Dutasterid "Teva B.V."

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Dutasterid "Teva B.V." 0,5 mg kapsler, bløde
  • Dosering:
  • 0,5 mg
  • Lægemiddelform:
  • kapsler, bløde
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Dutasterid "Teva B.V." 0,5 mg kapsler, bløde
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 56776
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

27. juni 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Dutasterid "Teva B.V.", bløde kapsler

0.

D.SP.NR.

30005

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Dutasterid "Teva B.V."

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 0,5 mg dutasterid.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: lecithin (kan indeholde

sojaolie).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Bløde kapsler

Kapslerne er uigennemsigtige, gule, aflange, bløde gelatinekapsler uden tryk, fyldt med en

olieagtig og gullig opløsning.

Størrelsen på kapslerne er: 19 ± 0,8 mm x 6,9 ± 0,4 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af moderate til svære symptomer på benign prostatahyperplasi (BPH).

Nedsættelse af risikoen for akut urinretention (AUR) og operation hos patienter med

moderate til svære symptomer på BPH. For oplysninger om behandlingseffekt og

patientgrupper, der indgik i de kliniske studier, se pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Dutasterid "Teva B.V." kan gives alene eller sammen med

-blokkeren tamsulosin (0,4 mg)

(se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Voksne (herunder ældre)

56776_spc.docx

Side 1 af 15

Den anbefalede dosis af Dutasterid "Teva B.V." er 1 kapsel (0,5 mg) taget oralt en gang

daglig. Selv om bedring kan ses tidligt i behandlingsforløbet, kan det tage op til 6 måneder,

før der opnås behandlingsrespons. Dosisjustering hos ældre er ikke påkrævet.

Særlige populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Effekten af nedsat nyrefunktion på dutasterids farmakokinetik er ikke undersøgt.

Dosisjustering forventes ikke hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat leverfunktion

Forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med mild til moderat nedsat

leverfunktion, da effekten på dutasterids farmakokinetik ikke er undersøgt (se pkt. 4.4 og pkt.

5.2). Hos patienter med svært nedsat leverfunktion er dutasterid kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Administration

Kapslerne skal synkes hele og må ikke tygges eller åbnes, da kontakt med kapselindholdet

kan medføre irritation af slimhinderne i munden. Kapslerne kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Dutasterid "Teva B.V." er kontraindikeret:

til kvinder, børn og unge (se pkt. 4.6).

hos patienter med overfølsomhed over for dutasterid, andre 5-

-reduktasehæmmere,

soja, peanuts eller et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

til patienter med svært nedsat leverfunktion.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kombinationsbehandlingen skal ordineres efter omhyggelig vurdering af fordele og ulemper

pga. eventuelt øget risiko for bivirkninger (herunder hjerteinsufficiens), og efter at andre

behandlingsmuligheder, herunder monoterapi (se pkt. 4.2), er blevet overvejet.

Hjerteinsufficiens

I to 4-årige kliniske studier var forekomsten af hjerteinsufficiens (en samlet betegnelse for

forskellige indberettede hændelser, primært hjerteinsufficiens og kongestiv hjerteinsufficiens)

højere hos patienter, der fik en kombination af dutasterid og en

-blokker, primært

tamsulosin, end hos de patienter, der ikke fik kombinationen. I disse to studier var

forekomsten af hjerteinsufficiens lav (≤ 1 %) og varierede mellem studierne (se pkt. 5.1).

Virkning på prostata-specifikt antigen (PSA) og påvisning af prostatacancer

Digital rektalundersøgelse og andre udredninger for at udelukke prostatacancer bør foretages

før behandling med dutasterid og regelmæssigt herefter.

Koncentrationen af prostata-specifikt antigen (PSA) i serum er en vigtig komponent ved

påvisningen af prostatacancer. Dutasterid medfører et fald i gennemsnitligt serum-PSA på

omkring 50 % efter 6 måneders behandling.

Patienter i behandling med dutasterid skal have fastsat en ny PSA-baseline efter 6

måneders behandling med Dutasterid "Teva B.V.". Det anbefales at kontrollere PSA-

værdierne regelmæssigt derefter. Enhver bekræftet stigning fra laveste PSA-niveau under

behandling med dutasterid kan signalere tilstedeværelse af prostatacancer (især high grade

cancer) eller manglende compliance ved behandling med dutasterid. Dette skal

omhyggeligt evalueres, også hvis værdierne stadig er inden for normalområdet for mænd,

56776_spc.docx

Side 2 af 15

der ikke tager 5-α-reduktasehæmmere (se pkt. 5.1). Ved vurdering af en PSA-værdi hos en

patient i behandling med dutasterid skal denne sammenlignes med tidligere PSA-værdier

målt under behandlingen.

Behandling med dutasterid interfererer ikke med anvendelsen af PSA som værktøj til at

assistere i diagnosticering af prostatacancer, efter etablering af en ny baseline (se pkt. 5.1).

Der opnås samme serum-PSA som før behandling inden for 6 måneder efter seponering.

Forholdet mellem frit og totalt PSA forbliver konstant under behandling med dutasterid.

Hvis lægen vælger at anvende den procentvise frie PSA til at diagnosticere prostatacancer

hos mænd i behandling med dutasterid, er justering af værdien ikke nødvendig.

Prostatacancer og high grade tumorer

Resultater fra et klinisk studie (REDUCE) hos mænd med øget risiko for prostatacancer

viste en øget forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer hos mænd i behandling med

dutasterid sammenlignet med placebo. Sammenhængen mellem dutasterid og high grade

cancer er ikke klarlagt. Mænd i behandling med dutasterid skal regelmæssigt vurderes for

risiko for prostatacancer, herunder måling af PSA (se pkt. 5.1).

Utætte kapsler

Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor skal kvinder, børn og unge undgå kontakt med

utætte kapsler (se pkt. 4.6). Hvis det alligevel sker, skal huden straks vaskes med vand og

sæbe.

Nedsat leverfunktion

Dutasterid er ikke undersøgt hos patienter med leversygdom. Der bør udvises forsigtighed ved

behandling af patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Neoplasi i bryst

Brystcancer er blevet rapporteret hos mænd, der fik dutasterid under kliniske studier (se

pkt. 5.1) og i perioden efter markedsføring. Lægen skal vejlede patienten om straks at

informere om ændringer i brystvævet, såsom knuder eller udflåd fra brystvorter. Det er på

nuværende tidspunkt uklart, hvorvidt der er en kausal sammenhæng mellem forekomsten af

brystcancer hos mænd og længere tids anvendelse af dutasterid.

Dette lægemiddel indeholder lecithin, der stammer fra sojaolie. Hvis du er allergisk over for

peanuts eller soja, må du ikke tage dette lægemiddel (se pkt. 4.3).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Se pkt. 4.4 for oplysninger om nedsatte PSA-værdier under behandling med dutasterid og

vejledning om påvisning af prostatacancer.

Andre lægemidlers effekt på dutasterids farmakokinetik

Anvendt sammen med CYP3A4- og/eller P-glycoproteinhæmmere

Dutasterid elimineres hovedsageligt via metabolisme. In vitro-studier viser, at

metabolismen katalyseres af CYP3A4 og CYP3A5. Der er ikke foretaget formelle

interaktionsstudier med potente CYP3A4-hæmmere. Dog viste et farmakokinetisk studie

med et lille antal patienter, som samtidig var i behandling med verapamil eller diltiazem

(moderate hæmmere af CYP3A4 og P-glycoprotein), at serumkoncentrationerne af

dutasterid gennemsnitlig var 1,6-1,8 gange højere end hos andre patienter.

56776_spc.docx

Side 3 af 15

Serumkoncentrationerne af dutasterid kan øges ved langtidskombination af dutasterid med

potente hæmmere af CYP3A4 (f.eks. ral administreret ritonavir, indinavir, nefazodon,

itraconazol, ketoconazol). Det er ikke sandsynligt, at øget koncentration af dutasterid fører til

øget hæmning af 5-

-reduktase. Hvis der forekommer bivirkninger, kan det overvejes at

reducere doseringshyppigheden. Det bør bemærkes, at ved enzymhæmning kan den lange

halveringstid muligvis blive yderligere forlænget, og det kan vare mere end 6 måneder med

samtidig behandling, før ny steady state opnås.

Administration af 12 g cholestyramin 1 time efter en enkeltdosis dutasterid på 5 mg havde

ingen virkning på dutasterids farmakokinetik.

Dutasterids effekt på andre lægemidlers farmakokinetik

Dutasterid har ingen effekt på farmakokinetikken for warfarin eller digoxin. Dette

indikerer, at dutasterid ikke hæmmer/ inducerer CYP2C9 eller transportøren P-

glycoprotein. In vitro-interaktionsstudier indikerer, at dutasterid ikke hæmmer enzymerne

CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP3A4.

I et lille 2-ugers studie (N=24) med raske mænd havde dutasterid (0,5 mg daglig) ingen

virkning på farmakokinetikken for tamsulosin eller terazosin. Der var heller ingen tegn på

farmakodynamisk interaktion i dette studie.

4.6

Graviditet og amning

Dutasterid "Teva B.V." er kontraindiceret til kvinder.

Fertilitet

Der er set påvirkning af spermakarakteristikken (nedsat spermatozoantal, sædvolumen og

motilitet) ved anvendelse af dutasterid til raske mænd (se pkt. 5.1). Muligheden for nedsat

mandlig fertilitet kan ikke udelukkes.

Graviditet

Som det er tilfældet med andre 5-

-reduktasehæmmere, hæmmer dutasterid omdannelsen af

testosteron til dihydrotestosteron. Udviklingen af et drengefosters ydre kønsorganer kan

derfor hæmmes, hvis det gives til en gravid kvinde (se pkt. 4.4). Små mængder dutasterid er

blevet sporet i sæd fra personer, der har fået 0,5 mg dutasterid daglig. Det vides ikke, hvorvidt

et drengefoster skulle påvirkes negativt, hvis moderen har været i kontakt med sæd fra en

person i behandling med dutasterid (risikoen er størst i de første 16 uger af graviditeten).

Som det gælder for alle 5-

-reduktasehæmmere, anbefales det at patienten bruger kondom for

at undgå at eksponere sin partner for sæd, hvis patientens partner er eller kan blive gravid.

For information om prækliniske data, se pkt. 5.3.

Amning

Det vides ikke, om dutasterid udskilles i human mælk.

56776_spc.docx

Side 4 af 15

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

På baggrund af dutasterids farmakodynamiske egenskaber forventes det ikke, at behandling

med dutasterid påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

DUTASTERID SOM MONOTERAPI

Ca. 19 % af de 2.167 patienter, som fik dutasterid i de 2-årige placebokontrollerede kliniske

fase III-studier, fik bivirkninger i løbet af det første år af behandlingen. De fleste var milde til

moderate og forekom i det reproduktive system. Der sås ingen ændringer i bivirkningsprofilen

efter yderligere 2 års open-label extension-studier.

Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kontrollerede kliniske studier og bivirkninger

indberettet efter markedsføring. Bivirkninger fra de kliniske studier er investigator-vurderede,

lægemiddelrelaterede bivirkninger (hvor forekomsten er

1 %), som er rapporteret

hyppigere hos patienter i behandling med dutasterid sammenlignet med placebo i det første år

af behandlingen. Bivirkninger efter markedsføring stammer fra spontane indberetninger, og

derfor kendes den faktiske hyppighed ikke.

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100, ≥ 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1,000, <

1/100); sjælden (≥1/10,000, ≥ 1 /1,000); meget sjælden (<1/10,000); ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhånden værende data).

Organklasser

Bivirkning

Incidens fra data i kliniske studier

Incidens i løbet af

det første år af

behandlingen

(n=2.167)

Incidens i løbet af

det andet år af

behandlingen

(n=1.744)

Det reproduktive

system og mammae

Impotens*

Ændret (nedsat) libido*

Ejakulationsforstyrrelser*

Brystsygdomme+

6,0 %

3,7 %

1,8 %

1,3 %

1,7 %

0,6 %

0,5 %

1,3 %

Immunsystemet

Allergiske reaktioner,

herunder udslæt, kløe,

nældefeber, lokalt ødem og

angioødem

Incidens vurderet ud fra data

indberettet efter markedsføring

Ikke kendt

Psykiske forstyrrelser

Nedtrykthed

Ikke kendt

Hud og subkutane

væv

Alopeci (primært tab af

kropsbehåring), hypertrikose

Ikke almindelig

Det reproduktive

system og mammae

Smerter og hævelse i testikler

Ikke kendt

* Disse seksuelle bivirkninger er associeret med dutasteridbehandling (inklusive monoterapi og

kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan fortsætte efter behandlingens ophør.

Dutasterids rolle i den fortsatte effekt er ukendt.

+ inkluderer brystømhed og brystforstørrelse.

DUTASTERID I KOMBINATION MED

-BLOKKEREN TAMSULOSIN

Data fra det 4-årige CombAT-studie, sammenlignende dutasterid 0,5 mg (n=1.623) og

tamsulosin 0,4 mg (n=1.611) en gang daglig, alene og i kombinationsbehandling,

56776_spc.docx

Side 5 af 15

(n=1.610) har vist, at incidensen af investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede

bivirkninger i løbet af første, andet, tredje og fjerde år af behandlingen er hhv. 22 %, 6 %,

4 % og 2 % for dutasterid/tamsulosin i kombinationsbehandling, 15 %, 6 %, 3 % og 2 %

for dutasterid som monoterapi og 13 %, 5 %, 2 % og 2 % for tamsulosin som monoterapi.

Den højere incidens af bivirkninger i gruppen med kombinationsbehandling i det første år

af behandlingen skyldtes en højere incidens af reproduktionsforstyrrelser, især

ejakulationsbesvær, observeret i denne gruppe.

Følgende investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger er rapporteret med en

incidens på

1 % i det første år af behandlingen i CombAT-studiet. Incidensen af disse

bivirkninger i løbet af den 4-årige behandlingsperiode vises i nedenstående tabel:

Organklasse

Bivirkning

Indicens i behandlingsperioden

År 1

År 2

År 3

År 4

Kombination

(n=1.610)

(n=1.428)

(n=1.283)

(n=1.200)

Dutasterid

(n=1.623)

(n=1.464)

(n=1.325)

(n=1.200)

Tamsulosin

(n=1.611)

(n=1.468)

(n=1.281)

(n=1.112)

Nervesystemet

Svimmelhed

Kombination

1,4 %

0,1 %

< 0,1 %

0,2 %

Dutasterid

0,7 %

0,1 %

< 0,1 %

< 0,1 %

Tamsulosin

1,3 %

0,4 %

< 0,1 %

Hjerte

Hjerteinsufficiens

(samlet

betegnelse

Kombination

0,2 %

0,4 %

0,2 %

0,2 %

Dutasterid

< 0,1 %

0,1 %

< 0,1 %

Tamsulosin

0,1 %

< 0,1 %

0,4 %

0,2 %

reproduktive

system,

mammae,

psykiske

forstyrrelser og

undersøgelser

Impotens

Kombination

6,3 %

1,8 %

0,9 %

0,4 %

Dutasterid

5,1 %

1,6 %

0,6 %

0,3 %

Tamsulosin

3,3 %

1,0 %

0,6 %

1,1 %

Ændret (nedsat)

libido

Kombination

5,3 %

0,8 %

0,2 %

Dutasterid

3,8 %

1,0 %

0,2 %

Tamsulosin

2,5 %

0,7 %

0,2 %

< 0,1 %

Ejakulations-

lidelser

Kombination

9,0 %

1,0 %

0,5 %

< 0,1 %

Dutasterid

1,5 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Tamsulosin

2,7 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Brystsygdomme

Kombination

2,1 %

0,8 %

0,9 %

0,6 %

Dutasterid

1,7 %

1,2 %

0,5 %

0,7 %

Tamsulosin

0,8 %

0,4 %

0,2 %

Kombination = dutasterid 0,5 mg en gang daglig plus tamsulosin 0,4 mg en gang daglig.

56776_spc.docx

Side 6 af 15

Den samlede betegnelse hjerteinsufficiens omfatter kongestiv hjerteinsufficiens,

hjerteinsufficiens, venstresidig hjerteinsufficiens, akut hjerteinsufficiens, kardiogent chok, akut

venstresidig hjerteinsufficiens, højresidig hjerteinsufficiens, akut højresidig hjerteinsufficiens,

ventrikel insufficiens, kardiopulmonal insufficiens, kongestiv kardiomyopati.

Disse seksuelle bivirkninger er associeret med dutasteridbehandling (inklusive monoterapi og

kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan fortsætte efter behandlingens ophør.

Dutasterids rolle i den fortsatte effekt er ukendt.

Herunder ømhed af bryst og brystforstørrelse.

ANDRE DATA

REDUCE-studiet viste en højere incidens af Gleason 8-10 prostatacancer hos mænd

behandlet med dutasterid sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4 og 5.1). Det er ikke

klarlagt, hvorvidt dutasterids reducerende effekt på prostatavolumen eller studierelaterede

faktorer påvirkede resultaterne af dette studie.

Følgende er blevet rapporteret under kliniske studier og ved anvendelse efter

markedsføring: brystcancer hos mænd (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I dutasterid-studier med frivillige er dutasterid givet i enkeltdoser på op til 40 mg/dag (80

gange den terapeutiske dosis) i 7 dage uden væsentlige sikkerhedsproblemer. I kliniske

studier har patienter modtaget doser på 5 mg daglig i 6 måneder, uden at der er set andre

bivirkninger end ved 0,5 mg. Der findes ingen specifik antidot mod dutasterid, derfor bør der i

tilfælde af mistanke om overdosering gives passende symptomatisk og understøttende

behandling.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: G 04 CB 02. Testosteron-5-alfa-reduktase inhibitorer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Dutasterid reducerer niveauet af cirkulerende dihydrotestosteron (DHT) ved at hæmme både

isoenzym type 1 og type 2 af 5-

-reduktase, som omdanner testosteron til 5-

-DHT.

56776_spc.docx

Side 7 af 15

DUTASTERID SOM MONOTERAPI

Effekt på DHT/testosteron

Reduktion af DHT er dosisafhængig og optræder inden for 1-2 uger (henholdsvis 85 % og 90

% reduktion) efter daglig indtag af dutasterid.

Hos patienter med BPH i daglig behandling med 0,5 mg dutasterid var den mediane reduktion

i serum-DHT 94 % efter 1 år og 93 % efter 2 år, og den mediane forøgelse af

serumtestosteron var 19 % efter både 1 og 2 år.

Effekt på prostatavolumen

Signifikant reduktion i prostatavolumen er set allerede 1 måned efter behandlingsstart, og

reduktionen fortsatte frem til 24. måned (p<0,001). Dutasterid medførte en gennemsnitlig

reduktion af total prostatavolumen efter 12 måneder på 23,6 % (fra 54,9 ml ved baseline til

42,1 ml) sammenlignet med en gennemsnitlig reduktion på 0,5 % (fra 54,0 ml til 53,7 ml) i

placebogruppen.

Signifikante reduktioner (p<0,001) forekom også i prostatas transitionszonevolumen allerede

efter 1 måned, og fortsættende frem til 24. måned med en gennemsnitlig reduktion på 17,8 %

(fra 26,8 ml

ved baseline til 21,4 ml) i dutasterid-gruppen sammenlignet med placebogruppen,

hvor der var en gennemsnitlig stigning på 7,9 % (fra 26,8 ml til 27,5 ml) i 12. måned. Den

reduktion, der blev observeret i prostatavolumen i løbet af de første 2 år af den dobbelt-

blindede behandling, blev opretholdt i yderligere 2 år open-label extension-studier. Reduktion

af prostatastørrelsen, medfører forbedrede symptomer og nedsat risiko for AUR og BPH-

relateret operation.

KLINISKE STUDIER

I tre primære effektstudier (2-årige, multicenter, multinationale, placebokontrollerede,

dobbeltblindede studier) blev dutasterid 0,5 mg daglig eller placebo undersøgt hos 4.325

mænd med moderate til svære symptomer på BPH, med et prostatavolumen på

30 ml og en

PSA-værdi på 1,5-10 ng/ml. Studierne blev videreført som open-label extension-studier i

yderligere 2 år, hvor alle de patienter, der stadig var i studiet, fik dutasterid i samme dosis på

0,5 mg. 37 % af de oprindeligt placebo-randomiserede patienter og 40 % af de dutasterid-

randomiserede patienter forblev i studiet i alle 4 år. De fleste (71 %) af de 2.340 patienter i

open-label extension-studierne gennemførte de yderligere 2 års open-label behandling.

De vigtigste kliniske effektparametre var American Urological Association Symptom Index

(AUA-SI), maksimalt urinflow (Q

) og forekomst af AUR og BPH-relateret operation.

AUA SI er et spørgeskema med syv spørgsmål om BPH-relaterede symptomer med et

maksimum score på 35. Ved baseline var den gennemsnitlige score ca. 17. Efter et halvt, et og

to års behandling, havde placebogruppen en gennemsnitlig bedring med henholdsvis 2,5, 2,5

og 2,3 point. Dutasterid-gruppen blev forbedret med henholdsvis 3,2, 3,8 og 4,5 point.

Forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant. Forbedringen i AUA SI fra de 2 første

års behandling blev opretholdt i de følgende 2 års open-label extension-studier.

Q

max

(maksimalt urinflow)

Den gennemsnitlige baselineværdi i studierne for Q

var ca. 10 ml/s (normal Q

ml/s). Efter 1 og 2 års behandling var flowet i placebogruppen forbedret med henholdsvis 0,8

og 0,9 ml/s mod henholdsvis 1,7 og 2,0 ml/s i dutasterid-gruppen. Forskellen mellem de to

grupper var statistisk signifikant fra første måned til to år. Den forøgelse af Q

, der

56776_spc.docx

Side 8 af 15

observeredes i de første 2 år af den dobbeltblindede behandling blev opretholdt i de følgende

2 års open-label extension-studier.

Akut urinretention og kirurgisk indgreb

Efter 2 års behandling var forekomsten af AUR 4,2 % i placebogruppen mod 1,8 % i

dutasterid-gruppen (57 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder, at

der skal behandles 42 patienter (95 % konfidensinterval 30-73) i 2 år for at undgå ét tilfælde

af AUR.

Incidensen af BPH-relateret operation efter 2 år var 4,1 % i placebogruppen og 2,2 % i

dutasterid-gruppen (48 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder, at

der skal behandles 51 patienter (95 % konfidensinterval 33-109) i 2 år for at undgå én

operation.

Hårvækst

Effekten af dutasterid på hårvækst blev ikke formelt vurderet i fase III-programmet, men 5-

reduktasehæmmere kan reducere hårtab og kan øge hårvækst hos personer med hårtab, der

skyldes reduktion i de mandlige kønshormoner (alopeci androgenica).

Thyroideafunktion

Thyroideafunktionen blev vurderet i et 1-årigt studie med raske mænd. Frie thyroxin-

niveauer var stabile under behandling med dutasterid, men TSH-værdierne var lettere

forhøjet (0,4 MCIU/ml) sammenlignet med placebo ved slutningen af behandlingen. Selv

om TSH-niveauerne var varierende, forblev de mediane TSH-intervaller (1,4-1,9

MCIU/ml) inden for normalværdierne (0,5-5/6 MCIU/ml), de frie thyroxin-niveauer

forblev stabile inden for normalværdierne, og det var gældende for både placebo- og

dutaterid-behandlingsgrupperne, at ændringerne i TSH-værdierne ikke blev betragtet som

klinisk signifikante. I alle de kliniske studier har der ikke været evidens på, at

thyroideafunktionen blev påvirket negativt af dutasterid.

Neoplasi i bryst

I de 2-årige kliniske studier, som fremskaffede 3.374 patientårs eksponering for dutasterid,

og, på registreringstidspunktet, i det 2-årige open-label extension-studie, blev der rapporteret

to tilfælde af brystcancer hos patienter, der fik dutasterid og ét tilfælde hos en patient som fik

placebo. Under de 4-årige kliniske studier CombAT og REDUCE, som leverede 17.489

patientårs eksponering over for dutasterid og 5.027 patientårs eksponering over for

kombinationen af dutasterid og tamsulosin, blev der ikke rapporteret tilfælde af brystcancer i

nogle af behandlingsgrupperne.

Det er uklart, hvorvidt der er en kausal sammenhæng mellem forekomsten af brystcancer hos

mænd og længere tids anvendelse af dutasterid.

Påvirkning af den mandlige fertilitet

Effekterne af 0,5 mg dutasterid daglig på spermakarakteristika blev evalueret hos raske

frivillige i alderen 18-52 år (n=27 dutasterid, n=23 placebo) gennem 52 ugers behandling og

24 ugers opfølgning. Efter 52 uger var den gennemsnitlige, procentvise reduktion fra baseline

for spermatozoantal, sædvolumen og motiliteten hhv. 23 %, 26 % og 18 % i dutasterid-

gruppen, efter justering for ændringer i baseline i placebogruppen.

Spermatozokoncentrationen og morfologien var upåvirket. Efter 24 ugers opfølgning var den

gennemsnitlige ændring i totalt spermatozoantal stadig 23 % under baseline. De

gennemsnitlige værdier for alle parametre til alle tidspunkter forblev konstante inden for

56776_spc.docx

Side 9 af 15

normalområdet, og mødte ikke det prædefinerede kriterium for en klinisk signifikant ændring

(30 %). Efter 52 uger var der to personer i dutasterid-gruppen med et reduceret

spermatozoantal, som var nedsat med mere end 90 % i forhold til baseline, med delvis

bedring efter 24 ugers opfølgning. Muligheden for nedsat mandlig fertilitet kan ikke

udelukkes.

DUTASTERID I KOMBINATION MED α-BLOKKEREN TAMSULOSIN

Dutasterid 0,5 mg daglig (n=1.623), tamsulosin, 0,4 mg daglig (n=1.611) eller

kombinationen af dutasterid 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1.610) blev vurderet hos

mandlige forsøgspersoner med moderate til svære symptomer på BPH, som havde en

prostata på ≥ 30 ml og en PSA-værdi i intervallet 1,5-10 ng/ml i et multinationalt,

randomiseret, dobbeltblindet multicenterstudie i parallelle grupper (CombAT-studiet). Ca.

53 % af forsøgspersonerne var tidligere behandlet med 5-α-reduktase-hæmmere eller α-

blokkere. Det primære effektendepunkt i løbet af de første 2 års behandling var ændring i

"International Prostate Symptom Score" (IPSS), der er et evalueringsskema med 8

spørgsmål, der er baseret på AUA-SI med et tillægsspørgsmål om livskvalitet. Sekundære

effektendepunkter efter 2 år inkluderede maksimalt urinflow (Q

) og prostatavolumen.

IPPS for kombinationsbehandlingen var signifikant fra 3. måned sammenlignet med

dutasterid og signifikant fra 9. måned sammenlignet med tamsulosin. Q

kombinationsbehandlingen var signifikant fra 6. måned sammenlignet med både dutasterid

og tamsulosin.

Det primære effektendepunkt efter 4 års behandling var tid til første tilfælde af AUR eller

BPH-relateret operation. Efter 4 års behandling reducerede kombinationsbehandlingen

risikoen for AUR eller BPH-relateret operation statistisk signifikant (65,8 % reduktion i

risiko p < 0,001 (95 % konfidensinterval 54,7 % til 74,1 %)) sammenlignet med tamsulosin

monoterapi. Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 4,2 % for

kombinationsbehandlingen og 11,9 % for tamsulosin (p < 0,001). Sammenlignet med

dutasterid-monoterapi reducerede kombinationsbehandlingen risikoen for AUR eller BPH-

relateret operation med 19,6 % (p=0,18 (95 % konfidensinterval – 10,9 % til 41,7 %)).

Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 4,2 % for

kombinationsbehandlingen og 5,2 % for dutasterid.

De sekundære effektendepunkter efter en behandlingsperiode på 4 år inkluderede tid til

klinisk progression (defineret som en sammensætning af: tilbagegang af IPSS med

point, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, urinvejsinfektioner (UTI) og renal

insufficiens), ændring af International Prostate Symptom Score (IPSS), maksimal

hastighed af urinflow (Q

) og prostatavolumen. Resultater efter 4 års behandling er vist

nedenfor:

Parameter

Tidspunkt

Kombinatio

n

Dutasterid

Tamsulosin

AUR eller

BPH-relateret

operation (%)

Incidens ved måned 48

11,9

Klinisk

progression*

Måned 48

12,6

17,8

21,5

56776_spc.docx

Side 10 af 15

IPSS (enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3

[16,4]

-3,8

(ml/s)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[10,9]

[10,6]

[10,7]

Prostata-

volumen (ml)

[Baseline]

Måned 48 (% ændring ift.

baseline)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6

Prostata-

volumen,

grænseområde

(ml)

[Baseline]

Måned 48 (% ændring ift.

baseline)

[27,7]

-17,9

[30,3]

26,5

[30,5]

18,2a

BPH Impact

Index (BII)

(enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8b*

[5,3]

-1,2a

IPSS

spørgsmål 8

(BPH-relateret

helbreds-

tilstand)

(enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3b

[3,6]

-1,1a

Baseline-værdier er middelværdier og ændringer i forhold til baseline er justerede middelændringer.

* Klinisk progression blev defineret som en sammensætning af: forringelse af IPSS med

4 points,

BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, UTI og renal insufficiens.

# Målt ved udvalgte centre (13 % af de randomiserede patienter).

a. Kombinationsbehandlingen opnåede signifikans (p<0,001) ift. tamsulosin ved måned 48.

b. Kombinationsbehandlingen opnåede signifikans (p<0,001) ift. dutasterid ved måned 48.

HJERTEINSUFFICIENS

I et 4-års BPH-studie af dutasterid i kombination med tamsulosin i 4.844 mænd (CombAT-

studiet) var incidensen af hjerteinsufficiens (samlet betegnelse) højere i kombinations-

gruppen (14/1.610, 0,9 %) end i hver monoterapigruppe: dutasterid (4/1.623, 0,2 %) og

tamsulosin (10/1.611, 0,6 %).

I et separat 4-års studie hos 8.231 mænd i alderen 50-75 år (REDUCE-studiet) med tidligere

negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline mellem 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd

i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd ældre end 60 år var der en

højere incidens af den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner, som fik

dutasterid 0,5 mg én gang daglig (30/4.105, 0,7 %) sammenlignet med forsøgspersoner, som

fik placebo (16/4.126, 0,4 %). En post hoc-analyse af dette studie viste en højere incidens af

den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner, der fik dutasterid sammen

med en α-blokker (12/1.152, 1,0 %), sammenlignet med forsøgspersoner, der fik dutasterid og

ingen α-blokker (18/2.953, 0,6 %), placebo og en α-blokker (1/1.399, < 0,1 %) eller placebo

og ingen α-blokker (15/2.727, 0,6 %) (se pkt. 4.4).

PROSTATACANCER OG HIGH GRADE TUMORER

I en 4-årig sammenligning af placebo og dutasterid hos 8.231 mænd i alderen 50-75 år

(REDUCE-studiet) med tidligere negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline mellem

56776_spc.docx

Side 11 af 15

2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for

mænd ældre end 60 år havde 6.706 forsøgspersoner data fra nålebiopsier (primært påkrævet

ud fra studieprotokollen) tilgængelig til at kunne bestemme Gleason score. 1.517

forsøgspersoner i studiet blev diagnosticeret med prostatacancer. Størstedelen af tilfældene af

prostatacancer, påvist ved biopsi i begge behandlingsgrupper, blev diagnosticeret som low

grade (Gleason 5-6, 70 %).

Der var en højere incidens af Gleason 8-10 prostatacancer i dutasteride-gruppen (n=29, 0,9

%) sammenlignet med placebogruppen (n=19, 0,6 %) (p=0,15). I år 1-2 var antallet af

forsøgspersoner med Gleason 8-10 cancer ens i dutasteride-gruppen (n=17, 0,5 %) og

placebogruppen (n=18, 0,5 %). I år 3-4 blev der diagnosticeret flere Gleason 8-10

cancertilfælde i dutasteride-gruppen (n=12, 0,5 %) sammenlignet med placebogruppen (n=1,

<0,1 %) (p=0,0035). Der er ingen data tilgængelig for effekten af dutasterid efter 4 år hos

mænd med risiko for prostatacancer. Procentdelen af forsøgspersoner diagnosticeret med

Gleason 8-10 cancer var konstant på tværs af studieperioderne (år 1-2 og år 3-4) i dutasteride-

gruppen (0,5 % i hver periode), mens procentdelen af forsøgspersoner diagnosticeret med

Gleason 8-10 cancer i placebogruppen var lavere i år 3-4 end i år 1-2 (henholdsvis <0,1 %

versus 0,5 %) (se pkt. 4.4). Der var ingen forskel i incidensen af Gleason 7-10 cancer

(p=0,81).

I et 4-års BHP-studie (CombAT), hvor der ifølge protokollen ikke var nogle obligatoriske

biopsier, og hvor alle diagnoser af prostatacancer var baseret på biopsier foretaget ved

mistanke om cancer, var frekvensen af Gleason 8-10 cancer for dutasterid (n=11, 0,7 %), for

tamsulosin (n=5, 0,3 %) og for kombinationsbehandling (n=5, 0,3 %).

Sammenhængen mellem dutasterid og high grade prostatacancer er ikke klarlagt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af en enkelt dosis på 0,5 mg dutasterid opnås den maksimale

serumkoncentration efter 1-3 timer. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 60 %.

Biotilgængeligheden af dutasterid påvirkes ikke af mad.

Fordeling

Dutasterid har et stort fordelingsvolumen (300-500 l) og er i høj grad bundet til

plasmaproteiner (> 99,5 %). Ved daglig dosering opnås en serumkoncentration af dutasterid

på 65 % af koncentrationen ved steady state efter 1 måned og ca. 90 % efter 3 måneder.

Serumkoncentrationen ved steady state (C

) på ca. 40 ng/ml opnås efter 6 måneder ved en

dosis på 0,5 mg én gang daglig. Gennemsnitligt 11,5 % dutasterid blev udskilt fra serum til

sæd.

Elimination

Dutasterid metaboliseres i udstrakt grad in vivo. In vitro metaboliseres dutasterid af cytokrom

P450 3A4 og 3A5 til tre monohydroxylerede metabolitter og en dihydroxyleret metabolit.

Efter oral administration af 0,5 mg dutasterid daglig indtil steady state bliver 1,0-15,4 %

(gennemsnitligt 5,4 %) af dosis udskilt uomdannet gennem fæces. Resten udskilles gennem

fæces som 4 større metabolitter, der udgør henholdsvis 39 %, 21 %, 7 % og 7 %

56776_spc.docx

Side 12 af 15

lægemiddelbeslægtet materiale, og 6 mindre metabolitter (< 5 % af hver). Kun

spormængder af uomdannet dutasterid (< 0,1 % af dosis) kan genfindes i urinen.

Elimination af dutasterid er dosisafhængig, og processen er beskrevet som to parallelle

eliminationsveje, en som mættes ved klinisk relevante koncentrationer, og en som ikke

mættes.

Ved lave serumkoncentrationer (mindre end 3 ng/ml) udskilles dutasterid hurtigt både via

den koncentrationsafhængige vej og den koncentrationsuafhængige vej. Enkeltdoser på 5

mg eller mindre viste tegn på en hurtig clearance og en kort halveringstid på 3-9 dage.

Ved gentagne doser på 0,5 mg/dag dominerer den langsommere lineære eliminationsvej,

og halveringstiden er ca. 3-5 uger.

Ældre

Dutasterids farmakokinetik blev undersøgt hos 36 raske mænd i alderen 24-87 år efter

administration af en enkeltdosis dutasterid på 5 mg. Alderen havde ingen signifikant

indflydelse på eksponering over for dutasterid, men halveringstiden var kortere hos mænd

under 50 år. Der var ikke statistisk signifikans på forskellen i halveringstiden for 50-69-

årige og gruppen over 70 år.

Nedsat nyrefunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Mindre end 0,1 % af

koncentrationen ved steady state efter 0,5 mg dutasterid er fundet i urinen. Det tyder derfor

ikke på klinisk signifikant forøget plasmakoncentration hos patienter med nedsat nyrefunktion

(se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat leverfunktion er ikke undersøgt (se pkt. 4.3).

Plasmaniveau og halveringstid forventes øget hos disse patienter, da dutasterid hovedsageligt

elimineres via metabolisme (se pkt. 4.2 og pkt. 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Aktuelle studier af generel toksicitet, genotoksicitet og karcinogenicitet viste ingen særlig

risiko for mennesker.

Reproduktionsstudier hos hanrotter har vist nedsat vægt af prostata og sædblærer, nedsat

sekretion fra de indre genitalier og tegn på nedsat fertilitet (forårsaget af den farmakologiske

virkning af dutasterid). Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.

Som med andre 5-

-reduktasehæmmere er der set feminisering af hanfostre hos rotter og

kaniner, når dutasterid blev givet i drægtighedsperioden. Der er fundet dutasterid i blodet hos

hunrotter efter parring med hanrotter, der fik dutasterid. Efter administration af dutasterid til

primater i drægtighedsperioden sås ikke feminisering af hanfostre ved væsentlig større

eksposition i blod end forventet via human sæd. Det er usandsynligt, at et drengefoster ville

blive påvirket negativt som følge af dutasterid overført via sæd.

56776_spc.docx

Side 13 af 15

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Butylhydroxytoluen (E321)

Glycerol monocaprylocaprat (type I).

Kapselskal:

Gelatine

Glycerol

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172).

Øvrige indholdsstoffer:

Triglycerider, middelkædelængde

Lecithin (kan indeholde sojaolie) (E322)

Vand, renset.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

36 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvid, uigennemsigtig PVC/PVdC-Aluminiumblisterpakning.

Pakningsstørrelser: 10, 30, 60 eller 90 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor bør kontakt med utætte kapsler undgås. Hvis det

alligevel sker, skal huden straks vaskes med vand og sæbe (se pkt. 4.4).

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

56776_spc.docx

Side 14 af 15

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

56776

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

30. september 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

27. juni 2017

56776_spc.docx

Side 15 af 15

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

17-7-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA today confirmed a voluntary recall to the consumer / user level of 29 lots of single and 51 lots of combination valsartan medicines distributed under the Actavis label in the U.S. due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical. The impurity detected in the API is N- nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking wat...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

16-7-2018

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

As a precautionary measure, the distribution firm, Major Pharmaceuticals, is issuing a nationwide voluntary recall of all lots within expiry of Valsartan which were supplied by Teva Pharmaceuticals and labeled as Major Pharmaceuticals.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

2-10-2018

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Active substance: Lamivudine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6476 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Cinqaero (Teva B.V.)

Cinqaero (Teva B.V.)

Cinqaero (Active substance: reslizumab) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6218 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3912T/18

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5214 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Active substance: rasagiline) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5108 of Mon, 30 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Active substance: fentanyl citrate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3013 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/1369/201704

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Active substance: pramipexole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2775 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Active substance: Arsenic trioxide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2778 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety