Estaldem

3. juli 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Estaldem, depottabletter

0.

D.SP.NR.

29532

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Estaldem

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

mg/2,5

mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 5 mg oxycodonhydrochlorid svarende til 4,5 mg oxycodon og

naloxonhydrochloriddihydrat svarende til 2,5 mg naloxonhydrochlorid og 2,25 mg

naloxon.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver depottablet indeholder

16,0 mg lactose.

mg/5

mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 10 mg oxycodonhydrochlorid svarende til 9,0 mg oxycodon

og naloxonhydrochloriddihydrat svarende til 5,0 mg naloxonhydrochlorid og 4,5 mg

naloxon.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver depottablet indeholder

32,0 mg lactose.

mg/10

mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 20 mg oxycodonhydrochlorid svarende til 18,0 mg oxycodon

og naloxonhydrochloriddihydrat svarende til 10,0 mg naloxonhydrochlorid og 9,0 mg

naloxon.

mg/20

mg depottabletter

Hver depottablet indeholder 40 mg oxycodonhydrochlorid svarende til 36,0 mg oxycodon

og naloxonhydrochloriddihydrat svarende til 20,0 mg naloxonhydrochlorid og 18,0 mg

naloxon.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

55087_spc.docx

Side 1 af 19

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottabletter.

Estaldem 5

mg/2,5

mg depottabletter

Lyseblå, runde, konvekse filmovertrukne tabletter med en nominel diameter på 7,2 mm.

Estaldem 10

mg/5

mg depottabletter

Hvide til råhvide, ovale, konvekse filmovertrukne tabletter med en nominel længde på

13,2 mm.

Estaldem 20

mg/10

mg depottabletter

Lyserøde, ovale, konvekse filmovertrukne tabletter med en nominel længde på 10,2 mm.

Estaldem 40

mg/20

mg depottabletter

Lysorange til okkerfarvede, ovale, konvekse filmovertrukne tabletter med en nominel

længde på 13,2 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Stærke smerter, som kun kan behandles tilstrækkeligt med opioidanalgetika.

Opioidantagonisten naloxon modvirker opioidinduceret obstipation, idet oxycodons

virkning på opioidreceptorerne lokalt i mave-tarm-kanalen blokeres.

Estaldem er godkendt til behandling af voksne.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Analgesi

Den analgetiske effekt af Estaldem er ækvivalent med oxycodonhydrochlorid i

depotformuleringer.

Dosis bør justeres i forhold til smerteintensitet og den enkelte patients respons. Medmindre

andet er foreskrevet, skal Estaldem administreres som følger:

Voksne

Den normale initialdosis til opioidnaive patienter er 10 mg/5 mg oxycodon-

hydrochlorid/naloxonhydrochlorid hver 12. time.

Patienter, som allerede er i behandling med opioider, kan starte med højere doser af

Estaldem, afhængigt af tidligere erfaringer med opioidbehandling.

Estaldem 5 mg/2,5 mg er beregnet til titrering af dosis ved opstart af opioidbehandling og

ved individuel justering af dosis.

55087_spc.docx

Side 2 af 19

Den maksimale døgndosis af Estaldem er 160 mg oxycodonhydrochlorid og 80 mg

naloxonhydrochlorid. Den maksimale daglige dosis er forbeholdt patienter, som tidligere

har været i behandling med en stabil dosis af oxycodon/naloxon, og som har behov for en

øget dosis. Der bør tages særligt hensyn til patienter med nedsat nyrefunktion og patienter

med let nedsat leverfunktion, hvis en øget dosis overvejes. Til patienter, som har brug for

en højere dosis, kan behandlingen suppleres med oxycodonhydrochlorid i

depotformulering givet samtidigt, idet der tages højde for den maksimale døgndosis på

400 mg oxycodonhydrochlorid i depotformulering. Supplement med

oxycodonhydrochlorid kan reducere naloxonhydrochlorids gavnlige effekt på

tarmfunktionen.

Ved seponering af behandling med Estaldem og efterfølgende skift til et andet opioid kan

det forventes, at tarmfunktionen forværres.

Nogle patienter, som tager Estaldem efter en fast doseringsplan, har behov for

hurtigtvirkende analgetika som nødmedicin ved gennembrudssmerter. Estaldem er en

depotformulering og er derfor ikke egnet til behandling af gennembrudssmerter. Ved

behandling af gennembrudssmerter skal en enkelt dosis nødmedicin udgøre ca. 1/6 af den

totale døgndosis af oxycodonhydrochlorid. Brug af nødmedicin mere end to gange daglig

indikerer normalt, at den anvendte dosis Estaldem skal øges. Justering af dosis foretages i

trin på 5 mg/2,5 mg eller om nødvendigt 10 mg/5 mg, oxycodonhydrochlorid/naloxon-

hydrochlorid to gange daglig med 1-2 dages mellemrum, indtil der er opnået en stabil

dosis. Så længe det er nødvendigt med smertebehandling, er målet at finde en

patientspecifik dosis, som ved to daglige doser giver tilstrækkelig smertelindring med så

lidt nødmedicin som muligt.

Den fastsatte dosis Estaldem administreres to gange daglig i henhold til fast doseringsplan.

For de fleste patienter passer det med jævnt fordelt administration (samme dosis givet hver

12. time, morgen og aften). Nogle patienter kan, afhængigt af deres smertetilstand, have

gavn af en ujævnt fordelt dosering tilrettelagt efter smertemønsteret. Generelt bør den

lavest effektive dosis analgetikum anvendes.

Ved behandling af non-maligne smerter er en daglig dosis på op til 40 mg/20 mg

oxycodonhydrochlorid/naloxonhydrochlorid normalt tilstrækkelig, men det kan dog være

nødvendigt at anvende højere dosis.

Ældre

Som for yngre voksne afhænger dosis af smertens intensitet eller RLS-symptomer og af

den enkelte patients respons.

Patienter med nedsat leverfunktion

Et klinisk forsøg har vist, at plasmakoncentrationen af både oxycodon og naloxon er

forhøjet hos patienter med nedsat leverfunktion. Koncentrationen af naloxon blev påvirket

i højere grad end koncentrationen af oxycodon (se pkt. 5.2). Den kliniske betydning af, at

patienter med nedsat leverfunktion eksponeres for en relativt høj koncentration af naloxon,

kendes endnu ikke. Estaldem bør anvendes med forsigtighed til patienter med let nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.4). Estaldem er kontraindiceret til patienter med moderat til svært

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

55087_spc.docx

Side 3 af 19

Patienter med nedsat nyrefunktion

Et klinisk forsøg har vist, at plasmakoncentrationen af både oxycodon og naloxon er

forhøjet hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Koncentrationen af naloxon

blev påvirket i højere grad end koncentrationen af oxycodon. Den kliniske betydning af, at

patienter med nedsat nyrefunktion eksponeres for en relativt høj koncentration af naloxon,

kendes endnu ikke. Estaldem bør anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Estaldems sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Til oral anvendelse.

Den fastsatte dosis Estaldem administreres to gange daglig i henhold til fast doseringsplan.

Estaldem depottabletter kan tages sammen med eller uafhængigt af føde og skal tages med

en tilstrækkelig mængde væske. Depottabletterne skal synkes hele og må ikke deles, tygges

eller knuses.

Behandlingsvarighed

Estaldem må ikke anvendes i længere tid end højst nødvendigt. Hvis sygdommens type og

sværhedsgrad nødvendiggør længerevarende behandling, skal patienten overvåges nøje og

regelmæssigt for at vurdere, om og i hvilket omfang fortsat behandling er nødvendig.

Analgesi

Når opioidbehandling ikke længere er nødvendig, anbefales det at reducere den daglige

dosis gradvist (se pkt. 4.4).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

Enhver situation, hvor opioider er kontraindiceret

Svær respirationsdepression med hypoxi og/eller hyperkapni

Svær kronisk obstruktiv lungesygdom

Cor pulmonale

Svær bronkial astma

Ikke-opioidinduceret paralytisk ileus

Moderat til svært nedsat leverfunktion

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Den største risiko ved overdosering af opioider er respirationsdepression.

Der skal udvises forsigtighed ved administration af Estaldem til ældre eller svækkede

patienter, patienter med opioidinduceret paralytisk ileus, patienter med svært nedsat

55087_spc.docx

Side 4 af 19

lungefunktion, patienter med søvnapnø, myksødem, hypothyroidisme, Addisons sygdom

(binyrebarkinsufficiens), forgiftningspsykose, cholelithiasis, prostatahypertrofi,

alkoholisme, delirium tremens, pancreatitis, hypotension, hypertension, allerede

eksisterende hjerte-kar-sygdomme, hovedskader (pga. risiko for øget intrakranielt tryk),

epilepsi eller tendens til krampeanfald samt hos patienter, der er i behandling med

MAO-hæmmere.

Der skal også udvises forsigtighed ved administration af Estaldem til patienter med let

nedsat lever- eller nyrefunktion. Det er især nødvendigt, at patienter med svært nedsat

nyrefunktion monitoreres omhyggeligt.

Diarré kan betragtes som en mulig bivirkning af naloxon.

Patienter, der er i langtidsbehandling med høje opioiddoser, kan initialt få

seponeringssymptomer ved skift til Estaldem. Sådanne patienter kræver særlig

opmærksomhed.

Estaldem er ikke egnet til behandling af abstinenssymptomer.

Langtidsbehandling med Estaldem kan medføre udvikling af tolerance, hvilket kan

nødvendiggøre brug af højere doser for at opnå den ønskede effekt. Kronisk brug af

Estaldem kan medføre fysisk afhængighed. Der kan forekomme abstinenssymptomer ved

pludselig seponering af behandlingen. Hvis behandling med Estaldem ikke længere er

nødvendig, anbefales det at reducere den daglige dosis gradvist for at undgå, at der opstår

seponeringssymptomer (se pkt. 4.2).

Der er risiko for udvikling af psykisk afhængighed af opioidanalgetika, inklusive

Estaldem. Der skal udvises særlig forsigtighed ved brug af Estaldem til patienter, som

tidligere har haft et alkohol- eller stofmisbrug. Oxycodon alene har en misbrugsprofil

svarende til andre stærke opioidagonister.

Depottabletterne skal sluges hele for ikke at ødelægge den forlængede virkning. De må

ikke deles, tygges eller knuses. Deling, tygning eller knusning af depottabletterne før

indtagelse fører til hurtigere frigivelse af de aktive substanser og absorption af en potentielt

dødelig dosis af oxycodon (se pkt. 4.9).

Patienter, der har oplevet somnolens og/eller et pludseligt søvnanfald, må ikke føre

motorkøretøjer eller betjene maskiner. Derudover kan det overvejes at reducere dosis eller

seponere behandlingen. På grund af mulige additive virkninger, bør der udvises

forsigtighed, når patienter tager andre sedativa i kombination med Estaldem (se pkt. 4.5

og 4.7).

Hvis Estaldem tages sammen med alkohol, kan bivirkningerne af Estaldem øges. Samtidig

brug bør undgås.

Estaldems sikkerhed og virkning er ikke blevet undersøgt hos børn og unge under 18 år, og

det frarådes derfor at anvende Estaldem til børn og unge under 18 år.

Der er ingen klinisk erfaring med behandling af patienter med peritoneal carcinomatose

eller sub-okklusivt syndrom i fremskredne stadier af cancer i fordøjelsessystemet eller

bækkenet. Estaldem bør derfor ikke anvendes til denne patientgruppe.

55087_spc.docx

Side 5 af 19

Estaldem bør ikke anvendes præoperativt eller i 12-24 timer efter operationen. Tidspunktet

for, hvornår behandling med Estaldem kan påbegyndes postoperativt, afhænger af type og

omfang af operationen, anvendt anæstesi, anden medicinering og patientens tilstand og

kræver derfor en grundig afvejning af fordele og risici for den enkelte patient.

Narkomaner bør på det kraftigste frarådes at misbruge Estaldem.

Hos personer, der er afhængige af opioider som f.eks. heroin, morfin eller methadon, vil en

delt, tygget eller knust tablet ved parenteral, nasal eller oral indtagelse medføre markante

abstinenssymptomer eller forværring af allerede eksisterende symptomer (se pkt. 4.9).

Dette skyldes naloxons antagonistiske egenskaber over for opioidreceptorer.

Estaldem består af en dobbelt polymermatrix, der kun er beregnet til oral anvendelse. I

tilfælde af misbrug i form af parenteral injektion kan depottablettens hjælpestoffer (især

talcum) medføre lokale vævsnekroser, granulomer i lungerne eller andre alvorlige,

potentielt dødelige hændelser.

Den tomme depottabletmatrix kan evt. ses i afføringen.

Estaldem 5 mg/2,5 mg og 10 mg/5 mg depottabletter indeholder lactose. Estaldem

5 mg/2,5 mg og 10 mg/5 mg bør ikke anvendes til patienter med sjælden arvelig

galactoseintolerans (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

CNS-depressiva (f.eks. andre opioider, sedativa, hypnotika, antidepressiva, phenothiaziner,

neuroleptika, antihistaminer og antiemetika) kan forstærke den CNS-dæmpende effekt

(f.eks. respirationsdepression) af Estaldem.

Alkohol kan forstærke de farmakodynamiske virkninger af Estaldem; samtidig brug bør

undgås.

Der er observeret klinisk relevante ændringer i INR (International Normalized Ratio eller

Quick-value) i begge retninger hos enkeltpersoner ved samtidig administration af

oxycodon og coumarin-antikoagulantia.

Oxycodon metaboliseres hovedsageligt via CYP3A4 og delvist via CYP2D6 (se pkt. 5.2).

Disse metaboliseringsvejes aktiviteter kan hæmmes eller fremmes af forskellige samtidigt

administrerede lægemidler eller kostelementer. Om nødvendigt skal Estaldem-doserne

justeres i overensstemmelse hermed.

CYP3A4-hæmmere såsom makrolidantibiotika (f.eks. clarithromycin, erythromycin,

telithromycin), azolantimykotika (f.eks. ketoconazol, voriconazol, itraconazol,

posaconazol), proteasehæmmere (f.eks. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir),

cimetidin og grapefrugtjuice kan forårsage nedsat udskillelse af oxycodon, hvilket kan

medføre en stigning i oxycodonkoncentrationen i blodet. Det kan være nødvendigt at

foretage dosisreduktion og efterfølgende fornyet titrering af Estaldem.

CYP3A4-induktorer såsom rifampicin, carbamazepin, phenytoin og perikon kan fremkalde

metabolisering af oxycodon og forårsage øget udskillelse af lægemidlet, hvilket medfører

55087_spc.docx

Side 6 af 19

et fald i oxycodonkoncentrationen i blodet. Der skal udvises forsigtighed, og yderligere

titrering kan være nødvendig for at opnå tilstrækkelig symptomkontrol.

I teorien kan lægemidler, der hæmmer CYP3A4-aktiviteten, som paroxetin, fluoxetin og

quinidin forårsage nedsat udskillelse af oxycodon, hvilket kan medføre en stigning i

oxycodonkoncentrationen i blodet. Samtidig administration med CYP2D6-hæmmere havde

en ubetydelig indvirkning på elimineringen af oxycodon og havde heller ingen indflydelse

på oxycodons farmakodynamiske virkninger.

In vitro-metabolismeforsøg indikerer, at der ikke kan forventes klinisk relevante

interaktioner mellem oxycodon og naloxon.

Der er minimal sandsynlighed for klinisk relevante interaktioner mellem paracetamol,

acetylsalicylsyre eller naltrexon og oxycodon/naloxon-kombinationen i terapeutiske

koncentrationer.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der foreligger ingen data om fertilitet.

Graviditet

Der er ingen erfaring med anvendelse af oxycodon/naloxon til gravide eller i forbindelse

med fødsel. Data fra et begrænset antal tilfælde, hvor den gravide blev behandlet med

oxycodon, indikerer ingen risiko for medførte abnormiteter. Erfaringsgrundlaget for

anvendelse af naloxon til gravide er ringe. Den systemiske optagelse af naloxon efter

administration af oxycodon/naloxon-depottabletter er dog relativt lav (se pkt. 5.2). Både

oxycodon og naloxon passerer placenta. Der er ikke udført dyreforsøg med

oxycodon/naloxon-kombinationen (se pkt. 5.3). Dyreforsøg, hvor oxycodon eller naloxon

blev givet hver for sig, indikerer ingen teratogen eller embryotoksisk effekt.

Længerevarende brug af oxycodon under graviditet kan forårsage seponeringssymptomer

hos den nyfødte. Brug af oxycodon under fødslen kan forårsage respirationsdepression hos

den nyfødte.

Estaldem må kun anvendes under graviditet, såfremt fordelene opvejer risici for det ufødte

eller nyfødte barn.

Amning

Oxycodon udskilles i modermælk. Mælk/plasma-koncentrationsratio er 3,4:1, og det er

derfor muligt, at oxycodon kan påvirke det ammede barn. Det er usikkert, om naloxon også

udskilles i modermælk. Den systemiske koncentration af naloxon efter administration af

oxycodon/naloxon-depottabletter er dog meget lav (se pkt. 5.2). Det kan ikke udelukkes, at

specielt gentagen indtagelse af Estaldem kan udgøre en risiko for det ammede barn.

Amning bør ophøre under behandling med Estaldem.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mærkning.

Estaldem påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Dette gælder især ved starten af behandlingen, ved øgning af dosis eller skift af præparat

og ved samtidig indtagelse af Estaldem og stoffer med CNS-dæmpende effekt. Ved stabil

55087_spc.docx

Side 7 af 19

dosis er et generelt forbud ikke nødvendigt. Vurdering af evnen til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner skal ske i samråd mellem patienten og dennes læge.

Patienter, der behandles med Estaldem, og som oplever somnolens og/eller pludselige

søvnanfald, skal advares mod at føre motorkøretøjer eller foretage sig noget, hvor nedsat

opmærksomhed kan bringe dem selv eller andre i risiko for alvorlig fare eller død (f.eks.

betjening af maskiner), indtil sådanne gentagne anfald og tilfælde af somnolens er

forsvundet (se også pkt. 4.4 og 4.5).

4.8

Bivirkninger

Følgende frekvenser danner grundlag for vurdering af bivirkninger:

Meget almindelig (≥ 1/10)

Almindelig (≥ 1/100 til < 1/10)

Ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

Meget sjælden (< 1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

Bivirkninger ved smertebehandling

Systemorgan-klasse

MedDRA

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolisme og ernæring

Nedsat, evt.

manglende,

appetit

Psykiske forstyrrelser

Insomni

Abnorme tanker

Angst

Konfusion

Depression

Nervøsitet

Rastløshed

Eufori

Hallucinationer

Mareridt

Nervesystemet

Svimmelhed

Hovedpine

Døsighed

Konvulsioner

Opmærksomheds-

forstyrrelse

Taleforstyrrelse

Synkope

Tremor

Paræstesi

Sedation

Øjne

Synsnedsættelse

Øre og labyrint

Vertigo

Hjerte

Angina pectoris

Palpitationer

Takykardi

Vaskulære sygdomme

Hedeture

Blodtryksfald

Blodtryksstigning

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Rinoré

Hoste

Gaben

Respirations-

depression

Mave-tarm-kanalen

Abdominalsmerter

Obstipation

Diarré

Abdominal

distension

Tandsygdomme

Opstød

55087_spc.docx

Side 8 af 19

Mundtørhed

Dyspepsi

Opkastning

Kvalme

Flatulens

Lever og galdeveje

Forhøjede

leverenzymer

Galdestenskolik

Hud og subkutane væv

Pruritus

Hudreaktioner

Hyperhidrose

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Muskelkramper

Muskeltrækninger

Myalgi

Nyrer og urinveje

Pludselig

vandladningstrang

Urinretention

Det reproduktive system

og mammae

Erektil

dysfunktion

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Træthed

Brystsmerter

Kulderystelser

Abstinens-

symptomer

Generel

utilpashed

Smerter

Perifere ødemer

Undersøgelser

Vægttab

Vægtøgning

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Kvæstelser fra

uheld

især personer med epilepsi eller tendens til krampeanfald

især hos patienter med koronararteriesygdom i anamnesen

Yderligere kendte bivirkninger for den aktive substans oxycodonhydrochlorid:

På grund af dets farmakologiske egenskaber kan oxycodonhydrochlorid medføre

respirationsdepression, miosis, bronkospasmer og kramper i glat muskulatur såvel som

undertrykkelse af hosterefleksen.

Systemorgan-

klasse MedDRA

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Herpes simplex

Immunsystemet

Anafylaktisk

reaktion

Metabolisme og

ernæring

Dehydrering

Øget appetit

Psykiske

forstyrrelser

Humørsvingninger

og personligheds-

forandringer

Nedsat

aktivitetsniveau

Psykomotorisk

hyperaktivitet

Agitation

Perceptionsfor-

styrrelser (f.eks.

manglende

virkelighedssans)

Nedsat libido

Afhængighed

55087_spc.docx

Side 9 af 19

Nervesystemet

Koncentrations-

besvær

Migræne

Dysgeusi

Hypertoni

Ufrivillige

muskelsam-

mentrækninger

Hypæstesi

Koordinations-

forstyrrelser

Øre og labyrint

Nedsat hørelse

Vaskulære

sygdomme

Vasodilatation

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dysfoni

Mave-tarm-kanalen

Hikke

Dysfagi

Ileus

Sår i munden

Stomatit

Melæna

Gingival blødning

Lever og galdeveje

Cholestase

Hud og subkutane

væv

Tør hud

Urticaria

Nyrer og urinveje

Dysuri

Det reproduktive

system og mammae

Amenoré

Almene symptomer

og reaktioner på

administrations-

stedet

Ødemer

Tørst

Tolerance

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Afhængig af anamnesen kan en overdosis af Estaldem manifestere sig ved symptomer

udløst af enten oxycodon (opioidreceptoragonist) eller naloxon (opioidreceptorantagonist).

Symptomer på overdosering med oxycodon inkluderer miosis, respirationsdepression,

somnolens, som kan udvikle sig til stupor, skeletmuskelslaphed, bradykardi og

hypotension. I svære tilfælde kan der forekomme koma, ikke-kardiogent lungeødem og

kredsløbskollaps, hvilket kan resultere i dødsfald.

55087_spc.docx

Side 10 af 19

Overdosering med naloxon alene er usandsynlig.

Behandling

Abstinenssymptomer, som er forårsaget af en overdosis med naloxon, skal behandles

symptomatisk under tæt overvågning.

Ved symptomer på oxycodonoverdosis kan der indgive en opioidantagonist (f.eks.

naloxonhydrochlorid 0,4-2 mg intravenøst). Indgift af enkeltdoser skal gentages med 2-3

minutters mellemrum afhængigt af den kliniske situation. Det er muligt at foretage

intravenøs infusion af 2 mg naloxonhydrochlorid i 500 ml 0,9 % isotonisk saltvand eller

5 % dextroseopløsning (svarende til 0,004 mg/ml naloxon). Infusionshastigheden skal

justeres i forhold til de tidligere bolusinjektioner og patientens respons. Ventrikelskylning

kan overvejes.

Om nødvendigt skal der anvendes understøttende behandling (mekanisk ventilation, ilt,

administration af vasopressorer og væskeinfusion) ved ledsagende kredsløbsshock. Ved

hjertestop eller hjertearytmier kan hjertemassage eller defibrillering være indiceret. Om

nødvendigt skal der iværksættes mekanisk ventilation, og væske- og elektrolytbalancen

skal opretholdes.

4.10

Udlevering

A§4

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 02 AA 55. Analgetica, opioider, naturlige opioidalkaloider.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Oxycodon og naloxon udviser affinitet til kappa-, my- og delta-opioidreceptorer i hjerne,

rygmarv og perifere organer (f.eks. tarme). Oxycodon indvirker på disse receptorer som

opioidagonist og binder til de endogene opioidreceptorer i CNS. Naloxon er derimod en

ren antagonist, der indvirker på alle typer af opioidreceptorer.

Farmakodynamisk virkning

På grund af en udtalt første-passage-metabolisme er biotilgængeligheden for naloxon efter

oral administration <3 %. Det er således usandsynligt, at der er nogen klinisk relevant

systemisk effekt. Kompetitiv antagonisme mellem oxycodon og naloxon ved

opioidreceptorerne i tarmene bevirker, at naloxon reducerer de bivirkninger fra mave-tarm-

kanalen, der er typiske for opioidbehandling.

Klinisk virkning og sikkerhed

Opioider kan påvirker hypothalamus-hypofyse-adrenal- eller hypothalamus-hypofyse-

gonade-aksen. Observerede ændringer inkluderer stigning af prolactin i serum og reduktion

af cortisol- og testosteronniveauerne i plasma. Der kan være kliniske symptomer som følge

af disse hormonændringer.

55087_spc.docx

Side 11 af 19

I prækliniske forsøg har naturlige opioider udvist forskellig effekt på immunsystemet. Det

vides ikke, om disse observationer har nogen klinisk betydning. Det er uvist, om oxycodon

(et semi-syntetisk opioid) har samme effekt på immunsystemet som naturlige opioider.

Analgesi

I et 12-ugers, dobbeltblindet parallelgruppeforsøg med 322 patienter med opioidinduceret

obstipation havde patienter, som blev behandlet med oxycodonhydrochlorid-

naloxonhydrochlorid, i den sidste uge af behandlingsperioden gennemsnitligt én komplet,

spontan (uden forudgående brug af laksantia) afføring mere end de patienter, der blev

behandlet med tilsvarende doser af oxycodon-depottabletter (p<0,0001). Brugen af

laksantia i de første fire uger var signifikant lavere i oxycodon-naloxon-gruppen

sammenlignet med oxycodon-monoterapigruppen (henholdsvis 31 % og 55 %, p<0,0001).

Lignende resultater blev vist i et studie med 265 patienter med non-maligne smerter, hvor

oxycodonhydrochlorid/naloxonhydrochlorid i daglige doser på 60 mg/30 mg til

80 mg/40 mg blev sammenlignet med oxycodonhydrochlorid-monoterapi i samme

dosisinterval.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Oxycodonhydrochlorid

Absorption

Oxycodon har en høj absolut biotilgængelighed på op til 87 % efter oral administration.

Fordeling

Efter absorption fordeles oxycodon i hele kroppen. Plasmaproteinbindingen er ca. 45 %.

Oxycodon passerer placenta og kan udskilles i modermælk.

Biotransformation

Oxycodon metaboliseres i mave-arm-kanalen og leveren til noroxycodon og oxymorphon

samt forskellige glucuronidkonjugater. Noroxycodon, oxymorphon og noroxymorphon

dannes via cytochrom P450-systemet. Quinidin reducerer dannelse af oxymorphon i

mennesker uden væsentligt at influere oxycodons farmakodynamik. Metabolitternes bidrag

til den samlede farmakodynamiske effekt er uden betydning.

Elimination

Oxycodon og dets metabolitter udskilles både i urin og fæces.

Naloxonhydrochlorid

Absorption

Ved oral administration har naloxon en meget lav systemisk biotilgængelighed på < 3 %.

Fordeling

Naloxon passerer placenta. Det er usikkert, om naloxon udskilles i brystmælk.

55087_spc.docx

Side 12 af 19

Biotransformation og elimination

Efter parenteral administration er plasmahalveringstiden ca. en time. Virkningsvarigheden

er afhængig af dosis og administrationsmåde; intramuskulær injektion giver en mere

langvarig effekt end intravenøs injektion. Naloxon metaboliseres i leveren og udskilles i

urinen. Hovedmetabolitterne er naloxonglucuronid, 6-beta-naloxol og dets glucuronid.

Kombinationen af oxycodonhydrochlorid/naloxonhydrochlorid (Estaldem)

Farmakokinetiske/farmakodynamiske relationer

Oxycodons farmakokinetiske egenskaber i oxycodon/naloxonhydrochlorid-depottabletter

svarer til dem, der opnås ved samtidig administration af oxycodonhydrochlorid-

depottabletter og naloxonhydrochlorid-depottabletter.

Alle styrker af Estaldem er indbyrdes ombyttelige.

Efter oral administration af oxycodon/naloxonhydrochlorid-depottabletter i

maksimumdosis til raske forsøgspersoner er plasmakoncentrationen af naloxon så lav, at

det ikke er muligt at gennemføre farmakokinetiske analyser. Farmakokinetiske analyser

udføres med naloxon-3-glucuronid som surrogatmarkør, da plasmakoncentrationen af

denne er målbar.

Efter indtagelse af et morgenmåltid med højt fedtindhold steg biotilgængeligheden og den

maksimale plasmakoncentration (C

) af oxycodon med henholdsvis 16 % og 30 % i

gennemsnit sammenlignet med administration på fastende mave. Dette blev vurderet som

værende klinisk irrelevant, hvorfor oxycodone/naloxonhydrochlorid-depottabletter kan

tages med eller uden føde (se pkt. 4.2).

In vitro-undersøgelser af lægemiddelmetabolisering tyder på, at klinisk relevante

interaktioner i forbindelse med brugen af oxycodon/naloxonhydrochlorid-depottabletter er

usandsynlige.

Ældre

Oxycodon

for oxycodon steg gennemsnitligt til 118 % (90 % konfidensinterval: 103, 135) hos

ældre forsøgspersoner sammenlignet med yngre forsøgspersoner. C

for oxycodon steg

gennemsnitligt til 114 % (90 % konfidensinterval: 102, 127). C

for oxycodon steg

gennemsnitligt til 128 % (90 % konfidensinterval: 107, 152).

Naloxon

for naloxon steg gennemsnitligt til 182 % (90 % konfidensinterval: 123, 270) hos

ældre forsøgspersoner sammenlignet med yngre forsøgspersoner. C

for naloxon steg

gennemsnitligt til 173 % (90 % konfidensinterval: 107, 280). C

for naloxon steg

gennemsnitligt til 317 % (90 % konfidensinterval: 142, 708).

55087_spc.docx

Side 13 af 19

Naloxon-3-glucuronid

for naloxon-3-glucuronid steg gennemsnitligt til 128 % (90 % konfidensinterval:

113, 147) hos ældre forsøgspersoner sammenlignet med yngre forsøgspersoner. C

naloxon-3-glucuronid steg gennemsnitligt til 127 % (90 % konfidensinterval: 112, 144).

for naloxon-3-glucuronid steg gennemsnitligt til 125 % (90 % konfidensinterval: 105,

148).

Patienter med nedsat leverfunktion

Oxycodon

for oxycodon steg gennemsnitligt til 143 % (90 % C.I : 111, 184), 319 % (90 %

konfidensinterval: 248, 411) og 310 % (90 % konfidensinterval: 241, 398) hos

forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært nedsat leverfunktion sammenlignet

med raske forsøgspersoner. C

for oxycodon steg gennemsnitligt til 120 % (90 %

konfidensinterval: 99, 144), 201 % (90 % konfidensinterval: 166, 242) og 191 % (90 %

konfidensinterval: 158, 231) hos forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært

nedsat leverfunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner. t

1/2Z

for oxycodon steg

gennemsnitligt til 108 % (90 % C.I : 70, 146), 176 % (90 % konfidensinterval: 138, 215)

og 183 % (90 % konfidensinterval: 145, 221) hos forsøgspersoner med henholdsvis let,

moderat og svært nedsat leverfunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Naloxon

for naloxon steg gennemsnitligt til 411 % (90 % konfidensinterval: 152, 1112),

11518 % (90 % konfidensinterval: 4259, 31149) og 10666 % (90 % konfidensinterval:

3944, 28847) hos forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært nedsat

leverfunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner. C

for naloxon steg

gennemsnitligt til 193 % (90 % konfidensinterval: 115, 324), 5292 % (90 %

konfidensinterval: 3148, 8896) og 5252 % (90 % konfidensinterval: 3124, 8830) hos

forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært nedsat leverfunktion sammenlignet

med raske forsøgspersoner. Grundet utilstrækkelige data er t

1/2Z

for naloxon og den

tilsvarende AUC

ikke udregnet. Sammenligningerne af biotilgængeligheden for naloxon

er derfor baseret på AUC

-værdier.

Naloxon-3-glucuronid

for naloxon-3-glucuronid steg gennemsnitligt til 157 % (90 % C.I : 89, 279),

128 % (90 % konfidensinterval: 72, 227) og 125 % (90 % konfidensinterval: 71, 222) hos

forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært nedsat leverfunktion sammenlignet

med raske forsøgspersoner. C

for naloxon-3-glucuronid steg gennemsnitligt til 141 %

(90 % konfidensinterval: 100, 197), 118 % (90 % konfidensinterval: 84, 166) og faldt til

98 % (90 % konfidensinterval: 70, 137) hos forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat

og svært nedsat leverfunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner. t

1/2Z

for naloxon-

3-glucuronid steg gennemsnitligt til 117 % (90 % C.I : 72, 161), faldt til 77 % (90 %

konfidensinterval: 32, 121) og faldt til 94 % (90 % konfidensinterval: 49, 139) hos

forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært nedsat leverfunktion sammenlignet

med raske forsøgspersoner.

55087_spc.docx

Side 14 af 19

Patienter med nedsat nyrefunktion

Oxycodon

for oxycodon steg gennemsnitligt til 153 % (90 % C.I : 130, 182), 166 % (90 %

konfidensinterval: 140, 196) og 224 % (90 % konfidensinterval: 190, 266) hos

forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion sammenlignet

med raske forsøgspersoner. C

for oxycodon steg gennemsnitligt til 110 % (90 %

konfidensinterval: 94, 129), 135 % (90 % konfidensinterval: 115, 159) og 167 % (90 %

konfidensinterval: 142, 196) hos forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært

nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner. t

1/2Z

for oxycodon steg

gennemsnitligt til 149 %, 123 % og 142 % hos forsøgspersoner henholdsvis let, moderat og

svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Naloxon

for naloxon steg gennemsnitligt til 2850 % (90 % konfidensinterval: 369, 22042),

3910 % (90 % konfidensinterval: 506, 30243) og 7612 % (90 % konfidensinterval: 984,

58871) hos forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion

sammenlignet med raske forsøgspersoner. C

for naloxon steg gennemsnitligt til 1076 %

(90 % konfidensinterval: 154, 7502), 858 % (90 % konfidensinterval: 123, 5981) og

1675 % (90 % konfidensinterval: 240, 11676) hos forsøgspersoner med henholdsvis let,

moderat og svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner. Grundet

utilstrækkelige data er t

1/2Z

for naloxon og den tilsvarende AUC

ikke udregnet.

Sammenligningerne af biotilgængeligheden for naloxon er derfor baseret på AUC

-værdier.

Resultaterne kan være påvirket af, at det ikke har været muligt fuldstændigt at karakterisere

naloxons plasmaprofil hos raske forsøgspersoner.

Naloxon-3-glucuronid

for naloxon-3-glucuronid steg gennemsnitligt til 220 % (90 % C.I : 148, 327),

370 % (90 % konfidensinterval: 249, 550) og 525 % (90 % konfidensinterval: 354, 781)

hos forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion

sammenlignet med raske forsøgspersoner. C

for naloxon-3-glucuronid steg

gennemsnitligt til 148 % (90 % konfidensinterval: 110, 197), 202 % (90 %

konfidensinterval: 151, 271) og 239 % (90 % konfidensinterval: 179, 320) hos

forsøgspersoner med henholdsvis let, moderat og svært nedsat nyrefunktion sammenlignet

med raske forsøgspersoner. t

1/2Z

for naloxon-3-glucuronid viste ingen væsentlige ændringer

mellem forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion og raske forsøgspersoner.

Misbrug

For ikke at beskadige tablettens depotegenskaber må Estaldem hverken deles, knuses eller

tygges, da det vil medføre hurtig frigivelse af de aktive stoffer. Endvidere har naloxon

langsommere eliminationshastighed, når det administreres intranasalt. Begge egenskaber

betyder, at Estaldem ikke vil have den forventede effekt. Hos oxycodon-afhængige rotter

resulterede intravenøs administration af oxycodonhydrochlorid/naloxonhydrochlorid i

forholdet 2:1 abstinenssymptomer.

55087_spc.docx

Side 15 af 19

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der foreligger ingen data om oxycodon/-naloxon-kombinationens reproduktionstoksicitet.

Forsøg med de aktive substanser hver for sig viste, at oxycodon ikke havde nogen effekt på

fertilitet eller tidlig fosterudvikling hos han- og hunrotter i doser op til 8 mg/kg

legemsvægt. Endvidere blev der ikke set abnormiteter hos rotter i doser op til 8 mg/kg og

hos kaniner i doser op til 125 mg/kg legemsvægt. Ved statistisk analyse af resultater for

individuelle kaninfostre blev der dog observeret en dosisrelateret stigning i

udviklingsforstyrrelser (øget hyppighed af 27 præsakrale hvirvler og ekstra sæt ribben).

Ved statistisk analyse af resultater for kuld var det kun hyppigheden af 27 præsakrale

hvirvler, der var øget, og kun i 125 mg/kg-gruppen. Dette dosisniveau medfører svære

farmakotoksiske effekter hos drægtige dyr. I et forsøg vedrørende præ- og postnatal

udvikling hos rotter var F1-legemsvægten lavere ved en daglig dosis på 6 mg/kg

sammenlignet med kontrolgruppen, der fik doser, som reducerede moderrottens vægt og

fødeindtag (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level, 2 mg/kg legemsvægt).

Oxycodon havde ikke nogen effekt på fysiske, refleksologiske og sensoriske

udviklingsparametre, ej heller på adfærdsmæssige og reproduktive indeks. Forsøg

vedrørende naloxons reproduktionstoksicitet viste, at høje orale doser ikke var teratogene

og/eller embryo-/føtotoksiske, og at peri-/postnatal udvikling ikke blev påvirket.

Ved meget høje doser (800 mg/kg/dag) resulterede naloxon i et øget antal døde unger

umiddelbart efter fødslen. Samme doser var væsentligt toksiske for moderrotterne (f.eks.

vægttab og konvulsioner). Der blev dog ikke observeret nogen effekt på udvikling eller

adfærd hos de overlevende unger.

Der blev ikke udført langtidsforsøg vedrørende den carcinogene effekt af oxycodon og

naloxon i kombination eller oxycodon alene. Der blev udført et 24-måneders oralt

carcinogenicitetsforsøg med rotter, hvor rotterne fik naloxon i doser på op til 100 mg/kg

daglig. Resultaterne indikerer, at naloxon ikke er carcinogent under disse forhold.

In vitro-analyser af oxycodon og naloxon hver for sig viser en clastogen tendens. Der er

ikke observeret lignende effekt ved in vivo-analyser, selv ikke ved toksiske doser.

Resultaterne indikerer, at den mutagene risiko ved

oxycodonhydrochlorid/naloxonhydrochlorid-depottabletter til mennesker i terapeutiske

koncentrationer kan udelukkes med tilstrækkelig sikkerhed.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

mg/2,5

mg depottabletter

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Ammoniummethacrylat copolymer

Povidon

Talcum

Triacetin

Stearylalkohol

Magnesiumstearat

55087_spc.docx

Side 16 af 19

Kolloid vandfri silica

Tabletovertræk:

Hypromellose

Macrogol

Talcum

Titandioxid (E171)

Brilliant Blue FCF (E133)

mg/5

mg depottabletter

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Ammoniummethacrylat copolymer

Povidon

Talcum

Triacetin

Stearylalkohol

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silica

Tabletovertræk:

Hypromellose

Macrogol

Talcum

Titandioxid (E171)

mg/10

mg depottabletter

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Ammoniummethacrylat copolymer

Povidon

Talcum

Triacetin

Stearylalkohol

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silica

Tabletovertræk:

Hypromellose

Macrogol

Talcum

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

mg/20

mg depottabletter

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Ammoniummethacrylat copolymer

Povidon

Talcum

55087_spc.docx

Side 17 af 19

Triacetin

Stearylalkohol

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silica

Tabletovertræk:

Hypromellose

Macrogol

Talcum

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år for 40 mg/20 mg og 20 mg/10 mg depottabletter i PVC/PVDC/PVC-Alu-blister.

10 mg/5 mg

1 år i PVC/PVDC/PVC-Alu-blister.

18 måneder i HDPE flaske.

5 mg/2,5 mg

9 måneder i PVC/PVDC/PVC-Alu-blister.

18 måneder i HDPE flaske.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Depottabletterne fås i børnesikret, perforeret PVC/PVDC/PVC-Alu-dosisblister med peel-off-

funktion i pakninger med 10 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 98 × 1 og

100 × 1 eller i HDPE flasker med børnesikret skruelåg i pakninger med 20, 50 og 100.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Acino AG

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Tyskland

55087_spc.docx

Side 18 af 19

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

5+2,5 mg:

55085

10+5 mg:

55086

20+10 mg:

55087

40+20 mg:

55088

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. maj 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

3. juli 2018

55087_spc.docx

Side 19 af 19