinsufficiens
(Child Pugh score 5-6) sammenlignet med raske frivillige. I et 14-dages studie med
gentagne doser (10 mg daglig) til patienter med moderat leverinsufficiens (Child Pugh
score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget med ca. 4 gange på Dag 1
og på Dag 14 sammenlignet med raske frivillige. Dosisjustering er ikke nødvendig til
patienter med mild leverinsufficiens. På grund af den ukendte effekt ved øget optagelse af
ezetimib hos patienter med moderat eller svær (Child Pugh score >9) leverinsufficiens,
anbefales ezetimib ikke til disse patienter (se pkt. 4.4).
Nedsat nyrefunktion
Efter administration af enkeltdosis ezetimib a 10 mg til patienter med svær nyresygdom
(n=8; gennemsnitlig CrCl ≤30 ml/min/1,73 m
), øgedes gennemsnitligt AUC for total-
ezetimib ca. 1,5 gange sammenlignet med raske frivillige (n=9). Dette resultat vurderes
ikke at være klinisk relevant. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat
nyrefunktion.
En enkelt patient i denne undersøgelse (nyretransplanteret og i behandling med mange
lægemidler, herunder ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-ezetimib.
Køn
Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos
mænd. LDL-C reduktionen og sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos mænd og kvinder,
55367_spc.docx
Side 20 af 22
der er behandlet med ezetimibe. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig på baggrund af
køn.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Dyrestudier vedrørende den kroniske toksicitet af ezetimib identificerede ingen organer,
der var udsat for toksisk effekt. I hunde, der blev behandlet i 4 uger med ezetimib (
0,03
mg/kg/dag), øgedes kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5
gange. I et etårig studie med hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes
imidlertid ingen forhøjet incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære effekter.
Signifikansen af disse data hos mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet med
terapeutisk brug af ezetimib kan ikke udelukkes.
I studier med administration af ezetimib sammen med statiner var de toksiske effekter
hovedsageligt de samme som dem, der typisk er forbundet med statiner. Nogle af de
toksiske effekter var mere udtalte end observeret under behandling med statiner alene.
Dette tilskrives farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner ved
kombinationsterapi. Ingen af disse interaktioner forekom i de kliniske studier. Myopati
fandtes kun hos rotter efter doser, som var mange gange højere end de humane,
terapeutiske doser (ca. 20 gange over AUC niveauet for statiner og 500 til 2.000 gange
over AUC niveauet for de aktive metabolitter).
I en serie af in vivo- og in vitro-assays viste ezetimib, givet alene eller i kombination med
statiner, intet genotoksisk potentiale. Langtidscarcinogenicitet-assays med ezetimib var
negative.
Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter, var ikke teratogent hos
rotter og kaniner og påvirkede heller ikke den prænatale eller postnatale udvikling.
Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, som fik gentagne doser
på 1.000 mg/kg/dag. Samtidig administration af ezetimib og statiner var ikke teratogent i
rotter. Hos gravide kaniner observeredes et lille antal skeletale misdannelser
(sammenvoksede bryst- og haleknogler, reduceret antal haleknogler). Samtidig
administration af ezetimib og lovastatin resulterede i embryoletale effekter.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Lactosemonohydrat
Majsstivelse, prægelatineret
Mikrokrystallinsk cellulose PH 101
Croscarmellosenatrium, type A
Povidon K 30
Natriumlaurilsulfat
Silica, kolloid vandfri
Stearinsyre
Poloxamer 407
55367_spc.docx
Side 21 af 22
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
24 måneder.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
PVC/ACLAR/PVC-Al-blisterpakning.
Pakningsstørrelser: 14, 28, 28×1, 30, 30×1, 50, 90, 90×1, 98, 98×1, 100, 105 og 120 stk.
HDPE-beholder med PP-børnesikret lukning med indre forsegling til induktionsforsegling
med silicagel-tørremiddel.
Pakningsstørrelser: 100 og 105 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA
Haarlem
Holland
Repræsentant
Teva Denmark A/S
Vandtårnsvej 83a
2860 Søborg
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
55367
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
24. maj 2016
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
28. august 2017
55367_spc.docx
Side 22 af 22
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her
- Adgang til dette dokument er kun tilgængelig for registrerede brugere.
Tilmeld dig nu for fuld adgang
24-4-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Levetiracetam Teva, levetiracetam, Revision: 12, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
9-4-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Mycophenolate mofetil Teva, mycophenolate mofetil, Revision: 19, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
6-4-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Zoledronic acid Teva, zoledronic acid, Revision: 10, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
5-4-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Mycophenolate mofetil Teva, mycophenolate mofetil, Revision: 18, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
27-3-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Pioglitazone Teva Pharma, pioglitazone, Revision: 9, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
19-3-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Capecitabine Teva, capecitabine, Revision: 9, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
8-3-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Topotecan Teva, topotecan, Revision: 7, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
7-3-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Olanzapine Teva, olanzapine, Revision: 23, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
7-3-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Atorvastatin / ezetimibe, Therapeutic area: Cardiovascular diseases
Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal
5-3-2018

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Hydromorphone HCL Injection, USP CII Due to The Potential for Empty or Cracked Glass Vials
Hospira, Inc., a Pfizer company, is voluntarily recalling three lots of Hydromorphone HCl Injection, USP CII 10 mg/mL, 1 mL in 2 mL Single Dose Vials lot numbers 71330DD (NDC 0409-2634-01), and 691853F and 700753F (NDC 0703-0110-01 – Teva lots) to the hospital/institution level. Hospira, Inc. initiated this recall on February 07, 2018 due to the potential that units from these lots may be empty or cracked at the bottom of the glass vial.
FDA - U.S. Food and Drug Administration
19-2-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Imatinib Teva, imatinib, Revision: 10, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
16-2-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Docetaxel Teva, docetaxel, Revision: 15, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
12-2-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Rosuvastatin / ezetimibe, Therapeutic area: Cardiovascular diseases/Endocrinology, -gynacology-fertility-metabolism
Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal
12-2-2018

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Bempedoic acid / ezetimibe, Therapeutic area: Cardiovascular diseases
Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal
6-2-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Desloratadine Teva, desloratadine, Revision: 11, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
2-2-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Olanzapine Teva, olanzapine, Revision: 22, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
31-1-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Docetaxel Teva, docetaxel, Revision: 14, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
25-1-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Pramipexole Teva, pramipexole, Revision: 18, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
23-1-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Irbesartan/Hydrochlorothiazide Teva, irbesartan / hydrochlorothiazide, Revision: 13, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
23-1-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Clopidogrel Teva (hydrogen sulphate), clopidogrel, Revision: 11, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
10-7-2018

Raloxifene Teva (Teva B.V.)
Raloxifene Teva (Active substance: Raloxifene hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017)4939 of Tue, 10 Jul 2018
Europe -DG Health and Food Safety
25-4-2018
![EZETIMIBE AND SIMVASTATIN Tablet [Actavis Pharma, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
EZETIMIBE AND SIMVASTATIN Tablet [Actavis Pharma, Inc.]
Updated Date: Apr 25, 2018 EST
US - DailyMed
25-4-2018
![SURMONTIL (Trimipramine Maleate) Capsule [Teva Women'S Health, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SURMONTIL (Trimipramine Maleate) Capsule [Teva Women'S Health, Inc.]
Updated Date: Apr 25, 2018 EST
US - DailyMed
23-4-2018
![FENTANYL Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
FENTANYL Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Apr 23, 2018 EST
US - DailyMed
6-4-2018
![PROGLYCEM (Diazoxide) Suspension [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
PROGLYCEM (Diazoxide) Suspension [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Apr 6, 2018 EST
US - DailyMed
4-4-2018
![GLYBURIDE Tablet [TEVA Pharmaceuticals USA Inc]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
GLYBURIDE Tablet [TEVA Pharmaceuticals USA Inc]
Updated Date: Apr 4, 2018 EST
US - DailyMed
4-4-2018
![VECURONIUM BROMIDE Injection, Powder, Lyophilized, For Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
VECURONIUM BROMIDE Injection, Powder, Lyophilized, For Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]
Updated Date: Apr 4, 2018 EST
US - DailyMed
30-3-2018
![DIAMOX SEQUELS (Acetazolamide) Capsule, Extended Release [Teva Women'S Health, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
DIAMOX SEQUELS (Acetazolamide) Capsule, Extended Release [Teva Women'S Health, Inc.]
Updated Date: Mar 30, 2018 EST
US - DailyMed
30-3-2018
![ACETAZOLAMIDE Capsule, Extended Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
ACETAZOLAMIDE Capsule, Extended Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Mar 30, 2018 EST
US - DailyMed
28-3-2018
![PALONOSETRON HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
PALONOSETRON HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]
Updated Date: Mar 28, 2018 EST
US - DailyMed
26-3-2018
![ZIAC (Bisoprolol Fumarate And Hydrochlorothiazide) Tablet, Film Coated [Teva Women'S Health, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
ZIAC (Bisoprolol Fumarate And Hydrochlorothiazide) Tablet, Film Coated [Teva Women'S Health, Inc.]
Updated Date: Mar 26, 2018 EST
US - DailyMed
21-3-2018
![LINEZOLID Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA Inc]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
LINEZOLID Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA Inc]
Updated Date: Mar 21, 2018 EST
US - DailyMed
20-3-2018
![ISONIAZID Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
ISONIAZID Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Mar 20, 2018 EST
US - DailyMed
14-3-2018

DuoResp Spiromax (Teva Pharma B.V.)
DuoResp Spiromax (Active substance: budesonide / formoterol) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1614 of Wed, 14 Mar 2018
Europe -DG Health and Food Safety
12-3-2018
![VYTORIN (Ezetimibe And Simvastatin) Tablet [Merck Sharp Dohme Corp.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
VYTORIN (Ezetimibe And Simvastatin) Tablet [Merck Sharp Dohme Corp.]
Updated Date: Mar 12, 2018 EST
US - DailyMed
7-3-2018

Myfenax (Teva B.V.)
Myfenax (Active substance: Mycophenolate mofetil) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)1485 of Wed, 07 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/10550/201705
Europe -DG Health and Food Safety
7-3-2018

Mycophenolate mofetil Teva (Teva B.V.)
Mycophenolate mofetil Teva (Active substance: Mycophenolate mofetil) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)1486 of Wed, 07 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/882/PSUSA/10550/201705
Europe -DG Health and Food Safety
6-3-2018
![LANSOPRAZOLE Tablet, Orally Disintegrating, Delayed Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
LANSOPRAZOLE Tablet, Orally Disintegrating, Delayed Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Mar 6, 2018 EST
US - DailyMed
5-3-2018

BiResp Spiromax (Teva Pharma B.V.)
BiResp Spiromax (Active substance: budesonide / formoterol) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1410 of Mon, 05 Mar 2018
Europe -DG Health and Food Safety
2-3-2018
![HYDROXYUREA Capsule [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
HYDROXYUREA Capsule [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Mar 2, 2018 EST
US - DailyMed
2-3-2018
![HALOPERIDOL DECANOATE Injection [Teva Parenteral Medicines, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
HALOPERIDOL DECANOATE Injection [Teva Parenteral Medicines, Inc.]
Updated Date: Mar 2, 2018 EST
US - DailyMed
1-3-2018
![KELNOR 1/50 (Ethynodiol Diacetate And Ethinyl Estradiol) Kit [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
KELNOR 1/50 (Ethynodiol Diacetate And Ethinyl Estradiol) Kit [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Mar 1, 2018 EST
US - DailyMed
21-2-2018

Airexar Spiromax (Teva B.V.)
Airexar Spiromax (Active substance: salmeterol/fluticasone propionate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1122 of Wed, 21 Feb 2018
Europe -DG Health and Food Safety
21-2-2018

Aerivio Spiromax (Teva B.V.)
Aerivio Spiromax (Active substance: salmeterol/fluticasone propionate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1123 of Wed, 21 Feb 2018
Europe -DG Health and Food Safety
21-2-2018

Olanzapine Teva (Teva B.V.)
Olanzapine Teva (Active substance: Olanzapine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1130 of Wed, 21 Feb 2018
Europe -DG Health and Food Safety
20-2-2018
![PARAGARD T 380A (Copper) Intrauterine Device [Teva Women'S Health, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
PARAGARD T 380A (Copper) Intrauterine Device [Teva Women'S Health, Inc.]
Updated Date: Feb 20, 2018 EST
US - DailyMed
20-2-2018
![MINOCYCLINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated, Extended Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
MINOCYCLINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated, Extended Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Feb 20, 2018 EST
US - DailyMed
7-2-2018
![QVAR REDIHALER (Beclomethasone Dipropionate Hfa) Aerosol, Metered [Teva Respiratory, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
QVAR REDIHALER (Beclomethasone Dipropionate Hfa) Aerosol, Metered [Teva Respiratory, LLC]
Updated Date: Feb 7, 2018 EST
US - DailyMed
6-2-2018

Crestor vs. Zetia
Crestor (rosuvastatin calcium) and Zetia (ezetimibe) are drugs used to lower cholesterol and fats (triglycerides) in the blood which can reduce the chances of developing problems such as heart disease and strokes that can be caused, in part, by high cholesterol levels. Crestor and Zetia belong to different drug classes
US - RxList
1-2-2018

Colobreathe (Teva B.V.)
Colobreathe (Active substance: Colistimethate sodium) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)648 of Thu, 01 Feb 2018
Europe -DG Health and Food Safety
1-2-2018

Effentora (Teva B.V.)
Effentora (Active substance: fentanyl citrate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 640 of Thu, 01 Feb 2018
Europe -DG Health and Food Safety
31-1-2018
![COPAXONE (Glatiramer Acetate) Injection, Solution [Teva Neuroscience, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
COPAXONE (Glatiramer Acetate) Injection, Solution [Teva Neuroscience, Inc.]
Updated Date: Jan 31, 2018 EST
US - DailyMed
31-1-2018
![PIOGLITAZONE AND METFORMIN HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
PIOGLITAZONE AND METFORMIN HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Jan 31, 2018 EST
US - DailyMed
30-1-2018
![FLUTICASONE PROPIONATE AND SALMETEROL Powder, Metered [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
FLUTICASONE PROPIONATE AND SALMETEROL Powder, Metered [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Jan 30, 2018 EST
US - DailyMed
30-1-2018
![AMOXICILLIN AND CLAVULANATE POTASSIUM Tablet, Film Coated AMOXICILLIN AND CLAVULANATE POTASSIUM Powder, For Suspension AMOXICILLIN AND CLAVULANATE POTASSIUM Tablet, Chewable [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
AMOXICILLIN AND CLAVULANATE POTASSIUM Tablet, Film Coated AMOXICILLIN AND CLAVULANATE POTASSIUM Powder, For Suspension AMOXICILLIN AND CLAVULANATE POTASSIUM Tablet, Chewable [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Jan 30, 2018 EST
US - DailyMed
30-1-2018
![PANTOPRAZOLE SODIUM Tablet, Delayed Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
PANTOPRAZOLE SODIUM Tablet, Delayed Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Jan 30, 2018 EST
US - DailyMed
29-1-2018
![RIZATRIPTAN BENZOATE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
RIZATRIPTAN BENZOATE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Jan 29, 2018 EST
US - DailyMed
29-1-2018
![PIOGLITAZONE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
PIOGLITAZONE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Jan 29, 2018 EST
US - DailyMed
26-1-2018
![DILTIAZEM HYDROCHLORIDE Capsule, Extended Release DILTIAZEM HYDROCHLORIDE Capsule, Extended Release [Teva Pharmaceuticals USA Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
DILTIAZEM HYDROCHLORIDE Capsule, Extended Release DILTIAZEM HYDROCHLORIDE Capsule, Extended Release [Teva Pharmaceuticals USA Inc.]
Updated Date: Jan 26, 2018 EST
US - DailyMed
22-1-2018

Zoledronic acid Teva Pharma (Teva B.V.)
Zoledronic acid Teva Pharma (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)411 of Mon, 22 Jan 2018
Europe -DG Health and Food Safety