Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva 600+200+245 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 600+200+245 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva 600+200+245 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 57194
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

8. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30135

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin og 245 mg

tenofovirdisoproxil (svarende til 291,22 mg tenofovirdisoproxilfosfat eller 136 mg

tenofovir).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Lyserød, oval, filmovertrukket tablet, der måler ca. 23 mm×11 mm×8 mm, præget med

”TEE” på den ene side af tabletten og glat på den anden side af tabletten.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" er en fastdosiskombination af

efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfosfat. Den er indiceret til behandling af

human immundefekt virus-1 (hiv-1)-infektion hos voksne i alderen 18 år og derover med

virologisk suppression til hiv-1-rna-koncentrationer < 50 kopier/ml ved nuværende

antiretroviral kombinationsbehandling i mere end 3 måneder. Patienter må ikke tidligere

have oplevet virologisk svigt under antiretroviral behandling, og de må ikke før deres

første antiretrovirale behandlingsregime have haft virusstammer med mutationer, der kan

give signifikant resistens over for en eller flere af de tre komponenter, som

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" indeholder (se pkt. 4.4 og 5.1).

Påvisning af fordelene ved fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil er primært baseret på 48-ugers-data fra et klinisk studie, hvor patienter med

stabil virologisk suppression i antiretroviral kombinationsbehandling skiftede til

fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se pkt. 5.1). Der

57194_spc.docx

Side 1 af 52

findes p.t. ingen data fra kliniske studier med fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil til behandlingsnaive patienter eller til patienter,

som tidligere har fået massiv behandling.

Der er ingen tilgængelige data, der understøtter kombinationen med fastdosiskombina-

tionen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil og andre antiretrovirale lægemidler.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør initieres af en læge, der har erfaring med behandling af hiv-infektion.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" er en tablet

taget peroralt en gang daglig.

Hvis en patient glemmer at tage en dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Teva", og det er mindre end 12 timer efter tidspunktet, hvor den normalt tages, skal

patienten tage Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" så snart som muligt og

derefter fortsætte med den normale doseringsplan. Hvis en patient glemmer at tage en dosis

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva", og der er gået mere end 12 timer, og

det næsten er tid til næste dosis, skal patienten ikke tage den manglende dosis, men blot

fortsætte med den normale doseringsplan.

Hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have taget

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva", skal der tages en ny tablet. Hvis

patienten kaster op mere end 1 time efter at have taget Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Teva", skal patienten ikke tage en ny dosis.

Det anbefales, at Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" tages på tom mave,

da mad kan øge efavirenz-eksponeringen og kan føre til øget bivirkningsfrekvens (se pkt.

4.4 og 4.8). Dosering ved sengetid anbefales for at forbedre tolerabiliteten af efavirenz med

hensyn til neurologiske bivirkninger (se pkt. 4.8).

Det forudses, at tenofovir-eksponeringen (AUC) vil være ca. 30 % lavere efter

administration af fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på

tom mave sammenlignet med tenofovirdisoproxil, når dette tages som individuel

komponent sammen med mad (se pkt. 5.2). Data vedrørende den kliniske betydning af den

reducerede farmakokinetiske eksponering er ikke tilgængelige. Den kliniske betydning af

denne reduktion må forventes at være begrænset hos virologisk supprimerede patienter (se

pkt. 5.1).

Hvis seponering af en af komponenterne i Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Teva" er indiceret, eller hvis modifikation af dosis er nødvendig, er separate præparater

med efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil tilgængelige. Se produktresuméet for

disse lægemidler.

Hvis behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" seponeres, bør

efavirenz' lange halveringstid (se pkt. 5.2) samt tenofovirs og emtricitabins lange

intracellulære halveringstid tages i betragtning. På grund af den patientindividuelle

variabilitet hos disse parametre samt bekymring for resistensudvikling bør anbefalingerne

for hiv-behandling konsulteres, idet årsagen til seponering også tages med i overvejelserne.

57194_spc.docx

Side 2 af 52

Dosisjustering

Hvis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" gives samtidigt med rifampicin

til patienter, der vejer 50 kg eller derover, kan det overvejes at give yderligere 200 mg

efavirenz/dag (800 mg i alt) (se pkt. 4.5).

Særlige populationer

Ældre

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" bør administreres med forsigtighed til

ældre patienter (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" anbefales ikke til patienter med

moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min). Hos patienter

med moderat eller svært nedsat nyrefunktion er det nødvendigt med justering af

dosisintervallet for emtricitabin og tenofovirdisoproxil, som ikke kan opnås med

kombinationstabletten (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken for fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil er ikke undersøgt hos patienter med nedsat

leverfunktion. Patienter med mild leversygdom (Child-Pugh-Turcotte (CPT), klasse A) kan

behandles med den dosis, der normalt anbefales for Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Teva" (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Patienterne bør monitoreres omhyggeligt for

bivirkninger, især symptomer fra nervesystemet, der er relateret til efavirenz (se pkt. 4.3 og

4.4).

Hvis behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" afbrydes hos

patienter, der har både hiv og hepatitis B-virus, bør disse patienter monitoreres tæt for tegn

på forværring af hepatitis (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos børn under 18 år er ikke klarlagt (se pkt.

5.2).

Administration

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva"-tabletter skal synkes hele sammen

med vand, en gang daglig.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Svært nedsat leverfunktion (CPT klasse C) (se pkt. 5.2).

Samtidig administration med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam,

primozid, bepridil eller ergotalkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og

methylergonovin). Konkurrence om cytochrom P450 (CYP) 3A4 fra efavirenz kan

resultere i hæmning af metaboliseringen og potentielt medføre risiko for alvorlige og/eller

57194_spc.docx

Side 3 af 52

livstruende bivirkninger (f.eks. hjertearytmier, forlænget sedation eller respirations-

depression) (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med voriconazol. Efavirenz reducerer plasmakoncentrationen af

voriconazol signifikant, mens voriconazol også reducerer plasmakoncentrationen af

efavirenz signifikant. Da Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" er et

fastdosiskombinationsprodukt, kan efavirenz-dosis ikke ændres (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med naturlægemidler, som indeholder perikon (Hypericum

perforatum) på grund af risiko for reduktion i plasmakoncentrationerne og reduceret

klinisk effekt af efavirenz (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidig administration med andre lægemidler

Da Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" er en fastdosiskombination, bør

produktet ikke gives samtidigt med andre lægemidler, der indeholder de samme aktive

komponenter, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Teva" bør ikke administreres samtidigt med lægemidler, der indeholder

efavirenz, medmindre det er nødvendigt på grund af dosisjustering, f.eks. med rifampicin

(se pkt. 4.2). På grund af ligheder med emtricitabin bør Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Teva" ikke gives samtidigt med andre cytidinanaloger såsom lamivudin (se pkt.

4.5). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" må ikke gives samtidigt med

adefovirdipivoxil eller med lægemidler, som indeholder tenofoviralafenamid.

Samtidig administration af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" og

didanosin frarådes, da didanosin-eksponeringen øges signifikant efter samtidig

administration af tenofovirdisoproxil, hvilket kan øge risikoen for didanosin-relaterede

bivirkninger (se pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pankreatitis og

laktatacidose, og nogle af disse tilfælde var letale.

Samtidig administration af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" og

sofosbuvir/velpatasvir frarådes, da plasmakoncentrationen af velpatasvir forventes at blive

reduceret efter samtidig administration af efavirenz, som kan resultere i manglende

terapeutisk virkning af sofosbuvir/velpatasvir (se pkt. 4.5).

Der foreligger ingen data om sikkerhed og virkning af fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil i kombination med andre antiretrovirale

lægemidler.

Samtidig brug af ginkgo biloba-ekstrakt anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Ved skift fra en antiretroviral behandling, der er baseret på proteasehæmmere

De eksisterende tilgængelige data antyder, at det kan medføre en reduktion i

behandlingsresponsen, når patienter skifter fra en antiretroviral behandling, der er baseret

på proteasehæmmere, til fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se pkt. 5.1). Disse patienter skal monitoreres

omhyggeligt for stigning i viræmi, da sikkerhedsprofilerne for efavirenz og

proteasehæmmere er forskellige mht. bivirkninger.

57194_spc.docx

Side 4 af 52

Opportunistiske infektioner

Patienter, der får Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" eller anden

antiretroviral behandling, kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner og andre hiv-

relaterede komplikationer, og de bør derfor fortsætte under tæt klinisk observation af

læger, der har erfaring med behandling af patienter med sygdomme, der er knyttet til hiv.

Overførsel af hiv

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen for seksuel overførsel betragteligt, kan en tilbageværende risiko ikke udelukkes.

Der bør træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i

overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Virkning af mad

Administration af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" sammen med mad

kan øge efavirenz-eksponeringen (se pkt. 5.2) og kan føre til øget bivirkningsfrekvens (se

pkt. 4.8). Det anbefales, at Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" tages på

tom mave, helst ved sengetid.

Leversygdom

Farmakokinetik, sikkerhed og effekt af fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil er ikke fastslået hos patienter med signifikante,

tilgrundliggende leversygdomme (se pkt. 5.2). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Teva" er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt.

4.3) og bør ikke anvendes til patienter med moderat nedsat leverfunktion. Da efavirenz

hovedsageligt metaboliseres ved hjælp af CYP-systemet, bør der udvises forsigtighed ved

administration af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" til patienter med let

nedsat leverfunktion. Disse patienter bør monitoreres omhyggeligt med henblik på

efavirenz-bivirkninger, især symptomer fra nervesystemet. Der bør regelmæssigt udføres

laboratorietests til evaluering af deres leversygdom (se pkt. 4.2).

Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis,

er der en øget forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral

kombinationsbehandling (CART), og disse patienter bør monitoreres i henhold til

standardprocedurer. Ved tegn på forværring af leversygdom eller vedvarende forhøjelse af

serumaminotransaminaser til mere end 5 gange den øvre normalgrænse, skal fordelen ved

fortsat behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" vurderes i

forhold til de potentielle risici for signifikant levertoksicitet. Hos sådanne patienter bør det

overvejes at afbryde eller seponere behandlingen (se pkt. 4.8).

Hos patienter, der er behandlet med andre lægemidler, der sættes i forbindelse med

levertoksicitet, anbefales monitorering af leverenzymer.

Leverproblemer

Efter markedsføring er der også indberettet om leversvigt hos patienter, der ikke tidligere

har haft leversygdom eller andre identificerbare risikofaktorer (se pkt. 4.8). Monitorering

af leverenzymer bør overvejes hos alle patienter, uanset om der er leverdysfunktion eller

andre risikofaktorer i anamnesen.

Patienter med hiv, som samtidigt er inficeret med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis

C- virus (HVC)

Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som behandles med CART, er der en øget

57194_spc.docx

Side 5 af 52

risiko for svære og potentielt fatale, hepatiske bivirkninger.

Læger bør holde sig til de aktuelle hiv-behandlingsretningslinjer for optimal håndtering af

hiv-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatitis B.

I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der også til de

relevante produktresuméer for disse lægemidler.

Sikkerhed og effekt af fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil er ikke undersøgt til behandling af kronisk

HBV-infektion. Emtricitabin og tenofovir har individuelt og i kombinationsbehandling

udvist aktivitet mod HBV i farmakodynamiske studier (se pkt. 5.1). Begrænset klinisk

erfaring tyder på, at emtricitabin og tenofovirdisoproxil har anti-HBV-aktivitet, når de

anvendes i antiretroviral kombinationsbehandling til at kontrollere hiv-infektion.

Seponering af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" hos patienter, der har

både hiv og HBV, kan være forbundet med svær, akut forværring af hepatitis. Patienter

med hiv-infektion, som samtidigt er inficerede med HBV, og som afbryder behandlingen

med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva", bør monitoreres nøje med både

klinisk og laboratoriemæssig opfølgning i mindst 4 måneder efter, at behandling med

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" er ophørt. Hvis det er relevant, kan

det være berettiget at genoptage behandling af hepatitis B. Behandlingen bør ikke

seponeres hos patienter med fremskreden leversygdom eller levercirrose, da forværring

efter behandlingsophør kan føre til hepatisk dekompensation.

Psykiatriske symptomer

Psykiatriske bivirkninger er indberettet hos patienter behandlet med efavirenz. Patienter

med psykiatriske lidelser i anamnesen synes at have større risiko for alvorlige psykiatriske

bivirkninger. Specielt har svær depression været mere hyppig hos patienter med depression

i anamnesen. Efter markedsføring har der ligeledes været indberetninger vedrørende svær

depression, selvmord, vrangforestillinger og psykose-lignende adfærd. Patienterne bør

rådes til straks at kontakte deres læge, hvis de oplever symptomer som svær depression,

psykose eller selvmordstanker, med henblik på vurdering af om symptomerne kan være

relateret til brugen af efavirenz, og hvis dette er tilfældet, for at beslutte hvorvidt risici ved

fortsat behandling opvejer fordelene (se pkt. 4.8).

Symptomer fra nervesystemet

Symptomer, der inkluderer, men ikke er begrænset til, svimmelhed, søvnløshed, døsighed,

nedsat koncentrationsevne og abnorme drømme er hyppigt indberettede bivirkninger hos

patienter i kliniske studier i behandling med efavirenz 600 mg daglig. Svimmelhed er også

set i kliniske studier med emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Hovedpine er indberettet i

kliniske studier med emtricitabin (se pkt. 4.8). Symptomer fra nervesystemet, der er knyttet

til efavirenz, starter sædvanligvis inden for de første 1-2 dage af behandlingen og

forsvinder sædvanligvis efter de første 2-4 uger. Hvis disse forekommer, skal patienterne

informeres om, at disse almindelige bivirkninger sandsynligvis bedres ved fortsat

behandling, og at de ikke er tegn på, at der efterfølgende vil opstå nogle af de mindre

hyppige psykiatriske symptomer.

57194_spc.docx

Side 6 af 52

Krampeanfald

Der er set kramper hos patienter i efavirenz-behandling, sædvanligvis i forbindelse med

krampeanfald i anamnesen. Patienter, som samtidig får krampestillende medicin, der

primært metaboliseres i leveren, som f.eks. phenytoin, carbamazepin og phenobarbital, kan

have brug for periodisk monitorering af plasmakoncentrationerne. I et interaktionsstudie

sås lavere carbamazepin plasmakoncentrationer, når carbamazepin blev administreret

sammen med efavirenz (se pkt. 4.5). Der bør udvises forsigtighed hos alle patienter med

kramper i anamnesen.

Nedsat nyrefunktion

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" anbefales ikke til patienter med

moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min). Hos patienter

med moderat eller svært nedsat nyrefunktion er det nødvendigt med dosisjustering af

emtricitabin og tenofovirdisoproxil, hvilket ikke kan foretages med kombinationstabletten

(se pkt. 4.2 og 5.2). Brug af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" bør

undgås ved samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel. Hvis samtidig brug af

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" og nefrotoksiske lægemidler (f.eks.

aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin,

cidofovir, interleukin-2) er uundgåelig, skal nyrefunktionen monitoreres ugentligt (se pkt.

4.5).

Hos patienter i behandling med tenofovirdisoproxil med risikofaktorer for renal

dysfunktion er der blevet rapporteret tilfælde af akut nyresvigt efter påbegyndelse af

højdosisbehandling med non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID’er) eller

behandling med flere NSAID’er. Hvis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Teva" administreres sammen med et NSAID, skal nyrefunktionen monitoreres på

tilstrækkelig vis.

Der er rapporteret nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypofosfatæmi og

proksimal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) ved anvendelse af tenofovirdisoproxil i

klinisk praksis (se pkt. 4.8).

Det anbefales, at man beregner kreatininclearance hos alle patienter forud for initiering af

behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva". Desuden skal

nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) monitoreres efter to til fire ugers

behandling, efter tre måneders behandling og derefter hver tredje til sjette måned hos

patienter uden renale risikofaktorer. Hos patienter med nedsat nyrefunktion i anamnesen

eller patienter med risiko for nedsat nyrefunktion er hyppigere monitorering af

nyrefunktionen nødvendig.

Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance er reduceret til <

50 ml/min hos patienter, der får Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva", skal

nyrefunktionen revurderes inden for en uge, herunder måling af glucose- og

kaliumkoncentrationen i blodet samt glucosekoncentrationen i urinen (se pkt. 4.8,

proksimal tubulopati). Da Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" er et

kombinationsprodukt og dosisintervallet for de enkelte komponenter ikke kan justeres, bør

behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" afbrydes hos

patienter med bekræftet kreatininclearance < 50 ml/min eller fald i serumphosphat til < 1,0

mg/dl (0,32 mmol/l). Det bør også overvejes at afbryde behandlingen med

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" i tilfælde af progressiv forværring af

nyrefunktionen, når der ikke er identificeret andre årsager. Hvis seponering af behandling

57194_spc.docx

Side 7 af 52

med en af komponenterne i Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" er

indiceret, eller hvis dosismodificering er påkrævet, er separate efavirenz-, emtricitabin- og

tenofovirdisoproxil-præparater tilgængelige.

Virkning på knogler

I klinisk studie på 144 uger, som sammenlignede tenofovirdisoproxil med stavudin i

kombination med lamivudin og efavirenz til antiretroviral-naive patienter, blev der

observeret små fald i knoglemineraltætheden i hofte og rygsøjle i begge

behandlingsgrupper. Efter 144 uger var fald i knoglemineraltætheden i rygsøjlen samt

ændringer i knoglebiomarkørerne fra baseline signifikant større i tenofovirdisoproxil-

behandlingsgruppen. Fald i knoglemineraltætheden i hoften var signifikant større i denne

gruppe indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller tegn på klinisk

relevante knogleabnormiteter i løbet af de 144 uger.

I andre studier (prospektive studier og tværsnitsstudier) sås de mest udtalte reduktioner i

knoglemineralmåling (BMD) hos patienter, der blev behandlet med tenofovirdisoproxil

som del af et regime indeholdende en boostet proteasehæmmer. Alternative

behandlingsregimer bør overvejes til patienter med osteoporose med høj risiko for

frakturer.

Knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer) kan være forbundet

med proximal renal tubulopati (se pkt. 4.8). Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter,

bør relevant konsultation foretages.

Hudreaktioner

Der er indberettet mildt til moderat udslæt som følge af de individuelle komponenter i

fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Udslæt, der er

knyttet til efavirenz, forsvinder sædvanligvis ved fortsat behandling. Relevante

antihistaminer og/eller kortikosteroider kan forbedre tolerabiliteten og fremskynde, at

udslættet forsvinder. Der er rapporteret svært udslæt, ledsaget af blæredannelse, fugtig

afskalning eller ulceration hos mindre end 1 % af de patienter, der er behandlet med

efavirenz (se pkt. 4.8). Incidensen af erythema multiforme eller Stevens-Johnson syndrom

var ca. 0,1 %. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" skal seponeres hos

patienter, der udvikler svært udslæt ledsaget af blæredannelse, afskalning,

mucosapåvirkning eller feber. Der er begrænset erfaring med efavirenz hos patienter, som

er ophørt med andre antiretrovirale lægemidler af NNRTI-gruppen.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" anbefales ikke til patienter, som har

haft en livstruende hudreaktion (f.eks. Stevens- Johnson syndrom) under NNRTI-

behandling.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsvejledninger for hiv. Lipidforstyrrelser skal behandles som klinisk indiceret.

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering in

utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i varierende grad,

hvilket er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om

57194_spc.docx

Side 8 af 52

mitokondriel dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for

nukleosid-analoger in utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om

behandling med regimer, der indeholdt zidovudin. De hyppigst rapporterede bivirkninger

er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser

(hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent

forekommende neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret

(hypertoni, kramper, unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske

forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke kendt. Disse fund skal overvejes

for ethvert barn, der har været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-analoger in utero, og

som har svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer.

Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af

antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved initiering af CART

opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske

patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer.

Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

initiering af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede

og/eller fokale mycobakterielle infektioner og Pneumocystis jiroveci-pneumoni. Alle

inflammatoriske symptomer bør vurderes, og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret i forbindelse med

immunreaktivering. Tiden til udbrud er dog mere variabel og kan være mange måneder

efter initiering af behandling.

Osteonekrose

Selv om ætiologien anses for at være multifaktoriel (herunder brug af kortikosteroider,

alkoholindtag, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)), har der i særlig

grad været rapporteret tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom

og/eller hos patienter i langtidseksponering over for CART. Patienter, der oplever ømme

og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær, bør rådes til at søge læge.

Patienter med hiv-1 med stammer, som har mutationer

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" bør undgås til patienter inficeret med

hiv-1, som har K65R-, M184V/I- eller K103N- mutationer (se pkt. 4.1 og 5.1).

Ældre

Fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil er ikke blevet

undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre har nedsat lever-

eller nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter med

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" (se pkt. 4.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" indeholder efavirenz, emtricitabin

og tenofovirdisoproxil, kan interaktioner, som er identificeret med disse lægemidler

individuelt, opstå med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva".

Interaktionsstudier med disse lægemidler er kun udført hos voksne.

Som en fast kombination bør Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" ikke

administreres samtidigt med andre lægemidler, der indeholder komponenterne emtricitabin

57194_spc.docx

Side 9 af 52

eller tenofovirdisoproxil. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" bør ikke

administreres samtidigt med lægemidler, der indeholder efavirenz, medmindre det er

nødvendigt på grund af dosisjustering, f.eks. med rifampicin (se pkt. 4.2). På grund af

ligheder med emtricitabin bør Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" ikke

administreres samtidigt med andre cytidinanaloger, såsom lamivudin.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" må ikke administreres samtidigt med

adefovirdipivoxil eller med lægemidler, som indeholder tenofoviralafenamid.

Efavirenz inducerer CYP3A4, CYP2B6 og UGT1A1 in vivo. Stoffer, som er substrater af

disse enzymer, kan have reducerede plasmakoncentrationer, når de administreres sammen

med efavirenz. Efavirenz kan være en CYP2C19- og CYP2C9-induktor, men hæmning er

imidlertid også blevet observeret in vitro, og nettovirkningen ved administration sammen

med substrater for disse enzymer er ikke klar (se pkt. 5.2).

Eksponeringen af efavirenz kan øges, når det administreres sammen med lægemidler

(f.eks. ritonavir) eller mad (f.eks. grapefrugtjuice), som hæmmer aktiviteten af CYP3A4

eller CYP2B6. Stoffer eller naturlægemidler (for eksempel ginkgo biloba-ekstrakt og

perikon), som inducerer disse enzymer, kan medføre reducerede plasmakoncentrationer af

efavirenz. Samtidig brug af perikon er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig brug af

ginkgo biloba-ekstrakt frarådes (se pkt. 4.4).

In vitro-studier og kliniske farmakokinetiske interaktionsstudier har vist et lavt potentiale

for CYP-medierede interaktioner, hvor emtricitabin og tenofovirdisoproxil er involveret

sammen med andre lægemidler.

Interaktion med cannabinoid-test

Efavirenz binder ikke til cannabinoidreceptorer. Der er rapporteret falsk positive resultater

for cannabinoid i urinprøver hos ikke-inficerede og hiv-inficerede personer, som fik

efavirenz, ved nogle screeningstests. Der anbefales bekræftende tests med en mere specifik

metode, såsom gaskromatografi/massespektrometri i sådanne tilfælde.

Kontraindikationer for samtidig brug

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" må ikke administreres sammen med

terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller

ergotalkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin), da

hæmning af disses metabolisme kan føre til alvorlige livstruende hændelser (se pkt. 4.3).

Voriconazol

Samtidig administration af standarddoser af efavirenz og voriconazol er kontraindiceret.

Da Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" er et

fastdosiskombinationsprodukt, kan efavirenz-dosis ikke ændres; voriconazol og

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" må derfor ikke administreres

samtidigt (se pkt. 4.3 og tabel 1).

Perikon (hypericum perforatum)

Samtidig administration af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" og

perikon eller naturlægemidler, der indeholder perikon, er kontraindiceret. Efavirenz'

plasmakoncentrationer kan reduceres ved samtidig brug af perikon pga. perikons

induktion af lægemiddelmetaboliserende enzymer og/eller transportproteiner. Hvis en

patient allerede tager perikon, skal dette middel seponeres, og de virale koncentrationer og

om muligt efavirenz-koncentrationerne skal kontrolleres. Efavirenz-koncentrationen kan

57194_spc.docx

Side 10 af 52

stige, når perikon seponeres. Den inducerende virkning fra perikon kan vare ved i mindst 2

uger efter seponering (se pkt. 4.3).

Samtidig brug anbefales ikke

Atazanavir/ritonavir

Der er ikke tilstrækkelig dokumentation til en doseringsanbefaling for atazanavir/ritonavir i

kombination med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva". Samtidig

administration af atazanavir/ritonavir og Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Teva" anbefales derfor ikke (se tabel 1).

Didanosin

Samtidig administration af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" og

didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og tabel 1).

Sofosbuvir/velpatasvir

Samtidig administration af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" og

sofosbuvir/velpatasvir frarådes (se pkt. 4.4 og tabel 1).

Renalt eliminerede lægemidler

Da emtricitabin og tenofovir primært elimineres via nyrerne, kan samtidig administration

af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" og lægemidler, der reducerer

nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær udskillelse (f.eks. cidofovir) øge

serumkoncentrationen af emtricitabin, tenofovir og/eller de samtidigt administrerede

lægemidler.

Brug af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" bør undgås sammen med

samtidig eller nylig brug af nefrotoksiske lægemidler. Eksempler omfatter, men er ikke

begrænset til, aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin,

vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (se pkt. 4.4).

Andre interaktioner

Interaktioner mellem fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

eller dets individuelle komponent(er) og andre lægemidler ses i tabel 1 nedenfor (stigning

er angivet som „↑“, fald som „↓“, ingen ændring som „↔“, to gange daglig som „b.i.d.“,

en gang daglig som „q.d.“ og en gang hver 8. time som „q8t“). 90 % konfidensinterval er

vist i parentes, hvis det er muligt.

57194_spc.docx

Side 11 af 52

Tabel 1: Interaktion mellem fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil eller dets individuelle komponenter og

andre lægemidler

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

ANTI-INFEKTIVA

Hiv-antivirale lægemidler

Proteasehæmmere

Atazanavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 til ↓ 3)

: ↓ 28 % (↓ 50 til ↑ 5)

: ↓ 26 % (↓ 46 til ↑ 10)

Samtidig administration af

atazanavir/ritonavir med tenofovir

medførte øget eksponering for tenofovir.

Højere tenofovir-koncentrationer kunne

forstærke bivirkninger knyttet til

tenofovir, herunder nyrelidelser.

Samtidig administration

af atazanavir/ritonavir og

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" anbefales ikke.

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg

q.d., alle administreret med mad)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔* (↓ 9 % til ↑ 10 %)

: ↑ 17 %* (↑ 8 til ↑ 27)

: ↓ 42 %* (↓ 31 til ↓ 51)

Atazanavir/ritonavir/efavirenz

(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg

q.d., alle administreret med mad)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔*/** (↓ 10 % til ↑ 26 %)

: ↔*/** (↓ 5 % til ↑ 26 %)

: ↑ 12 %*/** (↓ 16 til ↑ 49)

(CYP3A4 induktion).

* Ved sammenligning med atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg q.d. om aftenen

uden efavirenz. Dette fald i atazanavirs

kan have negativ indflydelse på

effekten af atazanavir.

** Baseret på historisk sammenligning.

Samtidig administration af efavirenz og

atazanavir/ritonavir anbefales ikke.

Atazanavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Darunavir/ritonavir/efavirenz

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600

mg q.d.)

*lavere end de anbefalede doser,

lignende fund forventes med de

anbefalede doser.

Darunavir:

AUC: ↓ 13 %

: ↓ 31 %

: ↓ 15 %

(CYP3A4-induktion)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21 %

: ↑ 17 %

: ↑ 15 %

(CYP3A4

hæmning

Fastdosiskombinationen

af efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

kombination med

darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang

daglig kan medføre

suboptimal darunavir

. Hvis

Efavirenz/Emtricitabine/T

57194_spc.docx

Side 12 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

enofovir disoproxil "Teva"

skal anvendes sammen

med darunavir/ritonavir,

bør regimet

darunavir/ritonavir

600/100 mg to gange

daglig anvendes.

Darunavir/ritonavir bør

anvendes med

forsigtighed sammen med

Efavirenz/Emtricitabine/

Tenofovir disoproxil

Darunavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg

q.d.)

* lavere end den anbefalede dosis.

Darunavir

AUC: ↔

: ↔

enofovir:

AUC: ↑ 22 % C

: ↑ 37 %

Darunavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt. På grund af

forskellige eliminationsveje forventes

ingen interaktion.

Monitorering af

nyrefunktionen kan være

indiceret

især hos

patienter med

underliggende systemisk

sygdom eller nyresygdom

eller hos patienter, som

får nefrotoksiske

lægemidler.

Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz

(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg

q.d.)

Ingen klinisk signifikant farmakokinetisk

interaktion.

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil "Teva"

fosamprenavir/ritonavir

kan administreres

samtidig uden

dosisjustering. Se afsnittet

om ritonavir nedenfor.

Fosamprenavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Fosamprenavir/ritonavir/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Indinavir/efavirenz

(800 mg q8t/200 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Indinavir:

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 til ↓ 47)

: ↓ 40 %

Der sås en lignende reduktion i indinavir-

eksponering, når indinavir 1.000 mg q8t

blev givet sammen med efavirenz 600 mg

q.d. (CYP3A4-induktion).

Mht. samtidig administration af efavirenz

og lavdosis ritonavir i

kombination men en proteasehæmmer, se

afsnittet om ritonavir nedenfor.

Der er utilstrækkelige

data til doserings-

anbefaling for indinavir,

når dette doseres sammen

med fastdosiskombina-

tionen af

efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil.

kliniske signifikans af

reducerede indinavir-

koncentrationer er ikke

fastslået, men omfanget af

den observerede

farmakokinetiske

interaktion bør overvejes,

når der vælges et regime,

der indeholder både

efavirenz, en

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva"-komponent og

57194_spc.docx

Side 13 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

indinavir.

Indinavir/emtricitabin

(800 mg q8t/200 mg q.d.)

Indinavir:

AUC: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

Indinavir/tenofovirdisoproxil

(800 mg q8t/245 mg q.d.)

Indinavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Lopinavir/ritonavir/tenofovir-

disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg

b.i.d./245 mg q.d.)

Lopinavir/ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 til ↑ 38)

: ↔

: ↑ 51 % (↑ 37

↑ 66)

Højere tenofovir-koncentrationer kan

forstærke tenofovir-associerede

bivirkninger, inklusive nyrelidelser.

Der er kun utilstrækkelige

data tilgængelige til

dosisanbefaling for

lopinavir/ritonavir, når

dette doseres med fast-

dosiskombinationen af

efavirenz/ emtricitabin/

tenofovirdisoproxil.

Samtidig administration

af lopinavir/ritonavir og

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil "Teva"

anbefales ikke.

Lopinavir/ritonavir bløde kapsler

eller oral opløsning/efavirenz

Væsentligt fald i lopinavir-eksponeringen,

hvilket nødvendiggør justering af

lopinavir/ritonavir-dosis. Når det blev

anvendt i kombination med efavirenz og

to NRTI’er, gav lopinavir/ritonavir

533/133 mg (bløde kapsler) to gange

daglig de samme lopinavir-

plasmakoncentrationer sammenlignet med

lopinavir/ritonavir (bløde kapsler)

400/100 mg to gange daglig uden

efavirenz

(historiske data).

Lopinavir/ritonavir tabletter/efavirenz

(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

(500/125 mg b.i.d./600 mg

q.d.)

Lopinavir-koncentrationer: ↓ 30-40 %

Lopinavir-koncentrationer: samme som

for lopinavir/ritonavir 400/100 mg to

gange daglig uden efavirenz. Justering af

lopinavir/ritonavir-dosis er nødvendig ved

administration sammen med efavirenz.

Mht. samtidig administration af efavirenz

og lavdosis ritonavir i kombination med

en proteasehæmmer, se afsnittet om

ritonavir nedenfor.

57194_spc.docx

Side 14 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Lopinavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Ritonavir/efavirenz

(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir:

AUC morgen: ↑ 18 % (↑ 6 til ↑ 33)

AUC aften: ↔

morgen: ↑ 24 % (↑ 12 til ↑ 38)

aften: ↔

morgen: ↑ 42 % (↑ 9 til ↑ 86)

aften: ↑ 24 % (↑ 3 til ↑ 50)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 til ↑ 34)

: ↑ 14 % (↑ 4 til ↑ 26)

: ↑ 25 % (↑ 7 til ↑ 46)

(hæmning af CYP-medieret oxidativ

metabolisme).

Når efavirenz blev givet sammen med

ritonavir 500 mg eller 600 mg to gange

daglig, var kombinationen ikke

veltolereret (f.eks. forekom svimmelhed,

kvalme, paræstesi og forhøjede lever

enzymer). Der er ikke tilstrækkelige data

tilgængelige vedr. tolerancen over for

efavirenz sammen med lavdosis ritonavir

(100 mg, en eller to gange daglig)

Samtidig administration

af ritonavir i doser på 600

mg og

Efavirenz/Emtricitabine/

Tenofovir disoproxil

"Teva" anbefales ikke.

Når fast-dosis-

kombinationen med

efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

anvendes med lavdosis

ritonavir, bør muligheden

for øget incidens af

efavirenz-associerede

bivirkninger overvejes

pga. mulig

farmakodynamisk

interaktion.

Ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Ritonavir/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Saquinavir/ritonavir/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt. Mht.

samtidig administration af efavirenz og

lavdosis ritonavir i kombination med en

proteasehæmmer, se afsnittet om ritonavir

ovenfor.

Kun utilstrækkelige data

er tilgængelige til en

doseringsanbefaling for

saquinavir/ritonavir, når

dette doseres sammen

med fastdosis-

kombinationen af

efavirenz/emtricitabin/ten

ofovirdisoproxil. Samtidig

administration af

saquinavir/ritonavir og

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" anbefales ikke.

Brug af

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" i kombination

med saquinavir som den

Saquinavir/ritonavir

/tenofovirdisoproxil

Der var ingen klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner, når

tenofovirdisoproxil blev administreret

samtidig med saquinavir forstærket med

ritonavir.

Saquinavir/ritonavir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

57194_spc.docx

Side 15 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

CCR5-antagonister

Maraviroc/efavirenz

(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Maraviroc:

: ↓ 45 % (↓ 38 til ↓ 51)

: ↓ 51 % (↓ 37 til ↓ 62)

Efavirenz-koncentrationer er ikke målt,

der forventes ingen effekt.

Se produktresuméet for

det lægemiddel, der

indeholder maraviroc.

Maraviroc/tenofovirdisoproxil

(300 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Maraviroc:

: ↔

: ↔

Tenofovir-koncentrationer er ikke målt,

der forventes ingen effekt.

Maraviroc/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Integrase strand transfer-hæmmer

Raltegravir/efavirenz

(400 mg enkeltdosis/-)

Raltegravir:

AUC: ↓ 36 %

: ↓ 21 %

: ↓ 36 %

(UGT1A1-induktion)

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil "Teva"

og raltegravir kan

administreres samtidig

uden dosisjustering.

Raltegravir/tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./-)

Raltegravir:

AUC: ↑ 49 %

: ↑ 3 %

: ↑ 64 %

(interaktionsmekanismen er ukendt)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10 %

: ↓ 13 %

: ↓ 23 %

Raltegravir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

NRTI’er og NNRTI’er

NRTI’er/efavirenz

Der er ikke udført specifikke

interaktionsstudier med efavirenz og

NRTI’er bortset fra lamivudin, zidovudin

og tenofovirdisoproxil. Klinisk

signifikante interaktioner blev ikke fundet

og forventes ikke, da NRTI’er

metaboliseres via en anden vej end

efavirenz, og det ville være usandsynligt,

at de ville konkurrere om de samme

metaboliske enzymer og eliminationsveje.

Grundet ligheden mellem

lamivudin og emtricitabin,

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva"-komponent, bør

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" ikke gives

samtidigt med lamivudin

(se pkt. 4.4).

57194_spc.docx

Side 16 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

NNRTI’er/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Da anvendelse af to

NNRTI’er ikke viste sig

at være gavnligt mht.

effekt og sikkerhed,

anbefales samtidig

administration af

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" og en anden

Didanosin/tenofovirdisoproxil

Samtidig administration af

tenofovirdisoproxil og didanosin

medførte en stigning på 40-60 % i

systemisk eksponering for didanosin,

hvilket kan øge risikoen for didanosin-

relaterede bivirkninger. Der er

rapporteret sjældne tilfælde af

pankreatitis og laktatacidose, og nogle af

disse tilfælde var letale. Samtidig

administration af tenofovirdisoproxil og

didanosin i en dosis på 400 mg daglig er

blevet associeret med et signifikant fald

i CD4- celletal, hvilket muligvis skyldes

en intracellulær interaktion, som øger

phosphoryleret (dvs. aktivt) didanosin. I

forbindelse med en reduceret dosis på

250 mg didanosin administreret samtidig

med tenofovirdisoproxil er der blevet

rapporteret om en høj forekomst af

manglende virologisk effekt af flere

testede kombinationer.

Samtidig administration

Efavirenz/Emtricitabine/

Tenofovir disoproxil

"Teva" og didanosin

anbefales ikke (se pkt.

4.4).

Didanosin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Didanosin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

57194_spc.docx

Side 17 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Hepatitis C antivirale lægemidler

Boceprevir/efavirenz

(800 mg q8t/600 mg q.d.)

Boceprevir:

AUC: ↔ 19 %*

: ↔ 8 %

: ↓ 44 %

Efavirenz:

AUC: ↔ 20 %

: ↔ 11 %

(CYP3A induktion – effekt på

boceprevir).

*0-8 timer

Ingen effekt (↔) er lig en reduktion i den

estimerede gennemsnitlige ratio på

≤ 20 % eller en stigning i den estimerede

gennemsnitlige ratio på ≤ 25 %.

Laveste plasma-

koncentrationen af

boceprevir blev reduceret,

når det blev administreret

sammen med efavirenz, et

stof i

fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil.

Den kliniske konsekvens

af denne observerede

reduktion i laveste -

boceprevir-

koncentrationen er ikke

blevet vurderet direkte.

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 % (↓ 41 til ↓ 25)

: ↓ 34 % (↓ 41 til ↑ 25)

: ↓ 34 % (↓ 43 til ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

1

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 til ↑ 123)

: ↑ 79 % (↑ 56 til ↑ 104)

: ↑ 163 % (↑ 137 til ↑ 197)

Der er ingen anbefalet

dosisjustering. Den

forøgede tenofovir-

eksponering kan forstærke

effekten af bivirkninger

ved tenofovirdisoproxil,

herunder nyresygdomme.

Nyrefunktionen skal

monitoreres tæt (se pkt.

4.4).

57194_spc.docx

Side 18 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdiso-

proxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 38 % (↑ 14 til ↑ 67)

GS-3310071:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53 % (↓ 61 til ↓ 43)

: ↓ 47 % (↓ 57 til ↓ 36)

: ↓ 57 % (↓ 64 til ↓ 48)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81 % (↑ 68 til ↑ 94)

: ↑ 77 % (↑ 53 til ↑ 104)

: ↑ 121 % (↑ 100 til ↑ 143)

Samtidig administration

af Atrilesto og

sofosbuvir/velpatasvir

forventes at reducere

plasmakoncentrationen af

velpatasvir. Samtidig

administration af Atripla

og sofosbuvir/velpatasvir

frarådes (se pkt. 4.4).

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19 % (↓ 40 til ↑ 10)

GS-331007

1

AUC: ↔

: ↓ 23 % (↓ 30 til ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25 % (↑ 8 til ↑ 45)

: ↔

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" og sofosbuvir kan

administreres samtidig

uden dosisjustering.

Telaprevir/efavirenz

(1,125 mg q8t/600 mg q.d.)

Telaprevir (i forhold til 750 mg q8t):

AUC: ↓ 18 % (↓ 8 til ↓ 27)

: ↓ 14 % (↓ 3 til ↓ 24)

: ↓ 25 % (↓ 14 til ↓ 34)

Efavirenz:

AUC: ↓ 18 % (↓ 10 til ↓ 26)

: ↓ 24 % (↓ 15 til ↓ 32)

: ↓ 10 % (↑ 1 til ↓ 19)

(CYP3A-induktion udløst af efavirenz).

Hvis

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" og telaprevir gives

samtidig, bør telaprevir

doseres med 1,125 mg

q8t.

57194_spc.docx

Side 19 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Simeprevir/efavirenz

(150 mg q.d./600 mg q.d.)

Simeprevir:

AUC: ↓ 71 % (↓ 67 til ↓ 74)

: ↓ 51 % (↓ 46 til ↓ 56)

: ↓ 91 % (↓ 88 til ↓ 92)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ingen effekt (↔) er lig en reduktion i den

estimerede gennemsnitlige ratio på ≤ 20

% eller en stigning i den estimerede

gennemsnitlige ratio på ≤ 25 %.

(CYP3A4-induktion)

Samtidig administration

af simeprevir og

efavirenz, et aktivt stof i

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva", resulterede i

signifikant nedsat

simeprevir-

plasmakoncentration på

grund af CYP3A-

induktion forårsaget af

efavirenz, som kan

resultere i manglende

terapeutisk virkning af

simeprevir. Samtidig

administration af

simeprevir og

Efavirenz/Emtricitabine/T

Simeprevir/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt. Der

forventes ingen klinisk signifikant

interaktion, da simeprevir og emtricitabin

elimineres via forskellige

eliminationsveje.

Simeprevir/tenofovirdisoproxil

(150 mg q.d./245 mg q.d.)

Simeprevir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ingen effekt (↔) er lig en reduktion i den

estimerede gennemsnitlige ratio på ≤ 20

% eller en stigning i den estimerede

gennemsnitlige ratio på ≤ 25 %.

57194_spc.docx

Side 20 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Antibiotika

Clarithromycin/efavirenz

(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Clarithromycin:

AUC: ↓ 39 % (↓ 30 til ↓ 46)

: ↓ 26 % (↓ 15 til ↓ 35)

Clarithromycin 14-hydroxymetabolit:

AUC: ↑ 34 % (↑ 18 til ↑ 53)

: ↑ 49 % (↑ 32 til ↑ 69)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↑ 11 % (↑ 3 til ↑ 19)

(CYP3A4-induktion)

Der blev udviklet udslæt hos 46 % af de

ikke-inficerede frivillige, der fik efavirenz

og clarithromycin.

Den kliniske betydning af

disse ændringer i

clarithromycins

plasmakoncentrationer er

ukendt. Alternativer til

clarithromycin (f.eks.

azithromycin) kan

overvejes. Andre

makrolide antibiotika,

såsom erythromycin, er

ikke blevet undersøgt i

kombination med

fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/

tenofovirdisoproxil.

Clarithromycin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Clarithromycin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Antimykobakterielle lægemidler

Rifabutin/efavirenz

(300 mg q.d./600 mg q.d.)

Rifabutin:

AUC: ↓ 38 % (↓ 28 til ↓ 47)

: ↓ 32 % (↓ 15 til ↓ 46)

: ↓ 45 % (↓ 31 til ↓ 56)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 12 % (↓ 24

↑ 1)

(CYP3A4-induktion).

Den daglige rifabutindosis

bør øges med 50 %, når

det gives sammen med

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva". Overvej at

fordoble rifabutin-dosis i

regimer, hvor rifabutin

gives 2 eller 3 gange om

ugen i kombination med

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva". Den kliniske

virkning af denne

dosisjustering er ikke

blevet tilstrækkeligt

evalueret. Individuel

tolerabilitet og virologisk

respons bør tages i

Rifabutin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Rifabutin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Rifampicin/efavirenz

(600 mg q.d./600 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↓ 26 % (↓ 15 til ↓ 36)

: ↓ 20 % (↓ 11 til ↓ 28)

: ↓ 32 % (↓ 15 til ↓ 46)

(CYP3A4- og CYP2B6-induktion).

Når

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" tages sammen

med rifampicin hos

patienter, der vejer 50 kg

57194_spc.docx

Side 21 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

eller derover, kan

yderligere 200 mg/dag

(800 mg i alt) efavirenz

give samme eksponering

som en daglig efavirenz-

dosis på 600 mg, når det

tages uden rifampicin.

Den kliniske virkning af

denne dosisjustering er

ikke blevet tilstrækkeligt

evalueret. Individuel

tolerabilitet og virologisk

respons bør tages i

betragtning, når dosis

justeres (se pkt. 5.2).

Justering af rifampicin-

dosis frarådes, når dette

gives sammen med

Efavirenz/Emtricitabine/T

Rifampicin/tenofovirdisoproxil

(600 mg q.d./245 mg q.d.)

Rifampicin:

UC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Rifampicin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Antimykotika

Itraconazol/efavirenz

(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Itraconazol:

AUC: ↓ 39 % (↓ 21 til ↓ 53)

: ↓ 37 % (↓ 20 til ↓ 51)

: ↓ 44 % (↓ 27 til ↓ 58)

(fald i itraconazol- koncentrationerne:

CYP3A4- induktion).

Hydroxyitraconazol:

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 til ↓ 55)

: ↓ 35 % (↓ 12 til ↓ 52)

: ↓ 43 % (↓ 18 til ↓ 60)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Da der ikke kan gives

nogen

doseringsanbefaling for

itraconazol, når det

anvendes sammen med

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva", bør en alternativ

antimykotisk behandling

overvejes.

Itraconazol/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Itraconazol/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Posaconazol/efavirenz

(-/400 mg q.d.)

Posaconazol:

AUC: ↓ 50 %

: ↓ 45 %

(UDP-G-induktion).

Samtidig brug af

posaconazol og

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" bør undgås,

medmindre fordelene for

patienten overstiger risici.

Posaconazol/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

57194_spc.docx

Side 22 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Posaconazol/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Voriconazol/efavirenz

(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Voriconazol:

AUC: ↓ 77 %

: ↓ 61 %

Efavirenz:

AUC: ↑ 44 %

: ↑ 38 %

(kompetitiv hæmning af oxidativ

metabolisme).

Samtidig administration af standarddoser

af efavirenz og voriconazol er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" er et

fastdosiskombinations-

produkt, kan efavirenz-

dosis ikke ændres;

voriconazol og

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" må derfor ikke

administreres samtidigt.

Voriconazol/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Voriconazol/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Midler mod malaria

Artemether/lumefantrin/efavirenz

(20/120 mg tablet, 6 doser hver

med 4 tabletter i 3 dage/600 mg

q.d.)

Artemether:

AUC: ↓ 51 %

: ↓ 21 %

Dihydroartemisinin

(aktiv metabolit):

AUC: ↓ 46 %

: ↓ 38 %

Lumefantrin:

AUC: ↓ 21 %

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↓ 17 %

: ↔

(CYP3A4-induktion).

Da nedsatte

koncentrationer af

artemether,

dihydroartemisinin eller

lumefantrin kan føre til en

nedsat effekt mod

malaria, bør der udvises

forsigtighed, når

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" og artemether/

lumefantrin-tabletter

administreres samtidigt.

Artemether/lumefantrin/emtricitabi

Interaktion er ikke undersøgt.

Artemether/lumefantrin/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Atovaquon og

proguanilhydrochlorid/efavirenz

(250/100 mg enkeltdosis/600 mg q.d.)

Atovaquon:

AUC: ↓ 75 % (↓ 62 til ↓ 84)

: ↓ 44 % (↓ 20 til ↓ 61)

Proguanil:

AUC: ↓ 43 % (↓ 7 t til ↓ 65)

: ↔

Samtidig administration

af atovaquon/proguanil og

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil "Teva"

bør undgås hvis muligt.

57194_spc.docx

Side 23 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Atovaquon og

proguanilhydrochlorid/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Atovaquon og proguanilhydrochlorid/

tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

KRAMPESTILLENDE LÆGEMIDLER

Carbamazepin/efavirenz

(400 mg q.d./600 mg q.d.)

Carbamazepin:

AUC: ↓ 27 % (↓ 20 til ↓ 33)

: ↓ 20 % (↓ 15 til ↓ 24)

: ↓ 35 % (↓ 24 til ↓ 44)

Efavirenz:

AUC: ↓ 36 % (↓ 32 til ↓ 40)

: ↓ 21 % (↓ 15 til ↓ 26)

: ↓ 47 % (↓ 41 til ↓ 53)

(fald i carbamazepin-koncentrationer:

CYP3A4-induktion; fald i efavirenz-

koncentrationer: CYP3A4- og CYP2B6-

induktion).

Samtidig administration af højere doser

af enten efavirenz eller carbamazepin er

ikke undersøgt.

Der kan ikke gives

doseringsanbefaling for

anvendelsen af

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" sammen med

carbamazepin. Et

alternativt

krampestillende

lægemiddel bør overvejes.

Carbamazepins

plasmakoncentrationer

bør monitoreres

regelmæssigt.

Carbamazepin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Carbamazepin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Phenytoin, phenobarbital og andre

krampestillende lægemidler, der er

substrater for CYP-isozymer

Interaktion er ikke undersøgt med

efavirenz, emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil. Der er et potentiale

for reduktion eller øgning i

plasmakoncentrationer af phenytoin,

phenobarbital og andre krampestillende

lægemidler, som er substrater for CYP-

isozymer med efavirenz.

Når

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" administreres

sammen med et

krampestillende

lægemiddel, som er et

substrat for CYP-

isozymer, bør

monitorering af de

krampestillende

Valproinsyre/efavirenz

(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ingen klinisk signifikant virkning på

farmakokinetikken af efavirenz.

Begrænsede data antyder, at der ikke er

nogen klinisk signifikant virkning på

farmakokinettikken og valproinsyre.

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" og valproinsyre

kan administreres

samtidigt uden

dosisjustering. Patienterne

skal monitoreres for

kontrol af kramper.

Valproinsyre/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Valproinsyre/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

57194_spc.docx

Side 24 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Vigabatrin/efavirenz

Gabapentin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt. Der

forventes ingen klinisk signifikant

interaktion, da vigabatrin og gabapentin

udelukkende elimineres uændret i urinen,

og det er usandsynligt, at de vil

konkurrere om de samme metaboliske

enzymer og eliminationsveje som

efavirenz.

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" og vigabatrin eller

gabapentin kan

administreres samtidigt

uden dosisjustering.

Vigabatrin/emtricitabin

Gabapentin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Vigabatrin/tenofovirdisoproxil

Gabapentin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin/efavirenz

Acenocoumarol/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Warfarins eller acenocoumarols plasma-

koncentrationer og effekt kan muligvis

forhøjes eller reduceres af efavirenz.

Justering af warfarin-

eller acenocoumarol-dosis

kan være påkrævet, når

det administreres

samtidigt med

Efavirenz/Emtricitabine/T

ANTIDEPRESSIVA

Selektive serotonin-genoptags-hæmmere (SSRI’er)

Sertralin/efavirenz

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

Sertralin:

AUC: ↓ 39 % (↓ 27 til ↓ 50)

: ↓ 29 % (↓ 15 til ↓ 40)

: ↓ 46 % (↓ 31 til ↓ 58)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↑ 11 % (↑ 6 til ↑ 16)

: ↔

(CYP3A4-induktion).

Når sertralin

administreres samtidigt

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva", bør øgning af

sertralindosis styres af

klinisk respons.

Sertralin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Sertralin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Paroxetin/efavirenz

(20 mg q.d./600 mg q.d.)

Paroxetin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" og paroxetin kan

administreres uden

dosisjustering.

Paroxetin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Paroxetin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

57194_spc.docx

Side 25 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Fluoxetin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt. Da

fluoxetin har samme metaboliske profil

som paroxetin, dvs. en stærk CYP2D6-

hæmmende effekt, kan en lignende

mangel på interaktion forventes for

fluoxetin.

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil "Teva"

og fluoxetin kan

administreres samtidigt

uden dosisjustering.

Fluoxetin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Fluoxetin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Noradrenalin og dopamin-genoptags-hæmmer

Bupropion/efavirenz

[150 mg enkeltdosis

(depotpræparat)/600 mg

q.d.]

Bupropion:

AUC: ↓ 55 % (↓ 48 til ↓ 62)

: ↓ 34 % (↓ 21 til ↓ 47)

Hydroxybupropion:

AUC: ↔

: ↑ 50 % (↑ 20 til ↑ 80)

(CYP2B6-induktion).

Øgning af bupropion-

dosis bør styres af klinisk

respons, men den

maksimalt anbefalede

bupropion-dosis bør ikke

overskrides. Justering af

efavirenz-dosis er ikke

nødvendig.

Bupropion/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Bupropion/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

KARDIOVASKULÆRE LÆGEMIDLER

Calciumantagonister

Diltiazem/efavirenz

(240 mg q.d./600 mg q.d.)

Diltiazem:

AUC: ↓ 69 % (↓ 55 til ↓ 79)

: ↓ 60 % (↓ 50 til ↓ 68)

: ↓ 63 % (↓ 44 til ↓ 75)

Desacetyl-diltiazem:

AUC: ↓ 75 % (↓ 59 til ↓ 84)

: ↓ 64 % (↓ 57 til ↓ 69)

: ↓ 62 % (↓ 44 til ↓ 75)

N-monodesmethyl-diltiazem:

AUC: ↓ 37 % (↓ 17 til ↓ 52)

: ↓ 28 % (↓ 7 til ↓ 44)

: ↓ 37 % (↓ 17 til ↓ 52)

Efavirenz:

AUC: ↑ 11 % (↑ 5 til ↑ 18)

: ↑ 16 % (↑ 6 til ↑ 26)

: ↑ 13 % (↑ 1 til ↑ 26)

(CYP3A4-induktion).

Øgningen af efavirenz' farmakokinetiske

parametre anses ikke for klinisk

signifikant.

Når diltiazem

administreres samtidigt

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva", bør justering af

diltiazem-dosis styres af

klinisk respons (se

produktresumé for

diltiazem).

Diltiazem/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Diltiazem/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

57194_spc.docx

Side 26 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Verapamil, felodipin, nifedipin og

nicardipin

Interaktion er ikke undersøgt med

efavirenz, emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil. Når efavirenz

administreres samtidigt med en

calciumantagonist, som er et substrat for

CYP3A4-enzymet, er reduktion af

calciumantagonistens

plasmakoncentrationer mulig.

Dosisjustering af

calciumantagonister, når

disse administreres

samtidigt med

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva", bør styres af

klinisk respons (se

produktresuméet for

LIPIDSÆNKENDE LÆGEMIDLER

HMG Co-A reduktasehæmmere

Atorvastatin/efavirenz

(10 mg q.d./600 mg q.d.)

Atorvastatin:

AUC: ↓ 43 % (↓ 34 til ↓ 50)

: ↓ 12 % (↓ 1 til ↓ 26)

2-hydroxy-atorvastatin:

AUC: ↓ 35 % (↓ 13 til ↓ 40)

: ↓ 13 % (↓ 0 til ↓ 23)

4-hydroxy-atorvastatin:

AUC: ↓ 4 % (↓ 0 til ↓ 31)

: ↓ 47 % (↓ 9 til ↓ 51)

Totalt antal aktive HMG Co-A

reduktasehæmmere:

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 til ↓ 41)

: ↓ 20 % (↓ 2 til ↓ 26)

Kolesterol-

koncentrationerne bør

monitoreres regelmæssigt.

Justering af

atorvastatindosis kan være

nødvendig, når det

administreres samtidigt

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" (se

produktresuméet for

atorvastatin).

Atorvastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Atorvastatin

/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Pravastatin/efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Pravastatin:

AUC: ↓ 40 % (↓ 26 til ↓ 57)

: ↓ 18 % (↓ 59 til ↑ 12)

Kolesterolkoncen-

trationerne bør

monitoreres regelmæssigt.

Justering af pravastatin-

dosis kan være

nødvendig, når det

administreres samtidigt

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" (se

produktresuméet for

pravastatin).

Pravastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Pravastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

57194_spc.docx

Side 27 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Simvastatin/efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Simvastatin:

AUC: ↓ 69 % (↓ 62 til ↓ 73)

: ↓ 76 % (↓ 63 til ↓ 79)

Simvastatinsyre:

AUC: ↓ 58 % (↓ 39 til ↓ 68)

: ↓ 51 % (↓ 32 til ↓ 58)

Totalt antal aktive HMG Co-A

reduktasehæmmere:

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 til ↓ 68)

: ↓ 62 % (↓ 55 til ↓ 78) (CYP3A4-

induktion)

Samtidig administration af efavirenz og

atorvastatin, pravastatin eller simvastatin

påvirkede ikke efavirenz’ AUC eller

max-

værdier.

Kolesterolkoncen-

trationerne bør

monitoreres regelmæssigt.

Justering af simvastatin-

dosis kan være

nødvendig, når det

administreres samtidigt

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" (se

produktresuméet for

simvastatin).

Simvastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Simvastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Rosuvastatin/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

Rosuvastatin udskilles primært

uomdannet via fæces, derfor forventes der

ingen interaktion med efavirenz.

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil "Teva"

og rosuvastatin kan

administreres samtidigt

uden dosisjustering.

Rosuvastatin/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Rosuvastatin/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

HORMONKONTRACEPTIVA

Oral:

Ethinylestradiol+norgestimat

/efavirenz

(0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.)

Ethinyloestradiol:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 8 % (↑ 14 til ↓ 25)

Norelgestromin (aktiv metabolit):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62

↓ 67)

: ↓ 46 % (↓ 39

↓ 52)

: ↓ 82 % (↓ 79

↓ 85)

Levonorgestrel (aktiv metabolit):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79

↓ 87)

: ↓ 80 % (↓ 77

↓ 83)

: ↓ 86 % (↓ 80

↓ 90)

(induktion af metabolisme).

Efavirenz: Ingen klinisk signifikant

interaktion. Den kliniske signifikans af

disse effekter er ukendt.

En pålidelig kontraceptiv

barrieremetode skal

anvendes sammen med

hormonprævention (se

pkt. 4.6).

57194_spc.docx

Side 28 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Ethinylestradiol/tenofovirdisoproxil

(-/245 mg q.d.)

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

Norgestimat/ethinylestradiol/

emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Injektion:

Depomedroxypregesteronacetat

(DMPA)/efavirenz

(150 mg i.m. enkeltdosis DMPA)

I et 3-måneders interaktionsstudie var der

ingen signifikante forskelle i de

farmakokinetiske parametre for MPA

mellem de patienter, der fik efavirenz-

holdig antiretroviral behandling og de

patienter, der ikke fik antiretroviral

behandling. Andre investigatorer kom

frem til lignende resultater, selvom

plasmakoncentrationerne for MPA var

mere variable i det andet studie. I begge

studier forblev progesteronplasma-

koncentrationerne hos de patienter, der fik

efavirenz og DMPA lave, i

overensstemmelse med undertrykkelsen

af ovulationen.

Grundet den begrænsede

tilgængelige information

skal en pålidelig

kontraceptiv

barrieremetode anvendes

sammen med

hormonprævention

(se pkt. 4.6).

DMPA/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

DMPA/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Implantat:

Etonogestrel/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt. Reduceret

eksponering for etonogestrel kan

forventes (CYP3A4-induktion). Efter

markedsføring har der lejlighedsvis været

rapporteret om svigt af kontraceptiva for

etonogestrel hos patienter eksponeret for

efavirenz.

En pålidelig kontraceptiv

barrieremetode skal

anvendes sammen med

hormonprævention (se

pkt. 4.6).

Etonogestrel/tenofovirdisoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Etonogestrel/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

57194_spc.docx

Side 29 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

IMMUNSUPPRESSIVA

Immunsuppressiva som

metaboliseres via CYP3A4 (f.eks.

ciclosporin, tacrolimus,

sirolimus)/efavirenz

Interaktion er ikke undersøgt.

↓ eksponering af det

immunsupprimerende lægemiddel kan

forventes (CYP3A4- induktion).

Disse immunsuppressiva forventes ikke at

påvirke efavirenz-eksponeringen.

Dosisjustering af det

immunsupprimerende

lægemiddel kan være

nødvendig. Tæt

monitorering af

immunsuppressiva-

koncentrationerne i

mindst to uger (indtil

stabile koncentrationer er

nået) anbefales, når

behandlingen med

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" indledes eller

seponeres.

Tacrolimus/emtricitabin

/tenofovirdisoproxil

(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg q.d.)

Tacrolimus:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔

: ↔ C

: ↔

Tenofovirdisoproxil:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

OPIOIDER

Metadon/efavirenz

(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)

Metadon:

AUC: ↓ 52 % (↓ 33 til ↓ 66)

: ↓ 45 % (↓ 25 til ↓ 59)

(CYP3A4-induktion).

I et studie med hiv-inficerede misbrugere

der brugte stoffer til intravenøs brug,

resulterede samtidig administration af

efavirenz og metadon i et fald i metadons

plasmakoncentrationer og

abstinenssymptomer for opiater.

Metadondosis blev i gennemsnit øget 22

% for at mildne abstinenssymptomerne.

Patienter, der får metadon

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

"Teva" samtidigt, bør

monitoreres for

abstinenssymptomer, og

deres metadondosis bør

øges efter behov for at

mildne

abstinenssymptomerne.

Metadon/tenofovirdisoproxil

(40-110 mg q.d./245 mg q.d.)

Metadon:

UC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Metadon/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

57194_spc.docx

Side 30 af 52

Lægemiddel iht. terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelkoncentration

Gennemsnitlig ændring (%) i AUC,

C

max

,

C

min

med 90 %

konfidensintervaller hvis muligt

(mekanisme)

Anbefaling vedr.

samtidig administration

med

Efavirenz/Emtricitabine

/Tenofovir disoproxil

"Teva" (efavirenz 600

mg, emtricitabin 200

mg, tenofovirdisoproxil

245 mg)

Buprenorphin/naloxon/efavirenz

Buprenorphin:

AUC: ↓ 50 % Norbuprenorphin: AUC: ↓

71 % Efavirenz:

Ingen klinisk signifikant farmakokinetisk

interaktion.

På trods af reduktionen i

eksponering for

buprenorphin, udviste

ingen af patienterne

abstinenssymptomer.

Justering af buprenorphin-

dosis er muligvis ikke

nødvendig, når det

administreres samtidigt

Efavirenz/Emtricitabine/T

enofovir disoproxil

Buprenorphin/naloxon/emtricitabin

Interaktion er ikke undersøgt.

Buprenorphin/naloxon/tenofovir-

disoproxil

Interaktion er ikke undersøgt.

Den primære cirkulerende metabolit af sofosbuvir.

Studier udført med andre lægemidler

Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når efavirenz blev

administreret sammen med azithromycin, cetirizin, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam,

nelfinavir, zidovudin, aluminium/magnesiumhydroxidantacida, famotidin eller fluconazol.

Potentialet for interaktion mellem efavirenz og andre azolantimykotiske lægemidler, såsom

ketoconazol, er ikke undersøgt.

Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når emtricitabin blev

administreret sammen med stavudin, zidovudin eller famciclovir. Der var ingen klinisk

signifikante farmakokinetiske interaktioner, når tenofovirdisoproxil blev administreret

sammen med emtricitabin, nelfinavir eller ribavirin.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder (se nedenfor samt pkt. 5.3)

Graviditet bør undgås hos kvinder, der får Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Teva". Kvinder i den fertile alder bør altid få foretaget graviditetstest før initiering af

behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva".

Prævention til mænd og kvinder

Barrierekontraception bør altid anvendes sammen med andre kontraceptiva (f.eks. orale

eller andre hormonkontraceptiva, se pkt. 4.5) under behandling med

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva". På grund af efavirenz' lange

halveringstid anbefales det at tage hensigtsmæssige kontraceptive forholdsregler i 12 uger

efter seponering af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva".

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data vedrørende virkningen af fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Dyrestudier indikerer ingen skadelige

virkninger af efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

57194_spc.docx

Side 31 af 52

Graviditet

Efavirenz

Der har været 7 retrospektive rapporter om fund svarende til neuralrørsdefekter, herunder

meningomyelocele, alle hos mødre, der i første trimester havde været eksponeret for

efavirenz-holdige regimer (eksklusive efavirenz-holdige fastdosiskombinationstabletter).

Der er rapporteret om yderligere to tilfælde (1 prospektivt og 1 retrospektivt), herunder

hændelser svarende til neuralrørsdefekter, med fastdosiskombinationstabletten

indeholdende efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Der er ikke konstateret

årsagssammenhæng mellem disse hændelser og brugen af efavirenz, og fællesnævneren er

ukendt. Da neuralrørsdefekter forekommer inden for de første 4 uger af fosterudviklingen

(hvor de neurale rør lukkes), vedrører denne potentielle risiko kvinder, der eksponeres for

efavirenz i graviditetens første trimester.

Fra juli 2013 har Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) modtaget prospektive rapporter

om 904 graviditeter, der har været eksponeret for efavirenz-holdige regimer i første

trimester, og som resulterede i 766 levende fødsler. Der blev rapporteret om ét barn med

neuralrørsdefekt, og frekvensen og mønsteret for andre fødselsdefekter var de samme som

hos børn, der havde været eksponeret for regimer uden efavirenz samt hos hiv-negative

kontroller. Forekomsten af neuralrørsdefekt i befolkningen generelt er 0,5-1 tilfælde pr.

1.000 levende fødsler.

Der er blevet observeret misdannelser hos fostre hos efavirenz-behandlede aber (se pkt.

5.3).

Emtricitabin og tenofovirdisoproxil

En moderat mængde data fra gravide kvinder (mellem 300 og 1.000 graviditeter) indikerer

ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet i forbindelse med emtricitabin og

tenofovirdisoproxil. Dyrestudier med emtricitabin og tenofovirdisoproxil indikerer ikke

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" bør ikke anvendes under graviditeten,

medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling med

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Amning

Det er påvist, at efavirenz, emtricitabin og tenofovir udskilles i human mælk. Der

foreligger utilstrækkelige data for virkningen af efavirenz, emtricitabin og tenofovir hos

det ammende nyfødte barn/spædbarnet. En risiko for spædbørn kan ikke udelukkes.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" bør derfor ikke anvendes under

amning.

For at undgå overførsel af hiv til spædbørn anbefales det generelt, at hiv-inficerede kvinder

ikke ammer deres børn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Der er imidlertid rapporteret om svimmelhed under behandling med efavirenz,

emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Efavirenz kan også forårsage nedsat

koncentrationsevne og/eller døsighed. Patienterne bør instrueres i at undgå potentielt

57194_spc.docx

Side 32 af 52

farlige opgaver, såsom at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de oplever disse

symptomer.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Kombinationen af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil er blevet undersøgt hos

460 patienter, enten som fastdosiskombinationstablet (studie AI266073) eller som

præparater, der indeholder de aktive stoffer (studie GS-01-934). Bivirkningerne var

generelt sammenlignelige med bivirkningerne fra tidligere studier af de individuelle

komponenter. De hyppigst indberettede bivirkninger, som blev anset for at have en mulig

eller sandsynlig forbindelse til fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, hos patienter, der blev behandlet i op til 48 uger

i studie AI266073, var psykiske forstyrrelser (16 %), lidelser i nervesystemet (13 %) og

gastrointestinale forstyrrelser (7 %).

Svære hudreaktioner, såsom Stevens-Johnson syndrom og erythema multiforme,

neuropsykiatriske bivirkninger (herunder svær depression, selvmord, psykoselignende

opførsel, kramper), svær leverpåvirkning, pankreatitis og laktatacidose er rapporteret (og

nogle af disse tilfælde var letale).

Der er i sjældne tilfælde rapporteret nedsat nyrefunktion, nyresvigt og proksimal renal

tubulopati (herunder Fanconis syndrom), som nogle gange kan medføre

knogleabnormiteter (i sjældne tilfælde medvirkende årsag til frakturer). Nyrefunktionen

bør monitoreres hos patienter, som får Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

"Teva" (se pkt. 4.4).

Seponering af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" hos patienter, der har

både hiv og HBV, kan være forbundet med svær, akut forværring af hepatitis (se pkt. 4.4).

Administration af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" sammen med mad

kan øge efavirenz-eksponeringen og kan medføre en højere bivirkningsfrekvens (se pkt.

4.4 og 5.2).

Bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne fra kliniske studier samt erfaring efter markedsføringen med

fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil og de individuelle

komponenter til antiretroviral kombinationsbehandling er samlet i tabel 2 nedenfor efter

systemorganklasse, frekvens og den/de komponent(er) i fastdosiskombinationen, som

bivirkningerne kan tilskrives.

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først. Frekvens er defineret som meget almindelig (≥

1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100) eller sjælden

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000).

Bivirkninger som er forbundet med anvendelse af fastdosis

kombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Bivirkninger [rapporteret i studie AI266073 (over 48 uger, n=203)], som opstod under

behandlingen, og som blev anset for muligvis eller sandsynligvis at være relateret til

fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, og som ikke er blevet

57194_spc.docx

Side 33 af 52

relateret til et af de aktive stoffer i fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, omfatter:

Almindelig:

- appetitløshed

Ikke almindelig:

- mundtørhed

- usammenhængende tale

- øget appetit

- nedsat libido

- myalgi.

Tabel 2: Bivirkninger, som er forbundet med efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil,

opstillet efter de(n) fastdosiskomponent(er) i efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, som

bivirkningen kan tilskrives.

Fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Blod og lymfesystem

Almindelig

Neutropeni

Ikke almindelig

Anæmi

Immunsystemet

Almindelig

Allergisk reaktion

Ikke almindelig

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Hypophosphatæmi

Almindelig

Hypertriglyceridæmi

Hyperglykæmi,

hypertriglyceridæmi

Ikke almindelig

Hyperkolesterolæmi

Hypokaliæmi

Sjælden

Laktatacidose

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Depression (svær hos

1,6 %)

, angst

abnorme

drømme

søvnløshed

Abnorme drømme,

søvnløshed

Ikke almindelig

Suicidalforsøg

suicidaltanker

psykose

, mani

paranoia

hallucinationer

eufori

affektlabilitet

forvirret tilstand

aggression

Sjælden

Gennemført

selvmord

vrangforestillinger

neuroser

57194_spc.docx

Side 34 af 52

Fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Svimmelhed

Almindelig

Cerebellære

koordinations- og

balance-

forstyrrelser

somnolens (2,0

, hovedpine

(5,7 %)

opmærksomheds-

forstyrrelser (3,6

, svimmelhed

(8,5 %)

Svimmelhed

Hovedpine

Ikke almindelig

Kramper

amnesi

, abnorm

tanke-

virksomhed

ataksi

unormal

koordination

abnormal

agitation

, tremor

Øjne

Ikke almindelig

Sløret syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Tinnitus, vertigo

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Ansigtsrødme

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarré, kvalme

Diarré, opkastning,

kvalme

Almindelig

Diarré, opkastning,

abdominal-

smerter,

kvalme

Forhøjet amylase,

herunder forhøjet

pankreas-amylase,

forhøjet serum-

lipase, opkastning,

abdominalsmerter,

dyspepsi

Abdominalsmerter,

oppustethed,

flatulens

Ikke almindelig

Pankreatitis

Pankreatitis

57194_spc.docx

Side 35 af 52

Fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjet aspartat-

aminotransferase

(ASAT), forhøjet

alanin-

aminotransferase

(ALAT), forhøjet

gammaglutamyl-

transferase (GGT)

Forhøjet serum

ASAT og/eller

forhøjet serum-

ALAT,

hyperbilirubinæmi

Øgning i

transaminaser

Ikke almindelig

Akut hepatitis

Sjælden

Leversvigt

Steatosis hepatis,

hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt (moderat til

svær,

11,6 %, alle

grader,

18 %)

Udslæt

Almindelig

Pruritus

Vesikulobulløse

udslæt, pustuløst

udslæt,

makupapuløst

udslæt, udslæt,

pruritus, urticaria,

misfarvning af

huden (øget

pigmentering)

Ikke almindelig

Stevens-Johnson

syndrom, erythema

multiforme

, svært

udslæt (< 1 %)

Angioødem

Sjælden

Fotoallergisk

dermatitis

Angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Forhøjet

kreatinkinase

Ikke almindelig

Rhabdomyolyse

muskelsvaghed

Sjælden

Osteomalaci

(manifesteret som

knoglesmerter og i

sjældne tilfælde

medvirkende årsag

til frakturer)

myopati

57194_spc.docx

Side 36 af 52

Fastdosiskombinationen af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Forhøjet kreatinin,

proteinuri, proksimal

renal tubulopati

herunder Fanconis

syndrom

Sjælden

Nyresvigt (akut og

kronisk), akut

tubulær nekrose,

nefritis (herunder

akut interstitiel

nefritis)

, nefrogen

diabetes insipidus

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Asteni

Almindelig

Udmattelse

Smerter, asteni

Anæmi var almindelig og misfarvning af huden (øget pigmentering) meget almindelig, når emtricitabin blev administreret til

pædiatriske patienter.

Denne bivirkning kan forekomme som resultat af proksimal renal tubulopati. Den anses ikke som årsagsmæssigt forbundet med

tenofovirdisoproxil, hvis denne tilstand ikke er til stede.

Se pkt. 4.8 ”Beskrivelse af udvalgte bivirkninger” for flere detaljer.

Denne bivirkning blev identificeret under sikkerhedsovervågningen efter markedsføring for enten efavirenz, emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorien blev estimeret ud fra en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter

behandlet med efavirenz i kliniske studier (n=3.969) eller eksponeret for emtricitabin i randomiserede, kontrollerede kliniske

studier - (n=1.563) eller eksponeret for tenofovirdisoproxil i randomiserede, kontrollerede, kliniske studier og i programmet for

forlænget adgang (n=7.319).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt

I kliniske studier af efavirenz var udslættene for det meste lette til moderate,

makulopapuløse huderuptioner, der optrådte inden for de første 2 uger efter påbegyndelse

af efavirenz-behandlingen. Hos de fleste patienter forsvandt udslættet inden for 1 måned

ved fortsat behandling med efavirenz. Behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir

disoproxil "Teva" kan genoptages hos patienter, der afbryder behandlingen på grund af

udslæt. Anvendelse af passende antihistaminer og/eller kortikosteroider anbefales, når

behandling med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" genoptages.

Psykiatriske symptomer

Patienter med psykiske forstyrrelser i anamnesen synes at have større risiko for de

alvorlige psykiske bivirkninger som nævnt i efavirenz-kolonnen i tabel 2.

Symptomer fra nervesystemet

Symptomer fra nervesystemet er almindelige med efavirenz, som er et af de aktive stoffer i

57194_spc.docx

Side 37 af 52

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva". I kliniske, kontrollerede studier med

efavirenz fik 19 % af patienterne symptomer fra nervesystemet i moderat til svær grad

(svær 2 %), og 2 % af patienterne ophørte med behandlingen på grund af sådanne

symptomer. De debuterer sædvanligvis i løbet af de første 1-2 behandlingsdage med

efavirenz og forsvinder i reglen efter de første 2-4 uger. De kan forekomme hyppigere,

hvis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" indtages sammen med et måltid,

muligvis pga. øget plasmakoncentration for efavirenz (se pkt. 5.2). Dosering ved sengetid

synes at forbedre tolerabiliteten af disse symptomer (se pkt. 4.2).

Leversvigt med efavirenz

Leversvigt, herunder tilfælde hos patienter uden præeksisterende leversygdom eller andre

identificerbare risikofaktorer, blev i indberetninger efter markedsføringen nogle gange

karakteriseret ved et fulminant forløb, som i nogle tilfælde progredierede til transplantation

eller død.

Nedsat nyrefunktion

Da Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" kan forårsage nyreskader,

anbefales monitorering af nyrefunktionen (se pkt. 4.4 og 4.8 ”Resumé af

sikkerhedsprofil”). Proksimal renal tubulopati ophørte eller forbedrede sig generelt efter

seponering af tenofovirdisoproxil. Hos nogle patienter blev reduktionen i

kreatininclearance dog ikke helt genoprettet, trods seponering af tenofovirdisoproxil.

Patienter med risiko for nedsat nyrefunktion (såsom patienter med renale risikofaktorer ved

baseline eller fremskreden hiv-sygdom eller patienter, der samtidig fik nefrotoksiske

lægemidler) har en øget risiko for at opleve en ufuldstændig bedring af nyrefunktionen,

trods seponering af tenofovirdisoproxil (se pkt. 4.4).

Interaktion med didanosin

Samtidig administration af Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" og

didanosin anbefales ikke, da det resulterer i en stigning i systemisk eksponering for

didanosin på 40-60 %, hvilket kan øge risikoen for didanosinrelaterede bivirkninger (se

pkt. 4.5). Der er rapporteret sjældne tilfælde af pankreatitis og laktatacidose, og nogle af

disse tilfælde var letale.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens ved påbegyndelse af CART kan

der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske

infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er

dog mere variabel, og disse hændelser kan opstå mange måneder efter behandlingsstart (se

pkt. 4.4).

Osteonekrose

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller

langvarig CART er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Hyppigheden heraf er

ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Der findes utilstrækkelige data vedrørende sikkerhed til børn under 18 år.

57194_spc.docx

Side 38 af 52

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" anbefales ikke til denne population

(se pkt. 4.2).

Andre særlige populationer

Ældre

Fastdosiskombinationen af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil er ikke blevet

undersøgt hos patienter over 65 år. Da det er mere sandsynligt, at ældre patienter har

nedsat lever- eller nyrefunktion, skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre

patienter med Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Da tenofovirdisoproxil kan forårsage nyretoksicitet, anbefales tæt monitorering af

nyrefunktionen hos alle patienter med let nedsat nyrefunktion, som behandles med

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil "Teva" (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Patienter som samtidigt er inficeret med hiv+HBV eller hiv+HCV

Det var kun et begrænset antal patienter, som samtidigt var inficerede med HBV (n=13)

eller HCV (n=26) i studie GS-01-934. Bivirkningsprofilen for efavirenz, emtricitabin og

tenofovirdisoproxil hos patienter, som samtidigt var inficerede med hiv+HBV eller

hiv+HCV, lignede den, der observeredes hos patienter, som kun var inficerede med hiv.

Som det kunne forventes, forekom ASAT- og ALAT-forhøjelser imidlertid hyppigere hos

denne patientpopulation end hos den generelle hiv-inficerede population.

Forværring af hepatitis efter seponering af behandling

Hos hiv-inficerede patienter, som samtidig er inficeret med HBV, kan der fremkomme

klinisk og laboratoriemæssig evidens for hepatitis efter seponering af behandlingen (se pkt.

4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Nogle patienter, der ved et uheld havde taget 600 mg 2 gange daglig, rapporterede om

forøgede symptomer fra nervesystemet. En patient oplevede ufrivillige

muskelkontraktioner.

Hvis overdosering forekommer, skal patienten monitoreres med henblik på tegn på

toksicitet (se pkt. 4.8), og standardmæssig, støttende behandling anvendes efter behov.

Administration af aktivt kul kan anvendes for at understøtte fjernelse af ikke-absorberet

efavirenz. Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med efavirenz. Da efavirenz

57194_spc.docx

Side 39 af 52

har en høj proteinbindingsgrad, er det usandsynligt, at dialyse vil fjerne signifikante

mængder af det fra blodet.

Op til 30 % af emtricitabin-dosis og ca. 10 % af tenofovir-dosis kan fjernes ved

hæmodialyse. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved

peritonealdialyse.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AR 06. Antivirale midler til systemisk brug, antivirale lægemidler til

behandling af hiv-infektioner, kombinationer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Efavirenz er en NNRTI af hiv-1. Efavirenz er en non-kompetitiv hæmmer af hiv-1 revers

transkriptase (RT) og hæmmer ikke signifikant human immundeficient virus-2 (hiv-2) RT

eller cellulære deoxyribonukleinsyre (dna) polymeraser (α, β, γ eller δ). Emtricitabin er en

nukleosidanalog af cytidin. Tenofovirdisoproxil omdannes in vivo til tenofovir, der er en

nukleosidmonofosfat (nukleotid) analog af adenosinmonofosfat.

Emtricitabin og tenofovir fosforyleres af celleenzymer til at danne henholdsvis

emtricitabintrifosfat og tenofovirdifosfat. Studier in vitro har vist, at både emtricitabin og

tenofovir kan fosforyleres fuldstændigt, når de kombineres i celler. Emtricitabintrifosfat og

tenofovirdifosfat hæmmer kompetitivt hiv-1 revers transkriptase, hvilket resulterer i dna-

kædeblokering.

Både emtricitabintrifosfat og tenofovirdifosfat er svage hæmmere af mammale dna-

polymeraser, og der var intet tegn på toksicitet over for mitokondrier in vitro eller in vivo.

Antiviral aktivitet

in vitro

Efavirenz udviste antiviral aktivitet mod de fleste non-gruppe-B isolater (subgrupper A,

AE, AG, C, D, F, G, J og N), men havde reduceret antiviral aktivitet mod gruppe-O vira.

Emtricitabin viste antiviral aktivitet mod hiv-1-grupperne A, B, C, D, E, F og G. Tenofovir

viste antiviral aktivitet mod hiv-1 grupperne A, B, C, D, E, F, G og O. Både emtricitabin

og tenofovir viste stammespecifik aktivitet mod hiv-2 og antiviral aktivitet mod HBV.

I kombinationsstudier, der vurderede in vitro-antiviral aktivitet af efavirenz og emtricitabin

sammen, efavirenz og tenofovir sammen og emtricitabin og tenofovir sammen blev der

observeret additive til synergistiske antivirale virkninger.

Resistens

Resistens over for efavirenz kan være selekteret in vitro og resulterede i enkle eller

multiple aminosyresubstitutioner i hiv-1 RT, herunder L100I, V108I, V179D og Y181C.

K103N var den hyppigst observerede RT-substitution i virale isolater fra patienter, som

oplevede reboundfænomen af virusmængden under de kliniske studier med efavirenz.

57194_spc.docx

Side 40 af 52

Substitutioner på RT-positionerne 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 eller 225 blev også set,

men i lavere frekvens og ofte i kombination med K103N. Krydsresistensprofilerne for

efavirenz, neviparin og delavirdin in vitro har vist, at K103N-substitutionen medfører et

tab af følsomhed over for alle tre NNRTI’er.

Risikoen for krydsresistens mellem efavirenz og NRTI’er er lille på grund af de forskellige

bindingssteder på target og virkningsmekanisme. Potentialet for krydsresistens mellem

efavirenz og PI’er er lille på grund af de forskellige enzymtarget, som er involveret.

Der er observeret resistens over for emtricitabin og tenofovir in vitro og hos nogle hiv-1-

inficerede patienter på grund af udvikling af M184V- eller M184I-substitution i RT med

emtricitabin eller K65R-substitution i RT med tenofovir. Emtricitabin-resistente vira med

M184V/I-mutationen var krydsresistente over for lamivudin, men beholdt følsomhed over

for didanosin, stavudin, tenofovir og zidovudin. K65R-mutationen kan desuden selekteres

ved hjælp af abacavir eller didanosin og forårsager nedsat følsomhed over for disse stoffer

samt lamivudin, emtricitabin og tenofovir. Tenofovirdisoproxil bør undgås hos patienter

med hiv-1 med stammer, som har K65R-mutationer. Både K65R- og M184V/I-mutationer

forbliver fuldt ud følsomme over for efavirenz. Desuden er en K70E-substitution i hiv-1-

RT blevet selekteret af tenofovir, hvilket fører til en lav grad af nedsat følsomhed for

abacavir, emtricitabin, lamivudin og tenofovir.

Patienter, hvis hiv-1 udtrykte 3 eller flere tymidinanalog-forbundne mutationer (TAM’er),

som omfattede enten en M41L- eller en L210W-substitution i RT, udviste reduceret

følsomhed over for tenofovirdisoproxil.

In vivo-resistens (antiretroviral-naive patienter)

I et 144-ugers åbent, randomiseret, klinisk studie (GS-01-934) med antiretroviral-naive

patienter, hvor efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil blev anvendt som individuel

formuleringer (eller som efavirenz og en fast kombination af emtricitabin og

tenofovirdisoproxil fra uge 96 til 144), blev der foretaget genotypebestemmelser på

plasma-hiv-1-isolater fra alle patienter med bekræftet hiv-rna > 400 kopier/ml i uge 144

eller ved seponering tidligt i studiet (se afsnittet om Klinisk erfaring). Fra uge 144:

M184V/I-mutationen udviklede sig hos 2/19 (10,5 %) af de isolater, der blev analyseret

fra patienter i efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen og hos 10/29 (34,5

%) af de isolater, der blev analyseret fra efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen (p-

værdi < 0,05; Fishers eksakte test, som sammenligner alle patienterne fra henholdsvis

emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen).

Ingen analyseret virus indeholdt K65R- eller K70E-mutationen.

Genotypisk resistens over for efavirenz, overvejende K103N-mutationen, udviklede sig

i virus fra 13/19 (68 %) af patienterne i efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-

gruppen og i virus fra 21/29 (72 %) af patienterne i efavirenz + lamivudin/zidovudin-

gruppen. Et resumé over udviklingen af resistensmutation findes i tabel 3.

Tabel 3: Resistensudvikling i studie GS-01-934 til og med uge 144

Efavirenz +

emtricitabin +

tenofovirdisoproxil

(N=244)

Efavirenz+lamivudin/

zidovudin

(N=243)

Resistensanalyse i uge 144

Behandlingsgenotyper

(100 %)

(100 %)

57194_spc.docx

Side 41 af 52

Efavirenz +

emtricitabin +

tenofovirdisoproxil

(N=244)

Efavirenz+lamivudin/

zidovudin

(N=243)

Efavirenz-resistens

K103N

K101E

G190A/S

Y188C/H

V108I

P225H

(68 %)

(42 %)

(16 %)

(10,5 %)

(5 %)

(5 %)

(72 %)

(62 %)

(10 %)

(14 %)

(7 %)

(3 %)

(7 %)

M184V/I

(10,5 %)

(34,5 %)

K65R

K70E

TAMs

(7 %)

p-værdi < 0,05, Fishers eksakte test, som sammenligner efavirenz + emtricitabin + tenofovirdisoproxil-gruppen med

efavirenz + lamivudin/zidovudin-gruppen blandt alle patienter.

Andre efavirenz resistensmutationer omfattede A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1), og M230L (n=1).

Thymidin-analogassocierede mutationer omfattede D67N (n=1) og K70R (n=1).

I den åbne forlængelsesfase af studie GS-01-934, hvor patienterne fik en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på tom mave, blev der

observeret yderligere 3 tilfælde af resistens. Alle 3 patienter havde fået en

fastdosiskombination af lamivudin og zidovudin og efavirenz i 144 uger og skiftede

derefter til en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil. To

patienter med bekræftet virologisk rebound udviklede NNRTI-resistens-associerede

substitutioner over for efavirenz, herunder K103N-, V106V/I/M- og Y188Y/C-revers

transkriptase-substitutioner ved uge 240 (96 uger på en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil) og ved uge 204 (60 uger på en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil). En tredje patient

havde præ-eksisterende NNRTI-resistens-associerede substitutioner over for efavirenz og

M184V-revers transkriptase-substitutionen associeret med resistens over for emtricitabin

ved inklusionen i den forlængede fase med en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil og oplevede et suboptimalt virologisk respons

og udviklede K65K/R-, S68N- og K70K/E-substitutioner associeret med resistens over for

NRTI ved uge 180 (36 uger på en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil).

For yderligere information se produktresuméerne for de individuelle komponenter med

henblik på in vivo-resistens i forbindelse med disse lægemidler.

Klinisk effekt og sikkerhed

I et 144-ugers åbent, randomiseret, klinisk studie (GS-01-934), hvor antiretroviralt-

behandlingsnaive hiv-1-inficerede patienter enten fik behandling med efavirenz,

emtricitabin og tenofovirdisoproxil en gang daglig eller en fast kombination af lamivudin

og zidovudin administreret to gange daglig og efavirenz en gang daglig (se

produktresuméet for fastdosiskombinationen af emtricitabin/tenofovirdisoproxil).

Patienter, som fuldførte 144 ugers behandling med enten den ene eller den anden af

behandlingsarmene i GS-01-934, fik mulighed for at fortsætte i en åben forlængelsesfase af

57194_spc.docx

Side 42 af 52

studiet med en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på tom

mave. Data er tilgængelige fra 286 patienter, der skiftede til en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil: 160 havde tidligere fået efavirenz, emtricitabin

og tenofovirdisoproxil, og 126 havde tidligere fået lamivudin, zidovudin og efavirenz.

Høje rater af virologisk suppression blev opretholdt af patienterne fra begge de initiale

behandlingsgrupper, der så fik en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil i den åbne forlængelsesfase af studiet. Efter 96

uger med behandling med en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil forblev hiv-1-rna-plasmakoncentrationerne < 50

kopier/ml hos 82 % af patienterne, og < 400 kopier/ml hos 85 % af patienterne (intention

to treat-analyse (ITT), missing = failure).

Studie AI266073 var et 48-ugers åbent, randomiseret, klinisk studie af hiv-inficerede

patienter. Studiet sammenligner effekten af en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil med antiretroviral behandling bestående af

mindst to nukleosid- eller nukleotid-revers transkriptase-hæmmere (NRTI’ere) i

kombination med en proteasehæmmer eller en non-nukleosid-revers transkriptase-

hæmmer; dog ikke en behandling, der indeholder alle komponenterne (efavirenz,

emtricitabin og tenofovirdisoproxil). En fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil blev administreret på tom mave (se pkt. 4.2).

Patienterne have aldrig oplevet virologisk svigt i forbindelse med tidligere antiretroviral

behandling, havde ingen kendte hiv-1-mutationer, som giver resistens over for en eller

flere af komponenterne i en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil og havde været virologisk supprimeret i mindst

tre måneder ved baseline. Patienterne blev enten skiftet til en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (n=203) eller fortsatte med deres oprindelige

antiretrovirale behandlingsregime (n=97). 48-ugers-data viste, at høje niveauer af

virologisk suppression, som var sammenlignelige med det oprindelige behandlingsregime,

blev opretholdt hos patienter, som blev randomiseret valgt til at skifte til en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se tabel 4).

Tabel 4: 48-ugers effektdata fra studie AI266073, hvor en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil blev administreret til virologisk supprimerede

patienter i antiretroviral kombinationsbehandling.

Endpoint

Behandlingsgruppe

Fastdosis-

kombination af

efavirenz/

emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

(N=203)

n/N

(%)

Blev i

originalt

behandlings-

regime

(N=97)

n/N

(%)

Forskel mellem en fastdosis-

kombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil og

originalt

behandlings

regime

(95 %CI)

Patienter med hiv-1 rna < 50 kopier/ml

PVR (KM)

94,5 %

85,5 %

8,9 % (-7,7 % til 25,6 %)

M=Ekskluderede

179/181 (98,9 %)

85/87 (97,7 %)

1,2 % (-2,3 % til 6,7 %)

M=Failure

179/203 (88,2 %)

85/97 (87,6 %)

0,5 % (-7,0 % til 9,3 %)

Modificeret LOCF

190/203 (93,6 %)

94/97 (96,9 %)

-3,3 (-8,3 % til 2,7 %)

57194_spc.docx

Side 43 af 52

patienter med hiv-1 rna < 200 kopier/ml

PVR (KM)

98,4 %

98,9 %

-05 % (-3,2 % til 2,2 %)

M= Ekskluderede

181/181 (100 %)

87/87 (100 %)

0 % (-2,4 % til 4,2 %)

M=Failure

181/203 (89,2 %)

87/97 (89,7 %)

-0,5 % (-7,6 % til 7,9 %)

PVR (KM): Rent virologisk respons vurderet ved hjælp af Kaplan Meier (KM) metoden.

M: Mangler.

Modificeret LOCF: Post-hoc-analyse, hvor patienterne med virologisk „failure“ eller som afsluttede p.g.a. bivirkninger,

blev behandlet som „failures“; for andre „drop-outs“ blev LOCF-metoden (last observation carried forward) brugt.

Når de to strata blev analyseret separat, var responsraterne i det stratum med tidligere

proteasehæmmer-behandling numerisk lavere for de patienter, der skiftede til en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil [92,4 % versus 94,0 %

for PVR (sensitivitetsanalyse) for henholdsvis en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil og SBR-patienter; en forskel (95 % CI) på -1,6

% (-10,0 %; 6,7 %)]. I pre-NNRTI-stratummet var responsraten 98,9 % versus 97,4 % for

henholdsvis en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil og SBR-

patienterne; en forskel (95 % CI) på 1,4 % (-4,0 %; 6,9 %).

En lignende tendens blev observeret i en subgruppeanalyse af behandlingserfarne patienter

med hiv-1-rna < 75 kopier/ml ved baseline fra et retrospektivt kohorte-studie (data

indsamlet i løbet af 20 måneder, se tabel 5).

Tabel 5: Opretholdelse af rent virologisk respons (Kaplan Meier % (standardfejl) [95 %CI]) i

uge 48 hos behandlingserfarne patienter med hiv-1-rna < 75 kopier/ml ved baseline, som

skiftede behandling til en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

ifølge typen af tidligere antiretroviral behandling (Kaiser Permanente patient database)

Tidligere fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

disoproxil-komponenter

(N=299)

Tidligere NNRTI-

baseret regime

(N=104)

Tidligere PI-baseret

regime

(N=34)

98,9 % (0,6 %)

[96,8 %, 99,7 %]

98,0 % (1,4 %)

[92,3 %, 99,5 %]

93,4 % (4,5 %)

[76,2 %, 98,3 %]

Der er p.t. ingen tilgængelige data fra kliniske studier med en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil til behandlingsnaive patienter eller til patienter,

der tidligere har været i massiv behandling. Der er ingen klinisk erfaring med en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil til patienter, som har

oplevet virologisk svigt i et first-line antiretroviralt regime eller i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler.

Patienter som samtidigt er inficerede med hiv og HBV

Begrænset klinisk erfaring hos patienter, der samtidigt er inficerede med hiv og HBV,

tyder på, at behandling med emtricitabin eller tenofovirdisoproxil i antiretroviral

kombinationsbehandling til kontrol af hiv-infektion også resulterer i reduktion af HBV-dna

(henholdsvis 3 log

reduktion eller 4-5 log

reduktion) (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt af en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt.

57194_spc.docx

Side 44 af 52

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De separate lægemiddelformer af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil blev

anvendt til at bestemme farmakokinetikken af efavirenz, emtricitabin og

tenofovirdisoproxil, når disse blev givet separat til hiv-inficerede patienter.

Bioækvivalensen af en fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil

som filmovertrukken tablet sammen med en 600 mg filmovertrukken efavirenz-tablet plus

en 200 mg hård kapsel emtricitabin plus en 245 mg filmovertrukken tenofovirdisoproxil-

tablet administreret samtidigt blev etableret efter administration af en enkelt dosis til raske

fastende deltagere i studie GS-US-177-0105 (se tabel 6).

Tabel 6: Oversigt over farmakokinetiske data fra studie GS-US-177-0105

Parametre

Efavirenz

(n=45)

Emtricitabin

(n=45)

Tenofovirdisoproxil

(n=45)

Test

Reference

GMR (%)

(90 %CI)

Test

Reference

GMR (%)

(90 %CI)

Test

Reference

GMR (%)

(90 %CI)

C

max

(ng/ml)

2.264,3

(26,8)

2.308,6

(30.3)

98,79

(92,28,

105,76)

2.130,6

(25,3)

2.384,4

(20,4)

88,84

(84,02,

93,94)

325,1

(34,2)

352,9

(29,6)

91,46

(84,64,

98,83)

AUC

0-last

(ng∙t/ml)

125.623,6

(25,7)

132.795,7

(27,0)

95,84

(90,73,

101,23)

10.682,6

(18,1)

10.874,4

(14,9)

97,98

(94,90,

101,16)

1.948,8

(32,9)

1.969,0

(32,8)

99,29

(91,02,

108,32)

AUC

inf

(ng∙t/ml)

146.074,9

(33,1)

155.518,6

(34,6)

95,87

(89,63,

102,55)

10.854,9

(17,9)

11.054,3

(14.9)

97,96

(94,86,

101,16)

2.314,0

(29,2)

2.319,4

(30,3)

100,45

(93.22,

108,23)

T

1/2 (

t)

180,6

(45,3)

182,5

(38,3)

14,5

(53,8)

14,6

(47,8)

18,9

(20,8)

17,8

(22,6)

Test: Enkelt fastdosiskombinationstablet taget under faste.

Reference: Enkeltdosis 600 mg efavirenz-tablet, 200 mg emtricitabin-kapsel og 245 mg tenofovirdisoproxil-tablet taget

under faste.

Værdierne for Test og Reference er gennemsnitlige (% variationskoefficient) GMR: Ratio af middelværdi fundet ved

Geometriske mindste kvadraters metode, CI=konfidensinterval.

Absorption

De højeste efavirenz-plasmakoncentrationer hos hiv-inficerede patienter blev opnået efter

5 timer og steady state-koncentrationerne blev nået på 6-7 dage. Hos 35 patienter, der fik

600 mg efavirenz en gang daglig, var den højeste steady state-koncentration (C

) 12,9 ±

3,7 μM (29 %) [middel ± standarddeviation (S.D.) (variationskoefficient (% CV))], steady-

state C

var 5,6 ± 3,2 μM (57 %) og AUC var 184 ± 73 μM·t (40 %).

Emtricitabin absorberes hurtigt, og de højeste plasmakoncentrationer forekom 1-2 timer

efter dosering. Efter oral administration af multiple emtricitabin-doser til 20 hiv-inficerede

patienter var steady state C

1,8 ± 0,7 μg/ml (middel ± S.D.) (39 % CV), steady state

var 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) og AUC var 10,0 ± 3,1 μg·t/ml (31 %) i løbet af et 24-

timers doseringsinterval.

Efter oral administration af en enkelt dosis tenofovirdisoproxil 245 mg til hiv-1-inficerede

patienter i faste opnåedes maksimal tenofovir-koncentration inden for en time og C

AUC (middel ± S.D.) (% CV)-værdierne var henholdsvis 296 ± 90 ng/ml (30 %) og 2.287

57194_spc.docx

Side 45 af 52

± 685 ng·t/ml (30 %). Tenofovirs orale biotilgængelighed fra tenofovirdisoproxil hos

patienter i faste var ca. 25 %.

Virkning af mad

En fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil er ikke blevet

vurderet sammen med mad.

Administration af efavirenz-kapsler sammen med et måltid med stort fedtindhold forhøjede

gennemsnitligt AUC og C

af efavirenz med henholdsvis 28 % og 79 % sammenlignet

med administration under faste. Sammenlignet med administration under faste blev

tenofovirs gennemsnitlige AUC forhøjet med henholdsvis 43,6 % og 40,5 % og C

16 % og 13,5 % ved dosering af tenofovirdisoproxil og emtricitabin i kombination med

enten et fedtrigt eller et let måltid uden at påvirke emtricitabin-eksponeringen.

En fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil anbefales til

administration på tom mave, da mad kan øge efavirenz-eksponeringen og kan føre til en

øget frekvens af bivirkninger (se pkt. 4.4 og 4.8). Det forventes, at tenofovir-

eksponeringen (AUC) vil være ca. 30 % lavere efter administration af en

fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil på tom mave

sammenlignet med tenofovirdisoproxil, når denne tages som individuel komponent

sammen med mad (se pkt. 5.1).

Fordeling

Efavirenz har en høj bindingsgrad (> 99 %) til humane plasmaproteiner, fortrinsvis

albumin.

In vitro-binding af emtricitabin til humane plasmaproteiner er < 4 % og uafhængig af

koncentrationer i området 0,02 til 200 μg/ml. Efter intravenøs administration var

emtricitabins fordelingsvolumen ca. 1,4 l/kg. Efter oral administration distribueres

emtricitabin bredt i hele kroppen. Den gennemsnitlige plasma/blod-koncentrationsratio var

ca. 1,0, og den gennemsnitlige sæd/plasma-koncentrationsratio var ca. 4,0.

In vitro-binding af tenofovir til humane plasma- eller serumproteiner ligger henholdsvis <

0,7 % og 7,2 % over tenofovirs koncentrationsområde på 0,01 til 25 μg/ml. Efter

intravenøs administration var tenofovirs fordelingsvolumen ca. 800 ml/kg. Efter oral

administration distribueres tenofovir bredt i hele kroppen.

Biotransformation

Humane studier og in vitro-studier med anvendelse af humane levermikrosomer har vist, at

efavirenz hovedsageligt metaboliseres til hydroxylerede metabolitter af CYP-systemet med

efterfølgende glukuronidering af disse hydroxylerede metabolitter. Disse metabolitter er

stort set inaktive over for hiv-1. In vitro-studierne tyder på, at CYP3A4 og CYP2B6 er de

isozymer, der hovedsageligt er ansvarlige for efavirenz-metaboliseringen, og at det

hæmmer CYP-isozymerne 2C9, 2C19 og 3A4. I in vitro-studierne hæmmede efavirenz

ikke CYP2E1og hæmmede kun CYP2D6 og CYP1A2 ved koncentrationer, der lå langt

over de klinisk opnåede.

Efavirenz’ plasmaeksponering kan øges hos patienter med homozygot-G516T, der er en

genetisk variant af CYP2B6-isozymet. De kliniske implikationer af en sådan forbindelse er

ukendte; muligheden for øget hyppighed og sværhedsgrad af efavirenz-associerede

bivirkninger kan dog ikke udelukkes.

57194_spc.docx

Side 46 af 52

Det er påvist, at efavirenz inducerer CYP3A4 og CYP2B6, hvilket medfører induktion af

dets egen metabolisme, hvilket kan være klinisk relevant hos nogle patienter. Hos ikke-

inficerede frivillige resulterede multiple doser på 200-400 mg pr. dag i 10 dage i en lavere

grad af akkumulation (22-42 % lavere) end forudset samt kortere terminal halveringstid på

40-55 timer (halveringstid for enkeltdosis 52-76 timer). Det er også påvist, at efavirenz

inducerer UGT1A1. Eksponeringen for raltegravir (et substrat for UGT1A1) er reduceret

ved tilstedeværelse af efavirenz (se pkt. 4.5, tabel 1). Selvom in vitro-data tyder på, at

efavirenz hæmmer CYP2C9 og CYP2C19, har der været modsigende rapporter om både

forhøjede og reducerede eksponeringer for substrater for disse enzymer in vivo, når de

administreres samtidigt med efavirenz. Nettovirkningen ved samtidig administration er

ikke klarlagt.

Emtricitabin metaboliseres begrænset. Biotransformation af emtricitabin omfatter

oxidering af thiol-grupperne til dannelse af 3'-sulphoxid diastereomeren (ca. 9 % af dosis)

samt konjugation med glukuronsyre til dannelse af 2'-O-glukuronid (ca. 4 % af dosis). In

vitro-studier har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxil eller tenofovir er substrater for

CYP-enzymerne. Hverken emtricitabin eller tenofovir hæmmede lægemiddelmetabolismen

in vitro ved hjælp af nogle af de større humane CYP-isoformer, der er involveret i

lægemiddelbiotransformationen. Emtricitabin hæmmede heller ikke uridin 5'-

difosfoglukuronyltransferase, det enzym der er ansvarligt for glukuronidering.

Elimination

Efavirenz har en forholdsvis lang terminal halveringstid på mindst 52 timer efter enkelte

doser (se også data fra bioækvivalensstudiet beskrevet ovenfor) og 40-55 timer efter

multiple doser. Ca. 14-34 % af en radiomærket efavirenz-dosis blev genfundet i urinen, og

mindre end 1 % af dosis blev udskilt i urinen som uomdannet efavirenz.

Efter peroral administration er emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer.

Emtricitabin udskilles primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i

urinen (ca. 86 %) og fæces (ca. 14 %). 13 % af emtricitabin-dosen blev genfundet i urinen

som tre metabolitter. Emtricitabins systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min.

Efter peroral administration var tenofovirs eliminationshalveringstid ca. 12-18 timer.

Tenofovir udskilles primært af nyrerne både ved filtration og et aktivt tubulært

transportsystem, hvor ca. 70-80 % af dosen udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs

administration. Tenofovirs tilsyneladende clearance var i gennemsnit ca. 307 ml/min.

Renal clearance er beregnet til at være ca. 210 ml/min, hvilket er over den glomerulære

filtrationshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af

tenofovirs elimination.

Alder

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med efavirenz, emtricitabin eller tenofovir hos

ældre patienter (over 65 år).

Køn

Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er ens hos mænd og kvinder. Begrænsede data

tyder på, at kvinder kan have en højere eksponering af efavirenz, men deres tolerabilitet af

efavirenz synes ikke at være mindre.

57194_spc.docx

Side 47 af 52

Etnisk oprindelse

Begrænsede data tyder på, at patienter fra Asien og Stillehavsøerne har en højere

eksponering af efavirenz, men deres tolerabilitet af efavirenz synes ikke at være mindre.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført farmakokinetiske studier med en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos spædbørn og børn under 18 år (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxil efter samtidig

administration af de enkelte lægemiddelformer eller som en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil er ikke blevet undersøgt hos hiv-inficerede

patienter med nedsat nyrefunktion.

De farmakokinetiske parametre blev fastslået efter administration af enkelte doser af de

individuelle lægemidler emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg til ikke-hiv-

inficerede patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion. Graden af nedsat

nyrefunktion blev defineret i henhold til baseline-kreatininclearance (normal nyrefunktion

ved kreatininclearance > 80 ml/min; let nedsat funktion ved kreatininclearance = 50-79

ml/min; moderat nedsat funktion ved kreatininclearance = 30-49 ml/min og svær nedsat

funktion ved kreatininclearance = 10-29 ml/min).

Gennemsnitlig (% CV) emtricitabin-eksponering blev øget fra 12 μg·t/ml (25 %) hos

patienter med normal nyrefunktion til henholdsvis 20 μg·t/ml (6 %), 25 μg·t/ml (23 %) og

34 μg·t/ml (6 %) hos patienter med let, moderat og svært nedsat nyrefunktion.

Gennemsnitlig (% CV) tenofovir-eksponering blev øget fra 2,185 ng·t/ml (12 %) hos

patienter med normal nyrefunktion til henholdsvis 3,064 ng·t/ml (30 %), 6,009 ng·t/ml (42

%) og 15,985 ng·t/ml (45 %) hos patienter med let, moderat og svær nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD), hvor hæmodialyse var påkrævet, blev

emtricitabin-eksponeringen mellem dialysebehandlingerne øget væsentligt i løbet af 72

timer til 53 μg·t/ml (19 %), og tenofovir-eksponeringen øgedes i løbet af 48 timer til

42,857 ng·t/ml (29 %).

Efavirenz' farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dog

udskilles mindre end 1 % af en efavirenz-dosis uændret i urinen, så indvirkningen af nedsat

funktion på efavirenz-eksponeringen er sandsynligvis minimal.

En fastdosis kombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil frarådes til patienter

med moderat eller svær nedsat nyrefunktion (kreatininclearance< 50 ml/min). Hos

patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion er det nødvendigt at justere

doseringsintervallet for emtricitabin og tenofovirdisoproxil, som ikke kan opnås med

kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken for en fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil er ikke undersøgt hos hiv-inficerede patienter

med nedsat leverfunktion. En fastdosiskombination af

efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil bør administreres med forsigtighed til patienter

med let nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

57194_spc.docx

Side 48 af 52

En fastdosiskombination af efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil må ikke gives til

patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3) og bør ikke anvendes til patienter

med moderat nedsat leverfunktion. I et enkeltdosisstudie fordobledes efavirenz'

halveringstid hos den eneste patient med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte

klasse C), hvilket tyder på potentiale for en meget højere grad af akkumulering. Et studie

af efavirenz med multiple doser viste ingen signifikant påvirkning af efavirenz'

farmakokinetik hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte klasse A)

sammenlignet med kontrolgruppen. Der var utilstrækkelige data til at bestemme, om

moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte klasse B eller C) påvirker

farmakokinetikken af efavirenz.

Emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos ikke-HBV-inficerede patienter med

varierende grader af leverinsufficiens. Generelt var emtricitabins farmakokinetik hos HBV-

inficerede patienter den samme som hos raske forsøgspersoner og hos hiv-inficerede

patienter.

En enkelt dosis på 245 mg tenofovirdisoproxil blev administreret til ikke-hiv-inficerede

patienter med varierende grader af nedsat leverfunktion, som var defineret i henhold til

CPT-klassifikationen. Tenofovirs farmakokinetik ændredes ikke væsentligt hos

forsøgspersoner med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på, at justering af

tenofovirdisoproxil-dosis ikke var nødvendig hos disse forsøgspersoner.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Efavirenz

Prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi for efavirenz viser ingen særlig risiko for

mennesker. I toksicitetsstudier efter gentagne doser blev der set biliær hyperplasi i

cynomolgusaber, der fik efavirenz i ≥ 1 år i doser, som gav middel AUC-værdier ca. 2

gange højere end hos mennesker, der fik den anbefalede dosis. Den biliære hyperplasi

svandt ved seponering. Der er set biliær fibrose hos rotter. Der er set ikke-vedvarende

krampeanfald hos nogle aber, der fik efavirenz i ≥ 1 år ved doser, der gav plasma-AUC-

værdier 4-13 gange højere end hos mennesker, der fik den anbefalede dosis.

Efavirenz var hverken mutagent eller klastogent i konventionelle genotoksicitetsanalyser.

Karcinogenicitetsstudier viste en øget incidens af hepatiske og pulmonære tumorer hos

hunmus, men ikke hos hanmus. Tumordannelsesmekanismen og dens potentielle relevans

for mennesker er ikke kendt. Karcinogenicitetsstudier i hanmus samt han- og hunrotter var

negative.

Studier af reproduktionstoksicitet viste øget føtal resorption hos rotter. Der sås ingen

misdannelser hos fostre fra efavirenz-behandlede rotter og kaniner. Der er imidlertid set

misdannelser hos 3 ud af 20 fostre/nyfødte fra efavirenz-behandlede cynomolgusaber, der

fik indgivet en dosis, der resulterede i efavirenz-koncentrationer i plasma lig dem, der er

set hos mennesker. Anencefali og unilateral anophthalmia med sekundær forstørrelse af

tungen sås hos ét foster, microphthalmia hos et andet foster og ganespalte hos et tredje

foster.

57194_spc.docx

Side 49 af 52

Emtricitabin

Prækliniske data for emtricitabin viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra

konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser,

genotoksicitet, karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.

Tenofovirdisoproxil

Prækliniske studier af sikkerhedsfarmakologi for tenofovirdisoproxil viser ingen særlig

risiko for mennesker. Resultater fra toksicitetsstudier efter gentagne doser hos rotter, hunde

og aber ved eksponeringsniveauer højere end eller lig med kliniske eksponeringsniveauer

og med mulig relevans for klinisk anvendelse omfatter nyre- og knogletoksicitet og et fald

i serumfosfat-koncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalaci (aber)

og nedsat knoglemineraltæthed (BMD) (rotter og hunde). Knogletoksicitet hos unge

voksne rotter og hunde forekom ved eksponeringer ≥ 5 gange eksponeringen hos

pædiatriske eller voksne patienter; knogletoksicitet forekom hos unge inficerede aber ved

meget høje eksponeringer efter subkutan dosering (≥ 40 gange eksponeringen hos

patienter). Fund ved studier med rotter og aber viste, at der var en stofrelateret reduktion i

den intestinale absorption af fosfat med potentiel, sekundær reduktion af BMD.

Genotoksicitetsstudier viste positive resultater i in vitro-muselymfomanalysen, uklare

resultater for en af de stammer, der blev anvendt i Ames-testen, og svagt positive resultater

i UDS-testen i primære rottehepatocytter. Resultaterne var imidlertid negative i en in vivo-

mikronukleusanalyse med museknoglemarv.

Orale karcinogenicitetsstudier hos rotter og mus viste kun en lav forekomst af

duodenaltumorer ved en ekstremt høj dosis givet til mus. Disse tumorer har sandsynligvis

ingen relevans for mennesker.

Studier af reproduktionstoksicitet udført hos rotter og kaniner viste ingen virkninger

hverken på parrings-, fertilitets-, graviditets- eller fosterparametre. Tenofovirdisoproxil

reducerede imidlertid afkommets levedygtighed og vægt i peri-postnatale toksicitetsstudier

ved doser, der var toksiske for moderen.

Kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxil

I studier af en måneds varighed eller derunder af genotoksicitet og af toksicitet efter

gentagne doser med en kombination af disse to indholdsstoffer blev der ikke fundet nogen

forværring af toksikologiske virkninger, sammenlignet med studier med de separate

indholdsstoffer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Mannitol (E421)

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose, lavsubstitueret

Poloxamerer 407

Crospovidon

Hypromellose

57194_spc.docx

Side 50 af 52

Hydrogeneret vegetabilsk olie

Natriumstearylfumarat

Filmovertræk

Opadry II 85F240144 PINK

Polyvinylalkohol – delvist hydrolyseret

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talcum

Carmin (E120)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

OPA/Alu/PE-blister+tørremiddel

Opbevares i det originale blister for at beskytte mod fugt.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Alu/PE-blister+tørremiddel

Opbevares i det originale blister for at beskytte mod fugt.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

HDPE-beholder

Opbevares i den originale beholder for at beskytte mod fugt.

Hold beholderen tæt tillukket.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

OPA/Alu/PE-blister+tørremiddel

Pakningsstørrelser: 10, 12, 30 og 90 stk. samt enkeltdosisblister med 30×1 stk.

Alu/PE-blister+tørremiddel

Pakningsstørrelser: 10, 30 og 90 stk. samt enkeltdosisblister med 30×1 stk.

HDPE-beholder med børnesikret lukning

Hvid HDPE-beholder med børnesikret polypropylenlåg + tørremiddel i beholder.

Pakningsstørrelser: 30 stk. samt multipakning med 90 stk. (3 pakninger med 30 stk).

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

57194_spc.docx

Side 51 af 52

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

57194

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

4. april 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

8. februar 2018

57194_spc.docx

Side 52 af 52

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

27-6-2018

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: Efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4089 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4240/IB/1/G

Europe -DG Health and Food Safety

14-6-2018

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3854 of Thu, 14 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4050/IB/3/G

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Truvada (Gilead Sciences Ireland UC)

Truvada (Gilead Sciences Ireland UC)

Truvada (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3690 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/594/T/148

Europe -DG Health and Food Safety

6-6-2018

Stribild (Gilead Sciences Ireland UC)

Stribild (Gilead Sciences Ireland UC)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3691 of Wed, 06 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Gilead Sciences Ireland UC)

Eviplera (Active substance: emtricitabine / rilpivirine (as hydrochloride) / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3453 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2312/T/91

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Gilead Sciences International Limited)

Stribild (Active substance: elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil (as fumarate)) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3277 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2574/PSUSA/10082/201708

Europe -DG Health and Food Safety