Escid

22. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Escid, enterotabletter

0.

D.SP.NR.

29084

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Escid

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver enterotablet indeholder 20 mg esomeprazol (svarende til 21,75 mg esomeprazol-

magnesiumdihydrat).

Hjælpestoffer med kendt virkning

Hver tablet indeholder højst 5,65 mg sucrose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Enterotabletter

Lyserød, ellipseformet, bikonveks, filmovertrukket tablet, 6,55 x 13,6 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Escid bruges til kortvarig behandling af reflukssymptomer (f.eks. halsbrand og sure

opstød) hos voksne.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis er 20 mg esomeprazol (en tablet) daglig.

Det kan være nødvendigt at tage tabletterne i 2-3 dage i træk, før symptomerne lindres.

Behandlingens varighed er op til 2 uger. Når symptomerne er helt væk, bør behandlingen

afbrydes.

53527_spc.docx

Side 1 af 13

Er symptomkontrol ikke opnået efter 2 uger, bør patienten rådes til at kontakte lægen.

Specielle populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion. På grund af

begrænset erfaring hos patienter med svær nyreinsufficiens bør disse behandles med

forsigtighed (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens.

Patienter med svær leverinsufficiens bør dog rådgives af en læge før indtagelse af Escid (se

pkt. 4.4 og 5.2).

Ældre patienter (≥65 år)

Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre.

Pædiatrisk population

Der foreligger ikke relevant brug af Escid til børn under 18 år ved følgende indikation:

"kortvarig behandling af reflukssymptomer (f.eks. halsbrand og sure opstød)".

Administration

Tabletterne skal synkes hele sammen med et halvt glas vand. Tabletterne må ikke tygges

eller knuses.

For patienter, der har svært ved at synke, kan tabletten også opslæmmes i et halvt glas vand

uden kuldioxid. Der bør ikke anvendes nogen anden væske, da det gastro-resistente

overtræk kan blive opløst. Omrør til tabletten er gået i opløsning. Drik væsken med pellets

straks eller inden for 30 minutter. Skyl glasset med et halvt glas vand og drik det. Pellets

må ikke tygges eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for esomeprazol, substituerede benzimidazoler eller over for et eller

flere af hjælpestofferne (anført i pkt. 6.1).

Esomeprazol bør ikke administreres sammen med nelfinavir (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Patienter skal vejledes til at kontakte lægen, hvis:

de oplever større utilsigtet vægttab, gentagne opkastninger, dysfagi, hæmatemesis eller

melæna, og ved formodet eller eksisterende ulcus ventriculi, skal en malign lidelse

udelukkes, da behandlingen med esomeprazol kan lindre symptomerne og forsinke

diagnosen.

de tidligere har haft ulcus ventriculi eller fået foretaget gastrointestinale indgreb.

de har modtaget regelmæssig symptomatisk behandling af fordøjelsesbesvær eller

halsbrand i mere end 4 uger.

de har gulsot eller alvorlig leversygdom.

de er over 55 år gamle med nye eller nyligt ændrede symptomer.

53527_spc.docx

Side 2 af 13

Patienter med vedvarende gentagende symptomer på fordøjelsesbesvær eller halsbrand bør

ses af lægen regelmæssigt. Navnlig patienter over 55 år, der daglig tager ikke-receptpligtig

medicin mod fordøjelsesbesvær eller halsbrand, bør oplyse deres læge eller apoteker om

dette.

Patienter må ikke tage Escid som forebyggende lægemiddel.

Behandling med protonpumpehæmmere (PPI'er) kan medføre en let forøget risiko for

gastrointestinale infektioner såsom Salmonella og Campylobacter og hos indlagte

patienter, muligvis også Clostridium difficile (se pkt. 5.1).

Patienter bør rådføre sig med lægen før indtagelse af dette lægemiddel, hvis de skal have

foretaget en endoskopisk undersøgelse eller en urea-udåndingstest.

Kombination med andre lægemidler

Samtidig administration af esomeprazol og atazanavir kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).

Hvis kombinationen af atazanavir med en protonpumpehæmmer vurderes at være

uundgåelig, anbefales tæt klinisk monitorering i kombination med øgning af atazanavir

dosis til 400 mg med 100 mg ritonavir. En dosis på 20 mg esomeprazol bør ikke

overskrides.

Esomeprazol er en CYP2C19-hæmmer. Når behandlingen med esomeprazol indledes eller

afsluttes, skal muligheden for interaktion med lægemidler, der metaboliseres via

CYP2C19, overvejes. Der er blevet observeret interaktion mellem clopidogrel og

esomeprazol. Den kliniske relevans af denne interaktion er ukendt. Samtidig anvendelse af

esomeprazol og clopidogrel må derfor frarådes (se pkt. 4.5).

Patienter må ikke tage en anden PPI eller H

-antagonist samtidigt.

Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)

Protonpumpehæmmere er forbundet med meget sjældne tilfælde af SCLE. Hvis sådanne

hudreaktioner optræder, navnlig på hudområder udsat for sol, og er ledsaget af artralgi, bør

patienten straks søge læge, og lægen bør overveje at seponere Escid. SCLE efter tidligere

behandling med en protonpumpehæmmer kan øge risikoen for SCLE med andre

protonpumpehæmmere.

Sukrose

Dette lægemiddel indeholder sukkerkugler (saccharose). Bør ikke anvendes til patienter

med sjælden arvelig fructoseintolerans, glucose-galactosemalabsorption og sucrase-

isomaltasemangel.

Interferens med laboratorieprøver

Forhøjet chromogranin A (CgA) kan interferere med undersøgelser for neuroendokrine

tumorer. For at undgå denne interferens bør Escid seponeres mindst 5 dage inden måling af

CgA (se pkt. 5.1). Hvis indholdet af CgA og gastrin ikke er returneret til referenceområdet

ved den første måling, bør målingen gentages 14 dage efter seponering af protonpumpe-

hæmmeren.

53527_spc.docx

Side 3 af 13

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er kun udført interaktionsundersøgelser på voksne.

Esomeprazols virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Da esomeprazol er en enantiomer af omeprazol, tilrådes det at vejlede patienten om

rapporterede interaktioner med omeprazol.

Proteaseinhibitorer

Der har været rapporteret interaktion mellem omeprazol og nogle proteaseinhibitorer. Den

kliniske betydning og mekanismerne bag disse rapporterede interaktioner kendes ikke

altid. Øget gastrisk pH under omeprazolbehandling kan ændre absorptionen af

proteaseinhibitorerne. Andre mulige interaktionsmekanismer er via hæmning af CYP2C19.

For atazanavir og nelfinavir har der været rapporteret nedsatte serumværdier ved samtidig

administration med omeprazol, hvorfor samtidig administration ikke kan anbefales.

Samtidig administration af omeprazol (40 mg én gang daglig) og atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg hos raske frivillige resulterede i en betydelig reduktion i

eksponeringen for atazanavir (ca. 75 % fald i AUC, C

og C

). Øgning af

atazanavirdosis til 400 mg kompenserede ikke for indvirkningen af omeprazol på

atazanavir-eksponeringen. Samtidig administration af omeprazol (20 mg qd) og atazanavir

400 mg/ritonavir 100 mg til raske frivillige resulterede i et fald i eksponeringen af

atazanavir på ca. 30 % sammenlignet med den observerede eksponering med atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg qd uden omeprazol 20 mg qd. Samtidig administration af

omeprazol (40 mg qd) reducerede middel nelfinavir AUC, C

og C

med 36-39 %, og

middel AUC, C

og C

for den farmakologisk aktive metabolit M8 blev reduceret med

75-92 %. På grund af lignende farmakodynamiske effekter og farmakokinetiske

egenskaber for omeprazol og esomeprazol, kan samtidig administration af esomeprazol og

atazanavir ikke anbefales og samtidig administration af esomeprazol og nelfinavir er

kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.4).

For saquinavir (med samtidig administration af ritonavir) har der været rapporteret øgede

serumværdier (80-100 %) under samtidig behandling med omeprazol (40 mg qd).

Behandling med omeprazol 20 mg qd havde ingen effekt på eksponeringen af darunavir

(med samtidig administration af ritonavir) og amprenavir (med samtidig administration af

ritonavir).

Behandling med esomeprazol 20 mg qd havde ingen effekt på eksponeringen af

amprenavir (med eller uden samtidig administration af ritonavir). Behandling med

omeprazol 40 mg qd havde ingen effekt på eksponeringen af lopinavir (med samtidig

administration af ritonavir).

Methotrexat

Hos nogle patienter er der rapporteret stigninger i methotrexatværdier ved samtidig indgift

med PPI’er. Ved administration af methotrexat i høj dosis kan det overvejes at seponere

esomeprazol midlertidigt.

Tacrolimus

Det er blevet rapporteret, at samtidig administration af esomeprazol øger serumniveauerne

af tacrolimus. Der bør foretages øget monitorering af tacrolimuskoncentrationer og

nyrefunktion (kreatinin clearance), og doseringen af tacrolimus justeres efter behov.

53527_spc.docx

Side 4 af 13

Lægemidler med pH-afhængig absorption

Under behandling med esomeprazol og andre protonpumpehæmmere (PPI’er) kan

mavesyrehæmning øge eller mindske absorptionen af lægemidler, hvis absorption påvirkes

af pH i maven. Absorptionen af lægemidler såsom ketoconazol, itraconazol og erlotinab

kan mindskes under behandling med esomeprazol, og absorptionen af digoxin kan øges

under behandling med esomeprazol.

Samtidig behandling med omeprazol (20 mg daglig) og digoxin hos raske forsøgspersoner

øgede digoxins biotilgængelighed med 10 % (op til 30 % hos to ud af ti forsøgspersoner).

Digoxintoksicitet er sjældent blevet rapporteret. Der skal dog udvises forsigtighed, når

esomeprazol gives i høje doser til ældre patienter. Terapeutisk lægemiddelmonitorering af

digoxin skal derefter sikres.

Lægemidler, der metaboliseres via CYP2C19

Esomeprazol hæmmer CYP2C19, det vigtigste enzym i metabolismen af esomeprazol. Når

esomeprazol derfor kombineres med lægemidler, som metaboliseres af CYP2C19, f.eks.

warfarin, phenytoin, citalopram, imipramin, clomipramin, diazepam etc., kan

plasmakoncentrationen af disse lægemidler derfor øges, og det kan være nødvendigt med

en dosisreduktion. For så vidt angår clopidogrel, der er et prodrug, som omdannes til sin

aktive metabolit via CYP2C19, kan plasmakoncentrationerne for den aktive metabolit

falde.

Warfarin

I et klinisk forsøg viste en samtidig administration af 40 mg esomeprazol til patienter i

warfarinbehandling, at koagulationstider lå inden for det accepterede interval. Efter

markedsføring er der dog rapporteret få isolerede tilfælde af klinisk signifikant øget INR

under samtidig behandling. Monitorering anbefales ved initiering og afslutning af samtidig

esomeprazolbehandling under behandling med warfarin eller andre coumarinderivater.

Clopidogrel

Resultater af undersøgelser af raske frivillige viste en farmakokinetisk (PK)/farmako-

dynamisk (PD) interaktion mellem clopidogrel (300 mg loading-dosis/75 mg daglig

vedligeholdelsesdosis) og esomeprazol (40 mg oralt daglig), hvilket medførte reduceret

eksponering for clopidogrels aktive metabolit med et gennemsnit på 40 %, og ligeledes en

reduceret maksimumhæmning af (ADP-induceret) blodpladeaggregrering med et

gennemsnit på 14 %.

En anden undersøgelse af raske frivillige viste en reduceret eksponering på næsten 40 % af

clopidogrels aktive metabolit, hvis der blev administreret en kombination med en fast dosis

af esomeprazol 20 mg + ASA 81 mg sammen med clopidogrel sammenlignet med

clopidogrel alene. Maksimumhæmning af (ADP-induceret) blodpladeaggregrering hos

forsøgspersonerne var dog den samme for begge grupper.

Uoverensstemmende data vedrørende de kliniske implikationer af denne PK-/PD-

interaktion, hvad angår større kardiovaskulære hændelser, er rapporteret fra

observationsundersøgelser og kliniske undersøgelser. Af sikkerhedsmæssige årsager

frarådes derfor samtidig anvendelse af esomeprazol og clopidogrel.

Phenytoin

Samtidig administration af 40 mg esomeprazol medførte en stigning på 13 % i det laveste

plasmaniveau af phenytoin hos epilepsipatienter. Det anbefales at monitorere

53527_spc.docx

Side 5 af 13

plasmakoncentrationerne af phenytoin, når behandling med esomeprazol påbegyndes eller

afsluttes.

Voriconazol

Omeprazol (40 mg én gang daglig) øger voriconazol (et CYP2C19-substrat) C

og AUC

med henholdsvis 15 % og 41 %.

Cilostazol

Omeprazol og ligeledes esomeprazol er begge inhibitorer af CYP2C19. Omeprazol givet i

doser på 40 mg til raske frivillige i et crossoverstudie forøgede C

og AUC for cilostazol

på hhv. 18 % og 26 % og en af dens aktive metabolitter med hhv. 29 % og 69 %.

Cisaprid

Hos raske frivillige medførte samtidig administration af cisaprid og 40 mg esomeprazol en

stigning på 32 % i arealet under plasma-koncentrations-tidskurven (AUC) og en

forlængelse af eliminationshalveringstiden (t

) på 31 %, men der sås ingen signifikant

stigning i cisaprids maksimale plasmaniveau. Det let forlængede QTc-interval, som blev

observeret efter administration af cisaprid alene, blev ikke yderligere forlænget, når

cisaprid blev givet i kombination med esomeprazol.

Diazepam

Samtidig administration af 30 mg esomeprazol medførte et fald på 45 % i clearance af

CYP2C19-substratet diazepam.

Undersøgte lægemidler med ingen klinisk relevant interaktion

Amoxicillin og quinidin

Det er vist, at esomeprazol ikke har klinisk relevante indvirkninger på amoxicillins eller

quinidins farmakokinetik.

Naproxen og rofecoxib

Korttidsstudier, der evaluerede samtidig administration af esomeprazol og enten naproxen

eller rofecoxib, viste ikke nogen klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner.

Andre lægemidlers virkning på esomeprazols farmakokinetik

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19 og/eller CYP3A4

Esomeprazol metaboliseres af CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig administration af esome-

prazol og en CYP3A4-hæmmer, clarithromycin (500 mg 2 gange daglig), resulterede i en

fordobling af esomeprazols eksponering (AUC). Samtidig administration af esomeprazol

og en kombineret hæmmer af CYP2C19 og CYP3A4 kan resultere i mere end en

fordobling af esomeprazol-eksponeringen. Voriconazol, som hæmmer CYP2C19 og

CYP3A4, forøgede omeprazols AUC

med 280 %. En dosistilpasning af esomeprazol er

normalt ikke nødvendig i nogen af disse situationer. En dosistilpasning bør dog overvejes

hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion, og hvis langtidsbehandling er indiceret.

Lægemidler, der inducerer CYP2C19 og/eller CYP3A4

Lægemidler, der vides at inducere CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge (såsom rifampicin

og perikum (Hypericum perforatum)), kan medføre lavere serumniveauer af esomeprazol

ved at øge metabolismen af esomeprazol.

53527_spc.docx

Side 6 af 13

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier med racemisk omeprazol administreret oralt viser ingen indvirkning på

fertiliteten.

Graviditet

En moderat mængde data vedrørende gravide kvinder (mellem 300-1000 graviditeter) viser

ingen misdannelser eller føtotoksisk virkning ved anvendelse af esomeprazol.

Dyrestudier med esomeprazol indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige

virkninger med hensyn til reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Forsigtighed bør udvises ved ordination til gravide kvinder, og man bør undgå anvendelse

af Escid under graviditet.

Amning

Det vides ikke, om esomeprazol/metabolitter udskilles i modermælk. Der findes ikke

tilstrækkelig information om virkningen af esomeprazol hos nyfødte/spædbørn. Derfor bør

Escid ikke anvendes under amning.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Escid påvirker kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøjer og betjene maskiner.

Bivirkninger som svimmelhed og synsforstyrrelse er sjældne (se pkt. 4.8). Hvis patienten

oplever disse bivirkninger, må vedkommende ikke køre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Hovedpine, mavesmerter, diaré og kvalme er blandt de bivirkninger, der er de mest

almindeligt rapporterede i kliniske undersøgelser (samt anvendelse efter markedsføring).

Endvidere er sikkerhedsprofilen den samme for forskellige formuleringer,

behandlingsindikationer, aldersgrupper og patientpopulationer. Der er ikke identificeret

dosisrelaterede bivirkninger.

Tabuleret sammendrag af bivirkninger

Følgende bivirkninger er påvist eller er anset som mulige i esomeprazols kliniske

forsøgsprogram og efter markedsføring. Bivirkningerne er klassificeret i henhold til

MedDRA-frekvenskonvention: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjældne

(<1/10.000). Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data).

Blod og lymfesystem

Sjælden

Leukopeni, thrombocytopeni

Meget sjælden

Agranulocytose, pancytopeni

Immunsystemet

Sjælden

Overfølsomhedsreaktioner, f.eks. feber,

angioødem og anafylaktisk reaktion/shock

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

Perifert ødem

Sjælden

Hyponatriæmi

Ikke kendt

Hypomagnesiæmi; alvorlig

hypomagnesiæmi kan korrelere med

hypocalcæmi; hypomagnesiæmi kan også

53527_spc.docx

Side 7 af 13

medføre hypokalæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

Insomni

Sjælden

Agitation, konfusion, depression

Meget sjælden

Aggression, hallucinationer

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine

Ikke almindelig

Svimmelhed, paræstesier, søvnighed

Sjælden

Smagsforstyrrelser

Øjne

Sjælden

Uklart syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Luftveje, thorax og

mediastinum

Sjælden

Bronchospasmer

Mave-tarmkanalen

Almindelig

Abdominale smerter, forstoppelse, diaré,

flatulens, kvalme/opkastning, benigne

gastriske polypper

Ikke almindelig

Tør mund

Sjælden

Stomatitis, gastrointestinal candidiasis

Ikke kendt

Mikroskopisk colitis

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer

Sjælden

Hepatitis med eller uden gulsot

Meget sjælden

Leversvigt, encephalopati hos patienter

med allerede eksisterende leversygdom

Hud og subkutant væv

Ikke almindelig

Dermatitis, pruritus, udslæt, urticaria

Sjælden

Alopeci, fotosensitivitet

Meget sjælden

Erythema multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom, toksisk epidermal nekrolyse

(TEN)

Ikke kendt

Subakut kutan lupus erythematosus (se pkt.

4.4).

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Sjælden

Artralgi, myalgi

Meget sjælden

Muskelsvaghed

Nyrer og urinveje

Meget sjælden

Interstitiel nephritis

Det reproduktive system og

mammae

Meget sjælden

Gynækomasti

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Sjælden

Utilpashed, øget svedtendens

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

53527_spc.docx

Side 8 af 13

4.9

Overdosering

Der er til dato meget begrænset erfaring med bevidst overdosering. De symptomer, der er

beskrevet i forbindelse med dosis på 280 mg, var gastrointestinale symptomer og svaghed.

Enkeltdoser på 80 mg esomeprazol er indtaget uden bivirkninger. Der kendes ingen

specifik antidot. Esomeprazol er stærkt plasmaproteinbundet, og dette vanskeliggør

dialyse. Som ved ethvert tilfælde af overdosering bør behandlingen være symptomatisk, og

almindelige understøttende foranstaltninger bør følges.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: A 02 BC 05. Lægemidler til syrerelaterede lidelser, protonpumpeinhibitorer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Esomeprazol er omeprazols S-isomer og reducerer sekretionen af mavesyre ved en specifik

selektiv virkningsmekanisme. Det er en specifik hæmmer af syrepumpen i parietalcellerne.

Både omeprazols R-og S-isomer har samme farmakodynamiske aktivitet.

Virkningsmekanisme

Esomeprazol er en svag base, og det koncentreres og omdannes til den aktive form i det

stærkt sure miljø i de sekretoriske canaliculi i parietalcellen, hvor det hæmmer enzymet

-ATPase - syrepumpen og hæmmer både basal og stimuleret syresekretion.

Farmakodynamisk virkning

Efter oral administration af esomeprazol 20 mg og 40 mg indtræder en virkning inden for

én time. Efter gentagen administration af 20 mg esomeprazol én gang daglig i fem dage

mindskes den gennemsnitlige maksimale syresekretion efter pentagastrinstimulation med

90 % målt 6-7 timer efter administration på dag fem.

Efter fem dages oral administration af henholdsvis 20 mg og 40 mg esomeprazol blev en

intragastrisk pH-værdi over 4 opretholdt i en periode på gennemsnitlig 13 henholdsvis 17

timer, hos symptomatiske GERD-patienter i 24 timer. Andelen af patienter, der opretholdt

en intergastrisk pH på >4 i mindst 8, 12 eller 16 timer, var for esomeprazol 20 mg 76 %, 54

% og 24 %. Tilsvarende for esomeprazol 40 mg var andelen 97 %, 92 % og 56 %.

Ved anvendelse af AUC som surrogatparameter for plasmakoncentrationen blev der vist en

sammenhæng mellem syresekretionshæmning og eksponering.

Under behandling med sekretionshæmmende lægemidler stiger indholdet af gastrin i serum

som reaktion på den nedsatte syresekretion. Også indholdet af CgA stiger på grund af den

nedsatte gastriske aciditet. Det forhøjede indhold af CgA kan interferere med

undersøgelser for neuroendokrine tumorer.

Den foreliggende publicerede dokumentation antyder, at protonpumpehæmmere bør

seponeres mellem 5 dage og 2 uger før måling af CgA. Dette er for at eventuelle falskt

forhøjede værdier af CgA i forbindelse med behandling med protonpumpehæmmere kan

vende tilbage til referenceområdet.

53527_spc.docx

Side 9 af 13

Under langtidsbehandling med esomeprazol er der hos nogle patienter set et øget antal

ECL-celler, hvilket muligvis er relateret til det forhøjede serumgastrin.

Nedsat gastrisk surhedsgrad af enhver årsag, herunder protonpumpehæmmere, forøger

antallet af de normalt forekommende bakterier i mave-tarmkanalen. Behandling med

protonpumpehæmmere kan medføre en let forøget risiko for gastrointestinale infektioner

såsom Salmonella og Campylobacter og hos indlagte patienter, muligvis også Clostridium

difficile.

Klinisk effekt

Det er dokumenteret, at esomeprazol 20 mg er effektiv til behandling af tilbagevendende

halsbrand hos testpersoner, der fik en dosis hver 24 timer over 2 uger. I to randomiserede,

dobbeltblindede, placebo-kontrollerede kliniske forsøg blev 234 testpersoner med en nylig

historik med tilbagevendende halsbrand behandlet med 20 mg esomeprazol i 4 uger.

Symptomer forbundet med syrerefluks (såsom halsbrand og sure opstød) blev

efterfølgende evalueret over en periode på 24 timer. I begge studier var esomeprazol 20 mg

betydeligt bedre sammenlignet med placebo med hensyn til det primære slutpunkt, dvs.

fuldstændigt ophør af halsbrand, der blev defineret som ingen episoder med halsbrand i de

seneste 7 dage før det endelige besøg (33,9 %-41,6 % vs. placebo 11,9 %-13,7 %,

(p<0,001). Det sekundære slutpunkt for fuldstændigt ophør af halsbrand, der blev defineret

som ingen halsbrand i patientens journal i 7 på hinanden følgende dage, blev statisk

signifikant både ved uge 1 (10,0 %-15,2 % vs placebo 0,9 %-2,4 %, p = 0,014, p<0,001) og

uge 2 (25,2 %-35,7 % vs placebo 3,4 %-9,0 %, p<0,001).

Andre sekundære slutpunkter understøttede det primære slutpunkt, herunder lindring af

halsbrand ved uge 1 og uge 2, procentdel af 24 timers dage uden halsbrand ved uge 1 og

uge 2, gennemsnitlig grad af halsbrand ved uge 1 og uge 2 samt tid fra indledende til

vedvarende ophør af halsbrand over en 24 timers periode og om natten sammenlignet

med placebo. Cirka 78 % af testpersonerne, der fik 20 mg esomeprazol, rapporterede

første ophør af halsbrand inden for den første uges behandling sammenlignet med 52-

58 % for placebo. Tiden til vedvarende ophør af halsbrand, der blev defineret som 7 på

hinanden følgende dage fra tidspunktet, hvor ingen halsbrand første gang blev registreret,

var væsentlig kortere i gruppen med 20 mg esomeprazol (39,7 %-48,7 % ved dag 14 vs.

placebo 11,0 %-20,2 %). Den gennemsnitlige tid for første ophør af halsbrand om natten

var 1 dag, statistisk signifikant sammenlignet med placebo i ét studie (p=0,048) og

tilnærmelsesvis signifikant i et andet studie (p=0,069). Cirka 80 % af alle nætter var fri

for halsbrand i alle tidsperioder, og 90 % af nætterne var fri for halsbrand ved uge 2 for

hver test, sammenlignet med 72,4 %-78,3 % for placebo. Forskernes vurderinger af ophør

af halsbrand stemte overens med testpersonernes vurderinger, hvor der blev påvist

statistisk signifikante forskelle mellem esomeprazol (34,7 %-41,8 %) sammenlignet med

placebo (8,0 %-11,4 %). Forskerne fandt ligeledes, at esomeprazol var væsentligt mere

effektiv end placebo med hensyn til ophør af sure opstød (58,5 %-63,6 % vs placebo

28,3 %-37,4 %) ved evalueringen efter uge 2.

Ved den overordnede behandlingsvurdering af patienterne ved uge 2, rapporterede 78,0-

80,7 % af patienterne på esomeprazol 20 mg, sammenlignet med 72,4-78,3% for placebo,

at deres tilstand var forbedret. Størstedelen af patienterne vurderede denne helbreds-

ændring som værende Vigtig til Yderst vigtig for at kunne udføre deres daglige aktiviteter

(79-86 % ved uge 2).

53527_spc.docx

Side 10 af 13

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Esomeprazol er syrelabilt og administreres oralt som enterocoatede granulae. In vivo-

omdannelse til R-isomeren er ubetydelig. Absorption af esomeprazol sker hurtigt, med

maksimal plasmakoncentration omtrent 1-2 timer efter administration. Den absolutte

biotilgængelighed er 64 % efter enkeltdosis på 40 mg og stiger til 89 % efter gentagen

dosering én gang daglig. For 20 mg esomeprazol er de tilsvarende værdier henholdsvis 50

% og 68 %. Fødeindtagelse både forsinker og mindsker esomeprazols absorption, dog uden

signifikant indflydelse på esomeprazols virkning på surhedsgraden i mavesækken.

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady-state hos raske forsøgspersoner er ca.

0,22 l/kg legemsvægt. Plasmaproteinbindingen af esomeprazol er 97 %.

Biotransformation

Esomeprazol metaboliseres fuldstændigt af cytochrom P450-systemet (CYP). Størstedelen

af esomeprazols metabolisme er afhængig af det polymorfe CYP2C19, der er ansvarlig for

dannelsen af esomeprazols hydroxy- og desmethylmetabolitter. Den resterende del er

afhængig af en anden specifik isoform, CYP3A4, som er ansvarlig for dannelsen af esome-

prazolsulfon, hovedmetabolitten i plasma.

Elimination

Nedenstående parametre afspejler hovedsagelig farmakokinetikken i individer med et

funktionelt CYP2C19 enzym, ’extensive metabolisers’.

Den totale plasmaclearance er ca. 17 l/time efter en enkeltdosis og ca. 9 l/time efter

gentagen administration. Plasmahalveringstiden er ca. 1,3 timer efter gentagen

administration én gang daglig. Esomeprazol elimineres fuldstændigt fra plasma mellem

doserne uden tendens til akkumulering ved administration én gang daglig. Esomeprazols

hovedmetabolitter har ingen virkning på den gastriske syresekretion. Næsten 80 % af en

oral dosis af esomeprazol udskilles som metabolitter i urinen, den resterende del i fæces.

Mindre end 1 % af modersubstansen genfindes i urin.

Linearitet/ikke-linearitet

Ezomeprazols farmakokinetik er undersøgt i doser op til 40 mg to gange daglig. Arealet

under plasmakoncentrations-tidskurven øges ved gentagen administration af esomeprazol.

Denne øgning er dosisafhængig og resulterer i mere end en dosisproportional øgning i

AUC efter gentagen administration. Denne tids- og dosisafhængighed skyldes et fald i

first-pass metabolismen og systemisk clearance, som sandsynligvis skyldes esomeprazols

og/eller dets sulfonmetabolits hæmning af CYP2C19-enzymet.

Særlige patientgrupper

Poor metabolisers

Ca. 2,9±1,5 % af befolkningen mangler et funktionelt CYP2C19-enzym og kaldes ’poor

metabolisers’. Sandsynligvis er esomeprazols metabolisme hos disse personer

hovedsageligt katalyseret af CYP3A4. Efter gentagen administration af 40 mg esomeprazol

én gang daglig var middelarealet under plasmakoncentrations-tidskurven ca. 100 % højere

hos ’poor metabolisers’ end hos individer med et funktionelt CYP2C19-enzym

53527_spc.docx

Side 11 af 13

(’exstensive metabolisers’). Den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration var øget

med ca. 60 %.

Disse observationer har ingen indflydelse på doseringen af esomeprazol.

Køn

Efter en enkeltdosis på 40 mg esomeprazol er middelarealet under plasmakoncentrations-

tidskurven ca. 30 % højere hos kvinder end hos mænd. Der ses ingen kønsrelaterede

forskelle efter gentagen dosering én gang daglig. Disse observationer har ingen indflydelse

på doseringen af esomeprazol.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens kan esomeprazols metabolisme være

nedsat. Metabolismehastigheden er nedsat hos patienter med alvorlig leverinsufficiens,

hvilket resulterer i en fordobling af arealet under esomeprazols plasmakoncentrations-

tidskurve. Derfor bør en dosis på maksimalt 20 mg ikke overskrides hos patienter med

svær leverinsufficiens. Esomeprazol eller dets hovedmetabolitter viser ingen tendens til

akkumulation ved administration én gang daglig.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført studier med patienter med nedsat nyrefunktion. Da nyrerne er ansvarlige

for udskillelsen af esomeprazols metabolitter, men ikke af modersubstansen, forventes det

ikke, at metabolismen er forandret hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Ældre patienter (≥65 år)

Esomeprazols metabolisme er ikke signifikant ændret hos ældre personer (71-80 år).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske krydsningsstudier viste ingen særlig fare for mennesker på baggrund af

konventionelle studier af gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet og reproduktions-

toksicitet. Følgende bivirkninger blev ikke observeret i de kliniske studier, men set hos dyr

ved eksponeringsniveauer svarende til de kliniske eksponeringsniveauer og med mulig

relevans for klinisk anvendelse: Carcinogenicitetsstudier med rotter med den racemiske

blanding viste gastrisk ECL-celle-hyperplasi og carcinoider. Disse gastriske virkninger hos

rotten er resultatet af vedvarende, udtalt hypergastrinæmi sekundært til den nedsatte

mavesyreproduktion og er set efter langtidsbehandling med mavesyresekretionshæmmere

hos rotter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Pellets

Methacrylsyre-ethylacrylat copolymer (1:1)

Talcum

Triethylcitrat

Hypromellose

Sukkerkugler (saccharose, majsstivelse)

Magnesiumstearat

Hydroxypropylcellulose

Glycerolmonostearat 40-55

Polysorbat 80

53527_spc.docx

Side 12 af 13

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Povidon

Macrogol 6000

Crospovidon

Natriumstearylfumarat

Tabletovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol (PEG 400)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Aluminium/PVC-Aluminium blister med folie.

Pakningsstørrelser: 7 og 14 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjördur

Island

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

53527

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. oktober 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

22. december 2017

53527_spc.docx

Side 13 af 13