Ezetimibe "Teva"

28. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Ezetimibe "Teva", tabletter

0.

D.SP.NR.

29609

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ezetimibe "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 35 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

8,2 mm×4,1 mm hvide, bikonvekse, kapselformede tabletter præget med ”10” på den ene

side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Primær hyperkolesterolæmi

Ezetimibe "Teva" administreret samtidig med en HMG-CoA reduktasehæmmer (statin) er

indiceret som tillægsbehandling til diæt til patienter med primær (heterozygot familiær og

non-familiær) hyperkolesterolæmi, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med et statin

alene.

Ezetimibe "Teva" monoterapi er indiceret som tillægsbehandling til diæt til patienter med

primær (heterozygot familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi, hvor behandling med

en HMG-CoA reduktasehæmmer (statin) er uegnet eller ikke tåles.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimibe "Teva" er indiceret til at nedsætte risikoen for kardiovaskulære hændelser (se

pkt. 5.1) hos patienter med koronar hjertesygdom og med akut koronar syndrom (AKS) i

55367_spc.docx

Side 1 af 22

anamnesen når lægemidlet tilføjes til igangværende behandling med et statin eller

påbegyndt behandling sammen med et statin.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Ezetimibe "Teva" administreret samtidig med et statin er indiceret som tillægsbehandling

til diæt til patienter med HoFH. Patienterne kan også modtage tillægsbehandlinger (f.eks.

LDL-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis er en Ezetimibe "Teva" 10 mg tablet daglig. Ezetimibe "Teva" kan

administreres på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af dagen, med eller uden mad.

Når Ezetimibe "Teva" tilføjes til statinbehandling, skal enten den sædvanlige initialdosis af

det pågældende statin, eller så bør den allerede etablerede højere statindosis, fortsættes. I

dette tilfælde skal dosisinstruktionen for det pågældende statin konsulteres.

Brug til patienter med koronar hjertesygdom og med akut koronar syndrom (AKS)

For trinvis reduktion af antal kardiovaskulære hændelser hos patienter med koronar

hjertesygdom og AKS i anamnesen kan Ezetimibe "Teva" 10 mg administreres sammen

med et statin med bevist kardiovaskulære fordele.

Samtidig anvendelse af galdesyrebindende lægemidler

Administration af Ezetimibe "Teva" bør ske enten ≥2 timer før eller ≥4 timer efter

administration af galdesyrebindende lægemidler.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af specialist.

Børn og unge ≥6 år: Sikkerhed og effekt af ezetimib hos børn i alderen 6-17 år er ikke

klarlagt. De tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke

gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Når Ezetimibe "Teva" administreres sammen med et statin, bør der tages hensyn til

dosisinstruktionen for statinet til børn.

Børn <6 år: Sikkerhed og effekt af ezetimib hos børn i alderen <6 år er ikke klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med mild leverinsufficiens (Child Pugh

score 5-6). Behandling med Ezetimibe "Teva" anbefales ikke til patienter med moderat

(Child Pugh score 7-9) eller svær (Child Pugh score >9) lever dysfunktion (se pkt. 4.4 og

5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

55367_spc.docx

Side 2 af 22

Administration

Til oral administration.

Patienten skal overholde en relevant lipidsænkende kostplan og skal fortsætte denne diæt

under behandlingen med Ezetimibe "Teva".

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Ved samtidig administration af Ezetimibe "Teva" og et statin se produktresuméet for det

pågældende lægemiddel.

Behandling med Ezetimibe "Teva" samtidigt med et statin er kontraindiceret under

graviditet og amning.

Administration af Ezetimibe "Teva" sammen med et statin er kontraindiceret hos patienter

med aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedblivende stigninger i serumtransaminaser.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ved samtidig administration af Ezetimibe "Teva" og et statin, se da venligst

produktresuméet for det pågældende lægemiddel.

Leverenzymer

Der er observeret gentagende transaminasestigninger (≥3 x øvre normalgrænse) i

kontrollerede studier med samtidig administration af Ezetimibe "Teva" og et statin. Når

Ezetimibe "Teva" administreres samtidig med et statin, bør der udføres leverfunktionstest

ved påbegyndelsen af behandlingen og i overensstemmelse med anbefalingerne for statinet

(se pkt. 4.8).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og akut koronar syndrom (AKS) i

anamnesen randomiseret til ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller

simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). Efter en median opfølgningstid på 6,0 år var

incidensen af fortløbende stigninger i transaminaser (≥3 x den øvre normalgrænse) 2,5 %

for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor mere end 9.000 patienter med kronisk nyresygdom var

randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg daglig (n=4.650)

eller placebo (n=4.620) (median opfølgningstid på 4,9 år), var incidensen af vedvarende

transaminasestigninger (>3 x øvre normalgrænse) 0,7 % for ezetimib i kombination med

simvastatin og 0,6 % for placebo (se pkt. 4.8).

55367_spc.docx

Side 3 af 22

Skeletmuskulatur

Efter markedsføring er der rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse med

ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse tog et statin samtidigt

med ezetimib. Der er imidlertid meget sjældent rapporteret om rhabdomyolyse med

ezetimib som monoterapi og meget sjældent med tilføjelse af ezetimib til andre

lægemidler, som vides at være associeret med øget risiko for rhabdomyolyse. Hvis der er

mistanke om myopati baseret på muskelsymptomer, eller hvis dette er bekræftet ved

kreatinfosfokinase (CPK) niveau >10 x den øvre normalgrænse, bør ezetimib, alle statiner

og alle andre lægemidler, som patienten tager samtidigt, straks seponeres. Alle patienter,

som starter behandling med Ezetimibe "Teva", bør underrettes om risikoen for myopati og

informeres om straks at rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed (se

pkt. 4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS i

anamnesen randomiseret til ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller

simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). Efter en median opfølgningstid på 6,0 år var

incidensen af myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor

myopati var defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller smerte med serumkreatinkinase

≥ 10 gange den øvre normalværdi eller to på hinanden følgende observationer af

serumkreatinkinase ≥ 5 og < 10 gange den øvre normalværdi. Incidensen af

rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor

rhabdomyolyse var defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller smerte med

serumkreatinkinase ≥ 10 gange den øvre normalværdi med beviselig nyreskade, ≥ 5 gange

den øvre normalværdi og < 10 gange den øvre normalværdi i to på hinanden følgende

tilfælde med beviselig nyreskade eller kreatinkinase ≥ 10.000 IE/I uden beviselig

nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor mere end 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev

randomiseret til ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg daglig (n=4.650)

eller placebo (n=4.620) (median opfølgningstid på 4,9 år), var incidensen af

myopati/rhabdomyolyse 0,2 % for ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1 % for

placebo (se pkt. 4.8).

Nedsat leverfunktion

På grund af den ukendte effekt af den øgede optagelse af ezetimib hos patienter med

moderat eller svær leverinsufficiens, anbefales Ezetimibe "Teva" ikke (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Sikkerheden og effekten af ezetimib hos patienter i alderen 6-10 år med heterozygot

familiær eller non-familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et 12-ugers placebo-

kontrolleret klinisk studie. Effekten af ezetimib for behandlingsperioder > 12 uger er ikke

blevet undersøgt i denne aldersgruppe (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Ezetimib er ikke blevet undersøgt hos patienter yngre end 6 år (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerheden og effekten ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos

patienter i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet

evalueret i et kontrolleret klinisk studie med unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og

piger mindst et år efter menarche.

55367_spc.docx

Side 4 af 22

I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen detektérbar effekt på vækst

eller kønsmodenhed hos de unge drenge eller piger eller på længden af

menstruationscyklus hos piger. Ezetimibs effekt på vækst og kønsmodenhed i en

behandlingsperiode på > 33 uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerheden og effekten ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på

mere end 40 mg er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

Sikkerheden og effekten ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin er ikke

undersøgt hos pædiatriske patienter < 10 år (se pkt. 4.2 og 4.8).

Langtidsvirkningen af behandling med ezetimibe hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Fibrater

Sikkerheden og effekten ved samtidig administration af ezetimib og fibrater er ikke

klarlagt.

Hvis der er mistanke om cholelithiase hos en patient, der får ezetimib og fenofibrat, er det

nødvendigt med galdeblæreundersøgelser, og behandlingen bør seponeres (se pkt. 4.5 og

4.8).

Ciclosporin

Der bør udvises forsigtighed, når Ezetimibe "Teva" initieres hos en patient i behandling

med ciclosporin. Ciclosporinkoncentrationerne bør monitoreres hos patienter, der får

Ezetimibe "Teva" og ciclosporin (se pkt. 4.5).

Antikoagulanter

Hvis Ezetimibe "Teva" føjes til warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller fluindion,

bør hensigtsmæssig monitorering af International Normaliseret Ratio (INR) foretages (se

pkt. 4.5).

Hjælpestof

Ezetimibe "Teva" indeholder lactose. Patienter med sjælden arvelig galactoseintolerance,

Lapp lactasemangel eller glucose-galactose malabsorption bør ikke tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Det er i prækliniske studier vist, at ezetimib ikke inducerer cytochrom P450

lægemiddelmetaboliserende enzymer. Der er ikke observeret klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, der vides at metaboliseres

via cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4 eller N-acetyltransferase.

I kliniske interaktionsstudier påvirkede ezetimib ikke farmakokinetikken af dapson,

dextromethorphan, digoxin, oral antikonception (ethinyløstradiol og levonorgestrel),

glipizid, tolbutamid eller midazolam ved samtidig administration. Cimetidin påvirkede

ikke biotilgængeligheden af ezetimib ved samtidig administration.

Antacida

Samtidig administration af antacida reducerede absorptionshastigheden af ezetimib, men

påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed

vurderes ikke at være klinisk signifikant.

55367_spc.docx

Side 5 af 22

Cholestyramin

Samtidig administration af cholestyramin nedsatte det gennemsnitlige areal under kurven

(AUC) af total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55 %. Den trinvise low-

density lipoprotein kolesterol (LDL-C) reduktion opnået ved tillæg af ezetimib til

cholestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).

Fibrater

Hos patienter, der behandles med fenofibrat og Ezetimibe "Teva", bør lægen være

opmærksom på den mulige risiko for cholelithiase og galdeblæresygdom (se pkt. 4.4 og

4.8).

Hvis der er mistanke om cholelithiase hos en patient, der behandles med Ezetimibe "Teva"

og fenofibrat, er det nødvendigt med galdeblæreundersøgelser, og behandlingen bør

seponeres (se pkt. 4.8).

Samtidig behandling med fenofibrat eller gemfibrozil øgede koncentrationen af total-

ezetimib moderat (henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange).

Samtidig administration af ezetimib og andre fibrater er ikke undersøgt.

Fibrater kan øge kolesteroludskillelsen i galden, hvilket kan medføre cholelithiase. I

dyrestudier øgede ezetimib somme tider kolesterol i galden, men ikke hos alle arter (se pkt.

5.3). Det kan ikke udelukkes, at den terapeutiske brug af Ezetimibe "Teva" er forbundet

med litogen risiko.

Statiner

Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner ved samtidig

administration med ezetimib og atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin,

fluvastatin eller rosuvastatin.

Ciclosporin

I et studie med 8 post nyretransplanterede patienter med kreatininclearance på >50 ml/min.

på en stabil dosis af ciclosporin, resulterede en enkeltdosis på 10 mg ezetimib i en 3,4

gange (interval 2,3 til 7,9 gange) øgning i gennemsnitlig AUC for total-ezetimib

sammenlignet med en rask kontrolgruppe, der i et andet studie fik ezetimib alene (n=17). I

et andet studie viste en nyretransplanteret patient med svær nyreinsufficiens, som fik

ciclosporin og flere andre lægemidler, en 12 gange større eksponering for total-ezetimib

end samtidige kontroller, der alene fik ezetimib. I et two-period crossover studie med 12

raske personer, resulterede daglig administration af 20 mg ezetimib i 8 dage sammen med

en enkelt 100 mg dosis ciclosporin på dag 7 i en gennemsnitlig øgning af AUC på 15 % for

ciclosporin (interval: 10 % fald til 51 % øgning) sammenlignet med en enkelt 100 mg dosis

ciclosporin alene. Der er ikke udført kontrollerede studier af effekten af samtidigt

administreret ezetimib på ciclosporineksponering hos nyretransplanterede patienter. Der

bør udvises forsigtighed, når Ezetimibe "Teva" initieres ved brug af ciclosporin.

Ciclosporinkoncentrationer bør monitoreres hos patienter, der får Ezetimibe "Teva" og

ciclosporin (se pkt. 4.4).

Antikoagulanter

I et studie med tolv raske voksne mænd havde samtidig administration af ezetimib (10 mg

en gang daglig) ikke nogen signifikant effekt på biotilgængeligheden af warfarin og

protrombintiden. Efter markedsføring har der imidlertid været rapporteret om øget INR hos

55367_spc.docx

Side 6 af 22

patienter, hvor ezetimib blev føjet til warfarin eller fluindion. Hvis ezetimib føjes til

warfarin, en anden coumarin-antikoagulant eller fluindion, bør hensigtsmæssig

monitorering af INR foretages (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Samtidig administration af Ezetimibe "Teva" med et statin er kontraindiceret under

graviditet og amning (se pkt. 4.3), se produktresuméet for det pågældende statin.

Fertilitet

Der er ingen data fra kliniske studier vedrørende ezetimibs virkning på fertiliteten hos

mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt.

5.3).

Graviditet

Ezetimibe "Teva" bør kun gives til gravide kvinder, hvis det er klart nødvendigt. Der

findes ingen tilgængelige kliniske data om brug af ezetimib under graviditet. Dyrestudier

vedrørende brugen af ezetimib som monoterapi tyder ikke på direkte eller indirekte

skadelig effekt på graviditet, embryoføtal udvikling, fødselsforløb eller postnatal udvikling

(se pkt. 5.3).

Amning

Ezetimibe "Teva" bør ikke anvendes under amning. Undersøgelser på rotter har vist, at

ezetimib udskilles i brystmælk. Det vides ikke, om ezetimib udskilles i modermælk.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke udført studier vedrørende effekten på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, bør der dog tages

hensyn til, at der er rapporteret om svimmelhed.

4.8

Bivirkninger

Tabel med bivirkninger (kliniske studier og erfaring efter markedsføring)

I kliniske studier af op til 112 ugers varighed er ezetimib 10 mg daglig givet alene til 2.396

patienter, eller sammen med et statin til 11.308 patienter eller i kombination med fenofibrat

til 185 patienter. Bivirkningerne var som regel milde og forbigående. Den overordnede

forekomst af indberettede bivirkninger for ezetimib var sammenlignelig for ezetimib og

placebo. Derudover var seponeringsraten på grund af bivirkninger sammenlignelig for

ezetimib og placebo.

Ezetimibe "Teva" administreret alene eller sammen med et statin

Følgende bivirkninger blev observeret hos patienter, der blev behandlet med ezetimib

(n=2.396) og med højere incidens end placebo (n=1.159), eller hos patienter, der blev

behandlet med ezetimib sammen med et statin (n=11.308) og med højere incidens, end når

statin blev administreret alene (n=9.361). Bivirkninger efter markedsføring kommer fra

rapporter om ezetimib, der enten er administreret alene eller sammen med et statin.

55367_spc.docx

Side 7 af 22

Frekvens blev defineret som: Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden

(<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Ezetimib monoterapi

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT, øget

CPK i blodet, stigning i gamma-

glutamyltransferase, unormal

leverfunktionstest

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter, diarré, flatulens

Almindelig

Dyspepsi, gastroøsofageal refluks,

kvalme

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Artralgi, muskelkramper,

nakkesmerter

Ikke almindelig

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Ikke almindelig

Vaskulære

sygdomme

Hedeture; hypertension

Ikke almindelig

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Almindelig

Brystsmerter, smerter

Ikke almindelig

Tabel 2: Yderligere bivirkninger med ezetimib sammen med et statin

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT

Almindelig

Nervesystemet

Hovedpine

Almindelig

Paræstesi

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Tør mund, gastritis

Ikke almindelig

Hud og subkutane

væv

Pruritus, udslæt, urticaria

Ikke almindelig

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi

Almindelig

Rygsmerter, muskelsvaghed, smerter

i ekstremiteterne

Ikke almindelig

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Asteni, perifert ødem

Ikke almindelig

Tabel 3: Erfaring efter markedsføring (med eller uden et statin)

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Ikke kendt

55367_spc.docx

Side 8 af 22

Nervesystemet

Svimmelhed, paræstesi

Ikke kendt

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Pancreatitis, obstipation

Ikke kendt

Hud og subkutane

væv

Erythema multiforme

Ikke kendt

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Myalgi, myopati/rhabdomyolyse (se

pkt. 4.4)

Ikke kendt

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Ikke kendt

Immunsystemet

Overfølsomhed, herunder udslæt,

urticaria, anafylaksi og angioødem

Ikke kendt

Lever og galdeveje

Hepatitis, cholelithiasis, cholecystitis

Ikke kendt

Psykiske forstyrrelser

Depression

Ikke kendt

Ezetimibe "Teva" administreret i kombination med fenofibrat

Mave-tarm-kanalen: Mavesmerter (almindelig).

I et multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk studie hos patienter med

kombineret hyperlipidæmi, blev 625 patienter behandlet i op til 12 uger og 576 patienter i

op til 1 år. I dette studie fuldførte 172 patienter i behandling med ezetimib og fenofibrat 12

ugers behandling, og 230 patienter i behandling med ezetimib og fenofibrat (herunder 109

som fik ezetimib alene i de første 12 uger) fuldførte 1 års behandling. Dette studie var ikke

designet til at sammenligne usædvanlige hændelser i patientgrupperne. Incidensraterne (95

% konfidensinterval) for klinisk vigtige forøgelser (>3 x den øvre normalgrænse,

fortløbende) i serumtransaminaser var hhv. 4,5 % (1,9; 8,8) og 2,7 % (1,2; 5,4) for

fenofibrat monoterapi hhv. ezetimib administreret samtidigt med fenofibrat, justeret for

behandlingsdosis. Tilsvarende incidensrater for cholecystectomi var hhv. 0,6 % (0,0; 3,1)

og 1,7 % (0,6; 4,0) for fenofibrat monoterapi og ezetimib administreret samtidigt med

fenofibrat (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population (6-17 år)

I et studie med pædiatriske patienter (6-10 år) med heterozygot familiær eller non-familiær

hyperkolesterolæmi (n= 138) blev der hos 1,1 % (1 patient) af ezetimib-patienterne set

stigninger i ALAT og/eller ASAT (≥3 x den øvre normalgrænse, fortløbende)

sammenlignet med 0 % i placebogruppen. Der var ingen stigning i CPK (≥ 10 x den øvre

normalgrænse). Der blev ikke rapporteret tilfælde af myopati.

I et særskilt studie med unge patienter (10-17 år) med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (n= 248) blev der hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-

patienterne observeret stigninger i ALAT og/eller ASAT (≥3 x den øvre normalgrænse,

fortløbende) sammenlignet med 2 % (2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin

monoterapi; disse tal var henholdsvis 2 % (2 patienter) og 0 % mht. stigning i CPK (≥10 x

den øvre normalgrænse). Der blev ikke rapporteret om tilfælde af myopati.

Disse studier var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.

55367_spc.docx

Side 9 af 22

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS i anamnesen

I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten

ezetimib 10 mg/simvastatin 40 mg (n=9.067, hvoraf 6 % blev optitreret til ezetimib 10

mg/simvastatin 80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077, hvoraf 27 % blev optitreret til

simvastatin 80 mg) var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i den mediane

opfølgningstid på 6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6 % for

patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1 % for patienter, der blev

behandlet med simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2 % for ezetimib/simvastatin og

0,1 % for simvastatin, hvor myopati var defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller

smerte med serumkreatinkinase ≥10 x den øvre normalværdi eller to fortløbende

observationer af serumkreatinkinase ≥5 og <10 x den øvre normalværdi. Incidensen af

rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for simvastatin, hvor

rhabdomyolyse var defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller smerte med

serumkreatinkinase ≥10 x den øvre normalværdi med beviselig nyreskade, ≥5 x den øvre

normalværdi og <10 x den øvre normalværdi i to på hinanden følgende tilfælde med

beviselig nyreskade eller kreatinkinase ≥ 10.000 IE/l uden beviselig nyreskade. Incidensen

af fortløbende forhøjelser af transaminaser (≥3 x den øvre normalværdi) var 2,5 % for

ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.4). Bivirkninger relateret til

galdeblæren blev rapporteret i 3,1 % vs. 3,5 % af patienterne, der fik hhv.

ezetimib/simvastatin og simvastatin. Incidensen af hospitalsindlæggelse pga.

kolecystektomi var 1,5 % i begge behandlingsgrupper. Cancer (defineret som nye

maligniteter) blev diagnosticeret hos hhv. 9,4 % vs. 9,5 % hhv. under studiet.

Patienter med kronisk nyresygdom

I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1) med mere end 9.000

patienter, der blev behandlet med en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og

simvastatin 20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620) var sikkerhedsprofilerne

sammenlignelige i den mediane opfølgnings-periode på 4,9 år. I dette studie blev kun

alvorlige bivirkninger samt seponering på grund af bivirkninger registreret.

Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var sammenlignelig (10,4 % hos de

patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin, 9,8 % hos

patienter, der fik placebo). Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2 % hos patienter,

der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin og 0,1 % hos patienter, der

fik placebo. Vedvarende transaminasestigninger (>3 x den øvre normalgrænse) forekom

hos 0,7 % af de patienter, der blev behandlet med ezetimib i kombination med simvastatin

sammenlignet med 0,6 % af de patienter, der fik placebo. I dette studie var der ingen

statistisk signifikante stigninger i incidensen af præ-specificerede bivirkninger, herunder

cancer (9,4 % for ezetimib i kombination med simvastatin, 9,5 % for placebo), hepatitis,

kolecystektomi eller komplikationer til galdesten eller pancreatitis.

Laboratorieværdier

I kontrollerede kliniske monoterapistudier svarede forekomsten af klinisk betydelige

stigninger i serumtransaminaser (ALAT og/eller ASAT

3 x den øvre normalgrænse,

fortløbende) ved ezetimib (0,5 %) til placebokoncentration (0,3 %). I kliniske studier med

samtidig administration med et statin var forekomsten 1,3 % for patienter, der er behandlet

med ezetimib i kombination med et statin og 0,4 % for patienter, der er behandlet med et

statin alene. Disse stigninger var generelt asymptomatiske, ikke forbundne med cholestase

og normaliseredes efter seponering af behandling eller ved fortsat behandling (se pkt. 4.4).

55367_spc.docx

Side 10 af 22

I kliniske studier blev CPK >10 x den øvre normalgrænse rapporteret for 4 af 1.674 (0,2

%) patienter, der alene fik ezetimib vs. 1 af 786 (0,1 %) patienter, der fik placebo, og for 1

af 917 (0,1 %) patienter, der fik ezetimib sammen med et statin vs. 4 af 929 (0,4 %)

patienter, der alene fik et statin. Der var ingen større forekomst af myopati eller

rhabdomyolyse forbundet med ezetimib sammenlignet med den relevante kontrolgruppe

(placebo eller statin alene) (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I kliniske studier var administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15 raske

forsøgspersoner eller 40 mg/dag til 18 patienter med primær hypercholesterolæmi i op til

56 dage generelt veltolereret. Der er ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale

enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.

Der er rapporteret om få tilfælde af overdosering med ezetimib, hvoraf de fleste ikke har

været associeret med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige. I

tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 10 AX 09. Andre lipid-modificerende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ezetimib tilhører en ny klasse af lipidsænkende stoffer, der selektivt hæmmer den

intestinale absorption af kolesterol og relaterede plantesteroler. Ezetimib er oralt aktivt og

har en virkningsmekanisme, der adskiller sig fra andre klasser af kolesterolsænkende

stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler (resiner), fibrinsyrederivater og

plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er steroltransporteren Niemann-Pick Cl-

Like 1 (NPC1L1), som er ansvarlig for den intestinale optagelse af kolesterol og

phytosteroler.

Ezetimib lokaliseres til tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol,

hvilket medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren. Statiner nedsætter

kolesterolsyntesen i leveren, og sammenlagt giver disse to forskellige

55367_spc.docx

Side 11 af 22

virkningsmekanismer en supplerende effekt i kolesterolreduktionen. I et klinisk studie af 2

ugers varighed med 18 hyperkolesterolæmiske patienter hæmmede ezetimib den intestinale

kolesterolabsorption med 54 % sammenlignet med placebo.

Farmakodynamisk virkning

Der blev udført en række prækliniske studier med henblik på at fastsætte, hvor selektivt

ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af

C]-kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,

progesteron, ethinyløstradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.

Epidemiologiske studier har vist, at kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er direkte

proportionale med koncentrationer af total-kolesterol (total-C) og LDL-C og omvendt

proportionale med koncentrationen af high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C).

Administration af ezetimib sammen med et statin reducerer effektivt risikoen for

kardiovaskulære hændelser hos patienter med koronar hjertesygdom eller AKS i

anamnesen.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kontrollerede, kliniske studier reducerede ezetimib enten som monoterapi eller

administreret sammen med et statin total-C, LDL-C, apolipoprotein (Apo B) og

triglycerider (TG) signifikant og øgede HDL-C hos patienter med hypercholesterolæmi.

Primær hyperkolesterolæmi

I et dobbelt-blindet, placebokontrolleret studie af 8 ugers varighed blev 769 patienter med

hyperkolesterolæmi, der allerede var i behandling med et statin og ikke havde nået deres

National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C mål (2,6-4,1 mmol/l (100-

160 mg/dl), afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten ezetimib 10 mg

eller placebo i tillæg til deres igangværende statinbehandling.

Blandt statinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C mål ved baseline (~82

%), nåede signifikant flere patienter, som var randomiseret til ezetimib, deres LDL-C mål

ved studiets udgang sammenlignet med patienter randomiseret til placebo, henholdsvis 72

% og 19 %. De tilsvarende LDL-C reduktioner var signifikant forskellige (25 % og 4 % for

henholdsvis ezetimib og placebo). Ezetimib i tillæg til igangværende statinbehandling

reducerede derudover signifikant total-C, Apo B og TG signifikant og øgede HDL-C

sammenlignet med placebo. Ezetimib eller placebo i tillæg til statinbehandling reducerede

det mediane C-reaktive protein med henholdsvis 10 % og 0 % fra baseline.

I to dobbelt-blindede, randomiserede, placebo-kontrollerede studier af 12 ugers varighed

med 1.719 patienter med primær hyperkolesterolæmi reducerede ezetimib 10 mg total-C

(13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) og TG (8 %) signifikant og øgede HDL-C (3 %)

sammenlignet med placebo. Derudover havde ezetimib ingen effekt på

plasmakoncentrationen af de fedtopløselige vitaminer A, D og E, ingen effekt på

prothrombintiden og som andre lipidsænkende stoffer hæmmede ezetimib ikke den

adrenokortikale produktion af steroidhormon.

I et dobbeltblindet, kontrolleret klinisk multicenter-studie (ENHANCE) blev 720 patienter

med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) i to år.

Det primære formål med studiet var at undersøge effekten af kombinationsbehandlingen

55367_spc.docx

Side 12 af 22

med ezetimib/simvastatin på intima-media tykkelsen (IMT) i aorta carotis sammenlignet

med simvastatin monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning på kardiovaskulær

morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.

Der var ingen signifikant forskel (p=0,29) mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til

det primære effektmål, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i

halspulsåren målt ved B-mode ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med

simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg alene øgedes IMT med henholdsvis 0,0111 mm

og 0,0058 mm i løbet af studiets 2 års varighed (gennemsnitlig halspulsåre-IMT var ved

baseline henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg reducerede LDL-C, total-C, Apo-B

og TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentvise stigning i HDL-C var

sammenlignelig for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib

10 mg i kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil.

Pædiatrisk population

138 patienter (59 drenge og 79 piger) i alderen 6-10 år (gennemsnitlig alder 8,3 år) med

heterozygot familiær eller non-familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og med LDL-C-

niveauer ved baseline mellem 3,74 og 9,92 mmol/l blev randomiseret til enten ezetimib 10

mg eller placebo i et dobbeltblindet, kontrolleret multicenterstudie af 12 ugers varighed.

Ved uge 12 reducerede ezetimib total-C (-21 % versus 0 %), LDL-C (-28 % versus -1 %),

Apo-B (-22 % versus -1 %) og non-HDL-C (-26 % versus 0 %) signifikant sammenlignet

med placebo. Resultaterne for de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og

HDL-C (henholdsvis -6 % versus +8 % og +2 % versus +1 %).

142 drenge (Tanner Stage II og derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år

(gennemsnitlig alder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og

med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i et dobbeltblindet,

kontrolleret multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med

simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,

ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,

og open-label ezetimib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger

derefter.

Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) total-C (38 % versus

26 %), LDL-C (49 % versus 34 %), Apo-B (39 % versus 27 %) og non-HDL-C (47 %

versus 33 %) signifikant sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne for

de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -17 %

versus -12 % og +7 % versus 6 %). Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med

resultaterne ved uge 6 og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimibe og 40 mg

simvastatin (62 %) opnåede det ideelle mål iht. NCEP AAP (National Cholesterol

Education Program/American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/l (110 mg/dl) for LDL-

C sammenlignet med de patienter, der fik 40 mg simvastatin (25 %) Ved uge 53, hvor

open-label extensionsfasen sluttede, var effekten på lipidparametrene opretholdt.

Virkning og sikkerhed for ezetimib sammen med doser af simvastatin på over 40 mg

daglig er ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Sikkerhed og effekt af ezetimib

sammen med simvastatin er ikke undersøgt hos børn i alderen <10 år.

55367_spc.docx

Side 13 af 22

Langtidseffekten af ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af morbiditet og

mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, active-control studie med 18.144

patienter, der blev inkluderet indenfor 10 dage efter hospitalsindlæggelse for AKS (enten

akut myokardieinfarkt eller ustabil angina). Patienterne havde et LDL-C-niveau på ≤125

mg/dl (≤3,2 mmol/l), da de fik AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling,

eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle

patienter blev randomiseret i en 1:1-ratio til at få enten ezetimib/simvastatin 10/40 mg

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077) og fulgt med en median opfølgningstid på 6,0

år.

Patienternes gennemsnitsalder var 63,6 år; 76 % var mænd, 84 % var af kaukasisk

oprindelse og 27 % var diabetikere. Det gennemsnitlige LDL-C-niveau på tidspunktet for

hændelsen, der kvalificerede til deltagelse i studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for gruppen,

der var på lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for gruppen, der

tidligere ikke var på lipidsænkende behandling (n=11.594). Inden hospitalsindlæggelsen

forårsaget af den kvalificerende hændelse med AKS var 34 % af patienterne på

statinbehandling. Ved år 1 var det gennemsnitlige LDL-C-niveau for patienter, der fortsatte

behandlingen 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) for ezetimib/simvastatin-gruppen og 69,9 mg/dl (1,8

mmol/l) for simvastatin-monoterapigruppen. Overordnet blev lipidniveauerne målt hos

patienter, der fortsatte i studiet.

Det primære effektmål var en komposit bestående af kardiovaskulære dødsfald, alvorlige

koronare hændelser (defineret som ikke-fatalt myokardieinfarkt, dokumenteret ustabil

angina krævende hospitalsindlæggelse, eller enhver koronar revaskulariseringsprocedure,

der forekom mindst 30 dage efter randomiseret behandling) og ikke-fatale slagtilfælde.

Studiet viste, at behandling med ezetimib – når taget sammen med simvastatin –

resulterede i trinvis forbedring ved at reducere det primære komposit effektmål for

kardiovaskulært dødsfald, alvorlige kardiovaskulære hændelser og ikke-fatale slagtilfælde

sammenlignet med simvastatin alene (relativ reduktion af risiko på 6,4 %, p=0,016). Det

primære effektmål forekom hos 2.572 ud af 9.067 patienter (7-årig Kaplan Meier (KM)

rate 32,72 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 2.742 ud af 9.077 patienter (7-årig

Kaplan Meier (KM) rate 34,67 %) i simvastatin-gruppen (se figur 1 og tabel 1). Den

gradvise forbedring forventes at være den samme ved samtidig administration af andre

statiner, der har vist sig at være effektive i at reducere risikoen for kardiovaskulære

hændelser. Den samlede dødelighed var uændret for denne højrisikogruppe (se tabel 4).

Der var en generel fordel for alle slagtilfælde, dog var der en mindre ikke-signifikant

stigning i hæmoragiske slagtilfælde i ezetimib/simvastatin-gruppen sammenlignet med

simvastatin-monoterapigruppen (se tabel 1). Risikoen for et hæmoragisk slagtilfælde ved

ezetimib administreret sammen med højpotens-statiner i langtidseffektstudier er ikke

blevet evalueret.

Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt konsistent med de overordnede

resultater på tværs af flere subgrupper, herunder køn, alder, race, diabetes mellitus i

anamnesen, baseline-lipidniveauer, tidligere statinbehandling, tidligere slagtilfælde og

hypertension.

55367_spc.docx

Side 14 af 22

Figur 1: Effekten af ezetimib/simvastatin på det primære komposit effektmål for

kardiovaskulært dødsfald, alvorlig koronar hændelse eller ikke-fatalt slagtilfælde.

Tabel 4. Større kardiovaskulær hændelse pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede

patienter i IMPROVE-IT

Udfald

Ezetimib/simvastatin

10/40 mg

(n=9.067)

Simvastatin

40 mg

(n=9.077)

Hazard

Ratio

(95 % CI)

p-værdi

K-M %

K-M %

Primært komposit effektmål

(kardiovasku-

lært dødsfald,

alvorlig

koronar

hændelse og

ikke-fatalt

slagtilfælde)

2.572

32,72 %

2.742

34,67 %

0,936

(0,887,

0,988)

0,016

Sekundære komposit effektmål

Dødsfald pga.

koronar

hjertesygdom,

ikke fatalt

myokardie-

infarkt, akut

revaskularise-

ring efter 30

dage

1.322

17,52 %

1.448

18,88 %

0,912

(0,847,

0,983)

0,016

Alvorlig

koronar

hændelse,

3.089

38,65 %

3.246

40,25 %

0,948

(0,903,

0,996)

0,035

55367_spc.docx

Side 15 af 22

ikke-fatalt

slagtilfælde,

dødsfald (alle

årsager)

Kardiovasku-

lært dødsfald,

ikke-fatalt

myokardie-

infarkt, ustabil

angina, der

kræver

hospitalsind-

læggelse,

enhver

revaskularise-

ring, ikke-

fatalt

slagtilfælde

2.716

34,49 %

2.869

36,20 %

0,945

(0,897,

0,996)

0,035

Komponenter af primært komposit effektmål og udvalgte effektmål (første tilfælde af en specifik

hændelse på ethvert tidspunkt)

Kardiovasku-

lært dødsfald

6,89 %

6,84 %

1,000

(0,887,

1,127)

0,997

Større

kardiovaskulæ

r hændelse

Ikke-fatal

myokardie-

infarkt

12,77 %

1.083

14,41 %

0,871

(0,798,

0,950)

0,002

Ustabil

angina, der

kræver

hospitalsind-

læggelse

2,06 %

1,92 %

1,059

(0,846,

1,326)

0,618

Koronar

revaskularise-

ring efter 30

dage

1.690

21,84 %

1.793

23,36 %

0,947

(0,886,

1,012)

0,107

Ikke-fatalt

slagtilfælde

3,49 %

4,24 %

0,802

(0,678,

0,949)

0,010

Alle tilfælde

af myokardie-

infarkt (fatale

og ikke-fatale)

13,13 %

1.118

14,82 %

0,872

(0,800,

0,950)

0,002

Alle

slagtilfælde

(fatale og

ikke-fatale)

4,16 %

4,77 %

0,857

(0,734,

1,001)

0,052

Ikke-

hæmoragisk

3,48 %

4,23 %

0,793

(0,670,

0,007

55367_spc.docx

Side 16 af 22

slagtilfælde

0,939)

Hæmoragisk

slagtilfælde

0,77 %

0,59 %

1,377

(0,930,

2,040)

0,110

Dødsfald af

alle årsager

1.215

15,36 %

1.231

15,28 %

0,989

(0,914,

1,070)

0,782

CI = konfidensinterval

6 % blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.

27 % blev optitreret til simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier-estimat ved 7 år.

inkluderer iskæmisk slagtilfælde eller slagtilfælde af ikke fastslået type.

Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom

SHARP-studiet (The Study of Heart and Renal Protection) var et multinationalt,

randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet studie udført i 9.438 patienter med

kronisk nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter

blev allokeret til en fast dosiskombination med ezetimib 10 mg og simvastatin 20 mg og

4.620 til placebo; de blev fulgt i en median periode på 4,9 år. Patienterne havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og 63 % var mænd, 72 % af kaukasisk oprindelse, 23 %

diabetikere og for de patienter, der ikke var i dialyse, var den gennemsnitlige estimerede

glomerulære filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m

. Der var ingen inklusionskriterier i

forhold til lipider. Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl. Efter et år, også

inkluderende patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret med 26

% i forhold til placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38 % ved ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 20 mg.

Den primære sammenligning specificeret i SHARP-protokollen var en intention-to-treat

analyse af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-fatalt myokardieinfarkt eller

hjertedødsfald, slagtilfælde eller enhver revaskulariseringsprocedure) kun hos de patienter,

der initialt var randomiseret til ezetimib i kombination med simvastatin (n=4.193) eller

placebogruppen (n=4.191). De sekundære analyser inkluderede den samme komposit som

for hele kohorten (ved studiebaseline eller ved år 1), der var randomiseret til ezetimib i

kombination med simvastatin (n=4.650) eller placebo (n=4.620) samt komponenterne af

kompositten.

Den primære effektmålsanalyse viste, at ezetimib i kombination med simvastatin

reducerede risikoen for større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med

hændelser i placebogruppen versus 639 i gruppen med ezetimib i kombination med

simvastatin) med en relativ risikoreduktion på 16 % (p=0,001).

Studiedesignet tillod dog ikke at evaluare et separat bidrag fra monokomponenten ezetimib

til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos patienter med

kronisk nyresygdom.

De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter

fremgår af tabel 5. Ezetimib i kombination med simvastatin reducerede risikoen for

slagtilfælde og revaskularisering signifikant. Der var numeriske, men ikke signifikante

forskelle i ikke-fatalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald i ezetimibs favør i kombination

med simvastatin.

55367_spc.docx

Side 17 af 22

Tabel 5: Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede

patienter i SHARP

Udfald

Ezetimib 10

mg i

kombination

simvastatin

20 mg

(n=4.650)

Placebo

(n=4.620)

Risikoforhold

(95 % CI)

p-værdi

Større vaskulære hændelser

701 (15,1 %)

814 (17,6

0,85 (0,77-

0,94)

0,001

Ikke-fatalt

myokardieinfarkt

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66-

1,05)

0,12

Hjertedødsfald

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78-

1,10)

0,38

Ethvert slagtilfælde

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66-

0,99)

0,038

Ikke-hæmoragisk

slagtilfælde

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60-

0,94)

0,011

Hæmoragisk slagtilfælde

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78-

1,86)

0,40

Enhver revaskularisering

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68-

0,93)

0,004

Større aterosklerotiske

hændelser

526 (11,3 %)

619 (13,4

0,83 (0,74-

0,94)

0,002

CI = konfidensinterval

Intention-to-treat analyse for alle SHARP-patienter, der var randomiseret til ezetimib i

kombination med simvastatin eller placebo enten ved baseline eller år 1.

Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-fatalt

myokardieinfarkt, koronar hjertedød, ikke-hæmoragisk slagtilfælde eller revaskularisering.

Den absolutte reduktion i LDL-C, der blev opnået med ezetimib i kombination med

simvastatin, var lavere blandt de patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline (<2,5

mmol/l) og hos patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de

tilsvarende risikoreduktioner i disse to grupper var nedsat.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Et dobbeltblindet, randomiseret studie af 12 ugers varighed inkluderede 50 patienter med

en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose, der allerede var i behandling med

atorvastatin eller simvastatin (40 mg), med eller uden samtidig LDL-aferese. Ezetimib

administreret sammen med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller 80 mg)

reducerede LDL-C signifikant med 15 % sammenlignet med øgning af dosis af simvastatin

eller atorvastatin som monoterapi fra 40 til 80 mg.

Aortastenose

”Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS)” var et

dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenter-studie med en medianvarighed på 4,4 år,

55367_spc.docx

Side 18 af 22

der blev udført hos 1.873 patienter med asymptomatisk aortastenose og dokumenteret ved

Doppler-måling af peak flow-hastigheden i aorta, der lå i området 2,5 til 4,0 m/sek. Kun

patienter, der ansås for ikke at have behov for statinbehandling til reduktion af

atherosclerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev inkluderet. Patienterne blev

randomiseret 1:1 til daglig at få placebo eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammen.

Det primære effektmål var sammensat af større kardiovaskulære hændelser, bestående af

kardiovaskulær død, kirugiskudskiftning af aortaklappen, kongestivt hjertesvigt på grund

af aortastenose, ikke-letal myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar

intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmorragisk

apopleksi. De vigtigste sekundære effektmål var subsets af komposithændelseskategorierne

for det primære effektmål.

Sammenlignet med placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for

større kardiovaskulære hændelser signifikant. Det primære udfald forekom hos 333

patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 355 patienter (38,2 %) i

placebogruppen (hazard ratio i ezetimib/simvastatin-gruppen 0,96; 95 % konfidensinterval:

0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap blev foretaget hos 267 patienter (28,3 %)

in ezetimib/simvastatin-gruppen og hos 278 patienter (29,9 %) i placebogruppen (hazard

ratio 1,00; 95 % konfidensinterval: 0,84 til 1,18; p = 0,97). Der var færre patienter i

ezetimib/simvastatin-gruppen (n = 148), der havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser

end i placebogruppen (n = 187) (risikoratio 0,78; 95 % konfidensinterval: 0,63 til 0,97; p =

0,02), hovedsageligt på grund af det mindre antal patienter, som fik foretaget koronar

bypass.

Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 mod 70, p = 0,01). Den

kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større

SHARP-studie med nyopståede tilfælde af enhver cancer ikke var forskellig (438 i

ezetimib/simvastatin-gruppen versus 439 i placebogruppen), og derfor kunne resultatet i

SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP-studiet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en

farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal

plasmakoncentration (C

) blev nået inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-12

timer for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes, da

stoffet praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.

Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) har ingen effekt på den orale

biotilgængelighed af ezetimib, administreret i form af ezetimibe 10 mg-tabletter. Ezetimibe

"Teva" kan administreres med eller uden mad.

Fordeling

Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7 % og 88 til 92 % til humane

plasmaproteiner.

Biotransformation

Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarmen og i leveren via glucuronid-konjugering (fase

II- reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ

55367_spc.docx

Side 19 af 22

metabolisme (fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-glucuronid

er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør henholdsvis ca. 10-

20 % og 80-90 % af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-

glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk

recirkulation. Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.

Elimination

Efter oral administration af

C-ezetimib (20 mg) til raske frivillige, udgjorde total-

ezetimib ca. 93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 % og 11 % af

den administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages

opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare koncentrationer af radioaktivitet i

plasma.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Ezetimibs farmakokinetik er sammenlignelig hos børn >6 år og voksne. Der findes ingen

farmakokinetiske data vedrørende børn <6 år. Klinisk erfaring med børn og unge omfatter

patienter med HoFH eller HeFH.

Ældre

Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (

65 år)

end hos unge patienter (18-45 år). LDL-C reduktionen og sikkerhedsprofil er

sammenlignelig hos ældre patienter og unge patienter, der er behandlet med ezetimib.

Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos ældre patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter administration af enkeltdosis ezetimib a 10 mg øgedes de gennemsnitlige areal under

kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gang hos patienter med mild leverinsufficiens

(Child Pugh score 5-6) sammenlignet med raske frivillige. I et 14-dages studie med

gentagne doser (10 mg daglig) til patienter med moderat leverinsufficiens (Child Pugh

score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget med ca. 4 gange på Dag 1

og på Dag 14 sammenlignet med raske frivillige. Dosisjustering er ikke nødvendig til

patienter med mild leverinsufficiens. På grund af den ukendte effekt ved øget optagelse af

ezetimib hos patienter med moderat eller svær (Child Pugh score >9) leverinsufficiens,

anbefales ezetimib ikke til disse patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af enkeltdosis ezetimib a 10 mg til patienter med svær nyresygdom

(n=8; gennemsnitlig CrCl ≤30 ml/min/1,73 m

), øgedes gennemsnitligt AUC for total-

ezetimib ca. 1,5 gange sammenlignet med raske frivillige (n=9). Dette resultat vurderes

ikke at være klinisk relevant. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat

nyrefunktion.

En enkelt patient i denne undersøgelse (nyretransplanteret og i behandling med mange

lægemidler, herunder ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-ezetimib.

Køn

Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos

mænd. LDL-C reduktionen og sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos mænd og kvinder,

55367_spc.docx

Side 20 af 22

der er behandlet med ezetimibe. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig på baggrund af

køn.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Dyrestudier vedrørende den kroniske toksicitet af ezetimib identificerede ingen organer,

der var udsat for toksisk effekt. I hunde, der blev behandlet i 4 uger med ezetimib (

0,03

mg/kg/dag), øgedes kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5

gange. I et etårig studie med hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes

imidlertid ingen forhøjet incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære effekter.

Signifikansen af disse data hos mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet med

terapeutisk brug af ezetimib kan ikke udelukkes.

I studier med administration af ezetimib sammen med statiner var de toksiske effekter

hovedsageligt de samme som dem, der typisk er forbundet med statiner. Nogle af de

toksiske effekter var mere udtalte end observeret under behandling med statiner alene.

Dette tilskrives farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner ved

kombinationsterapi. Ingen af disse interaktioner forekom i de kliniske studier. Myopati

fandtes kun hos rotter efter doser, som var mange gange højere end de humane,

terapeutiske doser (ca. 20 gange over AUC niveauet for statiner og 500 til 2.000 gange

over AUC niveauet for de aktive metabolitter).

I en serie af in vivo- og in vitro-assays viste ezetimib, givet alene eller i kombination med

statiner, intet genotoksisk potentiale. Langtidscarcinogenicitet-assays med ezetimib var

negative.

Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter, var ikke teratogent hos

rotter og kaniner og påvirkede heller ikke den prænatale eller postnatale udvikling.

Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, som fik gentagne doser

på 1.000 mg/kg/dag. Samtidig administration af ezetimib og statiner var ikke teratogent i

rotter. Hos gravide kaniner observeredes et lille antal skeletale misdannelser

(sammenvoksede bryst- og haleknogler, reduceret antal haleknogler). Samtidig

administration af ezetimib og lovastatin resulterede i embryoletale effekter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Majsstivelse, prægelatineret

Mikrokrystallinsk cellulose PH 101

Croscarmellosenatrium, type A

Povidon K 30

Natriumlaurilsulfat

Silica, kolloid vandfri

Stearinsyre

Poloxamer 407

55367_spc.docx

Side 21 af 22

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

24 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/ACLAR/PVC-Al-blisterpakning.

Pakningsstørrelser: 14, 28, 28×1, 30, 30×1, 50, 90, 90×1, 98, 98×1, 100, 105 og 120 stk.

HDPE-beholder med PP-børnesikret lukning med indre forsegling til induktionsforsegling

med silicagel-tørremiddel.

Pakningsstørrelser: 100 og 105 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA

Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55367

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

24. maj 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

28. august 2017

55367_spc.docx

Side 22 af 22