Entecavir "Stada"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Entecavir "Stada" 0,5 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 0,5 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Entecavir "Stada" 0,5 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58104
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

25. oktober 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Entecavir "Stada", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30393

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Entacavir "Stada"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Entecavir "Stada" 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 0,5 mg entecavir (som monohydrat)

Entecavir "Stada" 1 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 1 mg entecavir (som monohydrat)

Hjælpestoffer med kendt effekt:

Hver 0,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 121 mg lactosemonohydrat.

Hver 1 mg filmovertrukket tablet indeholder 242 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Entecavir "Stada" 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Hvid, oval tabel med en størrelse på ca. 10,1 mm x 3,7 mm og delekærv på begge

sider. Tabletten kan deles i to lige store doser.

Entecavir "Stada" 1 mg filmovertrukne tabletter

Pink, oval tabel med en størrelse på ca. 12,8 mm x 4,8 mm og delekærv på begge

sider. Tabletten kan deles i to lige store doser.

58104_spc.docx

Side 1 af 24

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne indikation

Behandling af kronisk hepatitis B-virus- (HBV) infektion (se pkt. 5.1) hos voksne med:

kompenseret leversygdom og tegn på aktiv virusreplikation, vedvarende forhøjet

serum- alaninaminotransferase (ALAT) og histologisk påvist aktiv inflammation

og/eller fibrose.

inkompenseret leversygdom (se pkt. 4.4).

For både kompenseret og inkompenseret leversygdom er denne indikation baseret på data

fra kliniske forsøg hos nukleosid-naive patienter med HBeAg-positiv og HBeAg-negativ

HBV-infektion. For patienter med lamivudin-refraktær hepatitis B, se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1.

Pædiatrisk population

Behandling af kronisk HBV-infektion hos nukleosid-naive pædiatriske patienter fra 2 til 18

år med kompenseret leversygdom, som har tegn på aktiv virusreplikation og vedvarende

forhøjet serum-ALAT eller histologisk påvist moderat til svær inflammation og/eller

fibrose. Angående beslutningen om at initiere behandling hos pædiatriske patienter

henvises til pkt. 4.2, 4.4 og 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal initieres af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B-

infektion.

Dosering

Kompenseret leversygdom

Nukleosid-naive patienter: Den anbefalede dosis til voksne er 0,5 mg én gang dagligt, med

eller uden mad.

Lamivudinrefraktære patienter (dvs. med verificeret viræmi under behandling med

lamivudin eller tilstedeværelse af lamivudinresistens-mutationer [LVDr]) (se pkt. 4.4 og

5.1): Anbefalet dosis til voksne er 1 mg, én gang dagligt, som skal tages på tom mave

(mere end 2 timer før og mere end 2 timer efter et måltid) (se pkt. 5.2). Ved tilstedeværelse

af LVDr-mutationer bør kombinationsbehandling med entecavir og et andet antiviralt stof

(som ikke har krydsresistens over for hverken lamivudin eller entecavir) overvejes frem for

monoterapi med entecavir (se pkt. 4.4).

Inkompenseret leversygdom

Den anbefalede dosis til voksne patienter med inkompenseret leversygdom er 1 mg en

gang dagligt, som skal tages på tom mave (mere end 2 timer før og mere end 2 timer efter

et måltid) (se pkt. 5.2). Ved patienter med lamivudin-refraktær hepatitis B, se pkt. 4.4 og

5.1.

58104_spc.docx

Side 2 af 24

Behandlingsvarighed

Den optimale behandlingsvarighed kendes ikke. Seponering af behandling kan overvejes i

følgende tilfælde:

HBeAg-positive voksne patienter skal behandles mindst indtil 12 måneder efter, de har

opnået HBe-serokonvertering (tab af HBeAg og HBV-DNA med påvisning af anti-

HBe ved 2 på hinanden følgende serumprøver med mindst 3-6 måneders mellemrum)

eller indtil HBs-serokonvertering, eller indtil behandlingen ikke virker (se pkt. 4.4).

HBeAg-negative voksne patienter skal behandles mindst indtil HBs-serokonvertering,

eller indtil behandlingen ikke virker. Ved længerevarende behandling igennem mere

end 2 år, anbefales jævnlige revurderinger med henblik på at bekræfte, at den valgte

behandling fortsat er relevant for patienten.

Hos patienter med inkompenseret leversygdom eller cirrose frarådes seponering af

behandlingen.

Pædiatrisk population

Til passende dosering af pædiatrisk population findes Entecavir "Stada" 0,5 mg

filmovertrukne tabletter, og for dosering lavere end 0,5 mg kan en oral opløsning være

tilgængelig.

Beslutningen om at behandle pædiatriske patienter bør være baseret på en omhyggelig

vurdering af den enkelte patients behov og i henhold til gældende retningslinjer for

ædiatrisk behandling, herunder histologiske oplysninger ved baseline. Fordelene ved

længerevarende virologisk suppression skal afvejes mod risikoen ved langvarig

behandling, herunder udvikling af resistent hepatitis B-virus.

Serum-ALAT skal være vedvarende forhøjet i mindst 6 måneder inden behandling af

pædiatriske patienter med kompenseret leversygdom forårsaget af HBeAG-positiv kronisk

hepatitis B og i mindst 12 måneder hos patienter med HBeAG-negativ sygdom.

Pædiatriske patienter med en kropsvægt på mindst 32,6 kg skal have en daglig dosis på en

0,5 mg tablet eller 10 ml (0,5 mg) oral opløsning med eller uden mad. Den orale opløsning

bør anvendes til patienter med en kropsvægt under 32,6 kg

Behandlingsvarighed hos pædiatriske patienter

Den optimale behandlingsvarighed kendes ikke. I henhold til gældende retningslinjer for

pædiatrisk behandling bør seponering af behandlingen overvejes i følgende tilfælde:

Hos HBeAg-positive pædiatriske patienter bør behandlingen administreres i mindst 12

måneder efter at have opnået ikke-detekterbart HBV-DNA og HBeAg-

serokonvertering (tab af HBeAg og anti-HBe-detektion ved 2 på hinanden følgende

serumprøver med mindst 3-6 måneders mellemrum) eller indtil HBs-serokonvertering,

eller indtil behandlingen ikke virker. Serum-ALAT og HBV-DNA-niveauer bør følges

regelmæssigt efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Hos HBeAg-negative pædiatriske patienter bør behandlingen administreres indtil HBs-

serokonvertering, eller indtil behandlingen ikke virker.

Farmakokinetikken hos pædiatriske patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion er ikke

undersøgt.

58104_spc.docx

Side 3 af 24

Ældre: Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af alder. Dosis skal justeres i

overensstemmelse med patientens nyrefunktion (se doseringsanbefalinger ved

nyreinsufficiens samt pkt. 5.2).

Køn og race: Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af køn eller race.

Nyreinsufficiens: Clearance af entecavir falder med faldende kreatinin-clearance (se pkt.

5.2). Dosisjustering anbefales hos patienter med kreatinin-clearance < 50 ml/min, inklusive

patienter i hæmodialyse eller i vedvarende ambulant peritonealdialyse (CAPD). Det

anbefales at reducere daglig dosis af entecavir oral opløsning, som angivet i tabellen. Hvis

oral opløsning ikke er tilgængelig, kan dosis alternativt justeres ved at øge dosisintervallet,

som vist i tabellen. De foreslåede dosisændringer er baserede på en ekstrapolering af

begrænsede data, og sikkerhed og effekt af disse er ikke klinisk evalueret. Virologisk

respons bør derfor monitoreres omhyggeligt.

Kreatiniin-cleareince

(ml/miin)

Entecavir dosis

Nukleosid-naive patienter

Lamivudin-refraktære

patienter eller patienter med

inkompenseret leversygdom

≥ 50

0,5 mg én gang dagligt

1 mg én gang dagligt

30 – 49

0,25 mg én gang dagligt*

ELLER

0,5 mg hver 48. time

0,5 mg én gang dagligt

10 – 29

0,15 mg én gang dagligt*

ELLER

0,5 mg hver 72. time

0,3 mg én gang dagligt*

ELLER

0,5 mg hver 48. time

< 10

Hæmodialyse eller CAPD**

0,05 mg én gang dagligt*

ELLER

0,5 mg hver 5.-7. dag

0,1 mg én gang dagligt*

ELLER

0,5 mg hver 72. time

* ved doser < 0,5 mg Baraclude anbefales oral opløsning.

**på hæmodialysedage administreres entecavir efter hæmodialysen.

Leverinsufficiens: dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med leverinsufficiens.

Administration

Oral anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyreinsufficiens: Justering af dosis anbefales til patienter med nyreinsufficiens (se pkt.

4.2). De foreslåede dosisændringer er baserede på en ekstrapolering af begrænsede data, og

sikkerhed og effekt af disse er ikke klinisk evalueret. Virologisk respons bør derfor

monitoreres omhyggeligt.

Hepatitis-eksacerbationer: Spontane eksacerbationer ved kronisk hepatitis B er relativt

hyppige og karakteriseres ved forbigående stigninger i serum-ALAT. Efter påbegyndelse

af antiviral behandling, kan serum-ALAT stige hos nogle patienter i takt med, at serum-

HBV-DNA falder (se pkt. 4.8). Blandt entecavir-behandlede patienter gik der i gennemsnit

58104_spc.docx

Side 4 af 24

4 - 5 uger inden eksacerbationerne indtrådte. Hos patienter med kompenseret leversygdom

ledsages disse stigninger i serum-ALAT generelt ikke af stigninger i serum-bilirubin eller

hepatisk inkompensation. Patienter med fremskreden leversygdom eller cirrose kan have

højere risiko for hepatisk inkompensation efter hepatitis-eksacerbation og bør derfor

monitoreres tæt under behandling.

Akut hepatitis-eksacerbation er ligeledes indberettet hos patienter, som har seponeret

hepatitis B-behandling (se pkt. 4.2). Eksacerbationer efter behandling er sædvanligvis

forbundet med stigning i HBV-DNA, og størstedelen synes at være selvbegrænsende. Der

er dog indberettet svære eksacerbationer, inklusive død.

Blandt entecavir-behandlede patienter, der ikke tidligere har været behandlet med

nukleosid, var den gennemsnitlige tid til eksacerbation efter behandling 23 - 24 uger, og de

fleste tilfælde blev indberettet blandt HBeAg-negative patienter (se pkt. 4.8).

Leverfunktionen skal løbende monitoreres med faste intervaller med såvel klinisk som

laboratoriemæssig opfølgning igennem mindst 6 måneder efter seponering af hepatitis B-

behandling. Hvis det er relevant, kan genoptagelse af hepatitis B-behandling være

berettiget.

Patienter med inkompenseret leversygdom: Der er set en højere forekomst af alvorlige

leverbivirkninger (uanset kausalitet) hos patienter med inkompenseret leversygdom, især

hos patienter med Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasse C sygdom, sammenlignet med

patienter med kompenseret leverfunktion. Derudover kan patienter med inkompenseret

leversygdom have større risiko for laktacidose og for specifikke renale bivirkninger, såsom

hepatorenalt syndrom. Derfor bør kliniske parametre og laboratorieparametre monitoreres

tæt hos denne patientpopulation (se også pkt. 4.8 og 5.1).

Laktacidose og svær hepatomegali med steatose: Der er indberettet tilfælde af laktacidose

(uden hypoksæmi), i nogle tilfælde letal, sædvanligvis forbundet med svær hepatomegali

og leversteatose, ved brug af nukleosidanaloger. Da entecavir er et nukleosidanalog, kan

denne risiko ikke udelukkes. Behandling med nukleosidanaloger skal seponeres i tilfælde

af hurtigt stigende aminotransferaseniveauer, progressiv hepatomegali eller metabolisk

acidose/laktacidose af ukendt ætiologi. Benigne fordøjelsessymptomer, f.eks. kvalme,

opkastning og mavesmerter, kan være tegn på udvikling af laktacidose. Svære tilfælde, i

visse tilfælde med dødelig udgang, har været forbundet med pankreatitis,

leversvigt/leversteatosis, nyresvigt og forhøjede niveauer af serum-lactat.

Der bør udvises forsigtighed, når nukleosidanaloger ordineres til patienter (særligt

overvægtige kvinder) med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for

leversygdom. Disse patienter skal monitoreres tæt.

For at differentiere mellem stigninger i aminotransferaser på grund af respons på

behandling og stigninger, der kan være forbundet med laktacidose, bør lægen sikre sig, at

stigningerne i ALAT er forbundet med forbedringer i andre laboratoriemarkører for

kronisk hepatitis B.

Resistens og specifikke forsigtighedsregler for lamivudin-refraktære patienter: Mutationer

i den HBV-polymerase, der koder for lamivudin-resistens-substitutioner, kan forårsage

sekundære substitutioner, inklusive entecavir-associerede resistens-substitutioner (ETVr).

Der er set ETVr-substitutioner hos en lille procentdel af de lamivudin-refraktære patienter.

ETVr-substitutioner er set ved segment rtT184, rtS202 eller rtM250 ved baseline. Patienter

med lamivudin-resistent HBV har højere risiko for efterfølgende at udvikle entecavir-

resistens end patienter, der ikke er lamivudin-refraktære. I studier med lamivudin-

58104_spc.docx

Side 5 af 24

refraktære patienter var den kumulative sandsynlighed for udvikling af genotypisk

entecavir-resistens efter 1, 2, 3, 4 og 5 års behandling henholdsvis 6%, 15%, 36%, 47% og

51%. Virologisk respons skal monitoreres hyppigt i den lamivudin-refraktære population,

og der skal udføres relevant resistenstest. Hos patienter med suboptimal virologisk repons

efter 24 ugers behandling med entecavir bør justering af behandlingen overvejes (se pkt.

4.5 og 5.1). Ved opstart af behandling hos patienter med dokumenteret lamivudin-resistent

HBV i anamnesen bør kombinationsbehandling med entecavir og et andet antiviralt stof

(som ikke har krydsresistens over for hverken lamivudin eller entecavir) overvejes frem for

monoterapi med entecavir.

Præ-eksisterende lamivudin-resistent HBV er associeret med en øget risiko for

efterfølgende entecavir-resistens uanset graden af leversygdom; hos patienter med

inkompenseret leversygdom kan virologisk svigt være associeret med alvorlige kliniske

komplikationer af den underliggende leversygdom. Hos patienter med både inkompenseret

leversygdom og lamivudin-resistent HBV bør kombinationsbehandling med entecavir og et

andet antiviralt stof (som ikke har krydsresistens over for enten lamivudin eller entecavir)

overvejes frem for monoterapi med entecavir.

Pædiatrisk population: Der blev observeret en lavere virologisk responsrate (HBV-DNA <

50 IE/ml) hos pædiatriske patienter med HBV-DNA ≥ 8.0 log10 IE/ml ved baseline (se

pkt. 5.1). Entecavir bør kun anvendes hos disse patienter, hvis den potentielle fordel

retfærdiggør den potentielle risiko for barnet (f.eks. resistens). Eftersom nogle pædiatriske

patienter kan have behov for længevarende eller endog livsvarig behandling af kronisk

aktiv hepatitis-B, bør entecavirs påvirkning af fremtidige behandlingsmuligheder tages i

betragtning.

Levertransplanterede patienter: Nyrefunktionen skal vurderes omhyggelig inden og under

behandling med entecavir til levertransplanterede patienter, der får ciclosporin eller

tacrolimus (se pkt. 5.2).

Samtidig infektion med hepatitis C eller D: Der er ingen data vedrørende effekt af

entecavir hos patienter, der samtidigt er inficerede med hepatitis C- eller D-virus.

Humant immundefektvirus (hiv)/HBV-inficererede patienter som ikke samtidig får

antiretroviral behandling: Entecavir er ikke blevet evalueret hos hiv/HBV-inficerede

patienter, som ikke samtidig får effektiv hiv-behandling. Fremkomsten af hiv-resistens er

set, når entecavir blev anvendt til behandling af kronisk hepatitis B-infektion hos patienter

med hiv-infektion, som ikke fik antiretroviral kombinationsbehandling (highly active

antiretroviral therapy - HAART) (se pkt. 5.1). Behandling med entecavir bør derfor ikke

anvendes til hiv/HBV-inficerede patienter, som ikke får HAART. Entecavir er ikke blevet

undersøgt til behandling af hiv-infektion og frarådes til dette brug.

HIV/HBV-inficerede patienter, som samtidig får antiretroviral behandling: Entecavir er

blevet undersøgt hos 68 voksne med hiv/HBV-infektion, der modtog HAART-regimen, der

indeholdt lamivudin (se pkt. 5.1). Der foreligger ingen data vedrørende effekten af

entecavir hos HBeAg-negative patienter med samtidig hiv-infektion. Der er begrænsede

data vedrørende patienter med samtidig hiv-infektion, som har lave CD4-tal (< 200

celler/mm

58104_spc.docx

Side 6 af 24

Generelt: Patienterne skal informeres om, at det ikke er påvist, at behandling med

entecavir mindsker risikoen for overførsel af HBV, og at der derfor fortsat skal tages

relevante forholdsregler.

Lactose: Dette lægemiddel indeholder 121 mg lactose ved en daglig dosis på 0,5 mg og

242 mg lactose ved en daglig dosis på 1 mg.

Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp lactase mangel

eller glucose-galactose malabsorption bør ikke tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da entecavir fortrinsvis elimineres via nyrerne (se pkt. 5.2), kan samtidig administration

med præparater, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer med hensyn til aktiv

tubulær udskillelse, forøge serumkoncentrationen af de respektive præparater. Bortset fra

lamivudin, adefovirdipivoxil- og tenofovirdisoproxilfumarat er effekten ved samtidig

administration af entecavir og præparater, der udskilles gennem nyrerne eller påvirker

nyrefunktionen, ikke evalueret. Hvis entecavir administreres samtidig med sådanne

præparater, bør patienten monitoreres tæt for bivirkninger.

Der er ikke observeret farmakokinetiske interaktioner mellem entecavir og lamivudin,

adefovir eller tenofovir.

Entecavir er ikke et substrat af og virker ikke inducerende eller hæmmende på cytokrom

P450-enzymer (CYP450) (se pkt. 5.2). CYP450-medierede lægemiddelinteraktioner med

entecavir er derfor ikke sandsynlige.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i fertil alder:

Da de potentielle risici for fostret ikke kendes, bør kvinder i den fertile alder bruge effektiv

kontraception.

Graviditet:

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af entecavir hos gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet ved høje doser (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for mennesker er ukendt. Entacavir "Stada" bør ikke anvendes under graviditet,

medmindre det er absolut nødvendigt. Der er ingen data vedrørende effekt af entecavir på

overførsel af HBV fra mor til nyfødt.

Der bør derfor interveneres på relevant vis for at forhindre neonatal erhvervelse af HBV.

Amning:

Det vides ikke, om entecavir udskilles i modermælk. De tilgængelige toksikologiske data

fra dyr har vist, at entecavir udskilles i mælk (se pkt. 5.3 for nærmere oplysninger). Det

kan ikke udelukkes, at der er en risiko for spædbørn. Amning bør afbrydes under

behandling med Entacavir "Stada".

Fertilitet:

Toksikologiske studier af dyr, der fik entecavir, har ikke vist nedsat fertilitet (se pkt. 5.3).

58104_spc.docx

Side 7 af 24

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Svimmelhed, træthed og søvnighed er hyppige bivirkninger, som kan

påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

a. Oversigt over sikkerhedsprofilen

I kliniske studier med patienter med kompenseret leversygdom var de almindeligste

bivirkninger af alle sværhedsgrader, og hvor en forbindelse med entecavir var mulig,

hovedpine (9%), træthed (6%), svimmelhed (4%) og kvalme (3%). Der er også rapporteret

om forværring af hepatitis under og efter seponering af behandling med entecavir (se pkt.

4.4 og c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger).

b. Liste i tabelform over bivirkninger

Bedømmelsen af bivirkninger er baseret på erfaringer fra postmarketing-overvågning og

fire kliniske studier, hvor 1.720 patienter med kronisk hepatitis B-infektion og

kompenseret leversygdom fik dobbeltblind-behandling med entecavir (n = 862) eller

lamivudin (n = 858) i op til 107 uger (se pkt. 5.1). I disse studier var sikkerhedsprofilerne,

herunder afvigelser i laboratorieprøver, sammenlignelige for entecavir 0,5 mg dagligt (679

nukleosid-naive HBeAg-positive eller -negative patienter behandlet i gennemsnitligt 53

uger), entecavir 1 mg dagligt (183 lamivudin-refraktære patienter behandlet i

gennemsnitligt 69 uger) og lamivudin.

Bivirkninger, der som minimum vurderedes som muligvis at være forbundet med

entecavir, angives efter organklasse nedenfor. Hyppighed defineres som meget almindelig

(≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥

1/10.000 til <1/1.000). Inden for hver 7 enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Immunsystemet:

Sjælden: Anafylaktoid reaktion

Psykiske forstyrrelser:

Almindelig: Søvnløshed

Nervesystemet:

Almindelig: Hovedpine, svimmelhed, søvnighed

Mave-tarm-kanalen:

Almindelig: Opkastning, diarré, kvalme, dyspepsi

Lever og galdeveje:

Almindelig: Forhøjede aminotransferaser

Hud og subkutane væv:

Ikke almindelig: Udslæt, alopeci

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet:

Almindelig: Træthed.

Der er rapporteret om tilfælde af laktacidose, ofte associeret med hepatisk inkompensation,

andre alvorlige medicinske tilstande eller lægemiddeleksponering (se pkt. 4.4).

58104_spc.docx

Side 8 af 24

Behandling ud over 48 uger: Fortsat behandling med entecavir, med en gennemsnitlig

varighed på 96 uger, har ikke rejst nye sikkerhedsspørgsmål.

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Unormale laboratorieprøver: I kliniske studier med nukleosid-naive patienter havde 5 %

ALAT-stigninger > 3 gange baseline, og < 1% havde forhøjet ALAT > 2 gange baseline

samt total-bilirubin > 2 gange den øvre normalgrænse (ULN) og > 2 gange baseline.

Albuminniveauer < 2,5 g/dl (25 g/l) forekom hos < 1% af patienterne, amylaseniveauer > 3

gange baseline hos 2%, lipaseniveauer > 3 gange baseline hos 11% samt trombocytter <

50.000/mm

hos < 1%.

I kliniske forsøg med lamivudin-refraktære patienter havde 4% af patienterne ALAT-

stigninger > 3 gange baseline; < 1% havde ALAT-stigninger > 2 gange baseline sammen

med total-bilirubin > 2 gange ULN og > 2 gange baseline. Der sås amylaseniveauer > 3

gange baseline hos 2% af patienterne, lipaseniveauer > 3 gange baseline hos 18% og

trombocytter < 50.000/mm

hos < 1%.

Eksacerbationer under behandling: I studier med patienter, der ikke tidligere har været

behandlet med nukleosid, sås under behandling ALAT-stigninger > 10 gange ULN og > 2

gange baseline hos 2% af de entecavir-behandlede patienter vs. 4% af de lamivudin-

behandlede patienter. I studier med lamivudin-refraktære patienter sås under behandling

ALAT-stigninger > 10 gange ULN og > 2 gange baseline hos 2% af entecavir-behandlede

patienter vs. 11% af lamivudin-behandlede patienter. Blandt entecavir-behandlede patienter

var den gennemsnitlige tid til ALAT-stigninger under behandling 4 - 5 uger. Stigningerne

svandt generelt ved fortsat behandling og de var, i de fleste tilfælde, forbundet med en ≥ 2

log10/ml reduktion i viral load, der gik forud for eller faldt sammen med ALAT-

stigningen. Periodisk monitorering af leverfunktion anbefales under behandling.

Eksacerbationer efter seponering af behandling: Der er indberettet akutte eksacerbationer

af hepatitis hos patienter, som har seponeret behandling af hepatitis B, inklusive

behandling med entecavir (se pkt. 4.4). I studier med nukleosid-naive patienter oplevede

6% af de entecavir-behandlede patienter og 10% af de lamivudin-behandlede patienter

ALAT-stigninger (> 10 gange ULN og > 2 gange referenceværdien [mindst af baseline

eller sidste måling ved afslutning af behandling]) ved opfølgning efter behandling. Blandt

entecavir-behandlede nukleosid-naive patienter var den gennemsnitlige tid til ALAT-

stigning 23 - 24 uger, og 86% (24/28) af ALAT-stigningerne opstod hos HBeAg-negative

patienter. I studier med lamivudin-refraktære patienter, hvor kun et begrænset antal

patienter blev fulgt op, udviklede 11% af de entecavir-behandlede patienter og ingen af de

lamivudin-behandlede patienter ALAT-stigninger under opfølgning efter behandling.

I de kliniske forsøg blev behandling med entecavir seponeret, hvis patienterne oplevede et

præspecificeret respons. Hvis behandling seponeres uafhængigt af behandlingsrespons, kan

forekomst af ALAT-stigninger efter seponering være højere.

d. Pædiatrisk population

Entecavirs sikkerhed hos pædiatriske patienter fra 2 til < 18 år er baseret på to

igangværende kliniske forsøg med forsøgspersoner med kronisk HBV-infektion; et

farmakokinetisk fase 2-forsøg (studie 028) og et fase 3-forsøg (studie 189). Disse forsøg

tilvejebringer erfaring fra 195 nukleosid-naive, HBeAg-positive forsøgspersoner, som

58104_spc.docx

Side 9 af 24

behandles med entecavir i gennemsnitlig 99 uger. De bivirkninger, der blev observeret hos

pædiatriske forsøgspersoner, som fik behandling med entecavir, var de samme som de

bivirkninger, der blev observeret hos voksne i kliniske forsøg med entecavir (se a. Oversigt

over sikkerhedsprofilen og pkt. 5.1).

e. Andre særlige populationer

Erfaring med patienter med inkompenseret leversygdom: Entecavirs sikkerhedsprofil hos

patienter med inkompenseret leversygdom er blevet undersøgt i et randomiseret, åbent,

sammenlignende studie, hvor patienter blev behandlet med entecavir 1 mg/dag (n=102)

eller adefovirdipivoxil 10 mg/dag (n=89) (studie 048). I forhold til de bivirkninger, der er

anført i punkt b. Liste i tabelform over bivirkninger, blev der observeret en yderligere

bivirkning [fald i blodhydrogencarbonat (2%)] hos entecavir-behandlede patienter i uge 48.

Den kumulative dødelighed i løbet af studiet var 23% (23/102), og dødsårsagerne var

generelt lever-relaterede som forventet i denne population. Den kumulative forekomst af

carcinoma hepatocellulare (HCC) i løbet af studiet var 12% (12/102). Alvorlige

bivirkninger var generelt lever-relaterede med en kumulativ forekomst i studiet på 69%.

Patienter med højt CTP-tal ved baseline havde større risiko for at få alvorlige bivirkninger

(se pkt. 4.4).

Unormale laboratorieprøver: I uge 48 havde ingen af de entecavir-behandlede patienter

med inkompenseret leversygdom ALAT-forhøjelse > 10 gange ULN og > 2 gange

baseline og 1% af patienterne havde ALAT-forhøjelser > 2 gange baseline og samtidig

total-bilirubin > 2 gange ULN og > 2 gange baseline. Albumin-niveauer < 2,5 g/dl

forekom hos 30% af patienterne, lipase-niveauer > 3 gange baseline hos 10% af

patienterne og blodplader < 50.000/mm

hos 20% af patienterne.

Erfaring med patienter med samtidig hiv-infektion: I en mindre gruppe patienter med

hiv/HBV-infektion i HAART-regimer (highly active antiretroviral therapy) der omfattede

lamivudin, svarede entecavirs sikkerhedsprofil til den hos monoinficerede HBV-patienter

(se pkt. 4.4).

Køn/alder: Der sås ingen åbenlyse forskelle i sikkerhedsprofil for entecavir med hensyn til

køn (≈ 25% kvinder i kliniske forsøg) eller alder (≈ 5% > 65 år).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med tilfælde af overdosering af entecavir hos patienter. Raske

frivillige, som har fået op til 20 mg/dag i op til 14 dage og enkeltdoser på op til 40 mg, har

58104_spc.docx

Side 10 af 24

ikke oplevet uventede bivirkninger. I tilfælde af overdosis skal patienten monitoreres for

tegn på toksicitet og gives understøttende standardbehandling efter behov.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AF 10. antivirale midler til systemisk brug, nukleosid og nukleotid revers

transkriptase-hæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme:

Entecavir, en guanosinnukleosidanalog med aktivitet mod HBV-polymerase, fosforyleres

effektivt til den aktive trifosfat-form (TP), som har en intracellulær halveringstid på 15

timer. Ved at konkurrere med det naturlige substrat deoxyguanosin-TP, hæmmer entecavir-

TP funktionelt de 3 aktiviteter af den virale polymerase: (1) priming af HBV-polymerase,

(2) revers- transkription af den negative streng DNA fra det prægenome messenger-RNA

og (3) syntese af den positive streng HBV-DNA. Entecavir-TP Ki for HBV-DNA

polymerase er 0,0012 μM. Entecavir-TP er en svag hæmmer af cellulær DNA-polymerase

α, β og δ med Ki værdier på 18 - 40 μM. Dertil kommer, at høj eksponering af entecavir

ikke havde relevante bivirkninger på γ-polymerase eller mitochondriel DNA-syntese i

HepG2-celler (Ki > 160 μM).

Antiviral aktivitet:

Entecavir hæmmer HBV-DNA-syntese (50% reduktion, EC50) ved en koncentration på

0,004 μM i humane HepG2-celler transficeret med vild-type HBV. Gennemsnitlig EC50-

værdi for entecavir mod LVDr HBV (rtL180M og rtM204V) er 0,026 μM (0,010 - 0,059

μM). Rekombinante vira, kodende for adefovir-resistente substitutioner ved rtN236T eller

rtA181V, forblev fuldt følsomme over for entecavir.

En analyse af den inhibitoriske aktivitet af entecavir mod adskillige laboratoriemæssige og

kliniske hiv-1-isolater, der anvender forskellige celler og analysebetingelser, resulterede i

EC50-værdier fra 0,026 til > 10 μM. De laveste EC50-værdier blev observeret, når

reducerede niveauer af virus blev anvendt i analysen. I cellekulturer valgte entecavir en

M184I-substitution i mikromolære koncentrationer, hvilket beviste inhibitorisk aktivitet

ved høje entecavir-koncentrationer. hiv-varianter, der indeholder M184I-substitutionen,

viste tab af følsomhed mod entecavir (se pkt. 4.4).

I HBV-kombinationsassays i cellekulturer var abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin,

tenofovir og zidovudin ikke antagonistiske over for entecavirs anti-HBV-aktivitet inden for

et større koncentrationsspænd. I antivirale hiv-assays var entecavir i mikromolære

koncentrationer ikke antagonistisk over for anti-hiv-aktivitet i cellekulturer af disse 6

NRTI'er eller emtricitabin.

Resistens i cellekulturer:

I forhold til vild-type HBV, viste LVDr vira indeholdende rtM204V- og rtL180M-

substitutioner inden for den reverse transkriptase 8 gange mindre følsomhed over for

58104_spc.docx

Side 11 af 24

entecavir. Indlemmelse af yderligere ETVr-aminosyreforandringer rtT184, rtS202 eller

rtM250 medfører fald i entecavirfølsomhed i cellekulturer. Substitutioner observeret i

kliniske isolater (rtT184A, C, F, G, I, L, M eller S; rtS202 C, G eller I; og/eller rtM250I, L

eller V) reducerede yderligere entecavirfølsomheden 16 til 741 gange i forhold til vild-type

virus. ETVr-substitutioner ved aminosyrerest rtT184, rtS202 og rtM250 alene har kun

beskeden effekt på entecavirfølsomheden og er i mere end 1000 sekventerede

patientprøver ikke observeret ved fravær af LVDr-substitutioner. Resistens medieres ved

nedsat hæmmerbinding til den ændrede HBV-reverstranskriptase, og resistent HBV

udviser nedsat replikationskapacitet i cellekulturer.

Klinisk erfaring:

Påvisning af benefit er baseret på histologisk, virologisk, biokemisk og serologisk respons

efter 48 ugers behandling i aktivt kontrollerede kliniske forsøg med 1.633 voksne med

kronisk hepatitis B-infektion, dokumenteret virusreplikation og kompenseret leversygdom.

Sikkerhed og virkning af entecavir blev også undersøgt i et aktivt kontrolleret klinisk

forsøg med 191 HBV-inficerede patienter med inkompenseret leversygdom og i et klinisk

forsøg med 68 patienter, der var co-inficerede med HBV og hiv.

I forsøg med patienter med kompenseret leversygdom defineredes histologisk forbedring

som et ≥ 2-point fald i Knodell nekro-inflammatorisk score fra baseline uden forværring i

Knodell fibrose-scoren. Respons hos patienter med en Knodell fibrose-score på 4 (cirrose)

ved baseline var 10 sammenlignelig med det overordnede respons på alle effektmæssige

resultatmål (alle patienter havde kompenseret leversygdom). Høje baseline Knodell

nekroinflammatoriske scorer (> 10) var forbundet med større histologisk forbedring hos

patienter, der ikke tidligere havde været i nukleosidbehandling. Såvel baseline ALAT-

niveauer ≥ 2 gange ULN som baseline HBV-DNA ≤ 9,0 log10 kopier/ml var forbundet

med højere forekomst af virologisk respons (Uge 48 HBV-DNA < 400 kopier/ml) hos

nukleosid-naive, HBeAg-positive patienter. Uafhængigt af baseline-karakteristika viste de

fleste patienter histologisk og virologisk respons på behandling.

Erfaring hos patienter med kompenseret leversygdom, der ikke tidligere har været i

nukleosidbehandling:

Tabellen viser resultater efter 48 uger fra randomiserede, dobbeltblinde forsøg, der

sammenligner entecavir (ETV) med lamivudin (LVD) hos HBeAg-positive (022) og

HBeAg-negative (027) patienter.

Nukleosid naiv

HBeAg-positiv (studie 022)

HBeAg-negativ

(studie 027)

ETV 0,5 mg én

gang dagligt

LVD 100

mg én gang

dagligt

ETV 0,5 mg én

gang dagligt

LVD 100 mg én

gang dagligt

Histologisk forbedring

72%*

70%*

Forbedring i Ishak

fibrose-score

Forværring i Ishak

fibrose-score

58104_spc.docx

Side 12 af 24

Fald i viral load (log10

kopier/ml)

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

HBV-DNA kan ikke

påvises (< 300 kopier/ml

ved PCR)

67%*

90%*

ALAT-normalisering (≤

1 gang ULN)

68%*

78%*

HBeAg-serokonvertering

*p-værdi vs. lamivudin < 0,05

a patienter med evaluérbar histologi ved baseline (baseline Knodell-nekroinflammatorisk score ≥ 2)

b et primært endepunkt

c Roche Cobas Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopier/ml)

Erfaring hos lamivudin-refraktære patienter med kompenseret leversygdom:

I et randomiseret, dobbeltblindt forsøg med HBeAg-positive, lamivudin-refraktære

patienter (026), hvor 85% af patienterne havde LVDr- mutationer ved baseline, skiftede

patienter, der fik lamivudin ved inklusion, til entecavir 1 mg én gang dagligt uden

udvaskning eller overlap (n = 141), eller patienterne fortsatte med lamivudin 100 mg, én

gang dagligt (n = 145). Tabellen viser resultater efter 48 uger.

Lamivudin-refraktær

HBeAg-positiv (studie 026)

ETV 1,0 mg én gang

dagligt

LVD 100 mg én gang

dagligt

Histologisk forbedring

55%*

Forbedring i Ishak fibrose-score

34%*

Forværring i Ishak fibrose-score

Fald i viral load (log10 kopier/ml)c

-5,11*

-0,48

HBV-DNA kan ikke påvises (< 300

kopier/ml ved PCR)

19%*

ALAT-normalisering (≤ 1 gang ULN)

61%*

HBeAg-serokonvertering

*p-værdi vs. lamivudin < 0,05

a patienter med evaluérbar histologi ved baseline (baseline Knodell-nekroinflammatorisk score ≥ 2)

b et primært endepunkt

c Roche Cobas Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopier/ml)

Resultater efter 48 ugers behandling:

Behandling blev seponeret, når de præspecificerede responskriterier var opfyldt. Det vil

sige, enten efter 48 uger eller i løbet af det andet år med behandling. Responskriterier var

HBV-virologisk suppression (HBV-DNA < 0,7 MEq/ml ved bDNA) og tab af HBeAg (hos

HBeAg-positive patienter) eller ALAT < 1,25 gange ULN (hos HBeAg-negative

patienter). Patienter der responderede blev fulgt i yderligere 24 uger efter seponering af

58104_spc.docx

Side 13 af 24

behandling. Patienter, som opfyldte virologiske, men ikke serologiske eller biokemiske

responskriterier, fortsatte blindet behandling. Patienter, som ikke havde virologisk respons,

blev tilbudt anden behandling.

Nukleosid naive:

HBeAg-positive (studie 022): Behandling med entecavir i op til 96 uger (n = 354) gav

kumulative responsrater på 80% for HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR, 87% for

ALAT-normalisering, 31% for HBeAg-serokonvertering og 2% for HBsAg-

serokonvertering (5% for tab af HBsAg). For lamivudin (n = 355) var de kumulative

responsrater 39% for HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR, 79% for ALAT-normalisering,

26% for HBeAg-serokonvertering og 2% for HBsAg-serokonvertering (3% for tab af

HBsAg).

Blandt patienter, som fortsatte behandling ud over 52 uger (i gennemsnit 96 uger), havde

81% af de 243 entecavir-behandlede og 39% af de 164 lamivudin-behandlede patienter

HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR ved behandlingens afslutning. Imens sås der ALAT-

normalisering (≤ 1 gang ULN) hos 79% af de entecavir-behandlede og 68% af de

lamivudin-behandlede patienter.

HBeAg-negative (studie 027): Behandling med entecavir i op til 96 uger (n = 325) gav

kumulative responsrater på 94% for HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR og 89% for

ALAT-normalisering versus 77% for HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR og 84% for

ALAT-normalisering for lamivudin-behandlede patienter (n = 313).

For 26 entecavir-behandlede og 28 lamivudin-behandlede patienter som fortsatte

behandling ud over de 52 uger (i gennemsnit 96 uger), havde 96% af de entecavir-

behandlede og 64% af de lamivudin-behandlede patienter HBV-DNA < 300 kopier/ml ved

PCR ved behandlingens afslutning. Der sås ALAT-normalisering (≤ 1 gange ULN) hos

27% af de entecavir-behandlede og 21% af de lamivudin-behandlede patienter ved

behandlingens afslutning.

For patienter, som opfyldte de protokoldefinerede responskriterier, opretholdtes respons

gennem den 24-ugers opfølgning efter behandlingsafslutning. Responset opretholdtes hos

75% (83/111) af entecavir-respondere vs. 73% (68/93) af lamivudin-respondere i studie

022 og hos 46% (131/286) af entecavir-respondere vs. 31% (79/253) af lamivudin-

respondere i studie 027. Ved 48 ugers opfølgning efter behandling tabte et betragteligt

antal HBeAg-negative patienter respons.

Resultater fra leverbiopsi: 57 patienter fra pivotale nukleosid-naive studier 022 (HBeAg-

positive) og 027 (HBeAg-negative), som deltog i et længerevarende rollover-forsøg, blev

undersøgt for længerevarende påvirkning af leverhistologi. Dosis af entecavir var 0,5 mg

dagligt i de pivotale forsøg (gennemsnitlig eksponering 85 uger) og 1 mg dagligt i rollover-

forsøget (gennemsnitlig eksponering 177 uger), og 51 patienter i rollover-forsøget fik

initialt også lamivudin (gennemsnitlig varighed 29 uger). Af disse patienter opnåede 55/57

(96%) histologisk forbedring som tidligere defineret (se ovenstående), og 50/57 (88%)

opnåede ≥ 1 point fald i Ishak fibrose-score. Blandt patienter med baseline Ishak fibrose-

score ≥ 2, havde 25/43 (58%) ≥ 2 point fald. Alle (10/10) patienter med fremskreden

fibrose eller cirrose ved baseline (Ishak fibrose-score på 4, 5 eller 6) havde ≥ 1 point fald

(gennemsnitligt fald fra baseline var 1,5 point). På tidspunktet for langtidsbiopsien havde

alle patienter HBV-DNA < 300 kopier/ml, og 49/57 (86%) havde serum ALAT ≤ 1 gange

ULN. Alle 57 patienter forblev positive for HBsAg.

Lamivudin-refraktære patienter:

58104_spc.docx

Side 14 af 24

HBeAg-positive (studie 026): Behandling med entecavir i op til 96 uger (n = 141) gav

kumulative responsrater på 30% for HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR og 85% for

ALAT-normalisering og 17% for HBeAg-serokonvertering.

For de 77 patienter, som fortsatte entecavirbehandling ud over de 52 uger (i gennemsnit 96

uger), havde 40% af patienterne HBV-DNA < 300 kopier/ml ved PCR, og 81% af

patienterne havde ALAT-normalisering (≤ 1 gange ULN) ved behandlingens afslutning.

Alder/køn:

Der sås ingen åbenlyse forskelle i effekt af entecavir baseret på køn (≈ 25% kvinder i de

kliniske forsøg) eller alder (≈ 5% af patienter var > 65 år).

Særlige populationer

Patienter med inkompenseret leversygdom:

I studie 048 fik 191 patienter med HBeAg-positiv eller HBeAg-negativ kronisk HBV-

infektion og tegn på hepatisk inkompensation, defineret som et CTP-tal på 7 eller højere, 1

mg entecavir en gang dagligt eller 10 mg adefovirdipivoxil en gang dagligt. Patienterne var

enten ikke blevet behandlet for HBV tidligere, eller også var de tidligere behandlet

(eksklusive tidligere behandling med entecavir, adefovirdipivoxil eller

tenofovirdisoproxilfumarat). Patienterne havde et gennemsnitligt CTP-tal på 8,59 ved

baseline, og 26% af patienterne var i CTP-klasse C. Den gennemsnitlige score for Model

for End Stage Liver Disease (MELD) ved baseline var 16,23. Gennemsnitlig serum-HBV-

DNA ved PCR var 7,83 log10 kopier/ml, og gennemsnitlig serum-ALAT var 100 E/l. 54%

af patienterne var HBeAg-positive, og 35% af patienterne havde LVDr-substitutioner ved

baseline. Entecavir var superior til adefovirdipivoxil mht. det primære endepunkt -

gennemsnitlig ændring fra baseline i serum-HBV-DNA ved PCR i uge 24. Resultaterne for

udvalgte endepunkter fra studiets uge 24 og 48 er vist i tabellen.

Uge 24

Uge 48

ETV 1 mg en

gang dagligt

Adefovirdipivoxi

l 10 mg en gang

dagligt

ETV 1 mg en

gang dagligt

Adefovirdipivoxi

l 10 mg en gang

dagligt

HBV-DNA

Ikke-detekterbart

niveau (<300

kopier/ml)

49%*

57%*

Gennemsnitlig

ændring fra baseline

(log10 kopier/ml)

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

Stabilt eller forbedret

CTP-tal

MELD-score

Gennemsnitlig

ændring fra

baseline

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

Tab af HBsAg

Normalisering af:

58104_spc.docx

Side 15 af 24

ALAT (≤1 X ULN)

46/78 (59%)*

28/71 (39%)

49/78 (63%)*

33/71 (46%)

Albumin (≥1 X LLN)

20/82 (24%)

14/69 (20%)

32/82 (39%)

20/69 (29%)

Bilirubin (≤1 X ULN)

12/75 (16%)

10/65 (15%)

15/75 (20%)

18/65 (28%)

Protrombintd (≤1 X

9/95 (9%)

6/82 (7%)

8/95 (8%)

7/82 (9%)

Roche COBAS Amplicor PCR-assay (LLOQ = 300 kopier/ml).

NC=F (noncompleter=svigt, dvs. behandlingsafbrydelse før analyseugen. Blandt andet

medregnes årsager som død, manglende virkning, bivirkning, noncompliance/manglende

opfølgning som svigt (f.eks. HBV-DNA ≥ 300 kopier/ml)

NC=M (noncompleters=svigt)

Defineres som nedgang eller ingen ændring fra baseline i CTP-tal.

Gennemsnitlig MELD-score ved baseline var 17,1 for ETV og 15,3 for adefovirdipivoxil.

Nævner for patienter med abnorme værdier ved baseline.

p<0,05

ULN=øvre normalgrænse, LLN=nedre normalgrænse.

Tiden til indtræden af HCC eller død (afhængig af hvad der indtraf først) var sammenlignelig i

de to behandlingsgrupper. Den kumulative dødelighed i studiet var 23% (23/102) og 33%

(29/89) for patienter, der blev behandlet med henholdsvis entecavir og adefovirdipivoxil, og

den kumulative forekomst af HCC var 12% (12/102) og 20% (18/89) for henholdsvis entecavir

og adefovirdipivoxil.

For patienter med LVDr-substitutioner ved baseline var andelen af patienter med HBV-DNA

<300 kopier/ml 44% for entecavir og 20% for adefovir i uge 24 og 50% for entecavir og 17%

for adefovir i uge 48.

HIV/HBV-inficerede patienter, som samtidig får HAART-behandling: Studie 038 inkluderede

67 HBeAg-positive patienter og 1 HBeAg-negativ patient med samtidig hiv-infektion.

Patienterne havde stabil, kontrolleret hiv (hiv RNA < 400 kopier/ml) med recidiv af HBV-

viræmi i et lamivudin-indeholdende HAART-regime. HAART-regimet indeholdt ikke

emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumerat. De entecavir-behandlede patienter havde ved

baseline tidligere været behandlet med lamivudin i gennemsnitligt 4,8 år og havde et

gennemsnitligt CD4-tal på 494 celler/mm3 (kun 5 patienter havde CD4-tal < 200 celler/mm

Patienterne fortsatte deres lamivudin-regime og blev allokeret til tillæg af entecavir 1 mg én

gang dagligt (n = 51) eller placebo (n = 17) i 24 uger efterfulgt af yderligere 24 uger, hvor alle

fik entecavir. Ved 24 uger var fald i HBV viral load signifikant større med entecavir (-3,65 vs.

en stigning på 0,11 log10 kopier/ml). For patienter, der oprindelig blev allokeret til entecavir,

var fald i HBV-DNA ved 48 uger -4,20 log10 kopier/ml. Der sås ALAT-normalisering hos

37% af patienterne med abnorm ALAT ved baseline, og ingen opnåede HBeAg-

serokonvertering.

HIV/HBV-inficerede patienter, som ikke samtidig får HAART-behandling: Entecavir er ikke

blevet evalueret hos hiv/HBV-inficerede patienter, der ikke samtidig fik effektiv hiv-

behandling. Reduktioner i hiv-RNA er blevet rapporteret hos hiv/HBV-inficerede patienter, der

modtog entecavir-monoterapi uden HAART. I nogle tilfælde er selektion af hiv-varianten

M184V blevet observeret, som har implikation på valget af HAART-regimet, som patienten

kan få i fremtiden. På grund af den potentielle risiko for udvikling af hiv-resistens bør

entecavir derfor ikke bruges i disse tilfælde (se pkt. 4.4).

Levertransplanterede patienter: Sikkerheden og virkningen af entecavir 1 mg en gang dagligt

blev vurderet i et enkelt-arm-studie med 65 patienter, som gennemgik en levertransplantation

på grund af komplikationer ved kronisk HBV-infektion, og som havde HBV-DNA < 172 IE/ml

(ca. 1.000 kopier/ml) på tidspunktet for transplantationen. Studiepopulationen bestod af 82%

58104_spc.docx

Side 16 af 24

mænd, 39% var kaukasere og 37% asiatere, og gennemsnitsalderen var 49 år; 89% af

patienterne havde HBeAg-negativ sygdom på transplantationstidspunktet. Af de 61 patienter,

som var evaluerbare for virkning (fik entecavir i mindst 1 måned), fik de 60 også hepatitis B-

immunglobulin (HBIg) som en del af den forebyggende behandling efter transplantationen. Af

disse 60 patienter fik de 49 HBIg-behandling i mere end 6 måneder. Ved uge 72 efter

transplantationen havde ingen af de 55 observerede individer virologisk tilbagefald af HBV

[defineret som HBV-DNA ≥50 IE/ml (ca. 300 kopier/ml)], og der var ingen rapporterede

virologiske tilbagefald hos de resterende 6 patienter på undersøgelsestidspunktet. Alle 61

patienter var HBsAg-negative efter transplantationen, og 2 af patienterne blev senere HBsAg-

positive på trods af ikke-detekterbart HBV-DNA (<6 IE/ml). Hyppigheden og typen af

bivirkninger i dette studie var sammenlignelige med de bivirkninger, der forventes hos

patienter, som har gennemgået en levertransplantation, og i overensstemmelse med entecavirs

kendte sikkerhedsprofil.

Pædiatrisk population: Studie 189 er et igangværende studie vedrørende entecavirs virkning

og sikkerhed hos 180 nukleosid-naive børn og unge i alderen 2 til < 18 år med HBeAg-positiv

kronisk hepatitis B-infektion, kompenseret leversygdom og forhøjet ALAT. Patienterne blev

randomiseret (2:1) til blindet behandling med entecavir 0,015 mg/kg op til 0,5 mg/dag (N =

120) eller placebo (N = 60). Randomiseringen blev stratificeret efter aldersgruppe (2 til 6 år; >

6 til 12 år og > 12 til < 18 år). Demografien ved baseline og HBV-sygdomskarakteristika var

sammenlignelige mellem de 2 behandlingsarme og på tværs af aldersgrupper. Ved studiets start

var gennemsnitlig HBV-DNA 8,1 log10 IE/ml og gennemsnitlig ALAT var 103 E/l på tværs af

studiepopulationen. Resultaterne for de vigtigste endepunkter ved uge 48 og uge 96 er vist i

nedenstående tabel.

Entecavir

Placebo*

Uge 48

Uge 96

Uge 48

n

HBV-DNA < 50 IE/ml og HBeAg-

serokonvertering

24,2%

35,8%

3,3%

HBV-DNA < 50 IE/ml

49,2%

64,2%

3,3%

HBeAg-serokonvertering

24,2%

36,7%

10,0%

ALAT-normalisering

67,5%

81,7%

23,3%

HBV-DNA < 50 IE/ml

Baseline HBV-

DNA < 8 log10 IE/ml

Baseline HBV-DNA≥ 8 log10 IE/ml

82,6% (38/46)

28,4% (21/74)

82,6%

(38/46)

52,7%

(39/74)

6,5% (2/31)

0% (0/29)

NC=F (noncompleter=svigt)

Patienter randomiseret til placebo, som ikke opnåede HBe-serokonvertering ved uge 48, skiftede

til åben entecavir i studiets andet år; derfor foreligger der kun randomiserede

sammenligningsdata indtil uge 48.

Vurdering af resistens hos børn og unge er baseret på data fra nukleosid-naive pædiatriske

patienter med HBeAg-positiv kronisk HBV-infektion i to igangværende kliniske forsøg

(028 og 189). De to forsøg tilvejebringer resistensdata hos 183 patienter, der behandles og

58104_spc.docx

Side 17 af 24

monitoreres i år 1, og 180 patienter, der behandles og monitoreres i år 2.

Genotypevurdering blev udført hos alle patienter 15 med tilgængelige prøver, som havde

virologisk svigt til og med uge 96 eller HBV-DNA ≥ 50 IE/ml ved uge 48 eller uge 96. I år

2 blev genotyperesistens over for ETV detekteret hos 2 patienter (1,1% kumulativ

sandsynlighed for resistens i år 2).

Klinisk resistens:

Patienter i kliniske forsøg, der initialt blev behandlet med entecavir 0,5 mg (ikke tidligere

behandlet med nukleosid) eller 1,0 mg (lamivudin-refraktære), og hvor PCR HBV-DNA er

målt under behandling ved eller efter Uge 24, er monitorerede for resistens.

Til og med Uge 240 blev der i forsøg med patienter, der ikke tidligere havde været

behandlet med nukleosid, identificeret genotypeevidens for ETVr-substitutioner ved

rtT184, rtS202 eller rtM250 hos 3 af patienterne, der blev behandlet med entecavir. Heraf

oplevede 2 af patienterne virologisk svigt (se tabel). Disse substitutioner sås kun ved

tilstedeværelsen af LVDr-substitutioner (rtM204V og rtL180M).

Opståen af entecavir genotype-resistens til og med År 5 i forsøg med nukleosid-naive patienter

År 1

År 2

År 3

År 4

År 5

Patenter behandlet og monitoreret for

resistens

Patienter i specifikt år med:

- opståen af genotype-ETVr

- genotype-ETVr

med virologisk svigt

Kumulativ sandsynlighed for:

- opståen af genotype-ETVr

0,2%

0,5%

1,2%

1,2%

1,2%

- genotype-ETVr

med virologisk svigt

0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

Resultater afspejler brug af 1-mg dosis af entecavir hos 147 ud af 149 patienter i År 3 og hos alle

patienter i År 4 og 5 og i kombinationsbehandling med entecavir-lamivudin (efterfulgt af

længerevarende entecavirbehandling) i gennemsnitlig 20 uger hos 130 ud af 149 patienter i År 3

og i 1 uge for 1 ud af 121 patienter i År 4 i et rollover-forsøg.

Inkluderer patienter med mindst én HBV-DNA-måling under behandling ved PCR ved eller efter

uge 24 til og med uge 58 (År 1), efter uge 58 til og med uge 102 (År 2) eller efter uge 102 til og

med uge 156 (År 3), efter uge 156 til og med uge 204 (År 4) eller efter uge 204 til og med uge

252 (År 5).

Patienterne skal også have LVDr-substitutioner.

≥ 1 log10 stigning over nadir i HBV-DNA ved PCR, bekræftet ved på hinanden følgende

målinger eller ved afslutningen af tidsvinduet.

Der sås ETVr-substitutioner (foruden LVDr-substitutioner rtM204V/I ± rtL180M) ved

baseline i isolater fra 10/187 (5%) lamivudinrefraktære patienter, der blev behandlet med

entecavir og monitoreret for resistens. Dette indikerer at tidligere lamivudinbehandling kan

selektere disse resistenssubstitutioner, og at de kan eksistere i mindre grad inden

entecavirbehandling. Til og med Uge 240 oplevede 3 ud af de 10 patienter virologisk svigt

(≥ 1 log10 stigning over nadir). Opståen af entecavirresistens i lamivudinrefraktære studier

til og med Uge 240 opsummeres i tabellen.

Opståen af entecavir genotype-resistens til og med År 5, lamivudin-refraktære forsøg

58104_spc.docx

Side 18 af 24

År 1

År 2

År 3

År 4

År 5

Patenter behandlet og

monitoreret for resistens

Patienter i specifikt år med:

- opståen af genotype-ETVr

- genotype-ETVr

med virologisk

svigt

Kumulativ sandsynlighed for:

- opståen af genotype-ETVrc

6,2%

36,3%

46,6%

51,45%

- genotype-ETVrc med virologisk

svigt

1,1%

10,7%

41,3%

43,6%

Resultater afspejler kombinationsbehandling med entecavir-lamivudin i gennemsnit i 13 uger

(efterfulgt af længerevarende behandling med entecavir) hos 48 ud af 80 patienter i År 3, i

gennemsnit 38 uger for 10 ud af 52 patienter i År 4 og i 16 uger for 1 ud af 33 patienter i År 5 i

et rollover-forsøg.

Inkluderer patienter med mindst én HBV-DNA-måling under behandling ved PCR ved eller efter

uge 24 til og med Uge 58 (År 1), efter uge 58 til og med uge 102 (År 2) eller efter uge 102 til og

med uge 156 (År 3), efter uge 156 til og med uge 204 (År 4) eller efter uge 204 til og med uge

252 (År 5).

Patienterne skal også have LVDr-substitutioner.

≥ 1 log10 stigning over nadir i HBV-DNA ved PCR, bekræftet ved på hinanden følgende

målinger eller ved afslutningen af tidsvinduet.

ETVr der forekommer i et givent år, virologisk svigt i det specificerede år.

Blandt lamivudin-refraktære patienter med baseline HBV-DNA < 107 log10 kopier/ml

opnåede 64% (9/14) HBV-DNA <300 kopier/ml i Uge 48. Disse 14 patienter havde en

lavere forekomst af genotype entecavir-resistens (kumulativ sandsynlighed på 18,8% i 5

års opfølgningsperiode) end den samlede forsøgspopulation (se tabel). Ligeledes havde

lamivudin-refraktære patienter, som opnåede HBV-DNA < 104 log10 kopier/ml ved PCR i

Uge 24, en lavere forekomst af resistens end de patienter, der ikke opnåede denne HBV-

DNA (kumulativ sandsynlighed over 5 år på henholdsvis 17,6% [n=50] versus 60,5%

[n=135]).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption:

Entecavir absorberes hurtigt, og maksimal plasmakoncentration nås efter 0,5 - 1,5 time.

Den absolutte biotilgængelighed er ikke bestemt. Baseret på urinudskillelsen af uomdannet

lægemiddel, vurderes biotilgængeligheden at være mindst 70%. Der er en

dosisproportional stigning i C

og AUC-værdier efter gentagne doser på 0,1 - 1 mg.

Steady-state opnås 6 - 10 dage efter én gang daglig dosering med ≈ 2 gange akkumulering.

og C

ved steady-state er henholdsvis 4,2 og 0,3 ng/ml for en dosis på 0,5 mg, og

henholdsvis 8,2 og 0,5 ng/ml for 1 mg.

Administration af 0,5 mg entecavir med et fedtrigt standardmåltid (945 kcal, 54,6 g fedt)

eller et let måltid (379 kcal, 8,2 g fedt) forårsagede en minimal forsinkelse i absorption (1 -

1,5 time efter fødeindtagelse vs. 0,75 time fastende), et fald i C

på 44 - 46% samt et fald

i AUC på 18 - 20%. Det lavere C

og AUC ved samtidig fødeindtagelse betragtes ikke

58104_spc.docx

Side 19 af 24

som værende klinisk relevant hos patienter, der ikke tidligere har været behandlet med

nukleosid, men kan påvirke effekten hos lamivudin-refraktære patienter (se pkt. 4.2).

Distribution:

Det estimerede fordelingsvolumen for entecavir er større end kroppens totale vandindhold.

Proteinbinding til humant serumprotein in vitro er ≈ 13%.

Biotransformation:

Entecavir er ikke et substrat af og virker ikke inducerende eller hæmmende på CYP450-

enzymsystemet. Efter administration af 14C-entecavir sås ingen oxidative eller acetylerede

metabolitter og der sås mindre mængder af fase II-metabolitterne, glucuronid- og

sulfatkonjugater.

Eliminering:

Entecavir elimineres primært via nyrerne, hvor omkring 75% af dosis ved steady-state kan

genfindes som uomdannet lægemiddel i urinen. Nyre-clearance er uafhængig af dosis

inden for området 360 - 471 ml/min, hvilket tyder på, at entecavir gennemgår såvel

glomerulær filtration som net tubulær udskillelse. Efter maksimalt niveau er nået, falder

plasmakoncentrationen af entecavir bi-eksponentielt med en halveringstid på ≈ 128 - 149

timer. Det observerede lægemiddelakkumuleringsindeks er ≈ 2 timer ved dosering én gang

dagligt, hvilket tyder på en effektiv akkumuleringshalveringstid på ca. 24 timer.

Leverinsufficiens:

Farmakokinetiske parametre hos patienter med moderat eller svær leverinsufficiens

svarede til dem hos patienter med normal leverfunktion.

Nyreinsufficiens:

Entecavir-clearance falder med faldende kreatinin-clearance. En 4 timers hæmodialyse-

periode fjernede ≈ 13% af dosis, og 0,3% blev fjernet ved CAPD. Tabellen viser entecavirs

farmakokinetik efter enkelt 1 mg dosis (til patienter uden kronisk hepatitis B-infektion):

Kreatiniin-clearaince ved baseline (ml/miin)

Normal

> 80

Mild

> 50; ≤ 80

Moderat

30-50

Svær

20-< 30

Svær

behandlet

med

hæmodialys

e

Svær

behandlet

med

CAPD

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 4)

(ng/ml)

(CV%)

(30,7)

10,4

(37,2)

10,5

(22,7)

15,3

(33,8)

15,4

(56,4)

16,6

(29,7)

(0-T)

(ng·t /ml)

(CV)

27,9

(25,6)

51,5

(22,8)

69,5

(22,7)

145,7

31,5)

233,9

(28,4)

221,8

(11,6)

(ml/min)

(SD)

383,2

(101,8)

197,9

(78,1)

135,6

(31,6)

40,3

(10,1)

58104_spc.docx

Side 20 af 24

CLT/F

(ml/min)

(SD)

588,1

(153,7)

309,2

(62,6)

226,3

(60,1)

100,6

(29,1)

50,6

(16,5)

35,7

(19,6)

Efter levertransplantation:

Entecavir eksponering hos HBV-inficerede levertransplanterede patienter i behandling med

stabil dosis ciclosporin A eller tacrolimus (n = 9) var ≈ 2 gange eksponeringen hos raske

frivillige med normal nyrefunktion. Ændret nyrefunktion bidrog til stigningen i

eksponeringen af entecavir hos disse patienter (se pkt. 4.4).

Køn:

AUC var 14% højere hos kvinder end hos mænd på grund af forskellen i nyrefunktion og

vægt. Efter justering for forskelle i kreatinin-clearance og kropsvægt var der ingen forskel i

optagelse hos kvindelige og mandlige patienter.

Ældre:

Effekt af alder på entecavirs farmakokinetik er vurderet ved at sammenligne ældre

patienter i aldersgruppen 65 - 83 år (gennemsnitsalder for kvinder 69 år, for mænd 74 år)

med yngre patienter i aldersgruppen 20 - 40 år (gennemsnitsalder for kvinder 29 år, for

mænd 25 år). AUC var 29% højere hos ældre end hos yngre patienter, primært på grund af

forskelle i nyrefunktion og vægt. Efter justering for forskelle i kreatinin-clearance og

kropsvægt havde ældre patienter 12,5% højere AUC end yngre patienter. Den populations-

farmakokinetiske analyse, der dækker patienter i aldersgruppen 16 - 75 år, kunne ikke

påvise, at alder i signifikant grad påvirkede entecavirs farmakokinetik.

Race:

Den populations-farmakokinetiske analyse viste ikke, at race i signifikant grad påvirkede

entecavirs farmakokinetik. Der kan dog kun drages konklusioner for gruppen af europæisk

og gruppen af asiatisk etnicitet, da der var for få patienter i de andre kategorier.

Pædiatrisk population:

Entecavirs farmakokinetik ved steady-state blev undersøgt (studie 028) hos 24 nukleosid-

naive forsøgspersoner og 19 lamivudin-erfarne HBeAG-positive pædiatriske

forsøgspersoner i alderen 2 til < 18 år med kompenseret leversygdom. Entecavir-

eksponeringen hos nukleosid-naive forsøgspersoner, som fik entecavirdoser på 0,015

mg/kg og op til en maksimal dosis på 0,5 mg en gang dagligt var sammenlignelig med

eksponeringen hos voksne, der fik en dosis på 0,5 mg en gang dagligt. C

, AUC (0-24) og

for disse forsøgspersoner var henholdsvis 6,32 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml og 0,28 ng/ml.

Entecavir-eksponeringen hos lamivudin-erfarne forsøgspersoner, der fik entecavirdoser på

0,030 mg/kg og op til en maksimal dosis på 1,0 mg en gang dagligt var den samme som

eksponeringen hos voksne, der fik en dosis på 1,0 mg en gang dagligt. C

, AUC (0-24) og

for disse forsøgspersoner var henholdsvis 14,48 ng/ml, 38,58 ng∙h/ml og 0,47 ng/ml.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske studier med gentagne doser til hunde, sås reversibel perivaskulær

inflammation i det centrale nervesystem, hvor 0-effekt dosis svarede til 19 og 10 gange den

hos mennesker (ved henholdsvis 0,5 og 1 mg). Dette fund blev ikke observeret i studier

med gentagne doser til andre arter, inklusiv aber, der fik entecavir dagligt i 1 år i doser ≥

100 gange den humane dosis.

58104_spc.docx

Side 21 af 24

I reproduktions-toksikologiske studier, hvor dyr fik entecavir i op til 4 uger, sås ingen tegn

på nedsat fertilitet hos han- eller hunrotter ved høje doser. Der er i toksikologiske studier

med gentagne doser til gnavere og hunde med doser ≥ 26 gange humandosis set

testikelforandringer (seminiferøs tubulær degeneration). Der sås ingen testikelforandringer

i et 1-årigt studie med aber.

Hos drægtige rotter og kaniner, der fik entecavir, svarede nul-effektniveauer for

embryotoksicitet og toksicitet hos moderdyret til doser ≥ 21 gange humandosis. Der er hos

rotter observeret toksicitet hos moderdyret, embryo-føtal toksicitet (resorptioner), lavere

føtal kropsvægt, hale- og vertebrale misdannelser, reduceret ossifikation (vertebra,

sternebra og falanger) samt ekstra vertebrae lumbalis og ribben ved store doser. Der er hos

kaniner observeret embryo-føtal toksicitet (resorptioner), reduceret ossifikation (hyoid)

samt øget forekomst af 13. ribben ved store doser. I et peri-postnatalt studie med rotter sås

ingen bivirkninger hos afkommet. I et separat studie, hvor entecavir blev administreret til

drægtige, diegivende rotter med 10 mg/kg, påvistes både føtal optagelse af entecavir og

udskillelse af entecavir i mælken. Hos unge rotter, der fik entecavir fra dag 4 til 80

postnatalt, blev der observeret et reduceret respons for akustisk forskrækkelse i

restitutionsperioden (dag 110 til 114 postnatalt) men ikke i doseringsperioden, ved AUC-

værdier ≥ 92 gange AUC hos mennesker ved en dosis på 0,5 mg eller den tilsvarende dosis

til børn og unge. På grund af eksponeringmarginen anses det for usandsynligt, at disse fund

har klinisk betydning.

Der sås ingen tegn på genotoksicitet i Ames mikrobielle mutagenicitetsassay, en

genmutations-assay med pattedyrsceller og en transformations-assay med embryoceller fra

syrisk hamster. Et mikronukleus-studie og et DNA-reparationsstudie med rotter var

ligeledes negative. Entecavir var clastogent over for humane lymfocytkulturer ved

koncentrationer, der var betragteligt større end de kliniske.

I 2-årige carcinogenicitetsstudier med hanmus sås stigninger i forekomst af lungetumorer

ved doser ≥ 4 og ≥ 2 gange humandosis ved henholdsvis 0,5 mg og 1 mg.

Tumorudviklingen blev forudgået af pneumocytproliferation i lungen, som ikke

observeredes hos rotter, hunde eller aber, hvilket tyder på at nøglehændelsen i udviklingen

af lungetumorer hos mus sandsynligvis er artsspecifik. Øget forekomst af andre tumorer,

inklusiv hjernegliomer hos han- og hunrotter, levercarcinomer hos hanmus, benigne

vaskulæretumorer hos hunmus samt leveradenomer og carcinomer hos hunrotter sås

udelukkende ved høje livstidsdoser. Det er dog ikke muligt at bestemme præcise nul-

effektniveauer. Det vides ikke, om fundene er prædiktive for mennesker.

58104_spc.docx

Side 22 af 24

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

0,5 mg filmovertrukne tabletter

Tablet

kerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Pregelatiniseret majsstivelse

Crospovidon (Type A) (E1202)

Magnesiumsterat

Tabletovertræk:

Titandioxid (E171)

Hypromellose (E464)

Macrogol 400

Polysorbat 80

1 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Pregelatiniseret majsstivelse

Crospovidon (Type A) (E1202)

Magnesiumsterat

Tabletovertræk

Titandioxid

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbat 80

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C. Opbevares i den originale pakning.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hver æske indeholder enten:

30 x 1 filmovertrukket tablet; 3 blisterkort med 10 x 1 filmovertrukket tablet, hver i

OPA-Alu-PVC/Alu perforeret enkeltdosisblister eller

90 x 1 filmovertrukket tablet; 9 blisterkort med 10 x 1 filmovertrukket tablet, hver i

OPA-Alu-PVC/Alu perforeret enkeltdosisblister.

Ikke alle pakningsstørrelser og beholdertyper er nødvendigvis markedsført.

58104_spc.docx

Side 23 af 24

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Repræsentant

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46 A

2730 Herlev

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

0,5 mg: 58104

1 mg:

58105

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

25. oktober 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

58104_spc.docx

Side 24 af 24

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

27-7-2018

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Active substance: N-acetyl-D-mannosamine monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5053 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/228/15/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3809 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/092/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3808 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/084/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3803 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/069/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety