Dutrys

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Dutrys 0,5 mg kapsler, bløde
  • Dosering:
  • 0,5 mg
  • Lægemiddelform:
  • kapsler, bløde
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Dutrys 0,5 mg kapsler, bløde
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 57209
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

19. december 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Dutrys, bløde kapsler

0.

D.SP.NR.

30141

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Dutrys

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver blød kapsel indeholder 0,5 mg dutasterid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Bløde kapsler

Alange, lysegule, bløde gelatinekapsler (ca. 16,5×6,5 mm), fyldt med en klar væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af moderate til svære symptomer på benign prostatahyperplasi (BPH).

Nedsættelse af risikoen for akut urinretention (AUR) og operation hos patienter med

moderate til svære symptomer på BPH.

For oplysninger om behandlingseffekt og patientgrupper, der indgik i kliniske studier, se pkt.

5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dutrys kan gives alene eller sammen med

-blokkeren tamsulosin (0,4 mg) (se pkt. 4.4, 4.8

og 5.1).

57209_spc.docx

Side 1 af 14

Dosering

Voksne (inklusive ældre)

Den anbefalede dosis af Dutrys er en kapsel (0,5 mg) oralt en gang daglig. Kapslerne skal

synkes hele og ikke tygges eller åbnes, da kontakt med kapselindholdet kan resultere i

irritation af den orofaryngeale slimhinde. Kapslerne kan tages med eller uden mad. Selv om

bedring kan ses tidligt i behandlingsforløbet, kan det tage op til 6 måneder, før der opnås

behandlingsrespons. Dosisjustering hos ældre er ikke påkrævet.

Nedsat nyrefunktion

Effekten af nedsat nyrefunktion på dutasterids farmakokinetik er ikke undersøgt.

Dosisjustering anses ikke for nødvendigt hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Effekten af nedsat leverfunktion på dutasterids farmakokinetik ikke er undersøgt, så

forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med mild til moderat nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Hos patienter med svært nedsat leverfunktion er dutasterid

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

4.3

Kontraindikationer

Dutrys er kontraindikeret:

til kvinder, børn og unge (se pkt. 4.6).

hos patienter med overfølsomhed over for dutasterid, andre 5-

-reduktasehæmmere, soja,

jordnødder (peanut) eller et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

til patienter med svært nedsat leverfunktion.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kombinationsbehandlingen skal ordineres efter omhyggelig vurdering af fordele og ulemper

pga. eventuelt øget risiko for bivirkninger (herunder hjerteinsufficiens), og efter at andre

behandlingsmuligheder, herunder monoterapi er blevet overvejet (se pkt. 4.2).

Hjerteinsufficiens

I to 4-årige kliniske studier var forekomsten af hjerteinsufficiens (en samlet betegnelse for

forskellige indberettede hændelser, primært hjerteinsufficiens og kongestiv hjerteinsufficiens)

højere hos patienter, der fik en kombination af dutasterid og en

-blokker, primært

tamsulosin, end hos de patienter, der ikke fik kombinationen. I disse to studier var

forekomsten af hjerteinsufficiens lav (≤1 %) og varierede mellem studierne (se pkt. 5.1).

Virkning på prostata-specifikt antigen (PSA) og påvisning af prostatacancer

Digital rektalundersøgelse og andre udredninger for at udelukke prostatacancer bør foretages

før behandling med dutasterid og regelmæssigt herefter.

Koncentrationen af prostata-specifikt antigen (PSA) i serum er en vigtig komponent ved

påvisningen af prostatacancer. Dutasterid medfører et fald i gennemsnitligt serum-PSA på

omkring 50 % efter 6 måneders behandling.

Patienter i behandling med dutasterid skal have fastsat en ny PSA-baseline efter

6 måneders behandling med dutasterid. Det anbefales at kontrollere PSA-værdierne

regelmæssigt derefter. Enhver bekræftet stigning fra laveste PSA-niveau under behandling

med dutasterid kan signalere tilstedeværelse af prostatacancer (især high grade cancer)

57209_spc.docx

Side 2 af 14

eller manglende compliance ved behandling med dutasterid. Dette skal omhyggeligt

evalueres, også hvis værdierne stadig er inden for normalområdet for mænd, der ikke tager

5-α-reduktasehæmmere (se pkt. 5.1). Ved vurdering af en PSA-værdi hos en patient i

behandling med dutasterid skal denne sammenlignes med tidligere PSA-værdier målt

under behandlingen.

Behandling med dutasterid interfererer ikke med anvendelsen af PSA som værktøj til at

assistere i diagnosticering af prostatacancer, efter etablering af en ny baseline (se pkt. 5.1).

Der opnås samme totale serum-PSA, som før behandling, inden for 6 måneder efter

seponering. Forholdet mellem frit og totalt PSA forbliver konstant under behandling med

dutasterid. Hvis lægen vælger at anvende den procentvise frie PSA til at diagnosticere

prostatacancer hos mænd i behandling med dutasterid, er justering af værdien ikke

nødvendig.

Prostatacancer og high grade tumorer

Resultater fra et klinisk studie (REDUCE) hos mænd med øget risiko for prostatacancer

viste en øget forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer hos mænd i behandling med

dutasterid sammenlignet med placebo. Sammenhængen mellem dutasterid og high grade

cancer er ikke klarlagt. Mænd i behandling med dutasterid skal regelmæssigt vurderes for

risiko for prostatacancer, herunder måling af PSA (se pkt. 5.1).

Utætte kapsler

Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor skal kvinder, børn og unge undgå kontakt med

utætte kapsler (se pkt. 4.6). Hvis det alligevel sker, skal huden straks vaskes med vand og

sæbe.

Nedsat leverfunktion

Dutasterid er ikke undersøgt hos patienter med leversygdom. Der bør udvises forsigtighed ved

behandling af patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Neoplasi i brystet

Brystcancer er blevet rapporteret hos mænd, der fik dutasterid under kliniske studier (se

pkt. 5.1) og i perioden efter markedsføring. Lægen skal vejlede patienten om straks at

informere om ændringer i brystvævet, såsom knuder eller udflåd fra brystvorten. Det er på

nuværende tidspunkt uklart, hvorvidt der er en kausal sammenhæng mellem forekomsten af

brystcancer hos mænd og lang tids anvendelse af dutasterid.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

For oplysninger om nedsatte PSA-værdier under behandling med dutasterid og vejledning

om påvisning af prostatacancer, se pkt. 4.4.

Andre lægemidlers effekt på dutasterids farmakokinetik

Anvendt sammen med CYP3A4 og/eller P-glycoproteinhæmmere

Dutasterid elimineres hovedsageligt via metabolisme. In vitro-studier viser, at

metabolismen katalyseres af CYP3A4 og CYP3A5. Der er ikke foretaget formelle

interaktionsstudier med potente CYP3A4-hæmmere. Dog viste et farmakokinetisk studie

med et lille antal patienter, som samtidig var i behandling med verapamil eller diltiazem

(moderate hæmmere af CYP3A4 og P-glycoprotein), at serumkoncentrationerne af

dutasterid gennemsnitlig var 1,6-1,8 gange højere end hos andre patienter.

57209_spc.docx

Side 3 af 14

Serumkoncentrationerne af dutasterid kan øges ved langtidskombination af dutasterid med

potente hæmmere af CYP3A4 (f.eks. ritonavir, indinavir, nefazodon, itraconazol, ketoconazol

administreret oralt). Det er ikke sandsynligt, at øget koncentration af dutasterid fører til øget

hæmning af 5-

-reduktase. Hvis der forekommer bivirkninger, kan det overvejes at reducere

doseringshyppigheden. Det bør bemærkes, at ved enzymhæmning kan den lange halveringstid

muligvis blive yderligere forlænget, og det kan vare mere end 6 måneder med samtidig

behandling, før en ny steady-state opnås.

Administration af 12 g cholestyramin en time efter en enkeltdosis dutasterid på 5 mg havde

ingen virkning på dutasterids farmakokinetik.

Dutasterids effekt på andre lægemidlers farmakokinetik

Dutasterid har ingen effekt på farmakokinetikken for warfarin eller digoxin. Dette

indikerer, at dutasterid ikke hæmmer/inducerer CYP2C9 eller transporter-P-glycoprotein.

In vitro-interaktionsstudier indikerer, at dutasterid ikke hæmmer enzymerne CYP1A2,

CYP2A6, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 og CYP3A4.

In vitro metaboliseres dutasterid ikke af humane cytochrom P450 isoenzymer CYP1A2,

CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 og CYP2D6.

I et mindre 2-ugers studie (N=24) med raske mænd havde dutasterid (0,5 mg daglig) ingen

virkning på farmakokinetikken for tamsulosin eller terazosin. Der var heller ingen tegn på

farmakodynamisk interaktion i dette studie.

4.6

Graviditet og amning

Dutrys er kontraindiceret til kvinder.

Fertilitet

Der er set påvirkning af sædkarakteristika (nedsat ssædtal, sædvolumen og sædmotilitet) ved

anvendelse af dutasterid til raske mænd (se pkt. 5.1). Muligheden for nedsat mandlig fertilitet

kan ikke udelukkes.

Graviditet

Som det er tilfældet med andre 5-

-reduktasehæmmere, hæmmer dutasterid omdannelsen af

testosteron til dihydrotestosteron. Udviklingen af et drengefosters ydre kønsorganer kan

derfor hæmmes, hvis det gives til en gravid kvinde (se pkt. 4.4). Små mængder dutasterid er

blevet sporet i sæd fra personer, der har fået 0,5 mg dutasterid daglig. Det vides ikke, hvorvidt

et drengefoster skulle påvirkes negativt, hvis moderen har været i kontakt med sæd fra en

person i behandling med dutasterid (risikoen er størst i de første 16 uger af graviditeten).

Som det gælder for alle 5-

-reduktasehæmmere, anbefales det at patienten bruger kondom for

at undgå at eksponere sin partner for sæd, hvis patientens partner er eller kan blive gravid.

For information om prækliniske data, se pkt. 5.3.

Amning

Det vides ikke, om dutasterid udskilles i modermælk.

57209_spc.docx

Side 4 af 14

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

På baggrund af dutasterids farmakodynamiske egenskaber forventes det ikke, at behandling

med dutasterid påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Dutasterid monoterapi

Ca. 19 % af de 2.167 patienter, som fik dutasterid i de 2-årige placebokontrollerede kliniske

fase III-studier, fik bivirkninger i løbet af det første år af behandlingen. De fleste var milde til

moderate og forekom i det reproduktive system. Der sås ingen ændringer i bivirkningsprofilen

efter yderligere 2 års open-label extension-studier.

Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kontrollerede kliniske studier og bivirkninger

indberettet efter markedsføring. Bivirkninger fra de kliniske studier er lægemiddelrelaterede

bivirkninger som er vurderet af investigator, (hvor forekomsten er (1 %), som er rapporteret

hyppigere hos patienter i behandling med dutasterid sammenlignet med placebo i det første år

af behandlingen. Bivirkninger efter markedsføring stammer fra spontane indberetninger, og

derfor kendes den faktiske hyppighed ikke:

Meget almindelig (≥1/10); Almindelig (≥1/100, <1/10); Ikke almindelig (≥1/1.000,

<1/100); Sjælden (≥1/10.000, <1/1.000); Meget sjælden (<1/10.000); Ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Organklasser

Bivirkning

Hyppighed fra data i kliniske studier

Hyppighed i løbet

af det første år af

behandlingen

(n=2.167)

Hyppighed i

løbet af det andet

år af

behandlingen

(n=1.744)

Det reproduktive

system og

mammae

Impotens*

6,0 %

1,7 %

Ændret (nedsat) libido*

3,7 %

0,6 %

Ejakulationsforstyrrelser

1,8 %

0,5 %

Brystsygdom

1,3 %

1,3 %

Immunsystemet

Allergiske reaktioner,

herunder udslæt, kløe,

nældefeber, lokalt ødem

og angioødem

Hyppighed vurderet ud fra data

indberettet efter markedsføring

Ikke kendt

Psykiske

forstyrrelser

Nedtrykthed

Ikke kendt

Hud og subkutane

væv

Alopeci (primært tab af

kropsbehåring),

hypertrikose

Ikke almindelig

Det reproduktive

system og

mammae

Smerter og hævelse i

testikler

Ikke kendt

* Disse seksuelle bivirkninger er associeret med dutasteridbehandling (inklusive

monoterapi og kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan fortsætte efter

behandlingens ophør. Dutasterids rolle i den vedvarende effekt er ukendt.

57209_spc.docx

Side 5 af 14

inkluderer brystømhed og brystforstørrelse.

Dutasterid i kombination med

-blokkeren tamsulosin

Data fra det 4-årige CombAT-studie, sammenlignende dutasterid 0,5 mg (n=1.623) og

tamsulosin 0,4 mg (n=1.611) en gang daglig, alene og i kombinationsbehandling,

(n=1.610) har vist, at hyppigheden af investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede

bivirkninger i løbet af første, andet, tredje og fjerde år af behandlingen var henholdsvis

22 %, 6 %, 4 % og 2 % for dutasterid/tamsulosin i kombinationsbehandling, 15 %, 6 %,

3 % og 2 % for dutasterid som monoterapi og 13 %, 5 %, 2 % og 2 % for tamsulosin som

monoterapi. Den højere hyppighed af bivirkninger i gruppen med kombinationsbehandling,

i det første år af behandlingen, skyldtes en højere incidens af reproduktionsforstyrrelser,

især ejakulationsbesvær, observeret i denne gruppe.

Følgende investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger er rapporteret med en

incidens på ≥1 % i det første år af behandlingen i CombAT-studiet. Hyppigheden af disse

bivirkninger i løbet af den 4-årige behandlingsperiode vises i nedenstående tabel:

Organklasse

Bivirkning

Hyppighed i behandlingsperioden

År 1

År 2

År 3

År 4

Kombination

(n=1.610)

(n=1.428)

(n=1.283)

(n=1.200)

Dutasterid

(n=1.623)

(n=1.464)

(n=1.325)

(n=1.200)

Tamsulosin

(n=1.611)

(n=1.468)

(n=1.281)

(n=1.112)

Nerve-

systemet

Svimmelhed

Kombination

1,4 %

0,1 %

< 0,1 %

0,2 %

Dutasterid

0,7 %

0,1 %

<0,1 %

<0,1 %

Tamsulosin

1,3 %

0,4 %

<0,1 %

Hjerte

Hjerteinsufficien

s (samlet

betegnelse

Kombination

0,2 %

0,4 %

0,2 %

0,2 %

Dutasterid

<0,1 %

0,1 %

<0,1 %

Tamsulosin

0,1 %

<0,1 %

0,4 %

0,2 %

reproduktive

system,

mammae,

psykiske

forstyrrelser

undersøgelser

Impotens

Kombination

6,3 %

1,8 %

0,9 %

0,4 %

Dutasterid

5,1 %

1,6 %

0,6 %

0,3 %

Tamsulosin

3,3 %

1,0 %

0,6 %

1,1 %

Ændret (nedsat)

libido

Kombination

5,3 %

0,8 %

0,2 %

Dutasterid

3,8 %

1,0 %

0,2 %

Tamsulosin

2,5 %

0,7 %

0,2 %

<0,1 %

Ejakulations-

lidelser

Kombination

9,0 %

1,0 %

0,5 %

<0,1 %

Dutasterid

1,5 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Tamsulosin

2,7 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Brystsygdom

57209_spc.docx

Side 6 af 14

Kombination

2,1 %

0,8 %

0,9 %

0,6 %

Dutasterid

1,7 %

1,2 %

0,5 %

0,7 %

Tamsulosin

0,8 %

0,4 %

0,2 %

Kombination = dutasterid 0,5 mg en gang daglig plus tamsulosin 0,4 mg en gang daglig.

Den samlede betegnelse hjerteinsufficiens omfatter kongestiv hjerteinsufficiens,

hjerteinsufficiens, venstresidig hjerteinsufficiens, akut hjerteinsufficiens, kardiogent chok,

akut venstresidig hjerteinsufficiens, højresidig hjerteinsufficiens, akut højresidig

hjerteinsufficiens, ventrikel insufficiens, kardiopulmonal insufficiens, kongestiv

kardiomyopati.

Disse seksuelle bivirkninger er associeret med dutasteridbehandling (inklusive monoterapi

og kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan fortsætte efter behandlingens

ophør. Dutasterids rolle i den vedvarende effekt er ukendt.

Herunder ømhed af bryst og brystforstørrelse.

Andre data

REDUCE-studiet viste en højere incidens af Gleason 8-10 prostatacancer hos mænd

behandlet med dutasterid sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4 og 5.1). Det er ikke

klarlagt, hvorvidt dutasterids reducerende effekt på prostatavolumen eller studierelaterede

faktorer påvirkede resultaterne af dette studie.

Følgende er blevet rapporteret under kliniske studier og ved anvendelse efter

markedsføring: brystcancer hos mænd (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I studier med frivillige er dutasterid givet i enkeltdoser på op til 40 mg/dag (80 gange den

terapeutiske dosis) i 7 dage uden væsentlige sikkerhedsproblemer. I kliniske studier har

patienter modtaget doser på 5 mg daglig i 6 måneder, uden at der er set andre bivirkninger

end ved terapeutiske doser på 0,5 mg. Der findes ingen specifik antidot mod dutasterid, derfor

bør der i tilfælde af mistanke om overdosering gives passende symptomatisk og

understøttende behandling.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: G 04 CB 02. Urologica. Testosteron-5-alfa-reduktase inhibitorer.

57209_spc.docx

Side 7 af 14

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Dutasterid reducerer niveauet af cirkulerende dihydrotestosteron (DHT) ved at hæmme både

isoenzym type 1 og type 2 af 5-

-reduktase isoenzymer, som omdanner testosteron til DHT.

Dutasterid som monoterapi

Effekt på DHT/testosteron

Effekten af daglige doser dutasterid på reduktion af DHT er dosisafhængig og indtræder inden

for 1-2 uger (henholdsvis 85 % og 90 % reduktion).

Hos patienter med BPH i behandling med 0,5 mg dutasterid daglig var den mediane reduktion

i serum-DHT 94 % efter 1 år og 93 % efter 2 år, og den mediane forøgelse af

serumtestosteron var 19 % efter både 1 og 2 år.

Effekt på prostatavolumen

Signifikant reduktion i prostatavolumen er set allerede en måned efter behandlingsstart, og

reduktionen fortsatte frem til 24. måned (p<0,001). Dutasterid medførte en gennemsnitlig

reduktion af total prostatavolumen efter 12 måneder på 23,6 % (fra 54,9 ml ved baseline til

42,1 ml) sammenlignet med en gennemsnitlig reduktion på 0,5 % (fra 54,0 ml til 53,7 ml) i

placebogruppen. Signifikante reduktioner (p<0,001) forekom også i prostatas

transitionszonevolumen allerede efter 1 måned, og frem til 24. måned med en gennemsnitlig

reduktion i prostatas transitionszonevolumen på 17,8 % (fra 26,8 ml

ved baseline til 21,4 ml) i

dutasterid-gruppen sammenlignet med placebogruppen, hvor der var en gennemsnitlig

stigning på 7,9 % (fra 26,8 ml til 27,5 ml) i 12. måned. Den reduktion, der blev observeret i

prostatavolumen i løbet af de første 2 år af den dobbeltblindede behandling, blev opretholdt i

yderligere 2 års open-label extension-studier. Reduktion af prostatastørrelsen, medfører

forbedrede symptomer og nedsat risiko for AUR og BPH-relateret operation.

Klinisk virkning og sikkerhed

I tre primære effektstudier (2-årige, multicenter, multinationale, placebokontrollerede,

dobbeltblindede studier) blev dutasterid 0,5 mg daglig eller placebo undersøgt hos

4.325 mænd med moderate til svære symptomer på BPH, med et prostatavolumen på ≥30 ml

og en PSA-værdi på 1,5-10 ng/ml. Studierne blev videreført som open-label extension-studier

i yderligere 2 år, hvor alle de patienter, der stadig var i studiet, fik dutasterid i samme dosis på

0,5 mg. 37 % af de oprindeligt placebo-randomiserede patienter og 40 % af de dutasterid-

randomiserede patienter forblev i studiet i alle 4 år. De fleste (71 %) af de 2.340 patienter i

open-label extension-studierne gennemførte de yderligere 2 års open-label extension

behandling.

De vigtigste kliniske effektparametre var American Urological Association Symptom Index

(AUA-SI), maksimalt urinflow (Q

) og forekomst af akut urinretention og BPH-relateret

operation.

AUA-SI er et spørgeskema med syv spørgsmål om BPH-relaterede symptomer med en

maksimum score på 35. Ved baseline var den gennemsnitlige score ca. 17. Efter 6 måneder, et

og to års behandling, havde placebogruppen en gennemsnitlig bedring på henholdsvis 2,5, 2,5

og 2,3 point. Dutasterid-gruppen blev forbedret med henholdsvis 3,2, 3,8 og 4,5 point.

Forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant. Forbedringen i AUA-SI fra de 2 første

års dobbeltblindede behandlinger blev opretholdt i de følgende 2 års open-label extension-

studier.

57209_spc.docx

Side 8 af 14

(maksimalt urinflow)

Den gennemsnitlige baselineværdi i studierne for Q

var ca. 10 ml/sek. (normal

≥15 ml/s). Efter 1 og 2 års behandling var flowet i placebogruppen forbedret med

henholdsvis 0,8 og 0,9 ml/sek. mod henholdsvis 1,7 og 2,0 ml/sek. i dutasterid-gruppen.

Forskellen mellem de to grupper var statistisk signifikant fra første måned til 24. måned. Den

forøgelse af Q

, der blev observeret i de første 2 år af den dobbeltblindede behandling blev

opretholdt i de følgende 2 års open-label extension-studier.

Akut urinretention og kirurgisk indgreb

Efter 2 års behandling var forekomsten af AUR 4,2 % i placebogruppen mod 1,8 % i

dutasterid-gruppen (57 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder, at

der skal behandles 42 patienter (95 % konfidensinterval 30-73) i 2 år for at undgå ét tilfælde

af AUR.

Incidensen af BPH-relateret operation efter 2 år var 4,1 % i placebogruppen og 2,2 % i

dutasterid-gruppen (48 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder, at

der skal behandles 51 patienter (95% konfidensinterval 33-109) i 2 år for at undgå en

operation.

Hårvækst

Effekten af dutasterid på hårvækst blev ikke formelt vurderet i fase III-programmet, men 5-

reduktasehæmmere kan reducere hårtab og kan øge hårvækst hos personer med hårtab, der

skyldes reduktion i de mandlige kønshormoner (alopeci androgenica).

Thyroideafunktion

Thyroideafunktionen blev vurderet i et 1-årigt studie med raske mænd. Frie thyroxin-

niveauer var stabile under behandling med dutasterid, men TSH-værdierne var lettere

forhøjet (0,4 MCIU/ml) sammenlignet med placebo ved slutningen af behandlingen. Selv

om TSH-niveauerne var varierende, forblev de mediane TSH-intervaller (1,4-

1,9 MCIU/ml) inden for normalværdierne (0,5-5/6 MCIU/ml), de frie thyroxin-niveauer

forblev stabile inden for normalværdierne, og det var gældende for både placebo- og

dutasterid-behandlingsgrupperne, at ændringerne i TSH-værdierne ikke blev betragtet som

klinisk signifikante. I alle de kliniske studier har der ikke været evidens på, at

thyroideafunktionen blev påvirket negativt af dutasterid.

Neoplasi i brystet

I de 2-årige kliniske studier, som fremskaffede 3.374 patientårs eksponering for dutasterid, og

på registreringstidspunktet, i det 2-årige open-label extension-studie, blev der rapporteret to

tilfælde af brystcancer hos patienter, der fik dutasterid og ét tilfælde hos en patient som fik

placebo. Under de 4-årige kliniske studier CombAT og REDUCE, som leverede

17.489 patientårs eksponering for dutasterid og 5.027 patientårs eksponering over for

kombinationen af dutasterid og tamsulosin, blev der ikke rapporteret tilfælde af brystcancer i

nogen af behandlingsgrupperne.

Det er uklart, hvorvidt der er en kausal sammenhæng mellem forekomsten af brystcancer hos

mænd og længere tids anvendelse af dutasterid.

Påvirkning af den mandlige fertilitet

Effekterne af 0,5 mg dutasterid daglig på sædegenskaber blev evalueret hos raske frivillige i

alderen 18-52 år (n=27 dutasterid, n=23 placebo) gennem 52 ugers behandling og 24 ugers

opfølgning. Efter 52 uger var den gennemsnitlige, procentvise reduktion fra baseline for det

57209_spc.docx

Side 9 af 14

totale spermtal, sædvolumen og motiliteten henholdsvis 23 %, 26 % og 18 % i dutasterid-

gruppen, efter justering for ændringer fra baseline i placebogruppen. Spermkoncentrationen

og spermmorfologien var upåvirket. Efter 24 ugers opfølgning var den gennemsnitlige

ændring i det totale spermtal stadig 23 % under baseline. De gennemsnitlige værdier for alle

parametre til alle tidspunkter forblev inden for normalområdet, og mødte ikke det

prædefinerede kriterium for en klinisk signifikant ændring (30 %). Efter 52 uger var der to

personer i dutasterid-gruppen med et reduceret spermtal, som var nedsat med mere end 90 % i

forhold til baseline, med delvis bedring efter 24 ugers opfølgning. Muligheden for nedsat

mandlig fertilitet kan ikke udelukkes.

Dutasterid i kombination med α-blokkeren tamsulosin

Dutasterid 0,5 mg daglig (n=1.623), tamsulosin, 0,4 mg daglig (n=1.611) eller

kombinationen af dutasterid 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1.610) blev vurderet hos

mandlige forsøgspersoner med moderate til svære symptomer på BPH, som havde en

prostata på ≥ 30 ml og en PSA-værdi i intervallet 1,5-10 ng/ml i et multinationalt,

randomiseret, dobbeltblindet multicenterstudie i parallel gruppen (CombAT-studiet). Ca.

53 % af forsøgspersonerne var tidligere behandlet med 5-α-reduktase-hæmmere eller α-

blokkere. Det primære effekt-endepunkt i løbet af de første 2 års behandling var ændring i

"International Prostate Symptom Score" (IPSS), der er et evalueringsskema med

8 spørgsmål, der er baseret på AUA-SI med et tillægsspørgsmål om livskvalitet.

Sekundære effekt-endepunkter efter 2 år inkluderede maksimalt urinflow (Q

) og

prostatavolumen.

IPPS for kombinationsbehandlingen var signifikant fra 3. måned sammenlignet med

dutasterid og signifikant fra 9. måned sammenlignet med tamsulosin. Q

kombinationsbehandlingen var signifikant fra 6. måned sammenlignet med både dutasterid

og tamsulosin.

Det primære effekt-endepunkt efter 4 års behandling var tid til første tilfælde af AUR eller

BPH-relateret operation. Efter 4 års behandling reducerede kombinationsbehandlingen

statistisk signifikant risikoen for AUR eller BPH-relateret operation (65,8 % reduktion i

risiko p <0,001 [95 % konfidensinterval: 54,7 % til 74,1 %]) sammenlignet med tamsulosin

monoterapi. Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 4,2 % for

kombinationsbehandlingen og 11,9 % for tamsulosin (p<0,001). Sammenlignet med

dutasterid-monoterapi reducerede kombinationsbehandlingen risikoen for AUR eller BPH-

relateret operation med 19,6 % (p=0,18 [95 % konfidensinterval: 10,9 % til 41,7 %]).

Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 4,2 % for

kombinationsbehandlingen og 5,2 % for dutasterid.

De sekundære effekt-endepunkter efter en behandlingsperiode på 4 år inkluderede tid til

klinisk progression (defineret som en sammensætning af: tilbagegang af IPSS med

≥4 point, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, urinvejsinfektioner (UTI) og renal

insufficiens), ændring af International Prostate Symptom Score (IPSS), maksimal

hastighed af urinflow (Q

) og prostatavolumen. Resultater efter 4 års behandling er vist

nedenfor:

Parameter

Tidspunkt

Kombination

Dutasterid

Tamsulosin

AUR eller BPH-

relateret operation

Incidens ved måned 48

11,9

Klinisk progression*

Måned 48

12,6

17,8

21,5

57209_spc.docx

Side 10 af 14

IPSS (enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3

[16,4]

-3,8

(ml/sek.)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[10,9]

[10,6]

[10,7]

Prostatavolumen (ml)

[Baseline]

Måned 48 (% ændring

ift. baseline)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6

Prostatavolumen,

grænseområde (ml)

[Baseline]

Måned 48 (% ændring

ift. baseline)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2

BPH Impact Index

(BII) (enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8

[5,3]

-1,2

IPSS spørgsmål 8

(BPH-relateret

helbredstilstand)

(enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3

[3,6]

-1,1

Baseline-værdier er middelværdier og ændringer i forhold til baseline er justerede

middelændringer.

* Klinisk progression blev defineret som en sammensætning af: forringelse af IPSS med

≥ 4 points, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, UTI og renal insufficiens.

# Målt på udvalgte centre (13 % af de randomiserede patienter).

a. Kombinationsbehandlingen opnåede signifikans (p<0,001) ift. tamsulosin ved måned 48.

b. Kombinationsbehandlingen opnåede signifikans (p<0,001) ift. dutasterid ved måned 48.

Hjerteinsufficiens

I et 4-års BPH-studie af dutasterid i kombination med tamsulosin i 4.844 mænd (CombAT-

studiet) var incidensen af den samlet betegnelse hjerteinsufficiens højere i kombinations-

gruppen (14/1.610, 0,9 %) end i hver monoterapigruppe: Dutasterid (4/1.623, 0,2 %) og

tamsulosin (10/1.611, 0,6 %).

I et separat 4-års studie hos 8.231 mænd i alderen 50-75 år med tidligere negativ biopsi for

prostatacancer og PSA-baseline mellem 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml, for mænd i alderen 50-60 år

eller mellem 3,0 ng/ml og 10,0 ng/ml, for mænd ældre end 60 år (REDUCE-studiet), var der

en højere incidens af den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner, som fik

dutasterid 0,5 mg en gang daglig (30/4.105, 0,7 %) sammenlignet med forsøgspersoner, som

fik placebo (16/4.126, 0,4 %). En post-hoc analyse af dette studie viste en højere incidens af

den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner, der fik dutasterid sammen

med en α-blokker (12/1.152, 1,0 %), sammenlignet med forsøgspersoner, der fik dutasterid og

ingen α-blokker (18/2.953, 0,6 %), placebo og en α-blokker (1/1.399, <0,1 %) eller placebo

og ingen α-blokker (15/2.727, 0,6 %) (se pkt. 4.4).

Prostatacancer og high grade tumorer

I en 4-årig sammenligning af placebo og dutasterid hos 8.231 mænd i alderen 50-75 år med

tidligere negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline mellem 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml,

for mænd i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml, for mænd ældre end 60 år

(REDUCE-studiet), havde 6.706 forsøgspersoner data fra prostata nålebiopsi (primært

påkrævet ud fra studieprotokollen) tilgængelig til at kunne bestemme Gleason score.

1.517 forsøgspersoner blev diagnosticeret med prostatacancer i studiet. Størstedelen af

57209_spc.docx

Side 11 af 14

tilfældene af prostatacancer, påvist ved biopsi i begge behandlingsgrupper, blev diagnosticeret

som low-grade (Gleason 5-6, 70 %).

Der var en højere incidens af Gleason 8-10 prostatacancer i dutasterid-gruppen (n=29; 0,9 %)

sammenlignet med placebogruppen (n=19; 0,6 %) (p=0,15). I år 1-2 var antallet af

forsøgspersoner med Gleason 8-10 cancer ens i dutasterid-gruppen (n=17, 0,5%) og

placebogruppen (n=18; 0,5 %). I år 3-4 blev der diagnosticeret flere Gleason 8-

10 cancertilfælde i dutasterid-gruppen (n=12; 0,5 %) sammenlignet med placebogruppen

(n=1; <0,1%) (p=0,0035). Der er ingen data tilgængelig for effekten af dutasterid efter 4 år

hos mænd med risiko for prostatacancer. Procentdelen af forsøgspersoner diagnosticeret med

Gleason 8-10 cancer var konstant på tværs af studieperioderne (år 1-2 og år 3-4) i dutasterid-

gruppen (0,5 % i hver periode), mens procentdelen af forsøgspersoner diagnosticeret med

Gleason 8-10 cancer i placebogruppen var lavere i år 3-4 end i år 1-2 (henholdsvis <0,1 %

versus 0,5 %) (se pkt. 4.4). Der var ingen forskel i incidensen af Gleason 7-10 cancer

(p=0,81).

I et 4-års BHP-studie (CombAT), hvor der ifølge protokollen ikke var nogle obligatoriske

biopsier, og hvor alle diagnoser af prostatacancer var baseret på biopsier foretaget ved

mistanke om cancer, var frekvensen af Gleason 8-10 cancer for dutasterid (n=8; 0,5 %), for

tamsulosin (n=11; 0,7 %) og for kombinationsbehandling (n=5; 0,3 %).

Sammenhængen mellem dutasterid og high-grade prostatacancer er ikke klarlagt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af en enkelt dosis på 0,5 mg dutasterid opnås den maksimale

serumkoncentration efter 1-3 timer. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 60 %.

Biotilgængeligheden af dutasterid påvirkes ikke af mad.

Fordeling

Dutasterid har et stort fordelingsvolumen (300-500 l) og er i høj grad bundet til

plasmaproteiner (>99,5 %). Ved daglig dosering opnås en serumkoncentration af dutasterid

på 65 % af steady-state koncentrationen efter 1 måned og ca. 90 % efter 3 måneder.

Serumkoncentrationen ved steady-state (C

) på ca. 40 ng/ml opnås efter 6 måneder ved en

dosis på 0,5 mg en gang daglig. Gennemsnitligt 11,5 % dutasterid blev udskilt fra serum til

sæd.

Elimination

Dutasterid metaboliseres i udstrakt grad in vivo. In vitro metaboliseres dutasterid af

cytochrom P450 3A4 og 3A5 til tre monohydroxylerede metabolitter og en dihydroxyleret

metabolit.

Efter oral administration af 0,5 mg dutasterid daglig indtil steady-state bliver 1,0-15,4 %

(gennemsnitligt 5,4 %) af dosis udskilt uomdannet gennem fæces. Resten udskilles gennem

fæces som 4 større metabolitter, der udgør henholdsvis 39 %, 21 %, 7 % og 7 %

lægemiddelrelateret materiale, og 6 mindre metabolitter (<5 % af hver). Kun spormængder

af uomdannet dutasterid (<0,1 % af dosis) kan genfindes i urinen.

Elimination af dutasterid er dosisafhængig, og processen er beskrevet som to parallelle

eliminationsveje, en som mættes ved klinisk relevante koncentrationer, og en som ikke

57209_spc.docx

Side 12 af 14

mættes. Ved lave serumkoncentrationer (mindre end 3 ng/ml) udskilles dutasterid hurtigt

både via den koncentrationsafhængige-og den koncentrationsuafhængige eliminationsvej.

Enkeltdoser på 5 mg eller mindre viste tegn på en hurtig clearance og en kort halveringstid

på 3-9 dage.

Ved gentagne doser på 0,5 mg/dag dominerer den langsommere lineære eliminationsvej,

og halveringstiden er ca. 3-5 uger.

Ældre

Dutasterids farmakokinetik blev undersøgt hos 36 raske mænd i alderen 24-87 år efter

administration af en enkeltdosis dutasterid på 5 mg. Alderen havde ingen signifikant

indflydelse på eksponering over for dutasterid, men halveringstiden var kortere hos mænd

under 50 år. Halveringstiden afveg ikke statistisk, når man sammenligner gruppen for 50-

69-årige og gruppen over 70 år.

Nedsat nyrefunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Mindre end 0,1 % af

koncentrationen ved steady-state efter 0,5 mg dutasterid er fundet i urinen. Det tyder derfor

ikke på klinisk signifikant forøget dutasterid plasmakoncentration hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat leverfunktion er ikke undersøgt (se pkt. 4.3).

Plasmaniveau og halveringstid forventes øget hos disse patienter, da dutasterid hovedsageligt

elimineres via metabolisme (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Aktuelle studier af generel toksicitet, genotoksicitet og karcinogenicitet viste ingen speciel

risiko for mennesker.

Reproduktionsstudier hos hanrotter har vist nedsat vægt af prostata og sædblærer, nedsat

sekretion fra de indre genitalier og tegn på nedsat fertilitet (forårsaget af den farmakologiske

virkning af dutasterid). Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.

Som med andre 5-

-reduktasehæmmere, er der set feminisering af hanfostre hos rotter og

kaniner, når dutasterid blev givet i drægtighedsperioden. Der er fundet dutasterid i blodet hos

hunrotter efter parring med hanrotter, der fik dutasterid. Efter administration af dutasterid til

primater i drægtighedsperioden sås ikke feminisering af hanfostre ved væsentlig større

eksposition i blod end forventet via human sæd. Det er usandsynligt, at et drengefoster vil

blive påvirket negativt som følge af dutasterid overført via sæd.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Propylenglycolmonocaprylat, type II

Butylhydroxytoluen (E321)

57209_spc.docx

Side 13 af 14

Kapselskal

Gelatine

Glycerol

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevar blister i den ydre emballage for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Gennemsigtig Triplex (PVC/PE-PVDC)/Aluminiumblister, i æske.

Pakningsstørrelser: 10, 30, 50, 60 og 90 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor bør kontakt med utætte kapsler undgås. Hvis det

alligevel sker, skal huden straks vaskes med vand og sæbe (se pkt. 4.4).

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenien

Repræsentant

KRKA Sverige AB

Göta Ark 175

Medborgarplatsen 25

118 72 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

57209

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

19. december 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57209_spc.docx

Side 14 af 14

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her