Emtenef

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Emtenef 600+200+245 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 600+200+245 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Emtenef 600+200+245 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58648
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

3. april 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Emtenef, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30520

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Emtenef

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin og 245 mg

tenofovirdisoproxil (svarende til 300,6 mg tenofovirdisoproxilsuccinat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Lyserød, kapselformet, filmovertrukket tablet, glat på begge sider, der måler ca. 11 mm ×

22 mm, glat på begge sider.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Emtenef er en fastdosiskombination af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxi. Den

er indiceret til behandling af human immundefekt virus-1 (hiv-1)-infektion hos voksne i

alderen 18 år og derover med virologisk suppression til hiv-1-rna-koncentrationer < 50

kopier/ml ved nuværende antiretroviral kombinationsbehandling i mere end 3 måneder.

Patienter må ikke tidligere have oplevet virologisk svigt under antiretroviral behandling, og

de må ikke før deres første antiretrovirale behandlingsregime have haft virusstammer med

mutationer, der kan give signifikant resistens over for en eller flere af de tre komponenter,

som Emtenef indeholder (se pkt. 4.4 og 5.1).

Påvisning af fordelene ved fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil er primært baseret på 48-ugers-data fra et klinisk studie, hvor patienter med

stabil virologisk suppression i antiretroviral kombinationsbehandling skiftede til

fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se pkt. 5.1). Der

findes p.t. ingen data fra kliniske studier med fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil til behandlingsnaive patienter eller til patienter,

som tidligere har fået massiv behandling.

58648_spc.docx

Side 1 af 50

Der er ingen tilgængelige data, der understøtter kombinationen af efavirenz/emtricita-

bin/tenofovirdisoproxil og andre antiretrovirale lægemidler.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør initieres af en læge, der har erfaring med behandling af hiv-infektion.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Emtenef er en tablet taget oralt en gang daglig.

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Emtenef, og det er mindre end 12 timer efter

tidspunktet, hvor den normalt tages, skal patienten tage Emtenef så snart som muligt og

derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis en patient glemmer at tage en dosis

Emtenef, og der er gået mere end 12 timer, og det næsten er tid til næste dosis, skal

patienten ikke tage den manglende dosis, men blot fortsætte med den normale

doseringsplan.

Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget Emtenef, skal der tages en ny

tablet. Hvis patienten kaster op mere end 1 time efter at have taget Emtenef, skal patienten

ikke tage en ny dosis.

Det anbefales, at Emtenef tages på tom mave, da mad kan øge efavirenz-eksponeringen og

kan føre til øget bivirkningsfrekvens (se pkt. 4.4 og 4.8). Dosering ved sengetid anbefales

for at forbedre tolerabiliteten af efavirenz med hensyn til neurologiske bivirkninger (se pkt.

4.8).

Det forudses, at tenofovir-eksponeringen (AUC) vil være ca. 30 % lavere efter

administration af Emtenef på tom mave sammenlignet med tenofovirdisoproxil, når dette

tages som individuel komponent sammen med mad (se pkt. 5.2). Data vedrørende den

kliniske betydning af den reducerede farmakokinetiske eksponering er ikke tilgængelige.

Den kliniske betydning af denne reduktion må forventes at være begrænset hos virologisk

supprimerede patienter (se pkt. 5.1).

Hvis seponering af en af komponenterne i Emtenef er indiceret, eller hvis modifikation af

dosis er nødvendig, er separate præparater med efavirenz, emtricitabin og tenofovir-

disoproxil tilgængelige. Se produktresuméet for disse lægemidler.

Hvis behandling med Emtenef seponeres, bør efavirenz' lange halveringstid (se pkt. 5.2)

samt tenofovirs og emtricitabins lange intracellulære halveringstid tages i betragtning. På

grund af den patientindividuelle variabilitet hos disse parametre samt bekymring for

resistensudvikling bør anbefalingerne for hiv-behandling konsulteres, idet årsagen til

seponering også tages med i overvejelserne.

Dosisjustering: Hvis Emtenef gives samtidigt med rifampicin til patienter, der vejer 50 kg

eller derover, kan det overvejes at give yderligere 200 mg efavirenz/dag (800 mg i alt) (se

pkt. 4.5).

Særlige populationer

58648_spc.docx

Side 2 af 50

Ældre

Emtenef bør administreres med forsigtighed til ældre patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Emtenef anbefales ikke til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 50 ml/min). Hos patienter med moderat eller svært nedsat

nyrefunktion er det nødvendigt med justering af dosisintervallet for emtricitabin og

tenofovirdisoproxil, som ikke kan opnås med kombinationstabletten (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken for fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Patienter med mild

leversygdom (Child-Pugh-Turcotte (CPT), klasse A) kan behandles med den dosis, der

normalt anbefales for Emtenef (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Patienterne bør monitoreres

omhyggeligt for bivirkninger, især symptomer fra nervesystemet, der er relateret til

efavirenz (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hvis behandling med Emtenef afbrydes hos patienter, der har både hiv og hepatitis B-

virus, bør disse patienter monitoreres tæt for tegn på forværring af hepatitis (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil hos børn under 18 år er ikke klarlagt (se pkt. 5.2).

Administration

Emtenef-tabletter skal synkes hele sammen med vand, en gang daglig.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Svært nedsat leverfunktion (CPT klasse C) (se pkt. 5.2).

Samtidig administration med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam,

primozid, bepridil eller ergotalkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og

methylergonovin). Konkurrence om cytochrom P450 (CYP) 3A4 fra efavirenz kan

resultere i hæmning af metaboliseringen og potentielt medføre risiko for alvorlige og/eller

livstruende bivirkninger (f.eks. hjertearytmier, forlænget sedation eller respirations-

depression) (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med voriconazol. Efavirenz reducerer plasmakoncentrationen af

voriconazol signifikant, mens voriconazol også reducerer plasmakoncentrationen af

efavirenz signifikant. Da Emtenef er et fastdosiskombinationsprodukt, kan efavirenz-dosis

ikke ændres (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med naturlægemidler, som indeholder perikon (Hypericum

perforatum) på grund af risiko for reduktion i plasmakoncentrationerne og reduceret

klinisk effekt af efavirenz (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

58648_spc.docx

Side 3 af 50

Samtidig administration med andre lægemidler

Da Emtenef er en fastdosiskombination, bør produktet ikke gives samtidigt med andre

lægemidler, der indeholder de samme aktive komponenter, emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil.

Emtenef bør ikke administreres samtidigt med lægemidler, der indeholder efavirenz,

medmindre det er nødvendigt på grund af dosisjustering, f.eks. med rifampicin (se pkt.

4.2). På grund af ligheder med emtricitabin bør Emtenef ikke gives samtidigt med andre

cytidinanaloger såsom lamivudin (se pkt. 4.5). Emtenef må ikke gives samtidigt med

adefovirdipivoxil eller med lægemidler, som indeholder tenofoviralafenamid.

Samtidig administration af Emtenef og didanosin frarådes, da didanosin-eksponeringen

øges signifikant efter samtidig administration af tenofovirdisoproxil, hvilket kan øge

risikoen for didanosin-relaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne

tilfælde af pankreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Samtidig administration af Emtenef og sofosbuvir/velpatasvir frarådes, da

plasmakoncentrationen af velpatasvir forventes at blive reduceret efter samtidig

administration af efavirenz, som kan resultere i manglende terapeutisk virkning af

sofosbuvir/velpatasvir (se pkt. 4.5).

Der foreligger ingen data om sikkerhed og virkning af fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil i kombination med andre antiretrovirale

lægemidler.

Samtidig brug af ginkgo biloba-ekstrakt anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Ved skift fra en antiretroviral behandling, der er baseret på proteasehæmmere

De eksisterende tilgængelige data antyder, at det kan medføre en reduktion i behandlings-

responsen, når patienter skifter fra en antiretroviral behandling, der er baseret på

proteasehæmmere, til fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(se pkt. 5.1). Disse patienter skal monitoreres omhyggeligt for stigning i viræmi, da

sikkerhedsprofilerne for efavirenz og proteasehæmmere er forskellige mht. bivirkninger.

Opportunistiske infektioner

Patienter, der får Emtenef eller anden antiretroviral behandling, kan fortsat udvikle

opportunistiske infektioner og andre hiv-relaterede komplikationer, og de bør derfor

fortsætte under tæt klinisk observation af læger, der har erfaring med behandling af

patienter med sygdomme, der er knyttet til hiv.

Overførsel af hiv

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen for seksuel overførsel betragteligt, kan en tilbageværende risiko ikke udelukkes.

Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overens-

stemmelse med nationale retningslinjer.

58648_spc.docx

Side 4 af 50

Virkning af mad

Administration af Emtenef sammen med mad kan øge efavirenz-eksponeringen (se pkt.

5.2) og kan føre til øget bivirkningsfrekvens (se pkt. 4.8). Det anbefales, at Emtenef tages

på tom mave, helst ved sengetid.

Leversygdom

Farmakokinetik, sikkerhed og effekt af fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricita-

bin/tenofovirdisoproxil er ikke fastslået hos patienter med signifikante, tilgrundliggende

leversygdomme (se pkt. 5.2). Emtenef er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.3) og bør ikke anvendes til patienter med moderat nedsat

leverfunktion. Da efavirenz hovedsageligt metaboliseres ved hjælp af CYP-systemet, bør

der udvises forsigtighed ved administration af Emtenef til patienter med let nedsat

leverfunktion. Disse patienter bør monitoreres omhyggeligt med henblik på efavirenz-

bivirkninger, især symptomer fra nervesystemet. Der bør regelmæssigt udføres

laboratorietests til evaluering af deres leversygdom (se pkt. 4.2).

Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis,

er der en øget forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinations-

behandling (CART), og disse patienter bør monitoreres i henhold til standardprocedurer.

Ved tegn på forværring af leversygdom eller vedvarende forhøjelse af serumamino-

transaminaser til mere end 5 gange den øvre normalgrænse, skal fordelen ved fortsat

behandling med Emtenef vurderes i forhold til de potentielle risici for signifikant

levertoksicitet. Hos sådanne patienter bør det overvejes at afbryde eller seponere

behandlingen (se pkt. 4.8).

Hos patienter, der er behandlet med andre lægemidler, der sættes i forbindelse med

levertoksicitet, anbefales monitorering af leverenzymer.

Leverproblemer

Efter markedsføring er der også indberettet om leversvigt hos patienter, der ikke tidligere

har haft leversygdom eller andre identificerbare risikofaktorer (se pkt. 4.8). Monitorering

af leverenzymer bør overvejes hos alle patienter, uanset om der er leverdysfunktion eller

andre risikofaktorer i anamnesen.

Patienter med hiv, som samtidigt er inficeret med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis

C- virus (HVC)

Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som behandles med CART, er der en øget

risiko for svære og potentielt fatale, hepatiske bivirkninger.

Læger bør holde sig til de aktuelle hiv-behandlingsretningslinjer for optimal håndtering af

hiv-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatitis B.

I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der også til de

relevante produktresuméer for disse lægemidler.

Sikkerhed og effekt af fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil er ikke undersøgt til behandling af kronisk HBV-infektion. Emtricitabin og

tenofovir har individuelt og i kombinationsbehandling udvist aktivitet mod HBV i

farmakodynamiske studier (se pkt. 5.1). Begrænset klinisk erfaring tyder på, at emtricitabin

og tenofovirdisoproxil har anti-HBV-aktivitet, når de anvendes i antiretroviral

58648_spc.docx

Side 5 af 50

kombinationsbehandling til at kontrollere hiv-infektion. Seponering af Emtenef hos

patienter, der har både hiv og HBV, kan være forbundet med svær, akut forværring af

hepatitis. Patienter med hiv-infektion, som samtidigt er inficerede med HBV, og som

afbryder behandlingen med Emtenef, bør monitoreres nøje med både klinisk og

laboratoriemæssig opfølgning i mindst 4 måneder efter, at behandling med Emtenef er

ophørt. Hvis det er relevant, kan det være berettiget at genoptage behandling af hepatitis B.

Behandlingen bør ikke seponeres hos patienter med fremskreden leversygdom eller

levercirrose, da forværring efter behandlingsophør kan føre til hepatisk dekompensation.

Psykiatriske symptomer

Psykiatriske bivirkninger er indberettet hos patienter behandlet med efavirenz. Patienter

med psykiatriske lidelser i anamnesen synes at have større risiko for alvorlige psykiatriske

bivirkninger. Specielt har svær depression været mere hyppig hos patienter med depression

i anamnesen. Efter markedsføring har der ligeledes været indberetninger vedrørende svær

depression, selvmord, vrangforestillinger og psykose-lignende adfærd. Patienterne bør

rådes til straks at kontakte deres læge, hvis de oplever symptomer som svær depression,

psykose eller selvmordstanker, med henblik på vurdering af om symptomerne kan være

relateret til brugen af efavirenz, og hvis dette er tilfældet, for at beslutte hvorvidt risici ved

fortsat behandling opvejer fordelene (se pkt. 4.8).

Symptomer fra nervesystemet

Symptomer, der inkluderer, men ikke er begrænset til, svimmelhed, søvnløshed, døsighed,

nedsat koncentrationsevne og abnorme drømme er hyppigt indberettede bivirkninger hos

patienter i kliniske studier i behandling med efavirenz 600 mg daglig. Svimmelhed er også

set i kliniske studier med emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Hovedpine er indberettet i

kliniske studier med emtricitabin (se pkt. 4.8). Symptomer fra nervesystemet, der er knyttet

til efavirenz, starter sædvanligvis inden for de første 1-2 dage af behandlingen og

forsvinder sædvanligvis efter de første 2-4 uger. Hvis disse forekommer, skal patienterne

informeres om, at disse almindelige bivirkninger sandsynligvis bedres ved fortsat

behandling, og at de ikke er tegn på, at der efterfølgende vil opstå nogle af de mindre

hyppige psykiatriske symptomer.

Krampeanfald

Der er set kramper hos patienter i efavirenz-behandling, sædvanligvis i forbindelse med

krampeanfald i anamnesen. Patienter, som samtidig får krampestillende medicin, der

primært metaboliseres i leveren, som f.eks. phenytoin, carbamazepin og phenobarbital, kan

have brug for periodisk monitorering af plasmakoncentrationerne. I et interaktionsstudie

sås lavere carbamazepin plasmakoncentrationer, når carbamazepin blev administreret

sammen med efavirenz (se pkt. 4.5). Der bør udvises forsigtighed hos alle patienter med

kramper i anamnesen.

Nedsat nyrefunktion

Emtenef anbefales ikke til patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 50 ml/min). Hos patienter med moderat eller svært nedsat

nyrefunktion er det nødvendigt med dosisjustering af emtricitabin og tenofovirdisoproxil,

hvilket ikke kan foretages med kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 5.2). Brug af Emtenef

bør undgås ved samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel. Hvis samtidig brug

af Emtenef og nefrotoksiske lægemidler (f.eks. aminoglykosider, amphotericin B,

foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir, interleukin-2) er uundgåelig,

skal nyrefunktionen monitoreres ugentligt (se pkt. 4.5).

58648_spc.docx

Side 6 af 50

Hos patienter i behandling med tenofovirdisoproxil med risikofaktorer for renal

dysfunktion er der blevet rapporteret tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af

højdosisbehandling med non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er) eller

behandling med flere NSAID’er. Hvis Emtenef administreres sammen med et NSAID, skal

nyrefunktionen monitoreres på tilstrækkelig vis.

Der er rapporteret nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypofosfatæmi og

proksimal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) ved anvendelse af tenofovirdisoproxil i

klinisk praksis (se pkt. 4.8).

Det anbefales, at man beregner kreatininclearance hos alle patienter forud for initiering af

behandling med Emtenef. Desuden skal nyrefunktionen (kreatininclearance og

serumphosphat) monitoreres efter to til fire ugers behandling, efter tre måneders

behandling og derefter hver tredje til sjette måned hos patienter uden renale risikofaktorer.

Hos patienter med nedsat nyrefunktion i anamnesen eller patienter med risiko for nedsat

nyrefunktion er hyppigere monitorering af nyrefunktionen nødvendig.

Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance er reduceret til <

50 ml/min hos patienter, der får Emtenef, skal nyrefunktionen revurderes inden for en uge,

herunder måling af glucose- og kaliumkoncentrationen i blodet samt glucose-

koncentrationen i urinen (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Da Emtenef er et

kombinationsprodukt og dosisintervallet for de enkelte komponenter ikke kan justeres, bør

behandling med Emtenef afbrydes hos patienter med bekræftet kreatininclearance < 50

ml/min eller fald i serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Det bør også overvejes at

afbryde behandlingen med Emtenef i tilfælde af progressiv forværring af nyrefunktionen,

når der ikke er identificeret andre årsager. Hvis seponering af behandling med en af

komponenterne i Emtenef er indiceret, eller hvis dosismodificering er påkrævet, er separate

efavirenz-, emtricitabin- og tenofovirdisoproxil-præparater tilgængelige.

Virkning på knogler

I klinisk studie på 144 uger, som sammenlignede tenofovirdisoproxil med stavudin i

kombination med lamivudin og efavirenz til antiretroviral-naive patienter, blev der

observeret små fald i knoglemineraltætheden i hofte og rygsøjle i begge

behandlingsgrupper. Efter 144 uger var fald i knoglemineraltætheden i rygsøjlen samt

ændringer i knoglebiomarkørerne fra baseline signifikant større i tenofovirdisoproxil-

behandlingsgruppen. Fald i knoglemineraltætheden i hoften var signifikant større i denne

gruppe indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller tegn på klinisk

relevante knogleabnormiteter i løbet af de 144 uger.

I andre studier (prospektive studier og tværsnitsstudier) sås de mest udtalte reduktioner i

knoglemineralmåling (BMD) hos patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil

som del af et regime indeholdende en boostet proteasehæmmer. Alternative

behandlingsregimer bør overvejes til patienter med osteoporose med høj risiko for

frakturer.

Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan være forbundet

med proximal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter,

bør relevant konsultation foretages.

Hudreaktioner

Der er indberettet mildt til moderat udslæt som følge af de individuelle komponenter i

58648_spc.docx

Side 7 af 50

fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Udslæt, der er

knyttet til efavirenz, forsvinder sædvanligvis ved fortsat behandling. Relevante

antihistaminer og/eller kortikosteroider kan forbedre tolerabiliteten og fremskynde, at

udslættet forsvinder. Der er rapporteret svært udslæt, ledsaget af blæredannelse, fugtig

afskalning eller ulceration hos mindre end 1 % af de patienter, der er behandlet med

efavirenz (se pkt. 4.8). Incidensen af erythema multiforme eller Stevens-Johnson syndrom

var ca. 0,1 %. Emtenef skal seponeres hos patienter, der udvikler svært udslæt ledsaget af

blæredannelse, afskalning, mucosapåvirkning eller feber. Der er begrænset erfaring med

efavirenz hos patienter, som er ophørt med andre antiretrovirale lægemidler af NNRTI-

gruppen. Emtenef anbefales ikke til patienter, som har haft en livstruende hudreaktion

(f.eks. Stevens- Johnson syndrom) under NNRTI-behandling.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsvejledninger for hiv. Lipidforstyrrelser skal behandles som klinisk indiceret.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering in

utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i varierende grad,

hvilket er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om

mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for

nukleosid-analoger in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om

behandling med regimer, der indeholdt zidovudin. De hyppigst rapporterede bivirkninger

er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser

(hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent

forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret

(hypertoni, kramper, unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske

forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke kendt. Disse fund skal overvejes

for ethvert barn, der har været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-analoger in utero, og

som har svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer.

Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af

antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved initiering af CART

opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske

patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer.

Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

initiering af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede

og/eller fokale mycobakterielle infektioner og Pneumocystis jiroveci-pneumoni. Alle

inflammatoriske symptomer bør vurderes, og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret i forbindelse med

immunreaktivering. Tiden til udbrud er dog mere variabel og kan være mange måneder

efter initiering af behandling.

Osteonekrose

Selv om ætiologien anses for at være multifaktoriel (herunder brug af kortikosteroider,

58648_spc.docx

Side 8 af 50

alkoholindtag, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)), har der i særlig

grad været rapporteret tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom

og/eller hos patienter i langtidseksponering over for CART. Patienter, der oplever ømme

og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær, bør rådes til at søge læge.

Patienter med hiv-1 med stammer, som har mutationer

Emtenef bør undgås til patienter inficeret med hiv-1, som har K65R-, M184V/I- eller

K103N- mutationer (se pkt. 4.1 og 5.1).

Ældre

Fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil er ikke blevet

undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre har nedsat lever-

eller nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter med

Emtenef (se pkt. 4.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da Emtenef indeholder efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil, kan interaktioner,

som er identificeret med disse lægemidler individuelt, opstå med Emtenef.

Interaktionsstudier med disse lægemidler er kun udført hos voksne.

Som en fast kombination bør Emtenef ikke administreres samtidigt med andre lægemidler,

der indeholder komponenterne emtricitabin eller tenofovirdisoproxil. Emtenef bør ikke

administreres samtidigt med lægemidler, der indeholder efavirenz, medmindre det er

nødvendigt på grund af dosisjustering, f.eks. med rifampicin (se pkt. 4.2). På grund af

ligheder med emtricitabin bør Emtenef ikke administreres samtidigt med andre

cytidinanaloger, såsom lamivudin. Emtenef må ikke administreres samtidigt med

adefovirdipivoxil eller med lægemidler, som indeholder tenofoviralafenamid.

Efavirenz inducerer CYP3A4, CYP2B6 og UGT1A1 in vivo. Stoffer, som er substrater af

disse enzymer, kan have reducerede plasmakoncentrationer, når de administreres sammen

med efavirenz. Efavirenz kan være en CYP2C19- og CYP2C9-induktor, men hæmning er

imidlertid også blevet observeret in vitro, og nettovirkningen ved administration sammen

med substrater for disse enzymer er ikke klar (se pkt. 5.2).

Eksponeringen af efavirenz kan øges, når det administreres sammen med lægemidler

(f.eks. ritonavir) eller mad (f.eks. grapefrugtjuice), som hæmmer aktiviteten af CYP3A4

eller CYP2B6. Stoffer eller naturlægemidler (for eksempel ginkgo biloba-ekstrakt og

perikon), som inducerer disse enzymer, kan medføre reducerede plasmakoncentrationer af

efavirenz. Samtidig brug af perikon er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig brug af

ginkgo biloba-ekstrakt frarådes (se pkt. 4.4).

In vitro-studier og kliniske farmakokinetiske interaktionsstudier har vist et lavt potentiale

for CYP-medierede interaktioner, hvor emtricitabin og tenofovirdisoproxil er involveret

sammen med andre lægemidler.

Interaktion med cannabinoid-test

Efavirenz binder ikke til cannabinoidreceptorer. Der er rapporteret falsk positive resultater

for cannabinoid i urinprøver hos ikke-inficerede og hiv-inficerede personer, som fik

efavirenz, ved nogle screeningstests. Der anbefales bekræftende tests med en mere specifik

metode, såsom gaskromatografi/massespektrometri i sådanne tilfælde.

58648_spc.docx

Side 9 af 50

Kontraindikationer for samtidig brug

Emtenef må ikke administreres sammen med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam,

triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin,

ergonovin og methylergonovin), da hæmning af disses metabolisme kan føre til alvorlige

livstruende hændelser (se pkt. 4.3).

Voriconazol: Samtidig administration af standarddoser af efavirenz og voriconazol er

kontraindiceret. Da Emtenef er et fastdosiskombinationsprodukt, kan efavirenz-dosis ikke

ændres; voriconazol og Emtenef må derfor ikke administreres samtidigt (se pkt. 4.3 og

tabel 1).

Perikon (hypericum perforatum): Samtidig administration af Emtenef og perikon eller

naturlægemidler, der indeholder perikon, er kontraindiceret. Efavirenz' plasma-

koncentrationer kan reduceres ved samtidig brug af perikon pga. perikons induktion af

lægemiddelmetaboliserende enzymer og/eller transportproteiner. Hvis en patient allerede

tager perikon, skal dette middel seponeres, og de virale koncentrationer og om muligt

efavirenz-koncentrationerne skal kontrolleres. Efavirenz-koncentrationen kan stige, når

perikon seponeres. Den inducerende virkning fra perikon kan vare ved i mindst 2 uger efter

seponering (se pkt. 4.3).

Samtidig brug anbefales ikke

Atazanavir/ritonavir: Der er ikke tilstrækkelig dokumentation til en doseringsanbefaling

for atazanavir/ritonavir i kombination med Emtenef. Samtidig administration af

atazanavir/ritonavir og Emtenef anbefales derfor ikke (se tabel 1).

Didanosin: Samtidig administration af Emtenef og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og

tabel 1).

Sofosbuvir/velpatasvir: Samtidig administration af Emtenef og sofosbuvir/velpatasvir

frarådes (se pkt. 4.4 og tabel 1).

Renalt eliminerede lægemidler: Da emtricitabin og tenofovir primært elimineres via

nyrerne, kan samtidig administration af Emtenef og lægemidler, der reducerer

nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær udskillelse (f.eks. cidofovir) øge

serumkoncentrationen af emtricitabin, tenofovir og/eller de samtidigt administrerede

lægemidler.

Brug af Emtenef bør undgås sammen med samtidig eller nylig brug af nefrotoksiske

lægemidler. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, aminoglykosider, amphotericin

B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (se pkt.

4.4).

Andre interaktioner

Interaktioner mellem fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

eller dets individuelle komponent(er) og andre lægemidler ses i tabel 1 nedenfor (stigning

er angivet som "↑", fald som "↓", ingen ændring som "↔", to gange daglig som "b.i.d.", en

gang daglig som "q.d." og en gang hver 8. time som "q8t"). 90 % konfidensinterval er vist i

parentes, hvis det er muligt.

58648_spc.docx

Side 10 af 50

Tabel 1: Interaktion mellem fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil eller dets individuelle komponenter og andre lægemidler

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

ANTI-INFEKTIVA

Hiv-antivirale lægemidler

Proteasehæmmere

Atazanavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 til ↓ 3)

: ↓ 28 % (↓ 50 til ↑ 5)

: ↓ 26 % (↓ 46 til ↑ 10)

Samtidig administration af

atazanavir/ritonavir med

tenofovir medførte øget

eksponering for tenofovir.

Højere tenofovir-

koncentrationer kunne

forstærke bivirkninger knyttet

til tenofovir, herunder

nyrelidelser.

Samtidig administration af

atazanavir/ritonavir og Emtenef anbefales

ikke.

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg

q.d., alle administreret med mad)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔* (↓ 9 % til ↑ 10 %)

: ↑ 17 %* (↑ 8 til ↑ 27)

: ↓ 42 %* (↓ 31 til ↓ 51)

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg

q.d., alle administreret med mad)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔*/** (↓ 10 % til ↑ 26

: ↔*/** (↓ 5 % til ↑ 26

: ↑ 12 %*/** (↓ 16 til ↑

(CYP3A4 induktion).

* Ved sammenligning med

atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg q.d. om aftenen uden

efavirenz. Dette fald i

atazanavirs C

kan have

negativ indflydelse på effekten

af atazanavir.

** Baseret på historisk

sammenligning. Samtidig

administration af efavirenz og

atazanavir/ritonavir anbefales

ikke.

Atazanavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

58648_spc.docx

Side 11 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Darunavir/ritonavir/efavirenz

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600

mg q.d.)

*lavere end de anbefalede doser,

lignende fund forventes med de

anbefalede doser.

Darunavir:

AUC: ↓ 13 %

: ↓ 31 %

: ↓ 15 %

(CYP3A4-induktion)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21 %

: ↑ 17 %

: ↑ 15 %

(CYP3A4

hæmning

Emtenef

i kombination med

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig kan medføre suboptimal darunavir

. Hvis Emtenef skal anvendes

sammen med darunavir/ritonavir, bør

regimet darunavir/ritonavir 600/100 mg

to gange daglig anvendes.

Darunavir/ritonavir bør anvendes med

forsigtighed sammen med Emtenef Se

afsnittet om ritonavir nedenfor.

Darunavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg

q.d.)

* lavere end den anbefalede dosis.

Darunavir

AUC: ↔

: ↔

enofovir:

AUC: ↑ 22 % C

: ↑ 37 %

Darunavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

På grund af forskellige

eliminationsveje forventes

ingen interaktion.

Monitorering af nyrefunktionen kan være

indiceret

især hos patienter med

underliggende systemisk sygdom eller

nyresygdom eller hos patienter, som får

nefrotoksiske lægemidler.

Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz

(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg

q.d.)

Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion.

Emtenef og fosamprenavir/ritonavir kan

administreres samtidig uden

dosisjustering. Se afsnittet om ritonavir

nedenfor.

Fosamprenavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Fosamprenavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

58648_spc.docx

Side 12 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Indinavir/efavirenz

(800 mg q8t/200 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Indinavir:

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 til ↓ 47)

: ↓ 40 %

Der sås en lignende reduktion

i indinavir-eksponering, når

indinavir 1.000 mg q8t blev

givet sammen med efavirenz

600 mg q.d. (CYP3A4-

induktion).

Mht. samtidig administration

af efavirenz og lavdosis

ritonavir i kombination med

en proteasehæmmer, se

afsnittet om ritonavir

nedenfor.

Der er utilstrækkelige data til doserings-

anbefaling for indinavir, når dette doseres

sammen med fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil.

Den kliniske

signifikans af reducerede indinavir-

koncentrationer er ikke fastslået, men

omfanget af den observerede

farmakokinetiske interaktion bør

overvejes, når der vælges et regime, der

indeholder både efavirenz, en Emtenef-

komponent og indinavir.

Indinavir/emtricitabin

(800 mg q8t/200 mg q.d.)

Indinavir:

AUC: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

Indinavir/tenofovirdisoproxil

(800 mg q8t/245 mg q.d.)

Indinavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Lopinavir/ritonavir/tenofovir-

disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg

b.i.d./245 mg q.d.)

Lopinavir/ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 til ↑ 38)

: ↔

: ↑ 51 % (↑ 37

↑ 66)

Højere tenofovir-

koncentrationer kan forstærke

tenofovir-associerede

bivirkninger, inklusive

nyrelidelser.

Der er kun utilstrækkelige data

tilgængelige til dosisanbefaling for

lopinavir/ritonavir, når dette doseres med

fast-dosiskombinationen af efavirenz/

emtricitabin/ tenofovirdisoproxil.

Samtidig administration af

lopinavir/ritonavir og Emtenef anbefales

ikke.

58648_spc.docx

Side 13 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Lopinavir/ritonavir bløde kapsler

eller oral opløsning/efavirenz

Væsentligt fald i lopinavir-

eksponeringen, hvilket

nødvendiggør justering af

lopinavir/ritonavir-dosis. Når

det blev anvendt i

kombination med efavirenz

og to NRTI’er, gav

lopinavir/ritonavir 533/133

mg (bløde kapsler) to gange

daglig de samme lopinavir-

plasmakoncentrationer

sammenlignet med

lopinavir/ritonavir (bløde

kapsler) 400/100 mg to gange

daglig uden efavirenz

(historiske data).

Lopinavir/ritonavir tabletter/efavirenz

(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

(500/125 mg b.i.d./600 mg

q.d.)

Lopinavir-koncentrationer: ↓

30-40 %

Lopinavir-koncentrationer:

samme som for

lopinavir/ritonavir 400/100

mg to gange daglig uden

efavirenz. Justering af

lopinavir/ritonavir-dosis er

nødvendig ved administration

sammen med efavirenz. Mht.

samtidig administration af

efavirenz og lavdosis ritonavir

i kombination med en

proteasehæmmer, se afsnittet

om ritonavir nedenfor.

Lopinavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Ritonavir/efavirenz

(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir:

AUC morgen: ↑ 18 % (↑ 6 til

↑ 33)

AUC aften: ↔

morgen: ↑ 24 % (↑ 12 til

↑ 38)

aften: ↔

morgen: ↑ 42 % (↑ 9 til ↑

aften: ↑ 24 % (↑ 3 til ↑

Efavirenz:

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 til ↑ 34)

: ↑ 14 % (↑ 4 til ↑ 26)

: ↑ 25 % (↑ 7 til ↑ 46)

(hæmning af CYP-medieret

oxidativ metabolisme).

Når efavirenz blev givet

Samtidig administration af ritonavir i

doser på 600 mg og Emtenef anbefales

ikke. Når fast-dosis-kombinationen med

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

anvendes med lavdosis ritonavir, bør

muligheden for øget incidens af

efavirenz-associerede bivirkninger

overvejes pga. mulig farmakodynamisk

interaktion.

58648_spc.docx

Side 14 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

sammen med ritonavir 500 mg

eller 600 mg to gange daglig,

var kombinationen ikke

veltolereret (f.eks. forekom

svimmelhed, kvalme,

paræstesi og forhøjede lever

enzymer). Der er ikke

tilstrækkelige data

tilgængelige vedr. tolerancen

over for efavirenz sammen

med lavdosis ritonavir (100

mg, en eller to gange daglig)

Ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Ritonavir/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Saquinavir/ritonavir/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Mht. samtidig administration

af efavirenz og lavdosis

ritonavir i kombination med

en proteasehæmmer, se

afsnittet om ritonavir ovenfor.

Kun utilstrækkelige data er tilgængelige

til en doseringsanbefaling for

saquinavir/ritonavir, når dette doseres

sammen med fastdosis-kombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Samtidig administration af

saquinavir/ritonavir og Emtenef anbefales

ikke. Brug af Emtenef i kombination med

saquinavir som den eneste

proteasehæmmer anbefales ikke.

Saquinavir/ritonavir

/tenofovirdisoproxil

Der var ingen klinisk

signifikante farmakokinetiske

interaktioner, når

tenofovirdisoproxil blev

administreret samtidig med

saquinavir forstærket med

ritonavir.

Saquinavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

CCR5-antagonister

Maraviroc/efavirenz

(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Maraviroc/Emtricitabine

Maraviroc:

: ↓ 45 % (↓ 38 til ↓ 51)

: ↓ 51 % (↓ 37 til ↓ 62)

Efavirenz-koncentrationer er

ikke målt, der forventes ingen

effekt.

Se produktresuméet for det lægemiddel,

der indeholder maraviroc.

Maraviroc/tenofovirdisoproxil

(300 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Maraviroc:

: ↔

: ↔

Tenofovir-koncentrationer er

ikke målt, der forventes ingen

effekt.

Maraviroc/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Integrase strand transfer-hæmmer

58648_spc.docx

Side 15 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Raltegravir/efavirenz

(400 mg enkeltdosis/-)

Raltegravir:

AUC: ↓ 36 %

: ↓ 21 %

: ↓ 36 %

(UGT1A1-induktion)

Emtenef og raltegravir kan administreres

samtidig uden dosisjustering.

Raltegravir/tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./-)

Raltegravir:

AUC: ↑ 49 %

: ↑ 3 %

: ↑ 64 %

(interaktionsmekanismen er

ukendt)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10 %

: ↓ 13 %

: ↓ 23 %

Raltegravir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

NRTI’er og NNRTI’er

NRTI’er/efavirenz

Der er ikke udført specifikke

interaktionsstudier med

efavirenz og NRTI’er bortset

fra lamivudin, zidovudin og

tenofovirdisoproxil. Klinisk

signifikante interaktioner blev

ikke fundet og forventes ikke,

da NRTI’er metaboliseres via

en anden vej end efavirenz, og

det ville være usandsynligt, at

de ville konkurrere om de

samme metaboliske enzymer

og eliminationsveje.

Grundet ligheden mellem lamivudin og

emtricitabin, en Emtenef-komponent, bør

Emtenef ikke gives samtidigt med

lamivudin (se pkt. 4.4).

NNRTI’er/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Da anvendelse af to NNRTI’er ikke viste

sig at være gavnligt mht. effekt og

sikkerhed, anbefales samtidig

administration af Emtenef og en anden

NNRTI ikke.

Didanosin/tenofovirdisoproxil

Samtidig administration af

tenofovirdisoproxil og

didanosin medførte en

stigning på 40-60 % i

systemisk eksponering for

didanosin, hvilket kan øge

risikoen for didanosin-

Samtidig administration af Emtenef og

didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4).

58648_spc.docx

Side 16 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

relaterede bivirkninger. Der

er rapporteret sjældne

tilfælde af pankreatitis og

laktatacidose, og nogle af

disse tilfælde var letale.

Samtidig administration af

tenofovirdisoproxil og

didanosin i en dosis på 400

mg daglig er blevet

associeret med et signifikant

fald i CD4- celletal, hvilket

muligvis skyldes en

intracellulær interaktion, som

øger phosphoryleret (dvs.

aktivt) didanosin. I

forbindelse med en reduceret

dosis på 250 mg didanosin

administreret samtidig med

tenofovirdisoproxil er der

blevet rapporteret om en høj

forekomst af manglende

virologisk effekt af flere

testede kombinationer.

Didanosin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Didanosin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Hepatitis C antivirale lægemidler

Boceprevir/efavirenz

(800 mg q8t/600 mg q.d.)

Boceprevir:

AUC: ↔ 19 %*

: ↔ 8 %

: ↓ 44 %

Efavirenz:

AUC: ↔ 20 %

: ↔ 11 %

(CYP3A induktion – effekt

boceprevir).

*0-8 timer

Ingen effekt (↔) er lig en

reduktion i den estimerede

gennemsnitlige ratio på

≤ 20 % eller en stigning i den

estimerede gennemsnitlige

ratio på ≤ 25 %.

Dal-plasma-koncentrationen af boceprevir

blev reduceret, når det blev administreret

sammen med efavirenz, et stof i Emtenef.

Den kliniske konsekvens af denne

observerede reduktion i dal-boceprevir-

koncentrationen er ikke blevet vurderet

direkte.

58648_spc.docx

Side 17 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 % (↓ 41 til ↓ 25)

: ↓ 34 % (↓ 41 til ↑ 25)

: ↓ 34 % (↓ 43 til ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

1

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 til ↑ 123)

: ↑ 79 % (↑ 56 til ↑ 104)

: ↑ 163 % (↑ 137 til ↑

197)

Der er ingen anbefalet dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-eksponering kan

forstærke effekten af bivirkninger ved

tenofovirdisoproxil, herunder

nyresygdomme. Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt. 4.4).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 38% (↑ 14 til ↑ 67)

GS-3310071:

AUC: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 til ↓ 43)

: ↓ 47% (↓ 57 til ↓ 36)

: ↓ 57% (↓ 64 til ↓ 48)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81% (↑ 68 til ↑ 94)

: ↑ 77% (↑ 53 til ↑ 104)

: ↑ 121% (↑ 100 til ↑ 143)

Samtidig administration af Emtenef og

sofosbuvir/velpatasvir forventes at

reducere plasmakoncentrationen af

velpatasvir. Samtidig administration af

Emtenef og sofosbuvir/velpatasvir

frarådes (se pkt. 4.4).

58648_spc.docx

Side 18 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19 % (↓ 40 til ↑ 10)

GS-331007

1

AUC: ↔

: ↓ 23 % (↓ 30 til ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25 % (↑ 8 til ↑ 45)

: ↔

Emtenef og sofosbuvir kan administreres

samtidig uden dosisjustering.

Telaprevir/efavirenz

(1,125 mg q8t/600 mg q.d.)

Telaprevir (i forhold til 750

mg q8t):

AUC: ↓ 18 % (↓ 8 til ↓ 27)

: ↓ 14 % (↓ 3 til ↓ 24)

: ↓ 25 % (↓ 14 til ↓ 34)

Efavirenz:

AUC: ↓ 18 % (↓ 10 til ↓ 26)

: ↓ 24 % (↓ 15 til ↓ 32)

: ↓ 10 % (↑ 1 til ↓ 19)

(CYP3A-induktion udløst af

efavirenz).

Hvis Emtenef og telaprevir gives

samtidig, bør telaprevir doseres med

1,125 mg q8t.

Simeprevir/efavirenz

(150 mg q.d./600 mg q.d.)

Simeprevir:

AUC: ↓ 71 % (↓ 67 til ↓ 74)

: ↓ 51 % (↓ 46 til ↓ 56)

: ↓ 91 % (↓ 88 til ↓ 92)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ingen effekt (↔) er lig en

reduktion i den estimerede

gennemsnitlige ratio på ≤ 20

% eller en stigning i den

estimerede gennemsnitlige

ratio på ≤ 25 %. (CYP3A4-

induktion)

Samtidig administration af simeprevir og

efavirenz, et aktivt stof i Emtenef,

resulterede i signifikant nedsat

simeprevir-plasmakoncentration på grund

af CYP3A-induktion forårsaget af

efavirenz, som kan resultere i manglende

terapeutisk virkning af simeprevir.

Samtidig administration af simeprevir og

Emtenef frarådes.

58648_spc.docx

Side 19 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Simeprevir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Der forventes ingen klinisk

signifikant interaktion, da

simeprevir og emtricitabin

elimineres via forskellige

eliminationsveje.

Simeprevir/tenofovirdisoproxil

(150 mg q.d./245 mg q.d.)

Simeprevir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ingen effekt (↔) er lig en

reduktion i den estimerede

gennemsnitlige ratio på ≤ 20

% eller en stigning i den

estimerede gennemsnitlige

ratio på ≤ 25 %.

Antibiotika

Clarithromycin/efavirenz

(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Clarithromycin:

AUC: ↓ 39 % (↓ 30 til ↓ 46)

: ↓ 26 % (↓ 15 til ↓ 35)

Clarithromycin 14-

hydroxymetabolit:

AUC: ↑ 34 % (↑ 18 til ↑ 53)

: ↑ 49 % (↑ 32 til ↑ 69)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↑ 11 % (↑ 3 til ↑ 19)

(CYP3A4-induktion)

Der blev udviklet udslæt hos

46 % af de ikke-inficerede

frivillige, der fik efavirenz og

clarithromycin.

Den kliniske betydning af disse ændringer

i clarithromycins plasmakoncentrationer

er ukendt. Alternativer til clarithromycin

(f.eks. azithromycin) kan overvejes. Andre

makrolide antibiotika, såsom

erythromycin, er ikke blevet undersøgt i

kombination med fastdosiskombinationen

af efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil.

Clarithromycin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Clarithromycin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Antimykobakterielle lægemidler

Rifabutin/efavirenz

(300 mg q.d./600 mg q.d.)

Rifabutin:

AUC: ↓ 38 % (↓ 28 til ↓ 47)

: ↓ 32 % (↓ 15 til ↓ 46)

: ↓ 45 % (↓ 31 til ↓ 56)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 12 % (↓ 24

↑ 1)

(CYP3A4-induktion).

Den daglige rifabutindosis bør øges med

50 %, når det gives sammen med

Emtenef. Overvej at fordoble rifabutin-

dosis i regimer, hvor rifabutin gives 2

eller 3 gange om ugen i kombination med

Emtenef. Den kliniske virkning af denne

dosisjustering er ikke blevet tilstrækkeligt

evalueret. Individuel tolerabilitet og

virologisk respons bør tages i betragtning,

58648_spc.docx

Side 20 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

når dosis justeres (se pkt. 5.2).

Rifabutin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Rifabutin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Rifampicin/efavirenz

(600 mg q.d./600 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↓ 26 % (↓ 15 til ↓ 36)

: ↓ 20 % (↓ 11 til ↓ 28)

: ↓ 32 % (↓ 15 til ↓ 46)

(CYP3A4- og CYP2B6-

induktion).

Når Emtenef tages sammen med

rifampicin hos patienter, der vejer 50 kg

eller derover, kan yderligere 200 mg/dag

(800 mg i alt) efavirenz give samme

eksponering som en daglig efavirenz-

dosis på 600 mg, når det tages uden

rifampicin. Den kliniske virkning af

denne dosisjustering er ikke blevet

tilstrækkeligt evalueret. Individuel

tolerabilitet og virologisk respons bør

tages i betragtning, når dosis justeres (se

pkt. 5.2). Justering af rifampicin-dosis

frarådes, når dette gives sammen med

Emtenef.

Rifampicin/tenofovirdisoproxil

(600 mg q.d./245 mg q.d.)

Rifampicin:

UC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Rifampicin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Antimykotika

Itraconazol/efavirenz

(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Itraconazol:

AUC: ↓ 39 % (↓ 21 til ↓ 53)

: ↓ 37 % (↓ 20 til ↓ 51)

: ↓ 44 % (↓ 27 til ↓ 58)

(fald i itraconazol-

koncentrationerne: CYP3A4-

induktion).

Hydroxyitraconazol:

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 til ↓ 55)

: ↓ 35 % (↓ 12 til ↓ 52)

: ↓ 43 % (↓ 18 til ↓ 60)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Da der ikke kan gives nogen

doseringsanbefaling for itraconazol, når

det anvendes sammen med Emtenef, bør

en alternativ antimykotisk behandling

overvejes.

Itraconazol/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

58648_spc.docx

Side 21 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Itraconazol/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Posaconazol/efavirenz

(-/400 mg q.d.)

Posaconazol:

AUC: ↓ 50 %

: ↓ 45 %

(UDP-G-induktion).

Samtidig brug af posaconazol og Emtenef

bør undgås, medmindre fordelene for

patienten overstiger risici.

Posaconazol/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Posaconazol/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Voriconazol/efavirenz

(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Voriconazol:

AUC: ↓ 77 %

: ↓ 61 %

Efavirenz:

AUC: ↑ 44 %

: ↑ 38 %

(kompetitiv hæmning af

oxidativ metabolisme).

Samtidig administration af

standarddoser af efavirenz og

voriconazol er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Da Emtenef er et fastdosiskombinations-

produkt, kan efavirenz-dosis ikke ændres;

voriconazol og Emtenef må derfor ikke

administreres samtidigt.

Voriconazol/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Voriconazol/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Midler mod malaria

Artemether/lumefantrin/efavirenz

(20/120 mg tablet, 6 doser hver

med 4 tabletter i 3 dage/600 mg

q.d.)

Artemether:

AUC: ↓ 51 %

: ↓ 21 %

Dihydroartemisinin

(aktiv metabolit):

AUC: ↓ 46 %

: ↓ 38 %

Lumefantrin:

AUC: ↓ 21 %

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↓ 17 %

: ↔

(CYP3A4-induktion).

Da nedsatte koncentrationer af

artemether, dihydroartemisinin eller

lumefantrin kan føre til en nedsat effekt

mod malaria, bør der udvises

forsigtighed, når Emtenef og artemether/

lumefantrin-tabletter administreres

samtidigt.

Artemether/lumefantrin/emtricitabi

Interaktion er ikke undersøgt.

Artemether/lumefantrin/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

58648_spc.docx

Side 22 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Atovaquon og

proguanilhydrochlorid/efavirenz

(250/100 mg enkeltdosis/600 mg q.d.)

Atovaquon:

AUC: ↓ 75 % (↓ 62 til ↓ 84)

: ↓ 44 % (↓ 20 til ↓ 61)

Proguanil:

AUC: ↓ 43 % (↓ 7 t til ↓ 65)

: ↔

Samtidig administration af

atovaquon/proguanil og Emtenef bør

undgås hvis muligt.

Atovaquon og

proguanilhydrochlorid/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Atovaquon og proguanilhydrochlorid/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

KRAMPESTILLENDE LÆGEMIDLER

Carbamazepin/efavirenz

(400 mg q.d./600 mg q.d.)

Carbamazepin:

AUC: ↓ 27 % (↓ 20 til ↓ 33)

: ↓ 20 % (↓ 15 til ↓ 24)

: ↓ 35 % (↓ 24 til ↓ 44)

Efavirenz:

AUC: ↓ 36 % (↓ 32 til ↓ 40)

: ↓ 21 % (↓ 15 til ↓ 26)

: ↓ 47 % (↓ 41 til ↓ 53)

(fald i carbamazepin-

koncentrationer: CYP3A4-

induktion; fald i efavirenz-

koncentrationer: CYP3A4- og

CYP2B6-induktion).

Samtidig administration af

højere doser af enten

efavirenz eller carbamazepin

er ikke undersøgt.

Der kan ikke gives doseringsanbefaling

for anvendelsen af Emtenef sammen med

carbamazepin. Et alternativt

krampestillende lægemiddel bør

overvejes. Carbamazepins

plasmakoncentrationer bør monitoreres

regelmæssigt.

Carbamazepin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Carbamazepin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Phenytoin, phenobarbital og andre

krampestillende lægemidler, der er

substrater for CYP-isozymer

Interaktion er ikke undersøgt

med efavirenz, emtricitabin

eller tenofovirdisoproxil. Der

er et potentiale for reduktion

eller øgning i

plasmakoncentrationer af

phenytoin, phenobarbital og

andre krampestillende

lægemidler, som er substrater

for CYP-isozymer med

efavirenz.

Når Emtenef administreres sammen med

et krampestillende lægemiddel, som er et

substrat for CYP-isozymer, bør

monitorering af de krampestillende

koncentrationer foretages regelmæssigt.

Valproinsyre/efavirenz

(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ingen klinisk signifikant

virkning på

farmakokinetikken af

efavirenz. Begrænsede data

antyder, at der ikke er nogen

klinisk signifikant virkning på

Emtenef og valproinsyre kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering. Patienterne skal

monitoreres for kontrol af kramper.

58648_spc.docx

Side 23 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

farmakokinettikken og

valproinsyre.

Valproinsyre/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Valproinsyre/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Vigabatrin/efavirenz

Gabapentin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Der forventes ingen klinisk

signifikant interaktion, da

vigabatrin og gabapentin

udelukkende elimineres

uændret i urinen, og det er

usandsynligt, at de vil

konkurrere om de samme

metaboliske enzymer og

eliminationsveje som

efavirenz.

Emtenef og vigabatrin eller gabapentin

kan administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Vigabatrin/emtricitabin

Gabapentin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Vigabatrin/tenofovirdisoproxil

Gabapentin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin/efavirenz

Acenocoumarol/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Warfarins eller

acenocoumarols plasma-

koncentrationer og effekt kan

muligvis forhøjes eller

reduceres af efavirenz.

Justering af warfarin- eller

acenocoumarol-dosis kan være påkrævet,

når det administreres samtidigt med

Emtenef.

ANTIDEPRESSIVA

Selektive serotonin-genoptags-hæmmere (SSRI’er)

Sertralin/efavirenz

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

Sertralin:

AUC: ↓ 39 % (↓ 27 til ↓ 50)

: ↓ 29 % (↓ 15 til ↓ 40)

: ↓ 46 % (↓ 31 til ↓ 58)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↑ 11 % (↑ 6 til ↑ 16)

: ↔

(CYP3A4-induktion).

Når sertralin administreres samtidigt med

Emtenef, bør øgning af sertralindosis

styres af klinisk respons.

Sertralin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Sertralin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Paroxetin/efavirenz

(20 mg q.d./600 mg q.d.)

Paroxetin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

Emtenef og paroxetin kan administreres

uden dosisjustering.

58648_spc.docx

Side 24 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

: ↔

: ↔

Paroxetin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Paroxetin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Fluoxetin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Da fluoxetin har samme

metaboliske profil som

paroxetin, dvs. en stærk

CYP2D6-hæmmende effekt,

kan en lignende mangel på

interaktion forventes for

fluoxetin.

Emtenef og fluoxetin kan administreres

samtidigt uden dosisjustering.

Fluoxetin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Fluoxetin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Noradrenalin og dopamin-genoptags-hæmmer

Bupropion/efavirenz

[150 mg enkeltdosis

(depotpræparat)/600 mg

q.d.]

Bupropion:

AUC: ↓ 55 % (↓ 48 til ↓ 62)

: ↓ 34 % (↓ 21 til ↓ 47)

Hydroxybupropion:

AUC: ↔

: ↑ 50 % (↑ 20 til ↑ 80)

(CYP2B6-induktion).

Øgning af bupropion-dosis bør styres af

klinisk respons, men den maksimalt

anbefalede bupropion-dosis bør ikke

overskrides. Justering af efavirenz-dosis

er ikke nødvendig.

Bupropion/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Bupropion/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

KARDIOVASKULÆRE LÆGEMIDLER

Calciumantagonister

Diltiazem/efavirenz

(240 mg q.d./600 mg q.d.)

Diltiazem:

AUC: ↓ 69 % (↓ 55 til ↓ 79)

: ↓ 60 % (↓ 50 til ↓ 68)

: ↓ 63 % (↓ 44 til ↓ 75)

Desacetyl-diltiazem:

AUC: ↓ 75 % (↓ 59 til ↓ 84)

: ↓ 64 % (↓ 57 til ↓ 69)

: ↓ 62 % (↓ 44 til ↓ 75)

N-monodesmethyl-diltiazem:

AUC: ↓ 37 % (↓ 17 til ↓ 52)

: ↓ 28 % (↓ 7 til ↓ 44)

: ↓ 37 % (↓ 17 til ↓ 52)

Efavirenz:

AUC: ↑ 11 % (↑ 5 til ↑ 18)

: ↑ 16 % (↑ 6 til ↑ 26)

: ↑ 13 % (↑ 1 til ↑ 26)

(CYP3A4-induktion).

Øgningen af efavirenz'

farmakokinetiske parametre

anses ikke for klinisk

signifikant.

Når diltiazem administreres samtidigt

med Emtenef, bør justering af diltiazem-

dosis styres af klinisk respons (se

produktresumé for diltiazem).

58648_spc.docx

Side 25 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Diltiazem/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Diltiazem/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Verapamil, felodipin, nifedipin og

nicardipin

Interaktion er ikke undersøgt

med efavirenz, emtricitabin

eller tenofovirdisoproxil. Når

efavirenz administreres

samtidigt med en

calciumantagonist, som er et

substrat for CYP3A4-

enzymet, er reduktion af

calciumantagonistens

plasmakoncentrationer mulig.

Dosisjustering af calciumantagonister, når

disse administreres samtidigt med

Emtenef, bør styres af klinisk respons (se

produktresuméet for

calciumantagonisten).

LIPIDSÆNKENDE LÆGEMIDLER

HMG Co-A reduktasehæmmere

Atorvastatin/efavirenz

(10 mg q.d./600 mg q.d.)

Atorvastatin:

AUC: ↓ 43 % (↓ 34 til ↓ 50)

: ↓ 12 % (↓ 1 til ↓ 26)

2-hydroxy-atorvastatin:

AUC: ↓ 35 % (↓ 13 til ↓ 40)

: ↓ 13 % (↓ 0 til ↓ 23)

4-hydroxy-atorvastatin:

AUC: ↓ 4 % (↓ 0 til ↓ 31)

: ↓ 47 % (↓ 9 til ↓ 51)

Totalt antal aktive HMG Co-

A reduktasehæmmere:

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 til ↓ 41)

: ↓ 20 % (↓ 2 til ↓ 26)

Kolesterol-koncentrationerne bør

monitoreres regelmæssigt. Justering af

atorvastatindosis kan være nødvendig, når

det administreres samtidigt med Emtenef

(se produktresuméet for atorvastatin).

Atorvastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Atorvastatin

/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Pravastatin/efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Pravastatin:

AUC: ↓ 40 % (↓ 26 til ↓ 57)

: ↓ 18 % (↓ 59 til ↑ 12)

Kolesterolkoncentrationerne bør

monitoreres regelmæssigt. Justering af

pravastatin-dosis kan være nødvendig, når

det administreres samtidigt med Emtenef

(se produktresuméet for pravastatin).

Pravastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Pravastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Simvastatin/efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Simvastatin:

AUC: ↓ 69 % (↓ 62 til ↓ 73)

: ↓ 76 % (↓ 63 til ↓ 79)

Simvastatinsyre:

AUC: ↓ 58 % (↓ 39 til ↓ 68)

Kolesterolkoncentrationerne bør

monitoreres regelmæssigt. Justering af

simvastatin-dosis kan være nødvendig,

når det administreres samtidigt med

Emtenef (se produktresuméet for

58648_spc.docx

Side 26 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

: ↓ 51 % (↓ 32 til ↓ 58)

Totalt antal aktive HMG Co-

A reduktasehæmmere:

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 til ↓ 68)

: ↓ 62 % (↓ 55 til ↓ 78)

(CYP3A4-induktion)

Samtidig administration af

efavirenz og atorvastatin,

pravastatin eller simvastatin

påvirkede ikke efavirenz’

AUC eller C

max-

værdier.

simvastatin).

Simvastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Simvastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Rosuvastatin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Rosuvastatin udskilles

primært uomdannet via fæces,

derfor forventes der ingen

interaktion med efavirenz.

Emtenef og rosuvastatin kan

administreres samtidigt uden

dosisjustering.

Rosuvastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Rosuvastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

HORMONKONTRACEPTIVA

Oral:

Ethinylestradiol+norgestimat

/efavirenz

(0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.)

Ethinyloestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 8 % (↑ 14 til ↓ 25)

Norelgestromin (aktiv

metabolit):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62

↓ 67)

: ↓ 46 % (↓ 39

↓ 52)

: ↓ 82 % (↓ 79

↓ 85)

Levonorgestrel (aktiv

metabolit):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79

↓ 87)

: ↓ 80 % (↓ 77

↓ 83)

: ↓ 86 % (↓ 80

↓ 90)

(induktion af metabolisme).

Efavirenz: Ingen klinisk

signifikant interaktion. Den

kliniske signifikans af disse

effekter er ukendt.

En pålidelig kontraceptiv barrieremetode

skal anvendes sammen med

hormonprævention (se pkt. 4.6).

Ethinylestradiol/tenofovirdisoproxil

(-/245 mg q.d.)

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

58648_spc.docx

Side 27 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Norgestimat/ethinylestradiol/

emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Injektion:

Depomedroxypregesteronacetat

(DMPA)/efavirenz

(150 mg i.m. enkeltdosis DMPA)

I et 3-måneders

interaktionsstudie var der

ingen signifikante forskelle i

de farmakokinetiske

parametre for MPA mellem de

patienter, der fik efavirenz-

holdig antiretroviral

behandling og de patienter,

der ikke fik antiretroviral

behandling. Andre

investigatorer kom frem til

lignende resultater, selvom

plasmakoncentrationerne for

MPA var mere variable i det

andet studie. I begge studier

forblev progesteronplasma-

koncentrationerne hos de

patienter, der fik efavirenz og

DMPA lave, i

overensstemmelse med

undertrykkelsen af

ovulationen.

Grundet den begrænsede tilgængelige

information skal en pålidelig kontraceptiv

barrieremetode anvendes sammen med

hormonprævention (se pkt. 4.6).

DMPA/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

DMPA/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Implantat:

Etonogestrel/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Reduceret eksponering for

etonogestrel kan forventes

(CYP3A4-induktion). Efter

markedsføring har der

lejlighedsvis været rapporteret

om svigt af kontraceptiva for

etonogestrel hos patienter

eksponeret for efavirenz.

En pålidelig kontraceptiv barrieremetode

skal anvendes sammen med

hormonprævention (se pkt. 4.6).

Etonogestrel/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Etonogestrel/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

IMMUNSUPPRESSIVA

58648_spc.docx

Side 28 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Immunsuppressiva som

metaboliseres via CYP3A4 (f.eks.

ciclosporin, tacrolimus,

sirolimus/efavirenz)

Interaktion er ikke undersøgt.

↓ eksponering af det

immunsupprimerende

lægemiddel kan forventes

(CYP3A4- induktion).

Disse immunsuppressiva

forventes ikke at påvirke

efavirenz-eksponeringen.

Dosisjustering af det

immunsupprimerende lægemiddel kan

være nødvendig. Tæt monitorering af

immunsuppressiva-koncentrationerne i

mindst to uger (indtil stabile

koncentrationer er nået) anbefales, når

behandlingen med Emtenef indledes eller

seponeres.

Tacrolimus/emtricitabin

/tenofovirdisoproxil

(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg q.d.)

Tacrolimus:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔

: ↔ C

: ↔

Tenofovirdisoproxil:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

OPIOIDER

Metadon/efavirenz

(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)

Metadon:

AUC: ↓ 52 % (↓ 33 til ↓ 66)

: ↓ 45 % (↓ 25 til ↓ 59)

(CYP3A4-induktion).

I et studie med hiv-inficerede

misbrugere der brugte stoffer

til intravenøs brug, resulterede

samtidig administration af

efavirenz og metadon i et fald

i metadons

plasmakoncentrationer og

abstinenssymptomer for

opiater. Metadondosis blev i

gennemsnit øget 22 % for at

mildne

abstinenssymptomerne.

Patienter, der får metadon og Emtenef

samtidigt, bør monitoreres for

abstinenssymptomer, og deres

metadondosis bør øges efter behov for at

mildne abstinenssymptomerne.

Metadon/tenofovirdisoproxil

(40-110 mg q.d./245 mg q.d.)

Metadon:

UC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

UC: ↔

: ↔

: ↔

58648_spc.docx

Side 29 af 50

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på

lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring

(%) i AUC,

C

max

,

C

min

med

90 % konfidensintervaller

hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr. samtidig

administration med Emtenef (efavirenz

600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Metadon/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Buprenorphin/naloxon/efavirenz

Buprenorphin:

AUC: ↓ 50 %

Norbuprenorphin: AUC: ↓ 71

Efavirenz:

Ingen klinisk signifikant

farmakokinetisk interaktion.

På trods af reduktionen i eksponering for

buprenorphin, udviste ingen af

patienterne abstinenssymptomer.

Justering af buprenorphin-dosis er

muligvis ikke nødvendig, når det

administreres samtidigt med Emtenef.

Buprenorphin/naloxon/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Buprenorphin/naloxon/tenofovir-

disoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Den primære cirkulerende metabolit af sofosbuvir.

Studier udført med andre lægemidler

Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når efavirenz blev

administreret sammen med azithromycin, cetirizin, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam,

nelfinavir, zidovudin, aluminium/magnesiumhydroxidantacida, famotidin eller fluconazol.

Potentialet for interaktion mellem efavirenz og andre azolantimykotiske lægemidler, såsom

ketoconazol, er ikke undersøgt.

Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når emtricitabin blev

administreret sammen med stavudin, zidovudin eller famciclovir. Der var ingen klinisk

signifikante farmakokinetiske interaktioner, når tenofovirdisoproxil blev administreret

sammen med emtricitabin, nelfinavir eller ribavirin.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder (se nedenfor samt pkt. 5.3)

Graviditet bør undgås hos kvinder, der får Emtenef. Kvinder i den fertile alder bør altid få

foretaget graviditetstest før initiering af behandling med Emtenef.

Prævention til mænd og kvinder

Barrierekontraception bør altid anvendes sammen med andre kontraceptiva (f.eks. orale

eller andre hormonkontraceptiva, se pkt. 4.5) under behandling med Emtenef. På grund af

efavirenz' lange halveringstid anbefales det at tage hensigtsmæssige kontraceptive

forholdsregler i 12 uger efter seponering af Emtenef.

Graviditet

Efavirenz: Der har været 7 retrospektive rapporter om fund svarende til neuralrørsdefekter,

herunder meningomyelocele, alle hos mødre, der i første trimester havde været eksponeret

for efavirenz-holdige regimer (eksklusive efavirenz-holdige fastdosiskombinations-

tabletter). Der er rapporteret om yderligere to tilfælde (1 prospektivt og 1 retrospektivt),

herunder hændelser svarende til neuralrørsdefekter, med fastdosiskombinationstabletten

indeholdende efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Der er ikke konstateret

58648_spc.docx

Side 30 af 50

årsagssammenhæng mellem disse hændelser og brugen af efavirenz, og fællesnævneren er

ukendt. Da neuralrørsdefekter forekommer inden for de første 4 uger af fosterudviklingen

(hvor de neurale rør lukkes), vedrører denne potentielle risiko kvinder, der eksponeres for

efavirenz i graviditetens første trimester.

Fra juli 2013 har Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) modtaget prospektive rapporter

om 904 graviditeter, der har været eksponeret for efavirenz-holdige regimer i første

trimester, og som resulterede i 766 levende fødsler. Der blev rapporteret om ét barn med

neuralrørsdefekt, og frekvensen og mønsteret for andre fødselsdefekter var de samme som

hos børn, der havde været eksponeret for regimer uden efavirenz samt hos hiv-negative

kontroller. Forekomsten af neuralrørsdefekt i befolkningen generelt er 0,5-1 tilfælde pr.

1.000 levende fødsler.

Der er blevet observeret misdannelser hos fostre hos efavirenz-behandlede aber (se pkt.

5.3).

Emtricitabin og tenofovirdisoproxil: En moderat mængde data fra gravide kvinder (mellem

300 og 1.000 graviditeter) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i

forbindelse med emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Dyrestudier med emtricitabin og

tenofovirdisoproxil indikerer ikke reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Emtenef bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre kvindens kliniske tilstand

kræver behandling med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Amning

Det er påvist, at efavirenz, emtricitabin og tenofovir udskilles i human mælk. Der

foreligger utilstrækkelige data for virkningen af efavirenz, emtricitabin og tenofovir hos

det ammende nyfødte barn/spædbarnet. En risiko for spædbørn kan ikke udelukkes.

Emtenef bør derfor ikke anvendes under amning.

For at undgå overførsel af hiv til spædbørn anbefales det generelt, at hiv-inficerede kvinder

ikke ammer deres børn.

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Dyrestudier indikerer ingen skadelige

virkninger af efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Der er imidlertid rapporteret om svimmelhed under behandling med efavirenz,

emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Efavirenz kan også forårsage nedsat

koncentrationsevne og/eller døsighed. Patienterne bør instrueres i at undgå potentielt

farlige opgaver, såsom at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de oplever disse

symptomer.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Kombinationen af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil er blevet undersøgt hos

460 patienter, enten som fastdosiskombinationstablet (studie AI266073) eller som

58648_spc.docx

Side 31 af 50

præparater, der indeholder de aktive stoffer (studie GS-01-934). Bivirkningerne var

generelt sammenlignelige med bivirkningerne fra tidligere studier af de individuelle

komponenter. De hyppigst indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig

eller sandsynlig forbindelse til fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil, hos patienter, der blev behandlet i op til 48 uger i studie AI266073, var

psykiske forstyrrelser (16 %), lidelser i nervesystemet (13 %) og gastrointestinale

forstyrrelser (7 %).

Svære hudreaktioner, såsom Stevens-Johnson syndrom og erythema multiforme,

neuropsykiatriske bivirkninger (herunder svær depression, selvmord, psykoselignende

opførsel, kramper), svær leverpåvirkning, pankreatitis og laktatacidose er rapporteret (og

nogle af disse tilfælde var letale).

Der er i sjældne tilfælde rapporteret nedsat nyrefunktion, nyresvigt og proksimal renal

tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre

knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer). Nyrefunktionen

bør monitoreres hos patienter, som får Emtenef (se pkt. 4.4).

Seponering af Emtenef hos patienter, der har både hiv og HBV, kan være forbundet med

svær, akut forværring af hepatitis (se pkt. 4.4).

Administration af Emtenef sammen med mad kan øge efavirenz-eksponeringen og kan

medføre en højere bivirkningsfrekvens (se pkt. 4.4 og 5.2).

Bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne fra kliniske studier samt erfaring efter markedsføringen med

fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil og de individuelle

komponenter til antiretroviral kombinationsbehandling er samlet i tabel 2 nedenfor efter

systemorganklasse, frekvens og den/de komponent(er) i fastdosiskombinationen, som

bivirkningerne kan tilskrives.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først. Frekvens er defineret som meget almindelig (≥

1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100) eller sjælden

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000).

Bivirkninger som er forbundet med anvendelse af fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Bivirkninger [rapporteret i studie AI266073 (over 48 uger, n=203)], som opstod under

behandlingen, og som blev anset for muligvis eller sandsynligvis at være relateret til

fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, og som ikke er blevet

relateret til et af de aktive stoffer i fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, omfatter:

Almindelig:

- appetitløshed

Ikke almindelig:

- mundtørhed

- usammenhængende tale

- øget appetit

- nedsat libido

- myalgi.

58648_spc.docx

Side 32 af 50

Tabel 2: Bivirkninger, som er forbundet med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil,

opstillet efter de(n) fastdosiskomponent(er) i efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, som

bivirkningen kan tilskrives.

Fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Blod og lymfesystem

Almindelig

Neutropeni

Ikke almindelig

Anæmi

Immunsystemet

Almindelig

Allergisk reaktion

Ikke almindelig

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Hypophosphatæmi

Almindelig

Hypertriglyceridæmi

Hyperglykæmi,

hypertriglyceridæmi

Ikke almindelig

Hyperkolesterolæmi

Hypokaliæmi

Sjælden

Laktatacidose

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Depression (svær hos

1,6 %)

, angst

abnorme drømme

søvnløshed

Abnorme drømme,

søvnløshed

Ikke almindelig

Suicidalforsøg

suicidaltanker

psykose

, mani

paranoia

hallucinationer

eufori

, affektlabilitet

forvirret tilstand

aggression

Sjælden

Gennemført selvmord

vrangforestillinger

neuroser

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Svimmelhed

Almindelig

Cerebellære koordinations-

og balance-forstyrrelser

somnolens (2,0 %)

hovedpine (5,7 %)

opmærksomheds-

forstyrrelser (3,6 %)

svimmelhed (8,5 %)

Svimmelhed

Hovedpine

58648_spc.docx

Side 33 af 50

Fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Ikke almindelig

Kramper

amnesi

abnorm tanke-

virksomhed

, ataksi

unormal koordination

abnormal

, agitation

tremor

Øjne

Ikke almindelig

Sløret syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Tinnitus, vertigo

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Ansigtsrødme

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarré, kvalme

Diarré, opkastning,

kvalme

Almindelig

Diarré, opkastning,

abdominal-smerter,

kvalme

Forhøjet amylase,

herunder forhøjet

pankreas-amylase,

forhøjet serum-lipase,

opkastning,

abdominalsmerter,

dyspepsi

Abdominalsmerter,

oppustethed, flatulens

Ikke almindelig

Pankreatitis

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjet aspartat-

aminotransferase (ASAT),

forhøjet alanin-

aminotransferase (ALAT),

forhøjet gammaglutamyl-

transferase (GGT)

Forhøjet serum ASAT

og/eller forhøjet serum-

ALAT,

hyperbilirubinæmi

Øgning i transaminaser

Ikke almindelig

Akut hepatitis

Sjælden

Leversvigt

Steatosis hepatis,

hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt (moderat til svær,

11,6 %, alle grader,

18 %)

Udslæt

58648_spc.docx

Side 34 af 50

Fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Almindelig

Pruritus

Vesikulobulløse

udslæt, pustuløst

udslæt, makupapuløst

udslæt, udslæt,

pruritus, urticaria,

misfarvning af huden

(øget pigmentering)

Ikke almindelig

Stevens-Johnson

syndrom, erythema

multiforme

, svært

udslæt (< 1 %)

Angioødem

Sjælden

Fotoallergisk dermatitis

Angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Forhøjet

kreatinkinase

Ikke almindelig

Rhabdomyolyse

muskelsvaghed

Sjælden

Osteomalaci

(manifesteret som

knoglesmerter og i

sjældne tilfælde

medvirkende årsag til

frakturer)

, myopati

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Forhøjet kreatinin,

proteinuri, proksimal renal

tubulopati herunder

Fanconis syndrom

Sjælden

Nyresvigt (akut og

kronisk), akut tubulær

nekrose, proksimal renal

tubulopati herunder

Fanconis syndrom,

nefritis (herunder akut

interstitiel nefritis)

nefrogen diabetes

insipidus

58648_spc.docx

Side 35 af 50

Fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Asteni

Almindelig

Udmattelse

Smerter, asteni

Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) meget almindelig, når

emtricitabin blev administreret til pædiatriske patienter.

Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke

som årsagsmæssigt forbundet med tenofovirdisoproxil, hvis denne tilstand ikke er til stede.

Se pkt. 4.8 "Beskrivelse af udvalgte bivirkninger" for flere detaljer.

Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for

enten efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorien blev estimeret ud fra

en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter behandlet med efavirenz i kliniske

studier (n=3.969) eller eksponeret for emtricitabin i randomiserede, kontrollerede kliniske studier

- (n=1.563) eller eksponeret for tenofovirdisoproxil i randomiserede, kontrollerede, kliniske

studier og i programmet for forlænget adgang (n=7.319).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt: I kliniske studier af efavirenz var udslættene for det meste lette til moderate,

makulopapuløse huderuptioner, der optrådte inden for de første 2 uger efter påbegyndelse

af efavirenz-behandlingen. Hos de fleste patienter forsvandt udslættet inden for 1 måned

ved fortsat behandling med efavirenz. Behandling med Emtenef kan genoptages hos

patienter, der afbryder behandlingen på grund af udslæt. Anvendelse af passende

antihistaminer og/eller kortikosteroider anbefales, når behandling med Emtenef

genoptages.

Psykiatriske symptomer: Patienter med psykiske forstyrrelser i anamnesen synes at have

større risiko for de alvorlige psykiske bivirkninger som nævnt i efavirenz-kolonnen i tabel

Symptomer fra nervesystemet: Symptomer fra nervesystemet er almindelige med efavirenz,

som er et af de aktive stoffer i Emtenef. I kliniske, kontrollerede studier med efavirenz fik

19 % af patienterne symptomer fra nervesystemet i moderat til svær grad (svær 2 %), og 2

% af patienterne ophørte med behandlingen på grund af sådanne symptomer. De debuterer

sædvanligvis i løbet af de første 1-2 behandlingsdage med efavirenz og forsvinder i reglen

efter de første 2-4 uger. De kan forekomme hyppigere, hvis Emtenef indtages sammen med

et måltid, muligvis pga. øget plasmakoncentration for efavirenz (se pkt. 5.2). Dosering ved

sengetid synes at forbedre tolerabiliteten af disse symptomer (se pkt. 4.2).

Leversvigt med efavirenz: Leversvigt, herunder tilfælde hos patienter uden præeksisterende

leversygdom eller andre identificerbare risikofaktorer, blev i indberetninger efter

markedsføringen nogle gange karakteriseret ved et fulminant forløb, som i nogle tilfælde

progredierede til transplantation eller død.

Nedsat nyrefunktion: Da Emtenef kan forårsage nyreskader, anbefales monitorering af

nyrefunktionen (se pkt. 4.4 og 4.8 "Resumé af sikkerhedsprofil"). Proksimal renal

58648_spc.docx

Side 36 af 50

tubulopati ophørte eller forbedrede sig generelt efter seponering af tenofovirdisoproxil.

Hos nogle patienter blev reduktionen i kreatininclearance dog ikke helt genoprettet, trods

seponering af tenofovirdisoproxil. Patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (såsom

patienter med renale risikofaktorer ved baseline eller fremskreden hiv-sygdom eller

patienter, der samtidig fik nefrotoksiske lægemidler) har en øget risiko for at opleve en

ufuldstændig bedring af nyrefunktionen, trods seponering af tenofovirdisoproxil (se pkt.

4.4).

Interaktion med didanosin: Samtidig administration af Emtenef og didanosin anbefales

ikke, da det resulterer i en stigning i systemisk eksponering for didanosin på 40-60 %,

hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er

rapporteret sjældne tilfælde af pankreatitis og laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var

letale.

Metaboliske parametre: Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige

under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens

ved påbegyndelse af CART kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske

eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er

også set; tiden til udbrud er dog mere variabel, og disse hændelser kan opstå mange

måneder efter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Osteonekrose: Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden

hiv-sygdom eller langvarig CART er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose.

Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Der findes utilstrækkelige data vedrørende sikkerhed til børn under 18 år. Emtenef

anbefales ikke til denne population (se pkt. 4.2).

Andre særlige populationer

Ældre: Fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil er ikke blevet

undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre patienter har

nedsat lever- eller nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre

patienter med Emtenef (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion: Da tenofovirdisoproxil kan forårsage nyretoksicitet,

anbefales tæt monitorering af nyrefunktionen hos alle patienter med let nedsat

nyrefunktion, som behandles med Emtenef (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Patienter som samtidigt er inficeret med hiv+HBV eller hiv+HCV: Det var kun et

begrænset antal patienter, som samtidigt var inficerede med HBV (n=13) eller HCV (n=26)

i studie GS-01-934. Bivirkningsprofilen for efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil

hos patienter, som samtidigt var inficerede med hiv+HBV eller hiv+HCV, lignede den, der

observeredes hos patienter, som kun var inficerede med hiv. Som det kunne forventes,

forekom ASAT- og ALAT-forhøjelser imidlertid hyppigere hos denne patientpopulation

end hos den generelle hiv-inficerede population.

58648_spc.docx

Side 37 af 50

Forværring af hepatitis efter seponering af behandling: Hos hiv-inficerede patienter, som

samtidig er inficeret med HBV, kan der fremkomme klinisk og laboratoriemæssig evidens

for hepatitis efter seponering af behandlingen (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Nogle patienter, der ved et uheld havde taget 600 mg 2 gange daglig, rapporterede om

forøgede symptomer fra nervesystemet. En patient oplevede ufrivillige

muskelkontraktioner.

Hvis overdosering forekommer, skal patienten monitoreres med henblik på tegn på

toksicitet (se pkt. 4.8), og standardmæssig, støttende behandling anvendes efter behov.

Administration af aktivt kul kan anvendes for at understøtte fjernelse af ikke-absorberet

efavirenz. Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med efavirenz. Da efavirenz

har en høj proteinbindingsgrad, er det usandsynligt, at dialyse vil fjerne signifikante

mængder af det fra blodet.

Op til 30 % af emtricitabin-dosis og ca. 10 % af tenofovir-dosis kan fjernes ved

hæmodialyse. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved

peritonealdialyse.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AR 06. Antivirale midler til systemisk brug, antivirale lægemidler til

behandling af hiv-infektioner, kombinationer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Efavirenz er en NNRTI af hiv-1. Efavirenz er en non-kompetitiv hæmmer af hiv-1 revers

transkriptase (RT) og hæmmer ikke signifikant human immundeficient virus-2 (hiv-2) RT

eller cellulære deoxyribonukleinsyre (dna) polymeraser (α, β, γ eller δ). Emtricitabin er en

nukleosidanalog af cytidin. Tenofovirdisoproxil omdannes in vivo til tenofovir, der er en

nukleosidmonofosfat (nukleotid) analog af adenosinmonofosfat.

58648_spc.docx

Side 38 af 50

Emtricitabin og tenofovir fosforyleres af celleenzymer til at danne henholdsvis

emtricitabintrifosfat og tenofovirdifosfat. Studier in vitro har vist, at både emtricitabin og

tenofovir kan fosforyleres fuldstændigt, når de kombineres i celler. Emtricitabintrifosfat og

tenofovirdifosfat hæmmer kompetitivt hiv-1 revers transkriptase, hvilket resulterer i dna-

kædeblokering.

Både emtricitabintrifosfat og tenofovirdifosfat er svage hæmmere af mammale dna-

polymeraser, og der var intet tegn på toksicitet over for mitokondrier in vitro eller in vivo.

Antiviral aktivitet

in vitro

Efavirenz udviste antiviral aktivitet mod de fleste non-gruppe-B isolater (subgrupper A,

AE, AG, C, D, F, G, J og N), men havde reduceret antiviral aktivitet mod gruppe-O vira.

Emtricitabin viste antiviral aktivitet mod hiv-1-grupperne A, B, C, D, E, F og G. Tenofovir

viste antiviral aktivitet mod hiv-1 grupperne A, B, C, D, E, F, G og O. Både emtricitabin

og tenofovir viste stammespecifik aktivitet mod hiv-2 og antiviral aktivitet mod HBV.

I kombinationsstudier, der vurderede in vitro-antiviral aktivitet af efavirenz og emtricitabin

sammen, efavirenz og tenofovir sammen og emtricitabin og tenofovir sammen blev der

observeret additive til synergistiske antivirale virkninger.

Resistens

Resistens over for efavirenz kan være selekteret in vitro og resulterede i enkle eller

multiple aminosyresubstitutioner i hiv-1 RT, herunder L100I, V108I, V179D og Y181C.

K103N var den hyppigst observerede RT-substitution i virale isolater fra patienter, som

oplevede reboundfænomen af virusmængden under de kliniske studier med efavirenz.

Substitutioner på RT-positionerne 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 eller 225 blev også set,

men i lavere frekvens og ofte i kombination med K103N. Krydsresistensprofilerne for

efavirenz, neviparin og delavirdin in vitro har vist, at K103N-substitutionen medfører et

tab af følsomhed over for alle tre NNRTI’er.

Risikoen for krydsresistens mellem efavirenz og NRTI’er er lille på grund af de forskellige

bindingssteder på target og virkningsmekanisme. Potentialet for krydsresistens mellem

efavirenz og PI’er er lille på grund af de forskellige enzymtarget, som er involveret.

Der er observeret resistens over for emtricitabin og tenofovir in vitro og hos nogle hiv-1-

inficerede patienter på grund af udvikling af M184V- eller M184I-substitution i RT med

emtricitabin eller K65R-substitution i RT med tenofovir. Emtricitabin-resistente vira med

M184V/I-mutationen var krydsresistente over for lamivudin, men beholdt følsomhed over

for didanosin, stavudin, tenofovir og zidovudin. K65R-mutationen kan desuden selekteres

ved hjælp af abacavir eller didanosin og forårsager nedsat følsomhed over for disse stoffer

samt lamivudin, emtricitabin og tenofovir. Tenofovirdisoproxil bør undgås hos patienter

med hiv-1 med stammer, som har K65R-mutationer. Både K65R- og M184V/I-mutationer

forbliver fuldt ud følsomme over for efavirenz. Desuden er en K70E-substitution i hiv-1-

RT blevet selekteret af tenofovir, hvilket fører til en lav grad af nedsat følsomhed for

abacavir, emtricitabin, lamivudin og tenofovir.

Patienter, hvis hiv-1 udtrykte 3 eller flere tymidinanalog-forbundne mutationer (TAM’er),

som omfattede enten en M41L- eller en L210W-substitution i RT, udviste reduceret

følsomhed over for tenofovirdisoproxil.

58648_spc.docx

Side 39 af 50

In vivo-resistens (antiretroviral-naive patienter): I et 144-ugers åbent, randomiseret,

klinisk studie (GS-01-934) med antiretroviral-naive patienter, hvor efavirenz, emtricitabin

og tenofovirdisoproxil blev anvendt som individuel formuleringer (eller som efavirenz og

en fast kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxil fra uge 96 til 144), blev der

foretaget genotypebestemmelser på plasma-hiv-1-isolater fra alle patienter med bekræftet

hiv-rna > 400 kopier/ml i uge 144 eller ved seponering tidligt i studiet (se afsnittet om

Klinisk erfaring). Fra uge 144:

M184V/I-mutationen udviklede sig hos 2/19 (10,5 %) af de isolater, der blev analyseret

fra patienter i efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen og hos 10/29 (34,5

%) af de isolater, der blev analyseret fra efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen (p-

værdi < 0,05; Fishers eksakte test, som sammenligner alle patienterne fra henholdsvis

emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen).

Ingen analyseret virus indeholdt K65R- eller K70E-mutationen.

Genotypisk resistens over for efavirenz, overvejende K103N-mutationen, udviklede sig

i virus fra 13/19 (68 %) af patienterne i efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-

gruppen og i virus fra 21/29 (72 %) af patienterne i efavirenz + lamivudin/zidovudin-

gruppen. Et resumé over udviklingen af resistensmutation findes i tabel 3.

Tabel 3: Resistensudvikling i studie GS-01-934 til og med uge 144

Efavirenz +

emtricitabin +

tenofovirdisoproxil

(N=244)

Efavirenz+lamivudin/

zidovudin

(N=243)

Resistensanalyse i uge 144

Behandlingsgenotyper

(100 %)

(100 %)

Efavirenz-resistens

K103N K101E

G190A/S Y188C/H

V108I

P225H

(68 %)

(42 %)

(16 %)

(10,5 %)

(5 %)

(5 %)

(72 %)

(62 %)

(10 %)

(14 %)

(7 %)

(3 %)

(7 %)

M184V/I

(10,5 %)

(34,5 %)

K65R

K70E

TAMs

(7 %)

p-værdi < 0,05, Fishers eksakte test, som sammenligner efavirenz + emtricitabin +

tenofovirdisoproxil-gruppen med efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen blandt alle patienter.

Andre efavirenz resistensmutationer omfattede A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1), og

M230L (n=1).

Thymidin-analogassocierede mutationer omfattede D67N (n=1) og K70R (n=1).

I den åbne forlængelsesfase af studie GS-01-934, hvor patienterne fik en fastdosis-

kombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på tom mave, blev der

observeret yderligere 3 tilfælde af resistens. Alle 3 patienter havde fået en fastdosis-

kombination af lamivudin og zidovudin og efavirenz i 144 uger og skiftede derefter til en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. To patienter med

58648_spc.docx

Side 40 af 50

bekræftet virologisk rebound udviklede NNRTI-resistens-associerede substitutioner over

for efavirenz, herunder K103N-, V106V/I/M- og Y188Y/C-revers transkriptase-

substitutioner ved uge 240 (96 uger på en fastdosiskombination af efavirenz/emtricita-

bin/tenofovirdisoproxil) og ved uge 204 (60 uger på en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil). En tredje patient havde præ-eksisterende

NNRTI-resistens-associerede substitutioner over for efavirenz og M184V-revers

transkriptase-substitutionen associeret med resistens over for emtricitabin ved inklusionen i

den forlængede fase med en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil og oplevede et suboptimalt virologisk respons og udviklede K65K/R-, S68N- og

K70K/E-substitutioner associeret med resistens over for NRTI ved uge 180 (36 uger på en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil).

For yderligere information se produktresuméerne for de individuelle komponenter med

henblik på in vivo-resistens i forbindelse med disse lægemidler.

Klinisk effekt og sikkerhed

I et 144-ugers åbent, randomiseret, klinisk studie (GS-01-934), hvor antiretroviralt-

behandlingsnaive hiv-1-inficerede patienter enten fik behandling med efavirenz,

emtricitabin og tenofovirdisoproxil en gang daglig eller en fast kombination af lamivudin

og zidovudin administreret to gange daglig og efavirenz en gang daglig (se produkt-

resuméet for fastdosiskombinationen af emtricitabin/tenofovirdisoproxil). Patienter, som

fuldførte 144 ugers behandling med enten den ene eller den anden af behandlingsarmene i

GS-01-934, fik mulighed for at fortsætte i en åben forlængelsesfase af studiet med en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på tom mave. Data er

tilgængelige fra 286 patienter, der skiftede til en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil: 160 havde tidligere fået efavirenz, emtricitabin

og tenofovirdisoproxil, og 126 havde tidligere fået lamivudin, zidovudin og efavirenz.

Høje rater af virologisk suppression blev opretholdt af patienterne fra begge de initiale

behandlingsgrupper, der så fik en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil i den åbne forlængelsesfase af studiet. Efter 96 uger med behandling med en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil forblev hiv-1-rna-

plasmakoncentrationerne < 50 kopier/ml hos 82 % af patienterne, og < 400 kopier/ml hos

85 % af patienterne (intention to treat-analyse (ITT), missing = failure).

Studie AI266073 var et 48-ugers åbent, randomiseret, klinisk studie af hiv-inficerede

patienter. Studiet sammenligner effekten af en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil med antiretroviral behandling bestående af

mindst to nukleosid- eller nukleotid-revers transkriptase-hæmmere (NRTI’ere) i

kombination med en proteasehæmmer eller en non-nukleosid-revers transkriptase-

hæmmer; dog ikke en behandling, der indeholder alle komponenterne (efavirenz,

emtricitabin og tenofovirdisoproxil). En fastdosiskombination af efavirenz/emtricita-

bin/tenofovirdisoproxil blev administreret på tom mave (se pkt. 4.2). Patienterne have

aldrig oplevet virologisk svigt i forbindelse med tidligere antiretroviral behandling, havde

ingen kendte hiv-1-mutationer, som giver resistens over for en eller flere af komponenterne

i en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil og havde været

virologisk supprimeret i mindst tre måneder ved baseline. Patienterne blev enten skiftet til

en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (n=203) eller

fortsatte med deres oprindelige antiretrovirale behandlingsregime (n=97). 48-ugers-data

viste, at høje niveauer af virologisk suppression, som var sammenlignelige med det

oprindelige behandlingsregime, blev opretholdt hos patienter, som blev randomiseret valgt

til at skifte til en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se

58648_spc.docx

Side 41 af 50

tabel 4).

Tabel 4: 48-ugers effektdata fra studie AI266073, hvor en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil blev administreret til virologisk supprimerede

patienter i antiretroviral kombinationsbehandling.

Endpoint

Behandlingsgruppe

Fastdosis-

kombination af

efavirenz/

emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(N=203)

n/N

(%)

Blev i

originalt

behandlings-

regime

(N=97)

n/N

(%)

Forskel mellem en fastdosis-

kombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil og

originalt

behandlings

regime

(95 %CI)

Patienter med hiv-1 rna < 50 kopier/ml

PVR (KM)

94,5 %

85,5 %

8,9 % (-7,7 % til 25,6 %)

M=Ekskluderede

179/181 (98,9 %)

85/87 (97,7 %)

1,2 % (-2,3 % til 6,7 %)

M=Failure

179/203 (88,2 %)

85/97 (87,6 %)

0,5 % (-7,0 % til 9,3 %)

Modificeret LOCF

190/203 (93,6 %)

94/97 (96,9 %)

-3,3 (-8,3 % til 2,7 %)

Patienter med hiv-1 rna < 200 kopier/ml

PVR (KM)

98,4 %

98,9 %

-05 % (-3,2 % til 2,2 %)

M= Ekskluderede

181/181 (100 %)

87/87 (100 %)

0 % (-2,4 % til 4,2 %)

M=Failure

181/203 (89,2 %)

87/97 (89,7 %)

-0,5 % (-7,6 % til 7,9 %)

PVR (KM): Rent virologisk respons vurderet ved hjælp af Kaplan Meier (KM) metoden.

M: Mangler.

Modificeret LOCF: Post-hoc-analyse, hvor patienterne med virologisk "failure" eller som afsluttede

pga. bivirkninger, blev behandlet som "failures"; for andre "drop-outs" blev LOCF-metoden (last

observation carried forward) brugt.

Når de to strata blev analyseret separat, var responsraterne i det stratum med tidligere

proteasehæmmer-behandling numerisk lavere for de patienter, der skiftede til en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil [92,4 % versus 94,0 %

for PVR (sensitivitetsanalyse) for henholdsvis en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil og SBR-patienter; en forskel (95 % CI) på -1,6

% (-10,0 %; 6,7 %)]. I pre-NNRTI-stratummet var responsraten 98,9 % versus 97,4 % for

henholdsvis en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil og SBR-

patienterne; en forskel (95 % CI) på 1,4 % (-4,0 %; 6,9 %).

En lignende tendens blev observeret i en subgruppeanalyse af behandlingserfarne patienter

med hiv-1-rna < 75 kopier/ml ved baseline fra et retrospektivt kohorte-studie (data

indsamlet i løbet af 20 måneder, se tabel 5).

58648_spc.docx

Side 42 af 50

Tabel 5: Opretholdelse af rent virologisk respons (Kaplan Meier % (standardfejl) [95 %CI]) i

uge 48 hos behandlingserfarne patienter med hiv-1-rna < 75 kopier/ml ved baseline, som

skiftede behandling til en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

ifølge typen af tidligere antiretroviral behandling (Kaiser Permanente patient database)

Tidligere fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil-komponenter

(N=299)

Tidligere NNRTI-

baseret regime

(N=104)

Tidligere PI-

baseret regime

(N=34)

98,9 % (0,6 %)

[96,8 %, 99,7 %]

98,0 % (1,4 %)

[92,3 %, 99,5 %]

93,4 % (4,5 %)

[76,2 %, 98,3 %]

Der er p.t. ingen tilgængelige data fra kliniske studier med en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil til behandlingsnaive patienter eller til patienter,

der tidligere har været i massiv behandling. Der er ingen klinisk erfaring med en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil til patienter, som har

oplevet virologisk svigt i et first-line antiretroviralt regime eller i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler.

Patienter som samtidigt er inficerede med hiv og HBV

Begrænset klinisk erfaring hos patienter, der samtidigt er inficerede med hiv og HBV,

tyder på, at behandling med emtricitabin eller tenofovirdisoproxil i antiretroviral

kombinationsbehandling til kontrol af hiv-infektion også resulterer i reduktion af HBV-dna

(henholdsvis 3 log

reduktion eller 4-5 log

reduktion) (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt af en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De separate lægemiddelformer af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil blev

anvendt til at bestemme farmakokinetikken af efavirenz, emtricitabin og tenofovir-

disoproxil, når disse blev givet separat til hiv-inficerede patienter. Bioækvivalensen af en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil som filmovertrukken

tablet sammen med en 600 mg filmovertrukken efavirenz-tablet plus en 200 mg hård

kapsel emtricitabin plus en 245 mg filmovertrukken tenofovirdisoproxil-tablet

administreret samtidigt blev etableret efter administration af en enkelt dosis til raske

fastende deltagere i studie GS-US-177-0105 (se tabel 6).

58648_spc.docx

Side 43 af 50

Tabel 6: Oversigt over farmakokinetiske data fra studie GS-US-177-0105

Parametre

Efavirenz

(n=45)

Emtricitabin

(n=45)

Tenofovirdisoproxil

(n=45)

Test

Reference

GMR (%)

(90 %CI)

Test

Reference

GMR (%)

(90 %CI)

Test

Reference

GMR (%)

(90 %CI)

C

max

(ng/ml)

2.264,3

(26,8)

2.308,6

(30.3)

98,79

(92,28,

105,76)

2.130,6

(25,3)

2.384,4

(20,4)

88,84

(84,02,

93,94)

325,1

(34,2)

352,9

(29,6)

91,46

(84,64,

98,83)

AUC

0-last

(ng∙t/ml)

125.623,6

(25,7)

132.795,7

(27,0)

95,84

(90,73,

101,23)

10.682,6

(18,1)

10.874,4

(14,9)

97,98

(94,90,

101,16)

1.948,8

(32,9)

1.969,0

(32,8)

99,29

(91,02,

108,32)

AUC

inf

(ng∙t/ml)

146.074,9

(33,1)

155.518,6

(34,6)

95,87

(89,63,

102,55)

10.854,9

(17,9)

11.054,3

(14.9)

97,96

(94,86,

101,16)

2.314,0

(29,2)

2.319,4

(30,3)

100,45

(93.22,

108,23)

T

1/2 (

t)

180,6

(45,3)

182,5

(38,3)

14,5

(53,8)

14,6

(47,8)

18,9

(20,8)

17,8

(22,6)

Test: Enkelt fastdosiskombinationstablet taget under faste.

Reference: Enkeltdosis 600 mg efavirenz-tablet, 200 mg emtricitabin-kapsel og 245 mg

tenofovirdisoproxil-tablet taget under faste.

Værdierne for Test og Reference er gennemsnitlige (% variationskoefficient) GMR: Ratio af

middelværdi fundet ved Geometriske mindste kvadraters metode, CI=konfidensinterval.

Absorption

De højeste efavirenz-plasmakoncentrationer hos hiv-inficerede patienter blev opnået efter

5 timer og steady-state-koncentrationerne blev nået på 6-7 dage. Hos 35 patienter, der fik

600 mg efavirenz en gang daglig, var den højeste steady-state-koncentration (C

) 12,9 ±

3,7 μM (29 %) [middel ± standarddeviation (S.D.) (variationskoefficient (% CV))], steady-

state C

var 5,6 ± 3,2 μM (57 %) og AUC var 184 ± 73 μM·t (40 %).

Emtricitabin absorberes hurtigt, og de højeste plasmakoncentrationer forekom 1-2 timer

efter dosering. Efter oral administration af multiple emtricitabin-doser til 20 hiv-inficerede

patienter var steady-state C

1,8 ± 0,7 μg/ml (middel ± S.D.) (39 % CV), steady-state C

var 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) og AUC var 10,0 ± 3,1 μg·t/ml (31 %) i løbet af et 24-timers

doseringsinterval.

Efter oral administration af en enkelt dosis tenofovirdisoproxil 245 mg til hiv-1-inficerede

patienter i faste opnåedes maksimal tenofovir-koncentration inden for en time og C

AUC (middel ± S.D.) (% CV)-værdierne var henholdsvis 296 ± 90 ng/ml (30 %) og 2.287

± 685 ng·t/ml (30 %). Tenofovirs orale biotilgængelighed fra tenofovirdisoproxil hos

patienter i faste var ca. 25 %.

Virkning af mad

En fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil er ikke blevet

vurderet sammen med mad.

Administration af efavirenz-kapsler sammen med et måltid med stort fedtindhold forhøjede

gennemsnitligt AUC og C

af efavirenz med henholdsvis 28 % og 79 % sammenlignet

med administration under faste. Sammenlignet med administration under faste blev

58648_spc.docx

Side 44 af 50

tenofovirs gennemsnitlige AUC forhøjet med henholdsvis 43,6 % og 40,5 % og C

16 % og 13,5 % ved dosering af tenofovirdisoproxil og emtricitabin i kombination med

enten et fedtrigt eller et let måltid uden at påvirke emtricitabin-eksponeringen.

Emtenef anbefales til administration på tom mave, da mad kan øge efavirenz-

eksponeringen og kan føre til en øget frekvens af bivirkninger (se pkt. 4.4 og 4.8). Det

forventes, at tenofovir-eksponeringen (AUC) vil være ca. 30 % lavere efter administration

af en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på tom mave

sammenlignet med tenofovirdisoproxil, når denne tages som individuel komponent

sammen med mad (se pkt. 5.1).

Fordeling

Efavirenz har en høj bindingsgrad (> 99 %) til humane plasmaproteiner, fortrinsvis

albumin.

In vitro-binding af emtricitabin til humane plasmaproteiner er < 4 % og uafhængig af

koncentrationer i området 0,02 til 200 μg/ml. Efter intravenøs administration var

emtricitabins fordelingsvolumen ca. 1,4 l/kg. Efter oral administration distribueres

emtricitabin bredt i hele kroppen. Den gennemsnitlige plasma/blod-koncentrationsratio var

ca. 1,0, og den gennemsnitlige sæd/plasma-koncentrationsratio var ca. 4,0.

In vitro-binding af tenofovir til humane plasma- eller serumproteiner ligger henholdsvis <

0,7 % og 7,2 % over tenofovirs koncentrationsområde på 0,01 til 25 μg/ml. Efter

intravenøs administration var tenofovirs fordelingsvolumen ca. 800 ml/kg. Efter oral

administration distribueres tenofovir bredt i hele kroppen.

Biotransformation

Humane studier og in vitro-studier med anvendelse af humane levermikrosomer har vist, at

efavirenz hovedsageligt metaboliseres til hydroxylerede metabolitter af CYP-systemet med

efterfølgende glukuronidering af disse hydroxylerede metabolitter. Disse metabolitter er

stort set inaktive over for hiv-1. In vitro-studierne tyder på, at CYP3A4 og CYP2B6 er de

isozymer, der hovedsageligt er ansvarlige for efavirenz-metaboliseringen, og at det

hæmmer CYP-isozymerne 2C9, 2C19 og 3A4. I in vitro-studierne hæmmede efavirenz

ikke CYP2E1og hæmmede kun CYP2D6 og CYP1A2 ved koncentrationer, der lå langt

over de klinisk opnåede.

Efavirenz’ plasmaeksponering kan øges hos patienter med homozygot-G516T, der er en

genetisk variant af CYP2B6-isozymet. De kliniske implikationer af en sådan forbindelse er

ukendte; muligheden for øget hyppighed og sværhedsgrad af efavirenz-associerede

bivirkninger kan dog ikke udelukkes.

Det er påvist, at efavirenz inducerer CYP3A4 og CYP2B6, hvilket medfører induktion af

dets egen metabolisme, hvilket kan være klinisk relevant hos nogle patienter. Hos ikke-

inficerede frivillige resulterede multiple doser på 200-400 mg pr. dag i 10 dage i en lavere

grad af akkumulation (22-42 % lavere) end forudset samt kortere terminal halveringstid på

40-55 timer (halveringstid for enkeltdosis 52-76 timer). Det er også påvist, at efavirenz

inducerer UGT1A1. Eksponeringen for raltegravir (et substrat for UGT1A1) er reduceret

ved tilstedeværelse af efavirenz (se pkt. 4.5, tabel 1). Selvom in vitro-data tyder på, at

efavirenz hæmmer CYP2C9 og CYP2C19, har der været modsigende rapporter om både

forhøjede og reducerede eksponeringer for substrater for disse enzymer in vivo, når de

administreres samtidigt med efavirenz. Nettovirkningen ved samtidig administration er

58648_spc.docx

Side 45 af 50

ikke klarlagt.

Emtricitabin metaboliseres begrænset. Biotransformation af emtricitabin omfatter

oxidering af thiol-grupperne til dannelse af 3'-sulphoxid diastereomeren (ca. 9 % af dosis)

samt konjugation med glukuronsyre til dannelse af 2'-O-glukuronid (ca. 4 % af dosis). In

vitro-studier har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxil eller tenofovir er substrater for

CYP-enzymerne. Hverken emtricitabin eller tenofovir hæmmede lægemiddelmetabolismen

in vitro ved hjælp af nogle af de større humane CYP-isoformer, der er involveret i

lægemiddelbiotransformationen. Emtricitabin hæmmede heller ikke uridin 5'-

difosfoglukuronyltransferase, det enzym der er ansvarligt for glukuronidering.

Elimination

Efavirenz har en forholdsvis lang terminal halveringstid på mindst 52 timer efter enkelte

doser (se også data fra bioækvivalensstudiet beskrevet ovenfor) og 40-55 timer efter

multiple doser. Ca. 14-34 % af en radiomærket efavirenz-dosis blev genfundet i urinen, og

mindre end 1 % af dosis blev udskilt i urinen som uomdannet efavirenz.

Efter peroral administration er emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer.

Emtricitabin udskilles primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i

urinen (ca. 86 %) og fæces (ca. 14 %). 13 % af emtricitabin-dosen blev genfundet i urinen

som tre metabolitter. Emtricitabins systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min.

Efter peroral administration var tenofovirs eliminationshalveringstid ca. 12-18 timer.

Tenofovir udskilles primært af nyrerne både ved filtration og et aktivt tubulært

transportsystem, hvor ca. 70-80 % af dosen udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs

administration. Tenofovirs tilsyneladende clearance var i gennemsnit ca. 307 ml/min.

Renal clearance er beregnet til at være ca. 210 ml/min, hvilket er over den glomerulære

filtrationshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af

tenofovirs elimination.

Alder

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med efavirenz, emtricitabin eller tenofovir hos

ældre patienter (over 65 år).

Køn

Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ens hos mænd og kvinder. Begrænsede data

tyder på, at kvinder kan have en højere eksponering af efavirenz, men deres tolerabilitet af

efavirenz synes ikke at være mindre.

Etnisk oprindelse

Begrænsede data tyder på, at patienter fra Asien og Stillehavsøerne har en højere

eksponering af efavirenz, men deres tolerabilitet af efavirenz synes ikke at være mindre.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos spædbørn og børn under 18 år (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil efter samtidig

administration af de enkelte lægemiddelformer eller som en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil er ikke blevet undersøgt hos hiv-inficerede

58648_spc.docx

Side 46 af 50

patienter med nedsat nyrefunktion.

De farmakokinetiske parametre blev fastslået efter administration af enkelte doser af de

individuelle lægemidler emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg til ikke-hiv-

inficerede patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion. Graden af nedsat

nyrefunktion blev defineret i henhold til baseline-kreatininclearance (normal nyrefunktion

ved kreatininclearance > 80 ml/min; let nedsat funktion ved kreatininclearance = 50-79

ml/min; moderat nedsat funktion ved kreatininclearance = 30-49 ml/min og svær nedsat

funktion ved kreatininclearance = 10-29 ml/min).

Gennemsnitlig (% CV) emtricitabin-eksponering blev øget fra 12 μg·t/ml (25 %) hos

patienter med normal nyrefunktion til henholdsvis 20 μg·t/ml (6 %), 25 μg·t/ml (23 %) og

34 μg·t/ml (6 %) hos patienter med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.

Gennemsnitlig (% CV) tenofovir-eksponering blev øget fra 2,185 ng·t/ml (12 %) hos

patienter med normal nyrefunktion til henholdsvis 3,064 ng·t/ml (30 %), 6,009 ng·t/ml (42

%) og 15,985 ng·t/ml (45 %) hos patienter med let, moderat og svær nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD), hvor hæmodialyse var påkrævet, blev

emtricitabin-eksponeringen mellem dialysebehandlingerne øget væsentligt i løbet af 72

timer til 53 μg·t/ml (19 %), og tenofovir-eksponeringen øgedes i løbet af 48 timer til

42,857 ng·t/ml (29 %).

Efavirenz' farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dog

udskilles mindre end 1 % af en efavirenz-dosis uændret i urinen, så indvirkningen af nedsat

funktion på efavirenz-eksponeringen er sandsynligvis minimal.

En fastdosis kombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil frarådes til patienter

med moderat eller svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance< 50 ml/min). Hos

patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion er det nødvendigt at justere

doseringsintervallet for emtricitabin og tenofovirdisoproxil, som ikke kan opnås med

kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken for en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil er ikke undersøgt hos hiv-inficerede patienter med nedsat leverfunktion. En

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bør administreres med

forsigtighed til patienter med let nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Emtenef må ikke gives til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3) og bør

ikke anvendes til patienter med moderat nedsat leverfunktion. I et enkeltdosisstudie

fordobledes efavirenz' halveringstid hos den eneste patient med svært nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-Turcotte klasse C), hvilket tyder på potentiale for en meget højere grad af

akkumulering. Et studie af efavirenz med multiple doser viste ingen signifikant påvirkning

af efavirenz' farmakokinetik hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-

Turcotte klasse A) sammenlignet med kontrolgruppen. Der var utilstrækkelige data til at

bestemme, om moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte klasse B

eller C) påvirker farmakokinetikken af efavirenz.

Emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos ikke-HBV-inficerede patienter med

varierende grader af leverinsufficiens. Generelt var emtricitabins farmakokinetik hos HBV-

58648_spc.docx

Side 47 af 50

inficerede patienter den samme som hos raske forsøgspersoner og hos hiv-inficerede

patienter.

En enkelt dosis på 245 mg tenofovirdisoproxil blev administreret til ikke-hiv-inficerede

patienter med varierende grader af nedsat leverfunktion, som var defineret i henhold til

CPT-klassifikationen. Tenofovirs farmakokinetik ændredes ikke væsentligt hos

forsøgspersoner med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på, at justering af

tenofovirdisoproxil-dosis ikke var nødvendig hos disse forsøgspersoner.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Efavirenz

Prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi for efavirenz viser ingen særlig risiko for

mennesker. I toksicitetsstudier efter gentagne doser blev der set biliær hyperplasi i

cynomolgusaber, der fik efavirenz i ≥ 1 år i doser, som gav middel AUC-værdier ca. 2

gange højere end hos mennesker, der fik den anbefalede dosis. Den biliære hyperplasi

svandt ved seponering. Der er set biliær fibrose hos rotter. Der er set ikke-vedvarende

krampeanfald hos nogle aber, der fik efavirenz i ≥ 1 år ved doser, der gav plasma-AUC-

værdier 4-13 gange højere end hos mennesker, der fik den anbefalede dosis.

Efavirenz var hverken mutagent eller klastogent i konventionelle genotoksicitetsanalyser.

Karcinogenicitetsstudier viste en øget incidens af hepatiske og pulmonære tumorer hos

hunmus, men ikke hos hanmus. Tumordannelsesmekanismen og dens potentielle relevans

for mennesker er ikke kendt. Karcinogenicitetsstudier i hanmus samt han- og hunrotter var

negative.

Studier af reproduktionstoksicitet viste øget føtal resorption hos rotter. Der sås ingen

misdannelser hos fostre fra efavirenz-behandlede rotter og kaniner. Der er imidlertid set

misdannelser hos 3 ud af 20 fostre/nyfødte fra efavirenz-behandlede cynomolgusaber, der

fik indgivet en dosis, der resulterede i efavirenz-koncentrationer i plasma lig dem, der er

set hos mennesker. Anencefali og unilateral anophthalmia med sekundær forstørrelse af

tungen sås hos ét foster, microphthalmia hos et andet foster og ganespalte hos et tredje

foster.

Emtricitabin

Prækliniske data for emtricitabin viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra

konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser,

genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Tenofovirdisoproxil

Prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi for tenofovirdisoproxil viser ingen særlig

risiko for mennesker. Resultater fra toksicitetsstudier efter gentagne doser hos rotter, hunde

og aber ved eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske eksponeringsniveauer

og med mulig relevans for klinisk anvendelse omfatter nyre- og knogletoksicitet og et fald

i serumfosfat-koncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalaci (aber)

og nedsat knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og hunde). Knogletoksicitet hos unge

voksne rotter og hunde forekom ved eksponeringer ≥ 5 gange eksponeringen hos

pædiatriske eller voksne patienter; knogletoksicitet forekom hos unge inficerede aber ved

meget høje eksponeringer efter subkutan dosering (≥ 40 gange eksponeringen hos

patienter). Fund ved studier med rotter og aber viste, at der var en stofrelateret reduktion i

den intestinale absorption af fosfat med potentiel, sekundær reduktion af BMD.

58648_spc.docx

Side 48 af 50

Genotoksicitetsstudier viste positive resultater i in vitro-muselymfomanalysen, uklare

resultater for en af de stammer, der blev anvendt i Ames-testen, og svagt positive resultater

i UDS-testen i primære rottehepatocytter. Resultaterne var imidlertid negative i en in vivo-

mikronukleusanalyse med museknoglemarv.

Orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste kun en lav forekomst af

duodenaltumorer ved en ekstremt høj dosis givet til mus. Disse tumorer har sandsynligvis

ingen relevans for mennesker.

Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner viste ingen virkninger

hverken på parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre. Tenofovirdisoproxil

reducerede imidlertid afkommets levedygtighed og vægt i peri-postnatale toksicitetsstudier

ved doser, der var toksiske for moderen.

Kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxil

I studier af en måneds varighed eller derunder af genotoksicitet og af toksicitet efter

gentagne doser med en kombination af disse to indholdsstoffer blev der ikke fundet nogen

forværring af toksikologiske virkninger, sammenlignet med studier med de separate

indholdsstoffer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Croscarmellosenatrium, type A (E468)

Hydroxypropylcellulose (E463)

Natriumlaurylsulfat (E487)

Magnesiumstearat (E470b)

Poloxamer 407

Rød jernoxid (E172)

Filmovertræk

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talcum (E553b)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

58648_spc.docx

Side 49 af 50

Efter første åbning: 30 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Højdensitetspolyethylen HDPE-beholder med børnesikret lukke af polypropylen

indeholdende 30 filmovertrukne tabletter sammen med en plastik (HDPE) dåse

indeholdende silicagel-tørremiddel.

Følgende pakningsstørrelser er tilgængelige: Yderkarton indeholdende 1 beholder med 30

filmovertrukne tabletter og 90 (3 beholdere med 30) filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2 - 18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Repræsentant

Stada Nordic ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

58648

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

6. oktober 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

3. april 2018

58648_spc.docx

Side 50 af 50

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

27-6-2018

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: Efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4089 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4240/IB/1/G

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Stocrin (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Stocrin (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Stocrin (Active substance: efavirenz) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3689 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/250/T/113

Europe -DG Health and Food Safety