Erlotinib "Teva B.V."

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Erlotinib "Teva B.V." 150 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 150 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Erlotinib "Teva B.V." 150 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 56705
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

16. juni 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Erlotinib "Teva B.V.", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29987

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Erlotinib "Teva B.V."

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En filmovertrukket tablet indeholder 25 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

En filmovertrukket tablet indeholder 100 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

En filmovertrukket tablet indeholder 150 mg erlotinib (som erlotinibhydrochlorid).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver 25 mg filmovertrukket tablet indeholder 20,94 mg lactose, vandfri.

Hver 100 mg filmovertrukket tablet indeholder 83,77 mg lactose, vandfri.

Hver 150 mg filmovertrukket tablet indeholder 125,65 mg lactose, vandfri.

Alle hjælpestoffer er anført under punkt 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg

Hvide, runde, bikonvekse og ensartede 6 mm store filmovertrukne tabletter med intakte

kanter. Tabletten er indgraveret med A105 på den ene side.

100 mg

Hvide, runde, bikonvekse og ensartede 10 mm store filmovertrukne tabletter med intakte

kanter. Tabletten er indgraveret med A116 på den ene side.

150 mg

Hvide, runde, bikonvekse og ensartede 11 mm store filmovertrukne tabletter med intakte

kanter. Tabletten er indgraveret med A127 på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

56705_spc.docx

Side 1 af 25

Ikke-

lungecanc

(NSCLC)

Erlotinib "Teva B.V." er indiceret til førstelinje-behandling af patienter med lokalt

fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med EGFR-

aktiverende mutationer.

Erlotinib "Teva B.V." er også indiceret til switch-vedligeholdelsesbehandling hos

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC med EGFR-aktiverende

mutationer og stabil sygdom efter førstelinje-kemoterapibehandling.

Erlotinib "Teva B.V." er også indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden

eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et tidligere kemoterapiregime.

Når der ordineres Erlotinib "Teva B.V.", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med

forlænget overlevelse.

Der er ikke påvist nogen gavnlig virkning på overlevelse eller andre klinisk relevante

virkninger hos patienter med epidermal vækstfaktorreceptor (epidermal growth factor

receptor − EGFR)-immunhistokemi (Immunohistochemistry -IHC) negative tumorer (se

pkt. 5.1).

Pancrea

Erlotinib "Teva B.V." er i kombination med gemcitabin indiceret til behandling af

patienter med metastatisk pancreascancer.

Når der ordineres Erlotinib "Teva B.V.", skal der tages hensyn til faktorer forbundet med

forlænget overlevelse (se pkt. 4.2 og 5.1).

Hos patienter med lokalt fremskreden sygdom er der ikke vist en forlænget overlevelse.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Erlotinib "Teva B.V." skal administreres under opsyn af en læge med erfaring i

anvendelsen af antineoplastiske lægemidler.

Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)

Der bør udføres EGFR-mutationstest inden påbegyndelse af Erlotinib "Teva B.V."-

behandling af fremskreden eller metastatisk NSCLC hos patienter, som ikke tidligere har

fået kemoterapi.

Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Teva B.V." er 150 mg, som tages mindst en

time før eller to timer efter indtagelse af føde.

Patienter med pancreascancer

Den anbefalede daglige dosis af Erlotinib "Teva B.V." er 100 mg, som tages mindst én

time før eller to timer efter indtagelse af føde, i kombination med gemcitabin (se

produktresuméet for gemcitabin for pancreascancer-indikationen). Hos patienter, som ikke

får udslæt inden for de første 4-8 uger af behandlingen, skal den videre behandling med

Erlotinib "Teva B.V." genovervejes (se pkt. 5.1).

56705_spc.docx

Side 2 af 25

Hvis dosisjustering er nødvendig, bør dosis reduceres trinvist med 50 mg ad gangen (se

pkt. 4.4).

Erlotinib "Teva B.V." findes i styrkerne 25 mg, 100 mg og 150 mg.

Samtidig anvendelse af CYP3A4-substrater og modulatorer kan kræve justering af dosis

(se pkt. 4.5).

Patienter med nedsat leverfunktion

Erlotinib udskilles ved hepatisk metabolisme og biliær udskillelse. Der bør udvises

forsigtighed, når Erlotinib "Teva B.V." bliver administreret til patienter med nedsat

leverfunktion, selvom eksponeringen af erlotinib hos patienter med moderat nedsat

leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var lig den, der blev set hos patienter med sufficient

leverfunktion. Hvis der opstår alvorlige bivirkninger, bør det overvejes at reducere dosis

eller afbryde behandlingen med Erlotinib "Teva B.V." Sikkerhed og virkning af erlotinib er

ikke undersøgt hos patienter med svær leverdysfunktion (ASAT og ALAT > 5 x ULN).

Anvendelse af Erlotinib "Teva B.V." til patienter med svær leverdysfunktion anbefales

ikke (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Sikkerhed og virkning af erlotinib er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion

(koncentrationen af serumkreatinin >1,5 gang den øvre referencegrænse). På basis af

farmakokinetiske data er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat

nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Anvendelse af Erlotinib "Teva B.V." til patienter med svær nedsat nyrefunktion anbefales

ikke.

Pædiatrisk population

Erlotinibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Anvendelse af

Erlotinib "Teva B.V." til børn anbefales ikke.

Rygere

Det er observeret, at erlotinibeksponeringen reduceres med 50-60 % ved cigaretrygning.

Hos NSCLC-patienter, som er rygere, var den maksimale tolererede dosis af Erlotinib

"Teva B.V." 300 mg. Virkning og langtidssikkerhed af en dosis, der er højere end den

anbefalede initiale dosis er ikke fastslået hos patienter, der fortsætter med at ryge cigaretter

(se pkt. 4.5 og 5.2). Rygere skal derfor rådes til at stoppe med at ryge, da

plasmakoncentrationerne af erlotinib er reduceret hos rygere sammenlignet med ikke-

rygere.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for erlotinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Vurdering af EGFR-mutationsstatus

Ved vurdering af en patients EGFR-mutationsstatus er det vigtigt, at der vælges en

velvalideret og robust metode for at undgå falsk negative eller falsk positive bestemmelser.

Rygere

56705_spc.docx

Side 3 af 25

Rygere skal rådes til at stoppe med at ryge, da plasmakoncentrationerne af erlotinib hos

rygere er væsentligt reduceret sammenlignet med ikke-rygere. Graden af reduktion er

sandsynligvis klinisk signifikant (se pkt.4.5).

Interstitiel lungesygdom

I ikke-almindelige tilfælde er der rapporteret om interstitiel lungesygdom (ILD)-lignende

hændelser, inklusive dødsfald, hos patienter, som fik erlotinib som behandling af ikke-

småcellet lungecancer (NSCLC), pancreascancer eller andre fremskredne solide tumorer. I

det pivotale studie BR.21 ved NSCLC var hyppigheden af ILD-lignende hændelser (0,8 %)

den samme i både placebo- og erlotinibgruppen. I en metaanalyse af NSCLC

randomiserede, kontrollerede kliniske studier (fase I og fase II-studier, med en enkelt-arm,

blev ekskluderet pga. manglende kontrolgrupper) var forekomsten af ILD-lignende

hændelser 0,9 % i erlotinibgruppen sammenlignet med 0,4 % i kontrol-gruppen. I

pancreascancerstudiet i kombination med gemcitabin var hyppigheden af ILD-lignende

hændelser 2,5 % i gruppen med erlotinib plus gemcitabin versus 0,4 % i gruppen behandlet

med placebo plus gemcitabin. De rapporterede diagnoser hos patienter med mistanke om

ILD-lignende hændelser omfattede pneumonitis, strålepneumonitis, allergisk pneumonitis,

interstitiel pneumoni, interstitiel lungesygdom, obliterativ bronkiolitis, pulmonal fibrose,

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), alveolitis og lungeinfiltrater. Symptomerne

opstod få dage til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med erlotinib.

Konfunderende eller medvirkende faktorer som f.eks. samtidig eller tidligere kemoterapi,

tidligere stråleterapi, præ-eksisterende parenkymatisk lungesygdom, metastatisk

lungesygdom eller lungeinfektioner var hyppige. Forekomsten af ILD var højere (ca. 5 %

med dødelighed på 1,5 %) hos patienter i studier, som blev udført i Japan.

Afhængig af den diagnostiske evaluering skal behandling med Erlotinib "Teva B.V."

stoppes hos patienter, som udvikler akutte nye og/eller progredierende, uforklarlige

lungesymptomer, som f.eks. dyspnø, hoste og feber. Patienter, der bliver behandlet

samtidig med erlotinib og gemcitabin, bør kontrolleres omhyggeligt for risikoen for

udvikling af ILD-lignende toksicitet. Hvis diagnosen ILD stilles, skal Erlotinib "Teva

B.V." seponeres, og passende behandling om nødvendigt initieres (se pkt. 4.8).

Diarré, dehydrering, elektrolytforstyrrelser, nyreinsufficiens

Diarré (inklusive meget sjældne letale tilfælde) er forekommet hos ca. 50 % af patienterne,

der får erlotinib og moderat eller svær diarré bør behandles med f.eks. loperamid. I nogle

tilfælde kan det blive nødvendigt at reducere dosis. I de kliniske studier blev dosis

reduceret med 50 mg ad gangen. Dosisreduktion med 25 mg ad gangen er ikke undersøgt.

Hvis der kommer svær eller persisterende diarré, kvalme, anoreksi eller opkastning,

ledsaget af dehydrering, skal behandlingen med erlotinib stoppes, og dehydreringen skal

behandles på passende måde (se pkt. 4.8). Hypokaliæmi og nyreinsufficiens (herunder

fatale tilfælde) er rapporteret sjældent. Nogle tilfælde var sekundære til svær dehydrering

på grund af diarré, opkastning og/eller appetitløshed mens andre tilfælde opstod i

forbindelse med samtidig kemoterapi. I sværere og mere vedvarende tilfælde af diarré,

eller tilfælde, der fører til dehydrering, specielt hos grupper af patienter med forværrede

risikofaktorer (især ved samtidig behandling med kemoterapi og andre lægemidler,

symptomer eller sygdomme eller andre prædisponerede tilstande herunder høj alder) skal

behandlingen med Erlotinib "Teva B.V." afbrydes, og passende foranstaltninger bør

initieres for intensivt at rehydrere patienterne intravenøst. Desuden skal nyrefunktionen og

serumelektrolytter herunder kalium kontrolleres hos patienter med risiko for dehydrering.

Hepatitis, leverinsufficiens

56705_spc.docx

Side 4 af 25

Sjældne tilfælde af leverinsufficiens (herunder fatale) er blevet rapporteret under

anvendelsen af erlotinib. Konfunderende faktorer har indbefattet tidligere leversygdom

eller samtidig administration af hepatotoksiske lægemidler. Hos disse patienter bør det

derfor overvejes at teste leverfunktionen periodisk. Administrationen af Erlotinib "Teva

B.V." bør afbrydes ved alvorlige ændringer i leverfunktionen (se pkt.4.8). Erlotinib "Teva

B.V." anbefales ikke til patienter med svær leverdysfunktion.

Gastrointestinal perforation

Patienter, som får erlotinib, har en øget risiko for udvikling af gastrointestinal perforation,

hvilket blev observeret med frekvensen ”ikke almindelig” (inklusive visse letale tilfælde).

Patienter, som samtidig får anti-angiogenetiske lægemidler, kortikosteroider, NSAID

og/eller taxanbaseret kemoterapi, eller som tidligere har haft mavesår eller

divertikelsygdom, har en forøget risiko. Erlotinib "Teva B.V." skal seponeres permanent

hos patienter, som udvikler gastrointestinal perforation (se pkt. 4.8).

Bulløse og eksfoliative hudsygdomme

Tilfælde af bulløs, blærefyldt og eksfoliativ hud er set, inklusive meget sjældne tilfælde,

angiveligvis af Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse, som i visse

tilfælde var fatal (se pkt. 4.8). Behandling med Erlotinib "Teva B.V." skal pauseres eller

seponeres, hvis patienten får alvorlig bulløs, blærefyldt eller eksfoliativ hud. Patienter med

bulløse og eksfoliative hudsygdomme bør undersøges for hudinfektion og behandles ifølge

lokale retningslinjer.

Øjensygdomme

Patienter, som viser tegn og symptomer på keratitis, såsom akut eller forværret:

øjeninflammation, tåresekretion, lysfølsomhed, slørret syn, smerter i øjet og/eller røde øjne

skal straks henvises til en øjenlæge. Hvis diagnosen ulcerativ keratitis bekræftes, skal

behandlingen med Erlotinib "Teva B.V." afbrydes eller seponeres. Hvis keratitis

diagnosticeres, skal fordele og risici ved fortsat behandling overvejes nøje. Erlotinib "Teva

B.V." skal anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med keratitis,

ulcerativ keratitis eller svært tørre øjne. Kontaktlinser er ligeledes en risikofaktor for

keratitis og ulceration. Meget sjældne tilfælde af corneaperforation eller -ulceration er

rapporteret ved brug af erlotinib (se pkt. 4.8).

Interaktioner med andre lægemidler

Potente CYP3A4-induktorer kan nedsætte virkningen af erlotinib, mens potente CYP3A4-

hæmmere kan medføre øget toksicitet. Samtidig behandling med disse stoffer skal undgås

(se pkt. 4.5).

Andre former for interaktioner

Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre

del af mave-tarm-kanalen, som eksempelvis protonpumpehæmmere, H2-antagonister og

antacida, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets biotilgængelighed. Når

Erlotinib "Teva B.V." administreres samtidig med disse stoffer, vil en øget dosis af

erlotinib sandsynligvis ikke kompensere for eksponeringstabet. Kombinationen af erlotinib

med syrepumpehæmmere bør undgås. Virkningen af samtidig administration af erlotinib

med H2-antagonister og antacida kendes ikke; men det er sandsynligt, at

biotilgængeligheden vil være mindsket. Disse kombinationer bør derfor undgås (se pkt.

4.5). Hvis det er nødvendigt at indtage antacida under behandlingen med erlotinib, bør de

tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige Erlotinib "Teva B.V."-dosis.

56705_spc.docx

Side 5 af 25

Tabletterne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp lactase deficiency)

eller glucose-galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Erlotinib og andre CYP-substrater

Erlotinib er en potent hæmmer af CYP1A1 og en moderat hæmmer af CYP3A4 og

CYP2C8 samt en stærk hæmmer af glukoronidiseringen af UGT1A1 in vitro.

Den fysiologiske relevans af den stærke hæmning af CYP1A1 kendes ikke på grund af en

meget begrænset ekspression af CYP1A1 i humant væv.

Når erlotinib blev administreret samtidig med ciprofloxacin, som er en moderat CYP1A2-

hæmmer, blev erlotinibeksponeringen [AUC] øget signifikant med 39 %, mens der ikke

blev observeret signifikant ændring i C

. Ligeledes blev den aktive metabolits

eksponering øget med 60 % og 48 % for henholdsvis AUC og C

. Den kliniske betydning

af denne stigning er ikke blevet fastslået. Der skal udvises forsigtighed, når ciprofloxacin

eller potente CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin) kombineres med erlotinib. Hvis der

observeres bivirkninger, der er relateret til erlotinib, kan erlotinibdosis reduceres.

Forbehandling eller samtidig administration af erlotinib ændrede ikke clearance af de

prototypiske CYP3A4-substrater, midazolam og erythromycin, men nedsatte

tilsyneladende den orale biotilgængelighed af midazolam med op til 24 %. I et andet

klinisk studie blev det vist, at erlotinib ikke påvirkede farmakokinetikken af det samtidigt

administrerede CYP3A4/2C8-substrat paclitaxel. Signifikante interaktioner ved clearance

af andre CYP3A4-substrater er derfor usandsynlig.

Hæmningen af glukoronidiseringen kan forårsage interaktioner med lægemidler, som er

substrater for UGT1A1, og som kun elimineres via denne udskillelsesvej. Patienter med

lavt ekspressionsniveau af UGT1A1 eller med genetiske glukoronidiseringssygdomme

(f.eks. Gilberts sygdom) kan have forhøjede serumkoncentrationer af bilirubin og skal

behandles med forsigtighed.

Erlotinib metaboliseres i leveren ved hjælp af de humane, hepatiske cytokromer, primært

CYP3A4 og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisme ved hjælp af

CYP3A4 i tarmen, af CYP1A1 i lungerne og af CYP1B1 i tumorvæv bidrager også

potentielt til den metaboliske clearance af erlotinib. Der kan forekomme potentielle

interaktioner med aktive stoffer, som metaboliseres af eller er hæmmere eller induktorer af

disse enzymer.

Potente hæmmere af CYP3A4-aktivtet nedsætter metaboliseringen af erlotinib og øger

plasmakoncentrationerne af erlotinib. I et klinisk studie medførte samtidig anvendelse af

erlotinib og ketoconazol (200 mg oralt to gange dagligt i 5 dage), en potent CYP3A4-

hæmmer, en øgning af erlotinibeksponeringen (86 % af AUC og 69 % af C

). Der skal

derfor iagttages forsigtighed, når erlotinib kombineres med en potent CYP3A4-hæmmer,

f.eks. med antimykotika af azol-gruppen (dvs. ketoconazol, itraconazol og voriconazol),

proteasehæmmere, erythromycin eller clarithromycin. Om nødvendigt skal dosis af

erlotinib reduceres, specielt hvis der observeres toksicitet.

56705_spc.docx

Side 6 af 25

Potente induktorer af CYP3A4-aktivitet øger metaboliseringen af erlotinib og nedsætter

signifikant plasmakoncentrationen af erlotinib. I et klinisk studie medførte samtidig

anvendelse af erlotinib og rifampicin (600 mg oralt én gang dagligt i 7 dage), en potent

CYP3A4-induktor, en reduktion på 69 % af den mediane erlotinib AUC. Samtidig

administration af rifampicin med en enkelt 450 mg erlotinibdosis medførte en middel

erlotinibeksponering (AUC) på 57,5 % af den eksponering, der blev opnået efter en enkelt

150 mg erlotinibdosis uden behandling med rifampicin. Samtidig administration af

Erlotinib "Teva B.V." med induktorer af CYP3A4 bør derfor undgås. For patienter, som

behøver samtidig behandling med Erlotinib "Teva B.V." og en potent CYP3A4-induktor,

som f.eks. rifampicin, bør det overvejes at hæve dosis til 300 mg, med tæt monitorering af

patienterne (herunder nyre- og leverfunktionen samt serumelektrolytter). Hvis det bliver

tolereret godt i mere end 2 uger, kan det overvejes at hæve dosis yderligere til 450 mg

under fortsat tæt kontrol. Nedsat eksponering kan også forekomme med andre induktorer

f.eks. phenytoin, carbamazepin, barbiturater eller perikon (hypericum perforatum). Der

skal iagttages forsigtighed, når disse aktive stoffer kombineres med erlotinib. Om muligt

bør der overvejes andre behandlinger uden kraftig CYP3A4-inducerende aktivitet.

Erlotinib og coumarin-antikoagulantia

Hos patienter, som får erlotinib, er der blevet rapporteret interaktion med coumarin-

antikoagulantia (inklusive warfarin), som har medført forhøjet International Normalized

Ratio (INR) og blødninger, som i visse tilfælde var letale. Patienter, som tager coumarin-

antikoagulantia, skal kontrolleres regelmæssigt for enhver ændring i protrombintid eller

INR.

Erlotinib og statiner

Kombinationen af Erlotinib "Teva B.V." og et statin kan øge risikoen for statin-induceret

myopati, inklusive rhabdomyolyse, som blev observeret med frekvensen ”sjælden”.

Erlotinib og rygere

Resultaterne fra et farmakokinetisk interaktionsstudie indikerede efter 24 timer en

signifikant reduktion af AUC

samt plasmakoncentration på henholdsvis 2,8, 1,5 og

9 gange efter administration af erlotinib hos rygere sammenlignet med ikke-rygere (se pkt.

5.2). Patienter, som stadig ryger, skal derfor opfordres til at stoppe med at ryge så tidligt så

muligt, inden behandlingen med erlotinib initieres, idet plasmakoncentrationerne ellers

reduceres. Den kliniske virkning af denne nedsatte eksponering er ikke formelt blevet

vurderet, men den er sandsynligvis klinisk signifikant.

Erlotinib og P-glykoproteinhæmmere

Erlotinib er substrat for P-glykoprotein-lægemiddeltransportøren. Samtidig administration

af P- glykoproteinhæmmere, f.eks. ciclosporin og verapamil, kan medføre ændret

distribution og/eller ændret elimination af erlotinib. Konsekvenserne af denne interaktion

for f.eks. CNS-toksicitet kendes ikke. Der skal iagttages forsigtighed i sådanne situationer.

Erlotinib og lægemidler, som ændrer pH

Erlotinibs opløselighed reduceres ved pH over 5. Lægemidler, der ændrer pH i den øvre

del af mave-tarm-kanalen, kan ændre erlotinibs opløselighed og derved dets

biotilgængelighed. Samtidig administration af erlotinib med omeprazol, som er en

syrepumpehæmmer, nedsætter erlotinibeksponering [AUC] og maksimumkoncentrationen

] med henholdsvis 46 % og 61 %. Der var ingen ændring i T

eller halveringstiden.

Samtidig administration af erlotinib med 300 mg ranitidin, en H2-receptor-antagonist,

nedsatte erlotinibeksponeringen [AUC] og maksimumkoncentrationerne [C

] med

56705_spc.docx

Side 7 af 25

henholdsvis 33 % og 54 %. Når erlotinib administreres samtidig med disse stoffer, vil en

øget dosis af erlotinib sandsynligvis ikke kompensere for eksponeringstabet. Hvis erlotinib

derimod blev administreret forskudt enten 2 timer før eller 10 timer efter 150 mg ranitidin

2 gange daglig, blev erlotinibeksponeringen [AUC] og maksimumkoncentrationerne [C

kun reduceret med henholdsvis 15 % og 17 %. Virkningen af antacida på absorptionen af

erlotinib er ikke undersøgt, men absorptionen kan nedsættes, hvilket medfører lavere

plasmakoncentrationer. Kombinationen af erlotinib med syrepumpehæmmere bør derfor

undgås. Hvis det er nødvendigt at indtage antacida under behandlingen med Erlotinib

"Teva B.V.", bør de tages mindst 4 timer før eller 2 timer efter den daglige Erlotinib "Teva

B.V."-dosis. Hvis det overvejes at give ranitidin, bør det administreres forskudt; dvs.

Erlotinib "Teva B.V." skal administreres mindst 2 timer før eller 10 timer efter

ranitidindosering.

Erlotinib og gemcitabin

I et fase 1b-studie var der ingen signifikant virkning af gemcitabin på erlotinibs

farmakokinetik og heller ingen signifikant virkning af erlotinib på gemcitabins

farmakokinetik.

Erlotinib og carboplatin/paclitaxel

Erlotinib øger koncentrationen af platin. I et klinisk studie førte samtidig anvendelse af

erlotinib med carboplatin og paclitaxel til en øget total platinum-AUC

0-48

på 10,6 %.

Selvom det er statistisk signifikant, bliver størrelsen af denne forskel ikke betragtet som

klinisk relevant. I klinisk praksis kan der være andre co-faktorer, der medfører en øget

eksponering for carboplatin, såsom nyreinsufficiens. Der var ingen signifikante virkninger

af carboplatin eller paclitaxel på erlotinibs farmakokinetik.

Erlotinib og capecitabin

Capecitabin kan øge koncentrationen af erlotinib. Ved administration af erlotinib i

kombination med capecitabin er der set en statistisk signifikant stigning i erlotinib AUC og

en mindre stigning i C

sammenlignet med de værdier, der blev observeret i et andet

studie, hvor erlotinib blev administreret som enkeltstof. Der var ingen signifikant virkning

af erlotinib på capecitabins farmakokinetik.

Erlotinib og proteasomhæmmere

Proteasomhæmmere, inklusive bortezomib, kan forventes at påvirke effekten af EGFR-

hæmmere, inklusive erlotinib, på grund af virkningsmekanismen. Denne påvirkning

understøttes af begrænsede kliniske data og prækliniske studier, som viser nedbrydning af

EGFR i proteasomet.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier har vist, at der ikke er evidens for forringet fertilitet. En uønsket virkning på

fertiliteten kan dog ikke udelukkes, da dyrestudier har vist påvirkning af reproduktive

parametre (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Kvinder

fertile

alder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at undgå graviditet, mens de tager Erlotinib

"Teva B.V." Der skal anvendes effektiv kontraception under behandlingen og i mindst 2

uger efter behandlingens afslutning. Behandlingen bør kun fortsættes hos gravide, hvis

fordelen for moderen opvejer risikoen for fostret.

56705_spc.docx

Side 8 af 25

Graviditet

Der er utilstrækkelige data for anvendelse af erlotinib til gravide kvinder. Dyrestudier

har vist, at der ikke er evidens for teratogenicitet eller unormal fødsel. En uønsket

virkning på graviditeten kan dog ikke udelukkes, da dyreforsøg med rotter og kaniner

har vist øget embryo/føtal letalitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker er

ukendt.

ning

Det vides ikke, om erlotinib udskilles i human mælk. På grund af den potentielle risiko

for fostret, skal mødre rådes til ikke at amme, mens de tager Erlotinib "Teva B.V."

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Erlotinib er dog ikke forbundet med påvirkning af mentale funktioner.

4.8

Bivirkninger

Ikke-s

åcel

lungecancer

inistra

Erlotinib "Teva B.V." s

onoterapi)

I et randomiseret dobbeltblindet studie (BR.21: Administration af erlotinib som

andenlinje-behandling) var udslæt (75 %) og diarré (54 %) de hyppigst rapporterede

bivirkninger. De fleste var af grad 1/2, og håndterbare uden intervention. Udslæt og

diarré af grad 3/4 forekom hos henholdsvis 9 % og 6 % af de erlotinibbehandlede

patienter, og hver af dem medførte udgåelse af studiet hos 1 % af patienterne. Udslæt og

diarré nødvendiggjorde reduktion af dosis hos henholdsvis 6 % og 1 % af patienterne. I

studie BR.21 var den mediane tid indtil starten af udslæt 8 dage og den mediane tid

indtil starten af diarré 12 dage.

Generelt forekommer udslæt som milde eller moderate erytematøse eller

papulopustuløse udslæt, som kan forekomme eller forværres på soleksponerede

områder. For patienter, som udsættes for sollys, vil brug af beskyttende påklædning

og/eller solcreme (f.eks. mineralholdig) være tilrådelig.

De bivirkninger, som i det pivotale studie BR.21 optrådte hyppigere (≥ 3 %) hos

erlotinibbehandlede patienter end hos patienter, som fik placebo, og som optrådte hos

mindst 10 % af patienterne i erlotinibgruppen, er sammenfattet i henhold til National

Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade i tabel 1.

Følgende betegnelser anvendes for at graduere bivirkningerne efter hyppighed: meget

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), herunder enkeltstående

indberetninger.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed.

56705_spc.docx

Side 9 af 25

Tabel 1: Meget almindelige bivirkninger i studie BR.21

Erlotinib

N = 485

Placebo

N = 242

NCI-CTC-grad

Alle

grader

3

4

Alle

grader

3

4

MedDRA-termer

%

%

%

%

%

%

Samlet antal patienter

med bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektion

Metabolisme og ernæring

Appetitløshed

<1

Øjne

Keratoconjunctivitis sicca

Conjunctivitis

<1

<1

Luftveje, thorax og mediastinum

Dyspnø

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Kvalme

Opkastning

Stomatitis

Mavesmerter

<1

<1

<1

<1

<1

<1

Hud og subkutane væv

Udslæt

Kløe

Tør hud

<1

<1

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.

Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsufficiens.

Udslæt herunder dermatitis acneiformis.

I to andre dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede fase III-studier

BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO) blev erlotinib administreret som

vedligeholdelsesbehandling efter førstelinjekemoterapi. Disse studier blev gennemført

med i alt 1.532 patienter med fremskreden, recidiverende eller metastatisk NSCLC som

opfølgning på førstelinje standard platinbaseret kemoterapi. Der blev ikke identificeret

nye sikkerhedssignaler.

De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i

studie BO18192 og BO25460, var udslæt og diarré (se tabel 2). Der blev ikke observeret

udslæt og diarré af grad 4 i disse studier. Udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib

hos henholdsvis 1 % og < 1 % af patienterne i studie BO18192, mens ingen patienter

seponerede erlotinib pga. udslæt og diarré i studie BO25460. Dosisjustering (afbrydelse

eller reduktion) på grund af udslæt eller diarré var nødvendig hos henholdsvis 8,3 % og 3

% af patienterne i studie BO18192 og hos henholdsvis 5,6 % og 2,8 % af patienterne i

studie BO25460.

56705_spc.docx

Side 10 af 25

Tabel 2. De hyppigste bivirkninger i studie BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

Erlotinib

n=433

Placebo

n=445

Erlotinib

n=322

Placebo

n=319

%

%

%

%

Udslæt af alle

grader

49,2

39,4

10,0

Grad 3

Diarré af alle

grader

20,3

24,2

Grad 3

*Population, der indgik i sikkerhedsanalysen.

I et open-label randomiseret fase III-studie, ML20650, som inkluderede 154 patienter, blev

sikkerhed af erlotinib til førstelinjebehandling af NSCLC-patienter med EGFR-

aktiverende mutationer vurderet hos 75 patienter. Ingen nye sikkerhedssignaler blev

observeret hos disse patienter.

De hyppigste bivirkninger, der blev observeret hos patienter behandlet med erlotinib i

studie ML20650, var udslæt og diarré (henholdsvis 80 % og 57 % for alle grader). De

fleste var af grad 1/2 og intervention var ikke nødvendig. Udslæt og diarré af grad 3

opstod hos henholdsvis 9 % og 4 % af patienterne. Der blev ikke observeret udslæt og

diarré af grad 4. Både udslæt og diarré medførte seponering af erlotinib hos 1 % af

patienterne. Dosisjustering (afbrydelser eller reduktioner) på grund af udslæt eller diarré

var nødvendig hos henholdsvis 11 % og 7 % af patienterne.

Pancrea

mtidig

inistration

erlotinib

abin

De mest almindelige bivirkninger hos patienter med pancreascancer, som fik 100 mg

erlotinib plus gemcitabin i det pivotale studie PA.3, var træthed, udslæt og diarré. I

gruppen, som fik erlotinib plus gemcitabin, blev der rapporteret om udslæt og diarré af

grad 3/4 hos 5 % af patienterne. Den mediane tid til starten af udslæt og diarré var

henholdsvis 10 og 15 dage. Både udslæt og diarré medførte dosisreduktion hos 2 % af

patienterne og afbrydelse af studiet hos op til 1 % af patienterne, som fik erlotinib plus

gemcitabin.

Bivirkninger, som i det pivotale studie PA.3 optrådte hyppigere (≥ 3 %) hos patienter

behandlet med 100 mg erlotinib plus gemcitabin end hos patienter behandlet med placebo

plus gemcitabin, og som optrådte hos mindst 10 % af patienterne i gruppen, som fik 100

mg erlotinib plus gemcitabin, er sammenfattet i tabel 3 i henhold til National Cancer

Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Følgende betegnelser anvendes for at graduere bivirkningerne efter hyppighed: meget

almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), herunder enkeltstående

indberetninger.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste er anført først.

56705_spc.docx

Side 11 af 25

Tabel 3: Meget almindelige bivirkninger i studie PA.3 (100 mg-gruppen)

Erlotinib

N=259

Placebo

N = 256

NCI-CTC-grad

Alle

grader

3

4

Alle

grader

3

4

MedDRA-termer

%

%

%

%

%

%

Samlet antal patienter med bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektion*

<1

<1

Metabolisme og ernæring

Vægttab

<1

Psykiske forstyrrelser

Depression

<1

Nervesystemet

Neuropati

Hovedpine

<1

<1

<1

Luftveje, thorax og mediastinum

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Stomatitis

Dyspepsi

Flatulens

<1

<1

<1

<1

<1

Hud og subkutane væv

Udslæt

Alopeci

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Pyreksi

Rigor

*Svære infektioner, med eller uden neutropeni, har omfattet pneumoni, sepsis og cellulitis.

Kan føre til dehydrering, hypokaliæmi og nyreinsufficiens.

Udslæt herunder dermatitis acneiform.

Andre

observatione

Sikkerhedsevalueringen af erlotinib er baseret på data fra mere end 1.500 patienter, der

blev behandlet med mindst en dosis erlotinib på 150 mg som monoterapi, og fra mere end

300 patienter, som fik erlotinib 100 eller 150 mg i kombination med gemcitabin.

Følgende bivirkninger er blevet observeret hos patienter, som fik erlotinib som

enkeltstof og hos patienter, som fik erlotinib samtidig med kemoterapi.

Meget almindeligt forekommende bivirkninger fra BR.21- og PA.3-studierne fremgår af

tabel 1 og 3, mens andre bivirkninger, inklusive bivirkninger fra andre studier, er

sammenfattet i tabel 4.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De alvorligste er anført først.

56705_spc.docx

Side 12 af 25

Tabel 4: Opsummering af bivirkninger pr. frekvensgruppe:

System-

organklasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1.000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget sjælden

(<1/10.000)

Øjne

Keratitis

Conjunctivitis1

Ændringer i

øjenvipperne

Cornea-

perforationer

Cornea-

ulcerationer

Uveitis

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Epistaxis

Interstitiel

lungesygdom

(ILD)

Mave-tarm-

kanalen

Diarré

Gastro-

intestinal

blødning

Gastro-

intestinale

perforationer

Lever og

galdeveje

Abnorme

leverfunktions-

tests

Lever-

insufficiens

Hud og

subkutane

væv

Alopeci

Tør hud

Paronyki

Follikulitis

Acne/derma-

titis acneiformis

Hudfissurer

Hirsutisme

Øjenbryn-

forandringer

Skøre og

løse negle

Lette hud-

reaktioner

såsom

hyperpig-

mentering

Palmo-

plantar

erytro-

dysæstesi

Stevens-Johnson

syndrom/

toksisk epidermal

nekrolyse

Nyrer og

urinveje

Nedsat

nyrefunktion

Nefrit

Proteinuri

I klinisk studie PA.3.

Inklusive indadgroende øjenvipper, forøget vækst og fortykkelse af øjenvipper.

Inklusive dødsfald hos patienter, som fik erlotinib som behandling af NSCLC eller andre fremskredne solide

tumorer (se pkt. 4.4). Der er observeret højere forekomst hos patienter i Japan (se pkt. 4.4).

I kliniske studier har nogle tilfælde været i forbindelse med samtidig administration af warfarin og nogle gange

med samtidig administration af NSAIDs (se pkt. 4.5).

Inklusive øget alaninaminotransferase [ALAT], aspartataminotransferase [ASAT] og bilirubin. Disse var meget

almindelige i klinisk studie PA.3 og almindelige i klinisk studie BR.21. Tilfældene var hovedsagligt af let eller

moderat sværhedsgrad, forbigående eller forbundet med levermetastaser.

Inklusive letale tilfælde. Konfunderende faktorer indbefattede tidligere leversygdom eller samtidig

administration af hepatotoksiske lægemidler (se pkt. 4.4).

Inklusive letale tilfælde (se pkt. 4.4).

56705_spc.docx

Side 13 af 25

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Email: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Orale enkeltdoser af erlotinib på op til 1.000 mg erlotinib til raske frivillige og op til

1.600 mg til cancerpatienter er blevet tolereret. Gentagne doser á 200 mg to gange dagligt

blev tolereret dårligt af raske frivillige efter kun få dages administration. På basis af data

fra disse studier kan der forekomme svære bivirkninger som f.eks. diarré, udslæt og

muligvis øget aktivitet af leveraminotransferaser i doser over den anbefalede dosis.

Behandling

Hvis der er mistanke om overdosering, skal Erlotinib "Teva B.V." seponeres, og

symptomatisk behandling påbegyndes.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 XE 03. Antineoplastiske stoffer, proteinkinase-hæmmer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Erlotinib er en epidermal vækstfaktorreceptor/human epidermal vækstfaktorreceptor type 1

(EGFR også kendt som HER1) tyrosinkinase-hæmmer. Erlotinib hæmmer effektivt den

intracellulære phosphorylering af EGFR. EGFR udtrykkes på celleoverfladen af normale

celler og cancerceller. I ikke-kliniske modeller medfører hæmning af EGFR phosphor-

tyrosin cellestase og/eller celledød.

EGFR-mutationer kan føre til vedvarende aktivering af anti-apoptotiske og proliferative

signalveje. Erlotinibs potente effektivitet til at blokere EGFR-medieret signalering i

tumorer med EGFR-mutationer kan tilskrives den tætte binding af erlotinib til ATP-

bindingsstedet i det muterede kinase-domæne i EGFR. På grund af blokering af den videre

signalering stoppes celledelingen, og celledød induceres via den indre apoptotiske vej. Der

er observeret tumorregression i musemodeller med fremtvunget ekspression af disse

EGFR-aktiverende mutationer.

56705_spc.docx

Side 14 af 25

Klinisk virkning

Førstelinjebehandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) hos patienter med EGFR-

aktiverende mutationer (administration af Erlotinib "Teva B.V." som monoterapi)

Virkningen af erlotinib som førstelinjebehandling hos patienter med NSCLC med EGFR-

aktiverende mutationer blev påvist i et open-label randomiseret fase III-studie (ML20650,

EURTAC). Dette studie blev udført hos kaukasiske patienter med metastatisk eller lokalt

fremskreden NSCLC (stadie IIIB og IV), som ikke tidligere havde fået kemoterapi eller

nogen form for systemisk antitumor-behandling for deres fremskredne sygdom, og som

havde mutationer i tyrosinkinasedomænet i EGFR (deletion i exon 19 eller mutation i exon

21). Patienterne blev randomiseret 1:1 til at få erlotinib 150 mg daglig eller op til 4

cyklusser med platinbaseret dublet-kemoterapi.

Det primære endepunkt var investigatorvurderet PFS. Effektresultaterne er vist i tabel 5.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for investigatorvurderet PFS i studiet ML20650 (EURTAC)

(skæringsdato april 2012)

56705_spc.docx

Side 15 af 25

Tabel 5: Effektresultater for

erlotinib

versus kemoterapi i studiet ML20650 (EURTAC)

CR=ko

mplet

respon

PR=pa

rtiel

respon

* Der blev observeret 58 % reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død.

** Den samlede overensstemmelse mellem vurderinger fra investigator og uafhængig komité var på 70 %

*** Der blev observeret en høj overkrysning, idet 82 % af patienterne i kemoterapi-armen efterfølgende

fik behandling med en EGFR-tyrosinkinasehæmmer, og alle undtagen 2 af disse patienter efterfølgende

fik erlotinib.

Vedligeholdelsesbehandling af NSCLC efter førstelinjekemoterapi (administration af

erlotinib som monoterapi)

Virkning og sikkerhed af erlotinib som vedligeholdelsesbehandling efter førstelinje-

kemoterapibehandling af NSCLC blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret studie (BO18192, SATURN). Dette studie blev gennemført med 889

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, som ikke progredierede efter 4

cyklusser platinbaseret dublet kemoterapi. Patienterne blev randomiserede i forholdet 1:1

til behandling med erlotinib 150 mg eller placebo oralt én gang dagligt indtil

sygdomsprogression. Studiets primære endepunkt inkluderede progressionsfri overlevelse

(PFS) hos alle patienter. Demografiske karakteristika og sygdomskarakteristika ved

basislinje var afbalancerede mellem de to behandlingsarme. Patienter med ECOG

Performance Status >1 eller signifikant lever- eller nyre-co-morbiditet blev ikke inkluderet

i studiet.

56705_spc.docx

Side 16 af 25

Erlotinib

Kemoterapi

Hazard ratio

(95 %

konfidens-

interval)

p-værdi

Forudplanlagt

interim-

analyse

(35 % af data

tilgængelige

for den

samlede

overlevelse)

(n=153)

Skæringsdato:

Aug. 2010

n=77

n=76

Primært endepunkt:

Progressionsfri overlevelse

(PFS, median i måneder)*

Investigatorvurderet **

Uafhængigt review **

10,4

0,42

[0,27-0,64]

0,47

[0,27-0,78]

p<0,0001

p=0,003

Bedste samlede responsrate

(CR/PR)

54,5 %

10,5 %

p<0,0001

Samlet overlevelse (måneder)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

p=0,4170

Eksplorativ

analyse

(40 % af data

tilgængelige

for den

samlede

overlevelse)

(n=173)

Skæringsdato:

Jan. 2011

n=86

n=87

PFS (median i måneder),

Investigatorvurderet

0,37

[0,27-0,54]

p<0,0001

(Bedste samlede responsrate

CR/PR)

58,1 %

14,9 %

p<0,0001

Samlet overlevelse (måneder)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

p=0,8702

Opdateret

analyse

(62 % af data

tilgængelige

for den

samlede

overlevelse)

(n=173)

Skæringsdato:

April 2012

n=86

n=87

PFS (median i måneder)

10,4

0,34

[0,23-0,49]

p<0,0001

Samlet overlevelse***

(måneder)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p=0,7149

I dette studie havde den samlede populations fordel af behandlingen vist ved det primære

endepunkt, progressionsfri overlevelse (hazard ratio= 0,71; p< 0,0001) og det sekundære

endepunkt, samlet overlevelse (hazard ratio= 0,81; p=0,0088). Den største fordel blev dog

observeret i den prædefinerede eksplorative analyse af patienter med EGFR-aktiverende

mutationer (n= 49), som viste en substantiel fordel med hensyn til progressionsfri over-

levelse (hazard ratio=0,10; 95 % konfidensinterval 0,04-0,25; p<0,0001) og en hazard ratio

for samlet overlevelse på 0,83 (95 % konfidensinterval 0,34-2,02). 67 % af placebo-

patienterne i den EGFR-mutationspositive undergruppe fik andenlinjebehandling eller

efterfølgende behandlingslinjer med EGFR-tyrosinkinasehæmmere (EGFR-TKIer).

BO25460 (IUNO)-studiet blev udført hos 643 patienter med fremskreden ikke-småcellet

lungekræft, hvor tumoren ikke havde en EGFR-aktiverende mutation (exon 19 deletion

eller exon 21 L858R mutation) og som ikke havde oplevet sygdomsprogression efter fire

serier med platin-baseret kemoterapi.

Formålet med studiet var at sammenligne den samlede overlevelse for førstelinje-

vedligeholdelsesbehandling med erlotinib versus erlotinib administreret ved

sygdomsprogression. Studiet opfyldte ikke dets primære endepunkt. Den samlede

overlevelse med erlotinib i førstelinje-vedligeholdelsesbehandling var ikke bedre end

erlotinib som andenlinjebehandling hos patienter, hvor tumoren ikke havde EGFR-

aktiverende mutation (hazard ratio= 1,02; 95 % konfidensinterval, 0,85-1,22; p=0,82). Det

sekundære endepunkt, progressionsfri overlevelse, viste ingen forskel mellem

erlotinib og placebo ved vedligeholdelsesbehandling (hazard ratio=0,94, 95 %

konfidensinterval 0,80-1,11; p=0,48).

På baggrund af data fra BO25460 (IUNO)-studiet anbefales erlotinib ikke som førstelinje-

vedligeholdelsesbehandling til patienter uden EGFR-aktiverende mutation.

Behandling af NSCLC efter svigt af mindst et tidligere kemoterapiregime (administration

af erlotinib som monoterapi)

Virkning og sikkerhed af erlotinib som andenlinje- og tredjelinjebehandling blev

dokumenteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (BR.21) hos 731

patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst

et kemoterapiregime. Patienterne blev randomiserede i forholdet 2:1 til behandling med

erlotinib 150 mg eller placebo oralt én gang daglig. Studiets endepunkter omfattede samlet

overlevelse, progressionsfri overlevelse (PFS), responsrate, varighed af respons, tid indtil

forværring af lungecancerrelaterede symptomer (hoste, dyspnø og smerter) og sikkerhed.

Det primære endepunkt var overlevelse.

De demografiske karakteristika var velafbalancerede mellem de to behandlingsgrupper.

Ca. to tredjedele af patienterne var mænd og ca. en tredjedel havde en baseline ECOG

performance status (PS) på 2 og 9 % havde en baseline ECOG PS på 3. Henholdsvis 93 %

og 92 % af alle patienter i erlotinib- og placebogrupperne havde tidligere fået et platin-

indeholdende regime, og henholdsvis 36 % 37 % af alle patienter havde tidligere fået

taxan-terapi.

Den justerede hazard ratio (HR) for død i erlotinibgruppen i forhold til placebogruppen var

0,73 (95 % konfidensinterval; 0,60 til 0,87) (p = 0,001). Efter 12 måneder var henholdsvis

31,2 % og 21,5 % i live i erlotinib- og placebogruppen. Den mediane overlevelse var 6,7

56705_spc.docx

Side 17 af 25

måneder i erlotinibgruppen (95 % konfidensinterval: 5,5 til 7,8 måneder) sammenlignet

med 4,7 måneder i placebogruppen (95 % konfidensinterval: 4,1 til 6,3 måneder).

Virkningen på samlet overlevelse blev undersøgt i forskellige patientundergrupper.

Virkningen af erlotinib på samlet overlevelse var sammenlignelig hos patienter med

baseline performance status (ECOG) på 2-3 (HR = 0,77; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0)

eller 0-1 (HR = 0,73; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9), mandlige patienter (HR = 0,76; 95

% konfidensinterval 0,6-0,9) eller kvindelige patienter (HR = 0,80, 95 % konfidensinterval

0,6-1,1), patienter < 65 år (HR = 0,75; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller ældre patienter

(HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0), patienter med ét tidligere regime (HR = 0,76;

95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller mere end ét tidligere regime (HR = 0,75; 95 %

konfidensinterval 0,6-1,0), kaukasiere (HR = 0,79; 95 % konfidensinterval 0,6-1,0) eller

asiatiske patienter (HR = 0,61; 95 % konfidensinterval 0,4-1,0), patienter med

adenokarcinom (HR = 0,71; 95 % konfidensinterval 0,6-0,9) eller planocellulært karcinom

(HR = 0,67; 95 % konfidensinterval 0,5-0,9), men ikke hos patienter med anden histologi

(HR 1,04; 95 % konfidensinterval 0,7-1,5), patienter med stadie IV sygdom ved

diagnosetidspunktet (HR = 0,92; 95 % konfidensinterval 0,7-1,2) eller mindre end stadie

IV sygdom ved diagnosetidspunktet (HR = 0,65; 95 % konfidensinterval 0,5-0,8).

Patienter, der aldrig har røget, havde en større virkning af erlotinib (overlevelse HR = 0,42;

95 % konfidensinterval 0,28-0,64) sammenlignet med rygere eller eks-rygere (HR = 0,87;

95 % konfidensinterval 0,71-1,05).

EGFR-ekspressionen er kendt hos 45 % af patienterne. Hazard ratio for patienter med

EGFR-positive tumorer var 0,68 (95 % konfidensinterval 0,49-0,94) og 0,93 (95 %

konfidensinterval (0,63-1,36) for patienter med EGFR-negative tumorer (defineret ved

IHC under anvendelse af EGFR-pharmDx-kit og definerende EGFR-negativ som farvning

af mindre end 10 % af tumorcellerne). Hos de resterende 55 % af patienterne med ukendt

EGFR-ekspressionsstatus var hazard ratio 0,77 (95 % konfidensinterval 0,61-0,98).

Den mediane PFS var 9,7 uger i erlotinibgruppen (95 % konfidensinterval; 8,4 til 12,4

uger) sammenlignet med 8,0 uger i placebogruppen (95 % konfidensinterval; 7,9 til 8,1

uger).

Den objektive responsrate iht. RECIST var 8,9 % i erlotinibgruppen (95 %

konfidensinterval; 6,4 til 12,0 %). De første 330 patienter blev vurderet centralt

(responsrate 6,2 %); 401 patienter blev vurderet af investigator (responsrate 11,2 %).

Den mediane responsvarighed var 34,3 uger, spændvidde: 9,7 til 57,6+ uger. Andelen af

patienter, som oplevede komplet respons, partiel respons eller stabil sygdom var

henholdsvis 44,0 % og 27,5 % i erlotinib- og placebo-gruppen (p = 0,004).

Der blev også set en forøget overlevelse med erlotinib hos patienter, som ikke opnåede et

objektivt tumorrespons (i henhold til RECIST). Evidensen herfor var en hazard ratio for

død på 0,82 (95 % konfidensinterval; 0,68 til 0,99) hos patienter, hvis bedste respons var

stabil eller progredierende sygdom.

Sammenlignet med placebo medførte erlotinib-symptombedring ved signifikant at

forlænge tiden indtil forværring af hoste, dyspnø og smerter.

56705_spc.docx

Side 18 af 25

Pancreascancer (samtidig administration af

erlotinib

og gemcitabin i studie PA.3)

Virkning og sikkerhed af erlotinib i kombination med gemcitabin som

førstelinjebehandling blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret

studie hos patienter med lokalt fremskreden inoperabel eller metastaserende

pancreascancer. Patienterne blev randomiseret til kontinuerlig behandling med enten

erlotinib eller placebo én gang daglig plus gemcitabin i.v. (1.000 mg/m

, serie 1 på dag 1,

8, 15, 22, 29, 36 og 43 i en 8 ugers serie; serie 2 og efterfølgende serier på dag 1, 8 og 15 i

en 4 ugers serie (vedr. godkendt dosis og doseringsskema for pancreascancer - se

produktresuméet for gemcitabin)). Erlotinib eller placebo blev taget oralt én gang daglig

indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Det primære endepunkt var samlet

overlevelse.

Bortset fra at der var lidt flere kvinder i erlotinib/gemcitabin-armen end i

placebo/gemcitabin-armen, var demografi og sygdomskarakteristika ved baseline ens for

de to behandlingsgrupper, 100 mg erlotinib plus gemcitabin og placebo plus gemcitabin:

Baseline

Erlotinib

Placebo

Kvinder

51 %

44 %

ECOG performance status (PS)= 0 ved baseline

31 %

32 %

ECOG performance status (PS)= 1 ved baseline

51 %

51 %

ECOG performance status (PS)= 2 ved baseline

17 %

17 %

Metastserende sygdom ved baseline

77 %

76 %

Overlevelsen blev evalueret hos intent to treat-populationen på grundlag af followup-

overlevelsesdata. Resultaterne er vist i nedenstående tabel (resultater for gruppen af

patienter med metastatisk og lokalt fremskreden sygdom er taget fra en eksploratorisk

undergruppeanalyse).

Resultat

Erlotinib

(måneder)

Placebo

(måneder)

(måneder)

Konfidens-

interval af Δ

HR

Konfidens-

interval of

HR

P-

værdi

Samlet population

Samlet median

overlevelse

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Samlet middel

overlevelse

1,16

-0,05-2,34

Metastatisk population

Samlet median

overlevelse

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Samlet middel

overlevelse

1,43

0,17-2,66

Lokalt fremskreden population

Samlet median

overlevelse

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Samlet middel

overlevelse

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

56705_spc.docx

Side 19 af 25

En post hoc-analyse viste, at patienter med god klinisk status ved baseline (lav

smerteintensitet, god QoL og god PS) kunne opnå mest gavn af behandling med erlotinib.

Den gavnlige virkning ses ved tilstedeværelsen af en lav smerte-intensitetsscore.

56705_spc.docx

Side 20 af 25

En post hoc-analyse viste, at patienter, der blev behandlet med erlotinib og fik udslæt,

havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke fik udslæt

(median samlet overlevelse 7,2 måneder versus 5 måneder, HR:0,61).

90 % af patienterne, der blev behandlet med erlotinib, fik udslæt inden for de første 44

dage. Den mediane tid indtil udslæt var 10 dage.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med erlotinib hos alle undergrupper af den pædiatriske population

ved indikationerne ikke småcellet lungecancer og pancreascancer (se pkt. 4.2 for

information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af erlotinib opnås peak-plasmakoncentrationer efter ca. 4 timer.

Et studie hos raske frivillige estimerede den absolutte biotilgængelighed til 59 %.

Eksponeringen efter en oral dosis kan øges ved indtagelse af føde.

Fordeling

Erlotinib har et gennemsnitlig tilsyneladende distributionsvolumen på 232 l og fordeles i

tumorvæv hos mennesker. I et studie med 4 patienter (3 med ikke-småcellet lungecancer

[NSCLC] og 1 med larynxcancer), som fik 150 mg erlotinib dagligt oralt, viste

tumorprøver fra kirurgiske ekscisioner på behandlingsdag 9 en samlet gennemsnitlig

koncentration af erlotinib i tumorvæv på 1.185 ng/g væv. Det svarer til et samlet

gennemsnit på 63 % (spændvidde: 5-161 %) af peak-plasmakoncentrationerne i steady

state. De primære, aktive metabolitter blev observeret i tumor i en gennemsnitlig

koncentration på 160 ng/g væv, hvad der svarer til et samlet gennemsnit på 113 %

(spændvidde: 88-130 %) af peak-plasmakoncentrationerne i steady state.

Plasmaproteinbindingen er ca. 95 %. Erlotinib bindes til serumalbumin og alfa-1

glykoproteinsyre (AAG).

Biotransformation

Erlotinib metaboliseres i leveren af de hepatiske, humane cytokromer, primært af

CYP3A4 og i mindre udstrækning af CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisering af CYP3A4

i tarmen, af CYP1A1 i lungerne og af 1B1 i tumorvæv bidrager potentielt til den

metaboliske clearance af erlotinib.

Der er identificeret tre hovedmetaboliske udskillelsesveje:

1) O-demetylering af en eller begge sidekæder, efterfulgt af oxidering til carboxylsyre

2) oxidering af acetylengruppen efterfulgt af hydrolyse til arylcarboxylsyre

3) aromatisk hydroxylering af phenyl-acetylengruppen.

I ikke-kliniske in vitro-assays og i in vivo-tumormodeller har erlotinibs primære

metabolitter OSI-420 og OSI-413, som dannes ved O-demetylering af sidekæderne, samme

virkning som erlotinib. Plasmakoncentrationerne af metabolitterne er <10 % af erlotinibs

plasmakoncentrationer og har samme farmakokinetik som erlotinib.

Elimination

Erlotinib udskilles hovedsageligt som metabolitter via fæces (>90 %), og kun en mindre

del (ca. 9 %) af en oral dosis udskilles renalt. Mindre end 2 % af den oralt administrerede

56705_spc.docx

Side 21 af 25

dosis udskilles som moderstoffet. En populationsfarmakokinetisk analyse hos 591

patienter, som fik erlotinib som enkeltstof, viste en gennemsnitlig tilsyneladende clearance

på 4,47 l/time med en median halveringstid på 36,2 timer. Det forventes derfor, at

plasmakoncentrationen i steady state opnås efter ca. 7-8 dage.

Farmakokinetik hos specielle populationer

På basis af populationsfarmakokinetiske analyser var der ingen klinisk, signifikant

sammenhæng mellem den forventede tilsyneladende clearance og patienternes alder,

legemsvægt, køn og etnisk herkomst. Patientfaktorer, som korrelerede med erlotinibs

farmakokinetik, var total serumbilirubin, AAG og rygning. Forhøjede

serumkoncentrationer af total bilirubin og AAG-koncentrationer var ledsaget af en

reduceret erlotinibclearance. Den kliniske relevans af disse forskelle er uklar. Rygere

havde dog en øget clearancehastighed. Dette blev bekræftet i et farmakokinetisk studie

med ikke-rygere og med cigaretrygende raske forsøgspersoner, der fik en enkelt oral

erlotinib dosis på 150 mg. Det geometriske middeltal af C

var 1.056 ng/ml hos ikke-

rygerne og 689 ng/ml hos rygerne med en middelratio for rygerne i forhold til ikke-rygerne

på 65,2 % (95 % konfidensinterval: 44,3 til 95,9; p=0,031). Det geometriske middeltal for

0-inf

var 18.726 ng•t/ml hos ikke-rygerne og 6.718 ng•t/ml hos rygerne med en

middelratio på 35,9 % (95 % konfidensinterval: 23,7 til 54,3; p<0,0001). Det geometriske

middeltal for C

var 288 ng/ml hos ikke-rygerne og 34,8 ng/ml hos rygerne med en

middelratio på 12,1 % (95 % konfidensinterval: 4,82 til 30,2; p= 0,0001).

I det pivotale fase III-NSCLC-studie opnåede rygere en erlotinibplasmakoncentration ved

steady state på 0,65 µg/ml (n=16), hvilket var ca. 2 gange mindre end koncentrationen,

som blev opnået hos tidligere rygere eller hos patienter, der aldrig havde røget (1,28 µg/ml,

n=108). Denne virkning var ledsaget af en 24 % stigning i erlotinibs tilsyneladende

plasmaclearance. I et fase I-dosis- eskaleringsstudie hos NSCLC-patienter, som var rygere,

indikerede en farmakokinetisk analyse ved steady state en dosis-proportional stigning i

erlotinibeksponeringen, når erlotinibdosis blev øget fra 150 mg til den maksimale

toleransdosis på 300 mg. I dette studie var steady state- plasmakoncentrationen ved en

dosis på 300 mg hos rygere 1,22 µg/ml (n=17).

På grundlag af resultaterne af disse farmakokinetiske studier skal rygere rådes til at stoppe

med at ryge, mens de tager erlotinib, da plasmakoncentrationerne ellers kan nedsættes.

Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser synes tilstedeværelsen af et opioid at øge

eksponeringen med ca. 11 %.

Der blev lavet en anden populationsfarmakokinetisk analyse, hvori der indgik erlotinibdata

fra 204 patienter med pancreascancer, som fik erlotinib plus gemcitabin. Analysen viste, at

de kovarianter, som påvirkede clearance af erlotinib hos patienter fra pancreasstudiet, var

meget lig med dem, som blev set i den tidligere enkeltstof-farmakokinetiske analyse. Der

blev ikke fundet nye kovariante virkninger. Samtidig administration af gemcitabin havde

ingen virkning på erlotinibs clearance fra plasma.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen specifikke studier hos børn.

Den ældre population

Der foreligger ingen specifikke studier hos ældre patienter.

56705_spc.docx

Side 22 af 25

Nedsat leverfunktion

Erlotinib nedbrydes primært i leveren.

Hos patienter med solide tumorer og med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh score

7-9) var det geometriske middeltal for erlotinib AUC

og C

på henholdsvis 27.000

ng•t/ml og 805 ng/ml. Hos patienter med sufficient leverfunktion, inklusive patienter med

primær leverkræft eller levermetastaser, var de sammenlignelige værdier 29.300 ng•t/ml og

1.090 ng/ml. Selvom C

var statistisk signifikant lavere hos patienter med moderat nedsat

leverfunktion, anses forskellen ikke for at være klinisk relevant. Der foreligger ingen data

om indvirkningen af alvorlig nedsat leverfunktion på erlotinibs farmakokinetik. I

populationsfarmakokinetiske analyser ledsagedes øgede serumkoncentrationer af total

bilirubin af en langsommere hastighed af erlotinibclearance.

Nedsat nyrefunktion

Erlotinib og dets metabolitter udskilles i mindre udstrækning gennem nyrerne, da mindre

end 9 % af en enkeltdosis udskilles i urinen. I populationsfarmakokinetiske analyser blev

der ikke observeret sammenhæng mellem erlotinibclearance og kreatininclearance, men

der er ingen data tilgængelige hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Virkninger af kronisk behandling, som observeredes hos mindst en dyreart eller i et studie,

omfattede virkninger på cornea (atrofi, ulceration), hud (follikulær degeneration og

inflammation, rødme og alopeci), ovarier (atrofi), lever (levernekrose), nyre (renal papillær

nekrose og tubulær dilatation), mave-tarm-kanalen (forsinket gastrisk tømning og diarré).

De røde blodlegemeparametre var nedsat, og antallet af hvide blodlegemer, primært

neutrofile, var forøget. Der var behandlingsrelaterede stigninger af ALAT, ASAT og

bilirubin. Disse fund blev observeret ved eksponeringer, som lå betydeligt under klinisk

relevante eksponeringer.

På basis af virkningsmekanismen har erlotinib potentiale til at være teratogent. Data fra

reproduktionstoksikologiske tests på rotter og kaniner i doser i nærheden af maksimal

tolererbar dosis og/eller maternale toksiske doser viste reproduktionstoksiske

(embryotoksicitet hos rotter, embryoresorption og føtotoksicitet hos kaniner) og

udviklingstoksiske (nedsat vækst af unger og nedsat overlevelse hos rotter) virkninger,

men ingen teratogenicitet og ingen påvirkning af fertiliteten. Disse fund observeredes ved

klinisk relevante eksponeringer.

Erlotinib blev testet negativ i konventionelle genotoksicitetsstudier. 2-årige

karcinogenenicitetsstudier med erlotinib udført på rotter og mus var negative op til

eksponeringer, som overstiger den humane terapeutiske eksponering (op til 2 gange og 10

gange højere baseret på henholdsvis C

og/eller AUC).

Der er observeret en let fototoksisk hudreaktion hos rotter efter UV-bestråling.

56705_spc.docx

Side 23 af 25

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactose, vandfrit

Cellulose, mikrokrystallinsk

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Natriumlaurilsulfat

Natriumstearylfumarat

Silica, hydrofob kolloid

Tabletovertræk

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Al/PVC-blister

Pakningsstørrelser: 30 stk.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

56705_spc.docx

Side 24 af 25

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

56703

100 mg: 56704

150 mg: 56705

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. juni 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

56705_spc.docx

Side 25 af 25

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

Der er ingen sikkerhedsadvarsler relateret til dette produkt.

10-7-2018

Raloxifene Teva (Teva B.V.)

Raloxifene Teva (Teva B.V.)

Raloxifene Teva (Active substance: Raloxifene hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017)4939 of Tue, 10 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-3-2018

PALONOSETRON HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]

PALONOSETRON HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]

Updated Date: Mar 28, 2018 EST

US - DailyMed

2-1-2018

LABETALOL HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

LABETALOL HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Jan 2, 2018 EST

US - DailyMed

29-12-2017

MEFLOQUINE HYDROCHLORIDE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

MEFLOQUINE HYDROCHLORIDE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Dec 29, 2017 EST

US - DailyMed

29-12-2017

LOPERAMIDE HYDROCHLORIDE Capsule [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

LOPERAMIDE HYDROCHLORIDE Capsule [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Dec 29, 2017 EST

US - DailyMed

20-12-2017

AMILORIDE HYDROCHLORIDE AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

AMILORIDE HYDROCHLORIDE AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Dec 20, 2017 EST

US - DailyMed

14-12-2017

SOTALOL HYDROCHLORIDE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

SOTALOL HYDROCHLORIDE Tablet [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Dec 14, 2017 EST

US - DailyMed

10-10-2017

TRAMADOL HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

TRAMADOL HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Oct 10, 2017 EST

US - DailyMed

27-9-2017

VENLAFAXINE HYDROCHLORIDE Capsule, Extended Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

VENLAFAXINE HYDROCHLORIDE Capsule, Extended Release [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Sep 27, 2017 EST

US - DailyMed

22-9-2017

BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE Tablet, Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE Tablet, Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Sep 22, 2017 EST

US - DailyMed

9-8-2017

HYDROMORPHONE HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]

HYDROMORPHONE HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Teva Parenteral Medicines, Inc.]

Updated Date: Aug 9, 2017 EST

US - DailyMed

14-6-2017

TIAGABINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

TIAGABINE HYDROCHLORIDE Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Jun 14, 2017 EST

US - DailyMed

9-6-2017

OLOPATADINE HYDROCHLORIDE Solution/ Drops [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

OLOPATADINE HYDROCHLORIDE Solution/ Drops [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Jun 9, 2017 EST

US - DailyMed

25-5-2017

AMLODIPINE AND BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE Capsule [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

AMLODIPINE AND BENAZEPRIL HYDROCHLORIDE Capsule [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: May 25, 2017 EST

US - DailyMed