Eplon

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Eplon 50 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 50 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Eplon 50 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 49726
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

21. november 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Eplon, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

28094

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Eplon

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 25 mg eller 50 mg eplerenon.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver 25 mg filmovertrukket tablet indeholder 38 mg lactosemonohydrat (svarende til 36

mg lactoseanhydrat) (se pkt. 4.4).

Hver 50 mg filmovertrukket tablet indeholder 76 mg lactosemonohydrat (svarende til 73

mg lactoseanhydrat) (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

25 mg: Gul, diamantformet, bikonveks, filmovertrukket tablet, cirka 6,4 mm bred og 7,4

mm lang, mærket med "E25" på den ene side og glat på den anden side.

50 mg: Gul, diamantformet, bikonveks, filmovertrukket tablet, cirka 8,0 mm bred og 9,5

mm lang, mærket med "E50" på den ene side og glat på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Eplerenon er indiceret:

som tillæg til standardbehandling inklusive betaantagonister for at reducere risikoen for

kardiovaskulær (CV) mortalitet og morbiditet hos stabile patienter med venstre

ventrikel dysfunktion (LVEF ≤ 40 %) og kliniske tegn på hjertesvigt efter nylig

myokardieinfarkt (MI).

som tillæg til optimal standardbehandling, for at reducere risikoen for CV mortalitet og

morbiditet hos voksne patienter med New York Heart Association (NYHA) klasse II

49726_spc.docx

Side 1 af 14

(kronisk) hjertesvigt og venstre ventrikel systolisk dysfunktion (LVEF ≤ 30 %) (se pkt.

5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Styrkerne 25 mg og 50 mg er tilgængelige for individuel dosisjustering.

Den maksimale dosis er 50 mg daglig.

Patienter med hjertesvigt efter MI

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis af eplerenon er 50 mg en gang daglig. Behandlingen

bør initieres med 25 mg en gang daglig og titreres op til 50 mg en gang daglig helst i løbet

af 4 uger afhængigt af serum-kaliumniveauet (se tabel 1). Eplerenon-behandling skal

sædvanligvis initieres inden for 3-14 dage efter et akut MI.

Patienter med NYHA klasse II (kronisk) hjertesvigt

Til patienter med kronisk hjertesvigt NYHA klasse II bør behandlingen initieres med en

dosis på 25 mg en gang daglig og titreres op til 50 mg en gang daglig, helst i løbet af 4

uger afhængigt af serum-kaliumniveauet (se tabel 1 og pkt. 4.4).

Patienter med serum-kalium > 5,0 mmol/l bør ikke påbegynde behandling med eplerenon

(se pkt. 4.3).

Serum-kalium bør måles før eplerenon-behandlingen initieres, inden for den første uge og

1 måned efter behandlingens start eller efter dosisjustering. Serum-kalium bør herefter

måles jævnligt efter behov.

Efter initiering af behandling bør dosis justeres i forhold til serum-kaliumniveauet, som

anført i tabel 1.

Tabel 1: Dosisjustering efter initiering

Serum-kalium

(mmol/l)

Handling

Dosisjustering

< 5,0

Øge

25 mg hver anden dag til 25 mg en gang daglig

25 mg en gang daglig til 50 mg en gang daglig

5,0-5,4

Vedligeholde

Ingen dosisjustering

5,5-5,9

Reducere

50 mg en gang daglig til 25 mg en gang daglig

25 mg en gang daglig til 25 mg hver anden dag

25 mg hver anden dag til seponering

Seponere

Ikke relevant

Efter seponering af eplerenon på grund af serum-kalium

6,0 mmol/l kan eplerenon-

behandlingen startes igen med en dosis på 25 mg hver anden dag, så snart kaliumværdien

er faldet til under 5,0 mmol/l.

Pædiatrisk population

Eplerenons sikkerhed og virkning hos børn og unge er ikke klarlagt. De foreliggende data

er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2.

49726_spc.docx

Side 2 af 14

Ældre

Justering af initialdosis hos ældre er ikke nødvendig. Der er en øget risiko for

hyperkaliæmi hos ældre patienter på grund af aldersbestemt nedsættelse af nyrefunktionen.

Denne risiko kan øges yderligere, når der også er andre samtidige sygdomme tilstede, som

øger den systemiske eksponering. Dette ses især ved mild til moderat nedsat leverfunktion.

Det anbefales at monitorere serum-kalium jævnligt (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Justering af initialdosis er ikke nødvendig hos patienter med mild nedsat nyrefunktion. Det

anbefales at monitorere serum-kalium jævnligt med dosisjustering i henhold til tabel 1 (se

pkt. 4.4).

Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance (CrCl) 30-60 ml/min) bør

starte med en dosis på 25 mg hver anden dag, der bør justeres i forhold til kaliumværdien

(se tabel 1). Det anbefales at monitorere serum-kaliumværdien jævnligt (se pkt. 4.4).

Der er ingen erfaring hos post MI hjertesvigt patienter med CrCl<50 ml/min. Eplerenon

skal bruges med forsigtighed hos disse patienter.

Doser over 25 mg daglig er ikke undersøgt hos patienter med CrCl<50 ml/min.

Brug af Eplon er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl <30

ml/min) (se pkt. 4.3).

Eplerenon er ikke dialyserbart.

Nedsat leverfunktion

Justering af initialdosis er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nedsat

leverfunktion. På grund af en øget systemisk eksponering for eplerenon hos patienter med

mild til moderat nedsat leverfunktion, anbefales det hyppigt og regelmæssigt at monitorere

serum-kalium hos disse patienter, især hos ældre (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling

I tilfælde af samtidig behandling med milde til moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks.

amiodaron, diltiazem og verapamil bør en dosis på 25 mg en gang daglig initieres. Dosis

bør ikke overskride 25 mg en gang daglig (se pkt. 4.5).

Administration

Til oral anvendelse.

Tabletterne skal synkes hele med et glas vand.

Eplerenon kan tages med eller uden føde (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Patienter med serum-kalium > 5,0 mmol/l ved initiering af behandling.

Patienter med svært nedsat nyrefunktion (GFR <30 ml/min/1,73 m

Patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C).

Patienter, der anvender kaliumbesparende diuretika eller stærke CYP3A4-hæmmere

(f.eks. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, clarithromycin, telithromycin og

nefazodon) (se pkt. 4.5).

49726_spc.docx

Side 3 af 14

Samtidig brug af eplerenon og en kombination af ACE-hæmmer og en angiotensin-II

receptorantagonist (AIIRA).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hyperkaliæmi

I overensstemmelse med virkningsmekanismen kan hyperkaliæmi opstå med eplerenon.

Serum-kaliumniveauet skal monitoreres hos alle patienter når behandlingen initieres og

ved ændring i dosis. Det anbefales derefter jævnligt at monitorere serum-kalium især hos

patienter med risiko for udvikling af hyperkaliæmi, som f.eks. ældre patienter, patienter

med nyreinsufficiens (se pkt. 4.2) og patienter med diabetes. Anvendelse af kaliumtilskud

efter start af eplerenon-behandling anbefales ikke på grund af øget risiko for hyperkaliæmi.

Dosisreduktion af eplerenon viser et fald i serum-kaliumværdierne. Et studie viser, at tillæg

af hydrochlorthiazid til eplerenon-behandling udligner stigninger i serum-kalium.

Risikoen for hyperkaliæmi kan øges, når eplerenon anvendes sammen med ACE-hæmmere

og/eller en AIIRA. Kombinationen af en ACE-hæmmer og en AIIRA med eplerenon bør

ikke anvendes (se pkt. 4.3 og 4.5).

Nedsat nyrefunktion

Kaliumværdierne bør monitoreres regelmæssigt hos patienter med nedsat nyrefunktion,

inklusive diabetisk mikroalbuminuri. Risikoen for hyperkaliæmi øges med faldende

nyrefunktion. Mens data fra Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure

Efficacy and Survival Study (EPHESUS) hos patienter med type 2 diabetes og

mikroalbuminuri er begrænset, ses en stigning i forekomsten af hyperkaliæmi hos et lille

antal patienter. Disse patienter bør derfor behandles med forsigtighed. Eplerenon fjernes

ikke ved hæmodialyse.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke set stigninger i serum-kalium over 5,5 mmol/l hos patienter med mild til

moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B). Elektrolytværdier bør

monitoreres hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion. Anvendelse af

eplerenon hos patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke evalueret, og er derfor

kontraindiceret (se pkt. 4.2 og 4.3).

CYP3A4 induktorer

Samtidig anvendelse af eplerenon og stærke CYP3A4 induktorer kan ikke anbefales (se

pkt. 4.5).

Lithium, ciclosporin, tacrolimus

Disse substanser bør undgås under behandling med eplerenon (se pkt. 4.5).

Lactose

Tabletterne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

49726_spc.docx

Side 4 af 14

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Kaliumbesparende diuretika og kaliumtilskud

På grund af øget risiko for hyperkaliæmi må eplerenon ikke anvendes hos patienter, der

samtidig får andre kaliumbesparende diuretika og kaliumtilskud (se pkt. 4.3).

Kaliumbesparende diuretika kan også forstærke virkningen af antihypertensiva og andre

diuretika.

ACE-hæmmere, angiotensin-II receptorantagonister (AIIRA)

Risikoen for hyperkaliæmi kan øges ved samtidig anvendelse af eplerenon og ACE-

hæmmere og/eller angiotensin-II receptorantagonister (AIIRA). Tæt monitorering af

serum-kalium og nyrefunktionen anbefales, især hos patienter med risiko for nedsat

nyrefunktion, f.eks. ældre. Den tredobbelte kombination med en ACE-hæmmer og en

angiotensin-II receptorantagonist med eplerenon bør ikke anvendes (se pkt. 4.3 og 4.4).

Lithium

Der er ikke udført lægemiddelinteraktionsstudier med eplerenon og lithium. Der er

imidlertid set lithium-toksicitet hos patienter, der anvender lithium samtidig med diuretika

og ACE-hæmmere (se pkt. 4.4). Samtidig anvendelse af eplerenon og lithium bør undgås.

Hvis denne kombination er nødvendig, bør lithium-plasma-koncentrationerne monitoreres

(se pkt. 4.4).

Ciclosporin, tacrolimus

Ciclosporin og tacrolimus kan føre til nedsat nyrefunktion og øget risiko for hyperkaliæmi.

Samtidig anvendelse af eplerenon og ciclosporin eller tacrolimus bør undgås. Hvis

ciclosporin og tacrolimus er nødvendig under eplerenon-behandling, anbefales tæt

monitorering af serum-kalium og nyrefunktionen (se pkt. 4.4).

Non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID)

Behandling med NSAID kan føre til akut nyresvigt ved direkte virkning på den

glomerulære filtration, især hos risikopatienter (ældre og/eller dehydrerede patienter).

Patienter, der får NSAID og eplerenon, bør have tilført tilstrækkelig væske samt få

nyrefunktionen monitoreret, før eplerenon-behandling initieres.

Trimethoprim

Samtidig anvendelse af eplerenon og trimethoprim øger risikoen for hyperkaliæmi. Serum-

kalium og nyrefunktionen bør monitoreres, især hos patienter med nedsat nyrefunktion og

hos ældre.

Alfa-1-antagonister (f.eks. prazosin, alfuzosin)

Når alfa-1-antagonister kombineres med eplerenon er der mulighed for øget hypotensiv

virkning og/eller postural hypotension. Klinisk monitorering for postural hypotension

anbefales under samtidig behandling med alfa-1-antagonister.

Tricykliske antidepressiva, neuroleptika, amifostin, baclofen

Samtidig anvendelse af eplerenon og disse lægemidler kan muligvis øge de

antihypertensive virkninger og risikoen for postural hypotension.

49726_spc.docx

Side 5 af 14

Glucokorticoider, tetracosactid

Samtidig anvendelse af eplerenon og disse lægemidler kan muligvis nedsætte de

antihypertensive virkninger (natrium- og væskeretention).

Farmakokinetiske interaktioner

In-vitro studier tyder på, at eplerenon ikke er en hæmmer af CYP1A2, CYP2C19,

CYP2C9, CYP2D6 eller CYP3A4 isoenzymer. Eplerenon er ikke et substrat eller en

hæmmer af P-Glycoprotein.

Digoxin

Systemisk eksponering (AUC) for digoxin øges med 16 % (90 % CI: 4 % - 30 %) ved

samtidig anvendelse af eplerenon. Forsigtighed tilrådes når digoxin doseres nær den øvre

terapeutiske grænse.

Warfarin

Der er ikke set klinisk betydende farmakokinetisk interaktion med warfarin. Forsigtighed

tilrådes når warfarin anvendes i doser nær den øvre grænse af det terapeutiske område.

CYP3A4-substrater

Resultater af farmakokinetiske studier med CYP3A4-substrater, dvs. midazolam og

cisaprid, viser ingen betydende farmakokinetiske interaktioner, når disse lægemidler

anvendes samtidigt med eplerenon.

CYP3A4-hæmmere

Stærke CYP3A4-hæmmere: Betydende farmakokinetiske interaktioner kan opstå,

når eplerenon anvendes samtidig med lægemidler, der hæmmer CYP3A4-enzymet.

En stærk CYP3A4-hæmmer (ketoconazol 200 mg to gange daglig) førte til en

stigning i AUC af eplerenon på 441 % (se pkt. 4.3). Samtidig anvendelse af

eplerenon og stærke CYP3A4-hæmmere, som f.eks. ketokonazol, itraconazol,

ritonavir, nelfinavir, clarithromycin, telithromycin og nefazadon er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Milde til moderate CYP3A-hæmmere: Samtidig anvendelse af erythromycin,

saquinavir, amiodaron, diltiazem, verapamil eller fluconazol har ført til betydende

farmakokinetiske interaktioner med stigninger i AUC anført i rækkefølge fra 98 %

til 187 %. Eplerenon-dosis bør derfor ikke overstige 25 mg daglig, når eplerenon

anvendes samtidig med milde til moderate hæmmere af CYP3A4 (se pkt. 4.2).

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af prikbladet perikon (en stærk CYP3A4-induktor) og eplerenon førte

til et fald på 30 % i eplerenons AUC. Et mere udtalt fald i eplerenons AUC kan opstå med

stærkere CYP3A4 induktorer, som f.eks. rifampicin. På grund af risiko for nedsat effekt af

eplerenon kan samtidig anvendelse af stærke CYP3A4-induktorer (rifampicin,

carbamazepin, fenytoin, phenobarbital, prikbladet perikon) med eplerenon ikke anbefales

(se pkt. 4.4).

Antacida

På baggrund af resultaterne af et farmakokinetisk klinisk studie forventes ingen betydende

interaktion, når antacida anvendes samtidigt med eplerenon.

49726_spc.docx

Side 6 af 14

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er ingen humane data, hvad angår fertilitet.

Graviditet

Der er begrænset data vedrørende anvendelse af eplerenon hos gravide. Dyreforsøg tyder

ikke på direkte eller indirekte skadelige virkninger på svangerskab, embryoføtal udvikling,

fødsel og postnatal udvikling (se pkt. 5.3). Eplerenon bør anvendes med forsigtighed til

gravide.

Amning

Det vides ikke, om eplerenon udskilles i modermælk hos mennesker efter oral indtagelse.

Prækliniske data viser imidlertid, at eplerenon og/eller metabolitter findes i modermælk

hos rotter og at rotteafkom eksponeret ad denne vej udvikles normalt. Eftersom risikoen for

bivirkninger hos spædbarnet er ukendt, skal det besluttes, om amning skal ophøre eller om

behandlingen skal afbrydes under hensyntagen til vigtigheden af lægemidlet for moderen.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Eplerenon forårsager ikke døsighed eller nedsættelse af den kognitive

funktion, men, når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, bør man være

opmærksom på, at eplerenon kan give svimmelhed under behandlingen.

4.8

Bivirkninger

I to studier (EPHESUS og Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study

in Heart Failure (EMPHASIS-HF)), var den samlede hyppighed af bivirkninger med

eplerenon den samme som for placebo.

De nedenfor nævnte bivirkninger er med formodet sammenhæng til behandlingen, og hvor

bivirkningerne forekommer hyppigere end for placebo, er alvorlige og forekommer

signifikant hyppigere end for placebo eller er rapporteret efter markedsføring.

Bivirkningerne er anført efter organklasse og absolut hyppighed. Hyppigheden er defineret

som:

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 2: Bivirkningsfrekvens i placebokontrollerede studier med eplerenon

Systemorganklasser i henhold til MedDRA

Bivirkning

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Pyelonephritis, infektion, faryngitis

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Eosinofili

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypothyreoidisme

49726_spc.docx

Side 7 af 14

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Hyperkaliæmi (se pkt. 4.3 og 4.4),

Hyperkolesterolæmi

Hyponatriæmi, dehydrering, Hypertriglyceridæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Søvnløshed

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Synkope, svimmelhed, hovedpine

Hypæstesi

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelig

Venstresidig hjertesvigt, atrieflimren

Takykardi

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelig

Hypotension

Arteriel trombose i ekstremiteter, ortostatisk

hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Ikke almindelig

Diarré, kvalme, obstipation, opkastning

Flatulens

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Kolecystitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke almindelig

Udslæt, kløe

Angioødem, Hyperhidrose

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Ikke almindelig

Muskelkramper, rygsmerter

Muskuloskeletal smerte

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 4.5)

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Asteni

Utilpashed

Undersøgelser

Almindelig

Ikke almindelig

Stigning i carbamid (BUN), øget kreatinin

Nedsat epidermal vækstfaktor, stigning i

blodsukker

I EPHESUS studiet ses numerisk flere tilfælde af apopleksi i gruppen med meget ældre

>

75 år). Der er imidlertid ingen statistisk signifikant forskel mellem hyppigheden af

49726_spc.docx

Side 8 af 14

apopleksi i eplerenongruppen (30) versus placebogruppen (22). I EMPHASIS-HF studiet

var antallet af apopleksi i gruppen med meget ældre (≥75 år) 9 i eplererongruppen og 8 i

placebogruppen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er ikke indberettet tilfælde af bivirkninger associeret med overdosering af eplerenon

hos mennesker. Eplerenon kan ikke fjernes ved hæmodialyse. Eplerenon bindes i udstrakt

grad til kul. Det mest sandsynlige tegn på overdosering hos mennesker er hypotension eller

hyperkaliæmi. Hvis der opstår symptomatisk hypotension, bør understøttende behandling

initieres. Standardbehandling initieres ved udvikling af hyperkaliæmi.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C 03 DA 04. Aldosteron antagonister.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Eplerenon har relativ selektivitet i bindingen af recombinant human mineralokorticoid-

receptorer sammenlignet med dets binding til rekombinant human glucokorticoid,

progesteron og androgenreceptorer. Eplerenon forhindrer bindingen af aldosteron, et

nøglehormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), som medinddrages i

reguleringen af blodtrykket og patofysiologien af hjerte-karsygdomme.

Farmakodynamisk virkning

Eplerenon har vist sig at frembringe vedholdende stigninger i plasma-renin og serum-

aldosteron, som er i overensstemmelse med hæmningen af den negative regulatoriske

tilbagekobling af aldosteron på reninsekretionen. Den deraf fremkaldte øgede plasma-

renin-aktivitet og de cirkulerende aldosteron-niveauer ophæver ikke eplerenons effekt.

I dosis-respons studier af kronisk hjertesvigt (NYHA klasse II-IV) resulterer tillæg af

eplerenon til standardbehandling i forventede dosisafhængige stigninger i aldosteron.

Tilsvarende ses i et kardiorenalt sub-studie af EPHESUS, at eplerenon-behandling fører til

en signifikant stigning i aldosteron. Disse resultater bekræfter blokaden af mineral-

okorticoidreceptoren i disse populationer.

49726_spc.docx

Side 9 af 14

I eplerenonstudiet (EPHESUS) blev eplerenons effekt på hjertesvigt og overlevelse efter

post-akut myokardieinfarkt undersøgt. EPHESUS var et dobbeltblindt, placebokontrolleret

studie af 3-års varighed hos 6632 personer med akut MI, reduceret venstresidig

ventrikelfunktion (som blev målt ved venstresidig ventrikeluddrivningsfraktion (LVEF)

40 %) samt kliniske tegn på hjertesvigt. Inden for 3 til 14 dage (median 7 dage) efter et

akut MI fik individerne eplerenon eller placebo i tillæg til standardbehandlinger med en

initialdosis på 25 mg en gang daglig, og blev titreret op til en vedligeholdelsesdosis på 50

mg en gang daglig efter 4 uger, hvis serum-kalium var < 5,0 mmol/l. Under studiet fik

individerne standardbehandling, såsom acetylsalicylsyre (92 %), ACE-hæmmere (90 %),

betaantagonister (83 %), nitrater (72 %), loop-diuretika (66 %) eller HMG-CoA reductase-

hæmmere (60 %).

I EPHESUS-studiet er de sideordnede primære endepunkter død af alle årsager samt det

kombinerede endepunkt af kardiovaskulær død eller kardiovaskulære indlæggelse; 14,4 %

af patienterne, der fik eplerenon, og 16,7 % af individerne, der fik placebo døde (af alle

årsager), mens 26,7 % af individerne, der fik eplerenon og 30,0 % af individerne, der fik

placebo, opfyldte det kombinerede endepunkt af kardiovaskulær død eller indlæggelse.

Derfor reducer eplerenon i EPHESUS-studiet risikoen for død af alle årsager med 15 %

(RR 0,85; 95 % CI, 0,75-0,96; p = 0,008) sammenlignet med placebo, primært ved at

reducere CV mortalitet. Risikoen for kardiovaskulær død eller kardiovaskulær indlæggelse

reduceres med 13 % med eplerenon (RR 0,87; 95 % CI, 0,79-0,95; p = 0,002). De

absolutte risikoreduktioner for endepunkterne død af alle årsager, og den kardiovaskulære

mortalitet/indlæggelse er henholdsvis 2,3 % og 3,3 %. Klinisk effekt er primært vist med

eplerenon, når eplerenon-behandling initieres hos individer < 75 år. Fordelen ved

behandlingen af disse individer over 75 år er uklar. Forbedringen eller stabiliseringen i den

funktionelle NYHA klassifikation forbliver stabil hos et statistisk signifikant større antal

personer, der får eplerenon sammenlignet med placebo. Hyppigheden af hyperkaliæmi er

3,4 % i eplerenongruppen versus 2,0 % i placebogruppen (p < 0,001). Hyppigheden af

hypokaliæmi er 0,5 % i eplerenongruppen versus 1,5 % i placebogruppen (p < 0,001).

Der ses ingen ensartet effekt af eplerenon på hjertefrekvens, QRS-varighed eller PR- eller

QT-intervallet hos 147 raske forsøgspersoner, som fik evalueret elektrokardiogram-

ændringer under farmakokinetiske studier.

I EMPHASIS-HF studiet blev virkningen af eplerenon, givet som tillæg til standardterapi,

undersøgt mht. klinisk effekt hos personer med systolisk hjertesvigt og milde symptomer

(NYHA klasse II).

Forsøgspersonerne blev inkluderet, hvis de var mindst 55 år, havde en LVEF ≤30 % eller

LVEF≤ 35 %, med QRS varighed >130 ms, og havde enten været hospitalsindlagt af

kardiovaskulære årsager (CV) 6 måneder forud for inklusion eller havde et plasmaniveau

af B-type natriuretisk peptid (BNP) på mindst 250 pg/ml eller et plasmaniveau af N-

terminal pro-BNP på mindst 500 pg/ml hos mænd (750 pg/ml hos kvinder). Eplerenon blev

påbegyndt med en dosis på 25 mg en gang daglig og blev øget efter 4 uger til 50 mg en

gang daglig, hvis niveauet af serumkalium var <5,0 mmol/l. Hvis den estimerede

glomerulære filtrationshastighed (GFR) var 30-49 ml/min/1,73 m

, blev eplerenon

påbegyndt ved 25 mg hver anden dag og øget til 25 mg en gang daglig.

I alt blev 2737 personer randomiseret (dobbeltblindt) til behandling med eplerenon eller

placebo inklusive baseline terapi med diuretika (85 %), ACE-hæmmere (78 %),

49726_spc.docx

Side 10 af 14

angiotensin II-receptorantagonister (19 %), betaantagonister (87 %), antitrombotiske

præparater (88 %), lipidsænkende lægemidler (63 %), og digitalis glycosider (27 %). Den

gennemsnitlige LVEF var ~26 % og den gennemsnitlige QRS varighed var ~122 ms. De

fleste individer (83,4 %) havde været hospitalsindlagt af kardiovaskulære årsager inden for

6 måneder af randomiseringen, hvor cirka 50 % skyldes hjertesvigt. Cirka 20 % af

individerne havde indopereret defibrillator (ICD) eller modtog kardial resynkroniserende

behandling.

Det primære endepunkt, død af CV årsager eller hospitalsindlæggelse pga. hjertesvigt,

indtraf hos 249 (18,3 %) individer i eplerenongruppen og 356 (25,9 %) i placebogruppen

(RR 0,63; 95 % CI, 0,54-0,74; p<0,001). Virkningen af eplerenon på det primære

endepunkt var konsistent for alle præspecificerede undergrupper.

Det sekundære endepunkt, død af enhver årsag, blev opfyldt hos 171 (12,5 %) individer i

eplererongruppen og 213 (15,5 %) individer i placebogruppen (RR 0,76; 95 % CI, 0,62-

0,93; p=0,008). Død af CV årsager blev rapporteret hos 147 (10,8 %) personer i

eplerenongruppen og 185 (13,5 %) personer i placebogruppen (RR 0,76; 95 % CI, 0,61-

0,94; p=0,01).

I løbet af studiet blev hyperkaliæmi (serumkalium-niveau > 5,5 mmol/l) rapporteret hos

158 (11,8 %) personer i eplerenongruppen og 96 (7,2 %) personer i placebogruppen

(P<0,001). Hypokaliæmi defineret som serumkaliumniveauer < 4,0 mmol/l var statistisk

lavere med eplerenon sammenlignet med placebo (38,9 % for eplerenon sammenlignet

med placebo 48,4 %, p<0,0001).

Pædiatrisk population

Eplerenon er ikke undersøgt hos pædiatriske individer med hjertesvigt.

I et 10-ugers studie med pædiatriske individer med hypertension (i alderen 4-16 år, n=304),

der fik doser (fra 25 mg op til 100 mg pr. dag) svarende til samme eksponering som hos

voksne, nedsatte eplerenon ikke blodtrykket effektivt. I dette studie og i et 1-års pædiatrisk

sikkerhedsstudie hos 149 individer (i alderen 5 til 17 år) svarede sikkerhedsprofilen til

sikkerhedsprofilen hos voksne. Eplerenon er ikke undersøgt hos hypertensive individer

under 4 år, fordi studiet hos ældre pædiatriske individer viste manglende virkning (se pkt.

4.2).

En eventuel (langtids-)virkning på hormonel status hos pædiatriske individer er ikke

undersøgt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af eplerenon er 69 % efter administration af en 100 mg

oral tablet. Maksimal plasmakoncentration opnås efter cirka 2 timer. Både maksimal

plasmakoncentration (C

) og arealet under kurven (AUC) er dosis-proportionalt for doser

på 10 mg til 100 mg og mindre end proportionalt ved doser over 100 mg. Steady-state

opnås inden for 2 dage. Absorptionen er ikke påvirket af fødeindtagelse.

49726_spc.docx

Side 11 af 14

Distribution

Plasmaproteinbindingen af eplerenon er cirka 50 %, og er primært bundet til alfa-1-

syreglycoproteiner. Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady-state er omkring

90 l

. Eplerenon bindes ikke fortrinsvist til de røde blodlegemer.

Biotransformation

Eplerenon metaboliseres primært medieret via CYP3A4. Der er ikke identificeret nogen

aktive metabolitter af eplerenon i humant plasma.

Elimination

Mindre end 5 % af eplerenon-dosis genfindes som uomdannet lægemiddelstof i urin og

fæces. Efter en oral enkeltdosis af radioaktivt mærket lægemiddelstof blev cirka 32 % af

dosis udskilt i fæces, og cirka 67 % blev udskilt i urinen. Eliminationshalveringstiden af

eplerenon er cirka 3 til 6 timer. Den tilsyneladende plasma-clearance er cirka 10 L/time.

Særlige populationer

Alder, køn og race

Eplerenons farmakokinetik ved en dosis på 100 mg en gang daglig er undersøgt hos ældre

65 år) hos mænd og kvinder samt hos negroide. Eplerenons farmakokinetik er ikke

signifikant forskellig mellem mænd og kvinder. Ved steady-state ses hos ældre

forsøgspersoner en stigning i C

(22 %) og AUC (45 %) sammenlignet med yngre

forsøgspersoner (18-45 år). Ved steady-state er C

19 % lavere og AUC 26 % lavere hos

negroide (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

En farmakokinetisk populationsmodel for eplerenonkoncentrationer fra 2 studier med 51

pædiatriske individer med hypertension i alderen 4 til16 år fastslog, at patientens

kropsvægt havde en statistisk signifikant virkning på eplerenons distributionsvolumen,

men ikke på dets clearance. Eplerenons distributionsvolumen og maksimale eksponering

hos en tungere pædiatrisk patient forventes at være den samme som hos en voksen med

tilsvarende kropsvægt. Hos en lettere patient på 45 kg er distributionsvolumen ca. 40 %

lavere, og den maksimale eksponering forventes at være højere end hos gennemsnitlige

voksne. Eplerenonbehandlingen blev initieret med 25 mg 1 gang daglig hos pædiatriske

patienter og øget til 25 mg 2 gange daglig efter 2 uger, og eventuelt 50 mg 2 gange daglig,

hvis klinisk nødvendigt. Ved disse doser var de højeste observerede eplerenon-

koncentrationer hos pædiatriske forsøgspersoner ikke betydeligt højere end hos voksne,

hvor startdosis var 50 mg 1 gang daglig.

Nedsat nyrefunktion

Eplerenons farmakokinetik er evalueret hos patienter med forskellige grader af

nyreinsufficiens, og hos patienter, der var i hæmodialyse. Sammenlignet med

kontrolgruppen steg steady-state AUC og C

med henholdsvis 38 % og 24 % hos

patienter med svært nedsat nyrefunktion, og faldt med henholdsvis 26 % og 3 % hos

patienter, som fik hæmodialyse. Der ses ingen korrelation mellem plasma-clearance af

eplerenon og kreatinin-clearance. Eplerenon fjernes ikke ved hæmodialyse (se pkt. 4.4).

Leverinsufficiens

Farmakokinetikken af 400 mg eplerenon er undersøgt hos patienter med moderat (Child-

Pugh klasse B) nedsat leverfunktion og sammenlignet med raske forsøgspersoner. Steady-

49726_spc.docx

Side 12 af 14

state C

og AUC af eplerenon steg med henholdsvis 3,6 % og 42 % (se pkt. 4.2).

Eftersom brugen af eplerenon ikke er undersøgt hos patienter med svært nedsat

leverfunktion, er eplerenon kontraindiceret hos denne patientgruppe (se pkt. 4.3).

Hjertesvigt

Farmakokinetikken af 50 mg eplerenon er evalueret hos patienter med hjertesvigt (NYHA

klassifikation II-IV). Sammenlignet med raske forsøgspersoner, der matcher i alder, vægt

og køn, var steady-state AUC og C

hos patienter med hjertesvigt henholdsvis 38 % og

30 % højere. I overensstemmelse med disse resultater viser den farmakokinetiske

populationsanalyse af eplerenon, der er baseret på en delmængde af patienterne fra

EPHESUS, at eplerenon-clearance hos patienter med hjertesvigt var den samme, som den

der ses hos raske ældre forsøgspersoner.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen specifik risiko for mennesker vurderet ud fra undersøgelser af

sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet, karcinogenicitet og reproduktionstoksicitet.

Toksicitetsstudier efter gentagne doser viste prostata-atrofi hos rotter og hunde ved doser

lidt over de kliniske doser. Ændringerne i prostata blev ikke forbundet med uønskede

funktionsmæssige konsekvenser. Den kliniske relevans af disse fund kendes ikke.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Microkrystallinsk cellulose

Crospovidon (Type A)

Natriumlaurilsulfat

Talcum (E553b)

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talcum (E553b)

Jernoxid, gul (E172)

Jernoxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

49726_spc.docx

Side 13 af 14

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PVdC aluminiumblister

Pakningsstørrelser: 1, 10, 20, 28, 30, 60, 90, 100 og 200 stk.

PVC/PVdC perforeret, enkeltdosis aluminiumblister

Pakningsstørrelser: 20 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 90 × 1, 100 × 1 og 200 × 1 stk.

Kalenderpakning 25 mg: 30 og 100 stk.

Kalenderpakning 50 mg: 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

49725

50 mg:

49726

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

11. januar 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. november 2017

49726_spc.docx

Side 14 af 14

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

Der er ingen sikkerhedsadvarsler relateret til dette produkt.

21-3-2018

EPLERENONE Tablet, Film Coated [Greenstone LLC]

EPLERENONE Tablet, Film Coated [Greenstone LLC]

Updated Date: Mar 21, 2018 EST

US - DailyMed

26-10-2017

EPLERENONE Tablet [American Health Packaging]

EPLERENONE Tablet [American Health Packaging]

Updated Date: Oct 26, 2017 EST

US - DailyMed

4-10-2017

EPLERENONE Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

EPLERENONE Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Oct 4, 2017 EST

US - DailyMed

14-8-2017

Eplerenone

Eplerenone

Eplerenone is an aldosterone receptor blocker, which is an antihypertensive, used to treat congestive heart failure after a heart attack, and is also used to treat high blood pressure (hypertension).

US - RxList