Dutasteride "Orion"
Primær information
- Handelsnavn:
- Dutasteride "Orion" 0,5 mg kapsler, bløde
- Aktiv bestanddel:
- DUTASTERID
- Tilgængelig fra:
- Cipla Europe NV
- ATC-kode:
- G04CB02
- INN (International Name):
- dutasteride
- Dosering:
- 0,5 mg
- Lægemiddelform:
- kapsler, bløde
- Brugt til:
- Mennesker
- Medicin typen:
- Allopatiske stof
Dokumenter
- for sundhedspersonale:
- Produktresumé
-
- for den brede offentlighed:
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Lokation
- Fås i:
-
Danmark
- Sprog:
- dansk
Andre oplysninger
Status
- Kilde:
- Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
- Autorisationsnummer:
- 52832
- Sidste ændring:
- 22-02-2018
Produktresumé: dosering, interaktioner, bivirkninger
17. maj 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Dutasteride "Orion", bløde kapsler
0.
D.SP.NR.
28879
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Dutasteride "Orion"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver blød kapsel indeholder 0,5 mg dutasterid.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Allurarødt
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Bløde kapsler
Klar, olieagtig, farveløs opløsning indkapslet i gul, uigennemsigtig, aflang, blød
gelatinekapsel med en længde på 19,7 mm ± 1,5 mm og bredde på 6,70 mm ± 1 mm, med
"DU" præget med rødt blæk på langs af kapslens ene side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af moderate til svære symptomer på benign prostatahyperplasi (BPH).
Nedsættelse af risikoen for akut urinretention (AUR) og operation hos patienter med
moderate til svære symptomer på BPH.
Oplysninger om behandlingseffekt og patientgrupper, der indgik i de kliniske
undersøgelser, kan ses i pkt. 5.1.
52832_spc.docx
Side 1 af 15
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Voksne (inklusive ældre)
Den anbefalede dosis af dutasterid er en kapsel (0,5 mg) peroral en gang daglig. Kapslerne
skal sluges hele og ikke tygges eller åbnes, da kontakt med kapslens indhold kan resultere i
irritation af svælgets slimhinde. Kapslerne kan tages med eller uden mad. Selvom
forbedring kan indtræde tidligt, kan det vare op til et halvt år, før effekten af behandlingen
viser sig. Dosisjustering hos ældre er ikke påkrævet.
Nedsat nyrefunktion
Dutasterids farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Dosisjustering
forudses ikke hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).
Nedsat leverfunktion
Dutasterids farmakokinetik ved nedsat leverfunktion er ikke undersøgt og der bør derfor
udvises forsigtighed ved behandling af patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion
(se pkt. 4.4 og 5.2). Hos patienter med svært nedsat leverfunktion er dutasterid
kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Pædiatrisk population
Dutasterid er kontraindiceret til børn og unge (se pkt. 4.3 og 4.6).
Administration
Dutasterid kan administreres alene eller i kombination med alfa-blokkeren tamsulosin
(0,4 mg) (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).
4.3
Kontraindikationer
Dutasterid er kontraindiceret hos:
kvinder og børn og unge (se pkt. 4.6).
patienter med overfølsomhed over for dutasterid, andre 5-
-reduktasehæmmere eller
nogen af de andre hjælpestoffer anført i pkt. 6.1.
patienter med svær nedsat leverfunktion.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Kombinationsbehandling skal ordineres efter omhyggelig vurdering af fordele og ulemper
pga. eventuelt øget risiko for bivirkninger (herunder hjerteinsufficiens), og efter at andre
behandlingsmuligheder, herunder monoterapi (se pkt. 4.2), er blevet overvejet.
Hjerteinsufficiens
I to 4-årige kliniske undersøgelser var hyppigheden af hjerteinsufficiens (en betegnelse for
forskellige indberettede bivirkninger, primært hjerteinsufficiens og kongestiv
hjerteinsufficiens) højere hos patienter, der fik en kombination af dutasterid og en
blokker, primært tamsulosin, end hos de patienter, der ikke fik den kombination. I disse to
undersøgelser var forekomsten af hjerteinsufficiens lav (≤ 1 %) og varierede mellem
undersøgelserne (se pkt. 5.1).
Effekt på prostata-specifikt antigen (PSA) og detektion af prostatacancer
Digital rektalundersøgelse og andre udredninger for prostatacancer bør foretages på
patienter, før behandling indledes med dutasterid og regelmæssigt herefter.
52832_spc.docx
Side 2 af 15
Koncentration af prostata-specifikt antigen (PSA) i serum er vigtig ved påvisning af
prostatacancer. Dutasterid medfører et fald i gennemsnitligt serum-PSA på omkring 50 %
efter 6 måneders behandling.
Patienter, som er i behandling med dutasterid, bør få fastsat en nyt PSA-baseline efter 6
måneders behandling med dutasterid. Det anbefales derefter at overvåge PSA-værdierne
regelmæssigt. Enhver bekræftet forhøjelse af laveste PSA-niveau under behandling med
dutasterid kan signalere tilstedeværelse af prostatacancer (særlig højmalign cancer) eller
manglende overholdelse af behandling med dutasterid og bør evalueres nøje, også selv om
disse værdier stadig er inden for normalområdet for mænd, der ikke tager en 5-
reduktasehæmmer (se pkt. 5.1). Under vurderingen af en PSA-værdi hos en patient i
behandling med dutasterid skal den sammenlignes med tidligere PSA-værdier.
Behandling med dutasterid interfererer ikke med brug af PSA som et redskab til hjælp med
diagnosticering af prostatacancer efter bestemmelse af en ny baseline (se pkt. 5.1).
Total serum-PSA vender tilbage til baseline inden for 6 måneder efter seponering.
Forholdet mellem frit og totalt PSA forbliver konstant under behandling med dutasterid.
Hvis lægen vælger at anvende procentsatsen af frit PSA til at diagnosticere prostatacancer
hos mænd i behandling med dutasterid, så er justering af værdien ikke nødvendig.
Prostatacancer og højmaligne tumorer
Resultater fra en klinisk undersøgelse (REDUCE-studiet) af mænd med øget risiko for
prostatacancer viste en højere forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer hos mænd i
behandling med dutasterid sammenlignet med placebo. Der er ingen klar sammenhæng
mellem dutasterid og højmalign prostatacancer. Mænd i behandling med dutasterid skal
regelmæssigt vurderes for risiko for prostatacancer, herunder måling af PSA (se pkt. 5.1).
Utætte kapsler
Dutasterid absorberes igennem huden. Derfor skal kvinder, børn og unge undgå kontakt
med utætte kapsler (se pkt. 4.6). Hvis der sker kontakt med utætte kapsler, så skal huden
straks vaskes med vand og sæbe.
Nedsat leverfunktion
Dutasterid er ikke undersøgt hos patienter med leversygdom. Forsigtighed bør udvises ved
behandling af patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).
Neoplasi i bryst
Der er blevet rapporteret om brystcancer hos mænd i behandling med dutasterid i kliniske
undersøgelser (se pkt. 5.1). Læger bør instruere deres patienter i omgående at rapportere
ændringer i deres brystvæv som f.eks. knuder eller udflåd fra brystvorten. Det er på
nuværende tidspunkt uklart, hvorvidt der er en kausal sammenhæng mellem forekomsten
af brystcancer hos mænd og længere tids anvendelse af dutasterid.
Denne medicin indeholder allurarød, som kan forårsage allergiske reaktioner.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Se pkt. 4.4 for oplysninger om nedsatte PSA-værdier under behandling med dutasterid og
vejledning om detektion af prostatacancer.
52832_spc.docx
Side 3 af 15
Andre lægemidlers virkning på dutasterids farmakokinetik
Anvendt sammen med CYP3A4- og/eller P-glycoproteinhæmmere:
Dutasterid udskilles hovedsageligt via metabolisme. In vitro-undersøgelser viser, at denne
metabolisme katalyseres af CYP3A4 og CYP3A5. Der er ikke foretaget
interaktionsundersøgelser med potente CYP3A4-hæmmere. Dog viste en farmakokinetisk
undersøgelse hos et fåtal af patienter, som samtidig var i behandling med verapamil eller
diltiazem (moderate hæmmere af CYP3A4 og P-glycoprotein), at serumkoncentrationerne
af dutasterid gennemsnitlig var 1,6-1,8 gange højere end hos andre patienter.
Dutasterids serumkoncentrationer kan øges ved langtidskombination af dutasterid med
potente hæmmere af CYP3A4 (f.eks. ritonavir, indinavir, nefazodon, itraconazol,
ketoconazol givet oralt). Det er ikke sandsynligt, at øget koncentration af dutasterid fører
til øget hæmning
5-α-reduktase. Hvis der forekommer bivirkninger, kan det dog
overvejes at nedsætte doseringshyppighed. Ved enzymhæmning kan den lange
halveringstid muligvis blive yderligere forlænget, og det kan tage mere end 6 måneder af
samtidig behandling, før ny steady-state opnås.
Administration af 12 g cholestyramin 1 time efter en enkeltdosis dutasterid på 5 mg havde
ingen effekt på dutasterids farmakokinetik.
Dutasterids virkning på andre lægemidlers farmakokinetik
Dutasterid har ingen effekt på farmakokinetikken af warfarin eller digoxin. Dette indikerer,
at dutasterid ikke hæmmer eller inducerer CYP2C9 eller transporter-P-glycoprotein. In
vitro-interaktionsundersøgelser indikerer, at dutasterid ikke hæmmer enzymerne CYP1A2,
CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 eller CYP3A4.
In vitro bliver dutasterid ikke metaboliseret af humant cytocrom P450 isoenzymer
CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 og CYP2D6.
I en lille 2-ugers undersøgelse (N=24) hos raske mænd havde dutasterid (0,5 mg daglig)
ingen virkning på farmakokinetikken for tamsulosin eller terazosin. Der var heller ingen
tegn på farmakodynamisk interaktion i denne undersøgelse.
4.6
Graviditet og amning
Dutasterid er kontraindiceret til kvinder.
Fertilitet
Der er set påvirkning af spermakvaliteten (nedsat spermatozoantal, volumen og
bevægelighed) ved anvendelse af dutasterid hos raske mænd (se pkt. 5.1). Muligheden for
nedsat mandlig fertilitet kan ikke udelukkes.
Graviditet
Dutasterid hæmmer, som andre 5-
-reduktasehæmmere, omdannelsen af testosteron til
dihydrotestosteron. Udviklingen af et drengefosters ydre kønsorganer kan derfor hæmmes,
hvis det gives til en gravid kvinde (se pkt. 4.4). Små mængder dutasterid er blevet sporet i
sæd fra personer, der har fået dutasterid 0,5 mg daglig. Det vides ikke om et drengefoster
skulle påvirkes negativt, hvis moderen har været i kontakt med sæd fra en person i
behandling med dutasterid (risikoen er størst i de første 16 uger af graviditeten).
52832_spc.docx
Side 4 af 15
Som det gælder for alle 5-
-reduktasehæmmere, anbefales det at bruge kondom, hvis
patientens partner er eller kan blive gravid.
Se pkt. 5.3. for yderligere oplysninger om prækliniske data.
Amning
Det vides ikke, om dutasterid udskilles i modermælk.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
På baggrund af dutasterids farmakodynamiske egenskaber er der intet der tyder på, at
dutasterid påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Dutasterid som monoterapi
Ca. 19 % af de 2167 patienter, som fik dutasterid i de 2-årige placebokontrollerede kliniske
undersøgelser i fase III, fik bivirkninger i løbet af det første år af behandlingen. De fleste
var milde til moderate og forekom i det reproduktive system. Der sås ingen ændringer i
bivirkningsprofilen efter yderligere 2 års åbne undersøgelser.
Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kontrollerede, kliniske undersøgelser og
bivirkninger indberettet efter markedsføring. Bivirkninger fra de kliniske undersøgelser er
investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger (hvor forekomsten er > 1 %),
som er rapporteret hyppigere hos patienter i behandling med dutasterid end med placebo i
det første år af behandlingen. Bivirkninger efter markedsføring stammer fra spontane
indberetninger, og derfor kendes den faktiske hyppighed ikke:
Meget almindelig (≥1/10), Almindelig (≥1/100 til < 1/10), Ikke almindelig (≥1/1.000 til
<1/100), Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), Meget sjælden (≥1/10.000), Ikke kendt (kan
ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)
Organklasser
Bivirkning
Hyppighed i kliniske undersøgelser
Forekomst i løbet af
det første år af
behandlingen (n=2167)
Forekomst i løbet af
det andet år af
behandlingen
(n=1744)
Det reproduktive
system og mammae
Impotens
6,0 %
1,7 %
Ændret (nedsat) libido
3,7 %
0,6 %
Ejakulationsbesvær
1,8 %
0,5 %
Brystsygdomme
1,3 %
1,3 %
Immunsystemet
Allergiske reaktioner,
herunder udslæt, kløe,
nældefeber, lokalt ødem
og angioødem
Hyppighed vurderet ud fra data indberettet
efter markedsføring
Ikke kendt
Psykiske
Nedtrykthed
Ikke kendt
52832_spc.docx
Side 5 af 15
forstyrrelser
Hud og subkutane
væv
Alopeci (primært tab af
kropsbehåring),
hypertrikose
Ikke almindelig
Det reproduktive
system og mammae
Testikulær smerte og
hævelse
Ikke kendt
* Disse seksuelle bivirkninger er forbundet med dutasteridbehandling (herunder
monoterapi og i kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan vedvare efter
behandlingsophør. Dutasterids rolle i denne vedholdenhed er ukendt.
+ omfatter brystspænding og brystforstørrelse
Dutasterid i kombination med α-blokkeren tamsulosin
Data fra den 4-årige CombAT-undersøgelse hvor dutasterid 0,5 mg (n=1623) og
tamsulosin 0,4 mg (n=1611) en gang daglig, alene og i kombinationsbehandling, (n=1610)
har vist, at hyppigheden af investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger i
løbet af første, andet, tredje og fjerde år af behandlingen er hhv. 22 %, 6 %, 4 % og 2 % for
dutasterid/tamsulosin i kombinationsbehandling, 15 %, 6 %, 3 % og 2 % for dutasterid som
monoterapi og 13 %, 5 %, 2 % og 2 % for tamsulosin som monoterapi. Den højere
hyppighed af bivirkninger i gruppen med kombinationsbehandling i det første år af
behandlingen skyldtes en højere hyppighed af reproduktionsforstyrrelser, især
ejakulationsbesvær, i denne gruppe.
Følgende investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger er rapporteret med en
hyppighed på > 1 % i det første år af behandlingen i CombAT-undersøgelsen; hyppigheden
af disse bivirkninger i løbet af den 4-årige behandlingsperiode vises i nedenstående tabel:
Systemorganklass
e
Bivirkning
Hyppighed i behandlingsperioden
År 1
År 2
År 3
År 4
Kombination
(n=1610)
(n=1428)
(n=1283)
(n=1200)
Dutasterid
(n=1623)
(n=1464)
(n=1325)
(n=1200)
Tamsulosin
(n=1611)
(n=1468)
(n=1281)
(n=1112)
Nervesystemet
Svimmelhed
Kombination
1,4 %
0,1 %
<0,1 %
0,2 %
Dutasterid
0,7 %
0,1 %
<0,1 %
<0,1 %
Tamsulosin
1,3%
0,4 %
<0,1 %
Hjerte
Hjertesvigt
(fællesbetegnelse
Kombination
0,2 %
0,4 %
0,2 %
0,2 %
Dutasterid
<0,1 %
0,1 %
<0,1 %
Tamsulosin
0,1 %
<0,1 %
0,4 %
0,2 %
Det reproduktive
system og
mammae, psykiske
forstyrrelser,
undersøgelser
Impotens
Kombination
6,3 %
1,8 %
0,9 %
0,4 %
Dutasterid
5,1 %
1,6 %
0,6 %
0,3 %
Tamsulosin
3,3 %
1,0 %
0,6 %
1,1 %
Ændret (nedsat) libido
52832_spc.docx
Side 6 af 15
Kombination
5,3 %
0,8 %
0,2 %
Dutasterid
3,8 %
1,0 %
0,2 %
Tamsulosin
2,5 %
0,7 %
0,2 %
<0,1 %
Ejakulationsbesvær
Kombination
9,0 %
1,0 %
0,5 %
<0,1 %
Dutasterid
1,5 %
0,5 %
0,2 %
0,3 %
Tamsulosin
2,7 %
0,5 %
0,2 %
0,3 %
Brystsygdomme
Kombination
2,1 %
0,8 %
0,9 %
0,6 %
Dutasterid
1,7 %
1,2 %
0,5 %
0,7 %
Tamsulosin
0,8 %
0,4 %
0,2 %
Kombination = dutasterid 0,5 mg en gang dagligt plus tamsulosin 0,4 mg en gang dagligt.
Fællesbetegnelsen for hjerteinsufficiens omfatter kongestiv hjerteinsufficiens, hjerteinsufficiens,
venstresidig hjerteinsufficiens, akut hjerteinsufficiens, kardiogent shock, akut venstresidig
hjerteinsufficiens, højresidig hjerteinsufficiens, akut højresidig hjerteinsufficiens, ventrikel
insufficiens, kardiopulmonal insufficiens, kongestiv kardiomyopati.
Disse seksuelle bivirkninger er associeret med dutasteridbehandling (herunder monoterapi og i
kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan vedvare efter behandlingsophør.
Dutasterids rolle i denne persistens er ukendt.
Omfatter brystspænding og brystforstørrelse
Andre data
Resultater fra REDUCE-undersøgelsen viste en højere forekomst af Gleason 8-10
prostatacancer i dutasteridbehandlede mænd sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4 og
5.1). Det er ikke klarlagt, hvorvidt dutasterids reducerende virkning på prostatavolumen
eller studierelaterede faktorer påvirkede resultaterne af dette studie.
Følgende er blevet rapporteret i kliniske undersøgelser samt efter markedsføring:
brystcancer hos mænd (se pkt. 4.4).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
I undersøgelser med frivillige er dutasterid givet i enkeltdoser på op til 40 mg/dag (80
gange den terapeutiske dosis) i 7 dage uden særlige sikkerhedsproblemer. I kliniske
undersøgelser har patienter modtaget doser på 5 mg daglig i 6 måneder, uden at der er set
andre bivirkninger end ved 0,5 mg. Der er ingen specifik antidot mod dutasterid, derfor bør
der i tilfælde af mistanke om overdosering gives passende symptomatisk og understøttende
behandling.
52832_spc.docx
Side 7 af 15
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: G 04 CB 02. Testosteron-5-alpha-reduktasehæmmere.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Dutasterid reducerer niveauet af cirkulerende dihydrotestosteron (DHT) ved at hæmme
både isoenzym type 1 og type 2 af 5-
-reduktase, som omdanner testosteron til 5
-DHT.
Dutasterid som monoterapi
Virkning på DHT/Testosteron
Reduktion af DHT er dosisafhængig og optræder inden for 1-2 uger (henholdsvis 85 % og
90 % reduktion) efter daglig indtagelse af dutasterid.
Hos patienter med BPH i behandling med 0,5 mg dutasterid daglig, var den gennemsnitlige
reduktion i serum-DHT 94 % efter 1 år og 93 % efter 2 år, og det gennemsnitlige øgede
indhold af testosteron i serum var 19 % efter både 1 og 2 år.
Virkning på prostatavolumen
Signifikant reduktion i prostatavolumen er set allerede en måned efter behandlingsstart, og
reduktionen fortsatte frem til 24. måned (p<0,001). Efter 12 måneder på dutasterid sås en
gennemsnitlig reduktion på 23,6 % (fra 54,9 ml som baseline til 42,1 ml) sammenlignet
med en gennemsnitlig reduktion på 0,5 % (fra 54,0 ml til 53,7 ml) i placebogruppen.
Signifikante reduktioner (p<0,001) forekom også i prostatas transitionszonevolumen
allerede efter en måned, og de fortsætter frem til 24. måned, med en gennemsnitlig
reduktion på 17,8 % (fra 26,8 ml som baseline til 21,4 ml) i dutasterid-gruppen
sammenlignet med placebogruppen, hvor der var en gennemsnitlig stigning på 7,9 % (fra
26,8 ml til 27,5 ml) i 12. måned. Den reduktion, der sås af prostata i løbet af de første 2 år
af den dobbeltblindede behandling, blev opretholdt i de følgende 2 år i åbne
opfølgningsstudier. Når prostata reduceres, mindskes både symptomerne og risikoen for
AUR og BPH-relateret operation.
Klinisk virkning og sikkerhed
I tre primære, 2-årige, multicenter, multinationale, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede
effektstudier blev dutasterid 0,5 mg/dag undersøgt over for placebo hos 4.325 mænd med
moderate til svære symptomer på BPH, med et prostatavolumen på
30 ml og en PSA-
værdi på 1,5-10 ng/ml. Disse undersøgelser blev videreført som åbne studier i yderligere 4
år, hvor alle de patienter, der stadig var i studiet, fik dutasterid i samme dosis på 0,5 mg.
37 % af de oprindeligt randomiserede patienter som fik placebo og 40 % af de dutasterid-
randomiserede patienter forblev i studiet i alle 4 år. De fleste (71 %) af de 2.340 patienter i
de åbne opfølgningsstudier gennemførte de 2 års supplerende behandling.
De vigtigste kliniske effektparametre var American Urological Association Symptom
Index (AUA-SI), maksimalt urinflow (Q
) og forekomst af AUR og BPH-relateret
operation.
52832_spc.docx
Side 8 af 15
AUA SI er et spørgeskema med syv spørgsmål om BPH-relaterede symptomer. Det højeste
opnåelige pointtal er 35. Udgangsværdien (baseline) var gennemsnitligt ca. 17. Efter seks
måneders, et og to års behandling blev placebogruppen gennemsnitlig forbedret med
henholdsvis 2,5, 2,5 og 2,3 point. Dutasterid-gruppen blev forbedret med henholdsvis 3,2,
3,8 og 4,5 point. Forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant. Forbedringen i
AUA SI fra de 2 første års dobbeltblindede behandling blev opretholdt i de følgende 2 års
åbne opfølgningsstudier.
Q
max
(maksimale urinflow)
Undersøgelsernes gennemsnitlige baseline for Q
var ca. 10 ml/s (normal Q
15 ml/s). Efter et og to års behandling var flowet i placebogruppen forbedret med
henholdsvis 0,8 og 0,9 ml/s mod henholdsvis 1,7 og 2,0 ml/s i Dutasterid-gruppen.
Forskellen mellem de to grupper var statistisk signifikant fra første måned til 24. måned.
Det øgede Q
, der sås i de første 2 år af den dobbeltblindede behandling, fortsatte i de
følgende 2 års åbne studier.
Akut urinretention og kirurgiske indgreb
Efter to års behandling var forekomsten af AUR 4,2 % i placebogruppen mod 1,8 % i
dutasterid-gruppen (57 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder,
at 42 patienter (95 % konfidensinterval 30-73) skal behandles i to år for at undgå ét tilfælde
af AUR.
BPH-relateret operation efter to år blev foretaget hos 4,1 % i placebogruppen og hos 2,2 %
i dutasterid-gruppen (48 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder,
at 51 patienter (95 % konfidensinterval 33-109) skal behandles i to år for at undgå en
operation.
Hårvækst
Dutasterids virkning på hårvækst blev ikke formelt vurderet i fase III studier, men 5-
reduktasehæmmere kan dog reducere hårtab og kan øge hårvæksten hos personer med
hårtab, der skyldes reduktion i de mandlige kønshormoner (alopeci androgenica).
Thyroideafunktionen
Thyreoideafunktionen blev vurderet i et 1-årigt studie hos raske mænd. Frie
thyroxinværdier var stabile under behandling med dutasterid, men TSH-værdierne var
lettere forhøjet (0,4 MCIU/ml) i forhold til placeboværdierne ved slutningen af
behandlingen. Selv om TSH-værdierne varierede, forblev de gennemsnitlige TSH-
intervaller (1,4-1,9 MCIU/ml) inden for normalværdierne (0,5-5/6 MCIU/ml), de frie
thyroxinværdier forblev stabile inden for normalværdierne, og det var gældende for både
placebo- og behandlingsgrupperne, at ændringerne i TSH-værdierne ikke blev betragtet
som klinisk signifikante. Der har ikke i nogen af de kliniske studier været tegn på, at
thyreoideafunktionen blev påvirket af dutasterid.
Neoplasi i bryst
I de 2-årige kliniske studier af dutasterid, som svarede til over 3.374 patientår, og på
starttidspunktet for åben anvendelse af dutasterid i yderligere 2 år, var der rapporteret to
tilfælde af brystcancer hos patienter, der fik dutasterid og ét tilfælde hos en patient på
placebo. Under de 4-årige kliniske studier CombAT og REDUCE, svarende til 17.489
patientårs eksponering over for dutasterid og 5.027 patientårs eksponering over for
kombinationen af dutasterid og tamsulosin, blev der ikke rapporteret tilfælde af brystcancer
i nogle af behandlingsgrupperne.
52832_spc.docx
Side 9 af 15
Det er på nuværende tidspunkt uklart, hvorvidt der er en kausal sammenhæng mellem
forekomsten af brystcancer hos mænd og længere tids anvendelse af dutasterid.
Påvirkning af den mandlige fertilitet
Man har vurderet virkningen af dutasterid 0,5 mg daglig på kvaliteten af sperma fra raske
frivillige i alderen 18-52 år (n=27 dutasterid, n=23 placebo) i 52 uger med behandling og
24 ugers opfølgning. Efter 52 uger var den gennemsnitlige reduktion i forhold til baseline-
værdierne for spermatozoantal, volumen og bevægelighed hhv. 23 %, 26 % og 18 % i
dutasteridgruppen, justeret for ændringer i baseline-værdierne i placebogruppen.
Spermatozokoncentrationen og morfologien var normale. Efter 24 ugers opfølgning var
den gennemsnitlige ændring i totalt spermatozoantal stadig 23 % under baseline. De
gennemsnitlige værdier for alle parametre forblev konstante inden for normalområdet og
var under det prædefinerede kriterie for en klinisk signifikant ændring (30 %). Efter 52
uger var der dog to personer i dutasteridgruppen med et nedsat spermatozoantal, som var
nedsat med mere end 90 % i forhold til baseline, med delvis normalisering efter 24 ugers
opfølgning. Muligheden for nedsat mandlig fertilitet kan ikke udelukkes.
Dutasterid i kombination med α-blokkeren tamsulosin
Dutasterid 0,5 mg daglig (n=1.623), tamsulosin, 0,4 mg daglig (n=1.611) eller
kombinationen af dutasterid 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1.610) blev vurderet hos
mandlige forsøgspersoner med moderate til svære symptomer på BPH, som havde en
prostata på
30 ml og en PSA-værdi i intervallet 1,5-10 ng/ml i et multinational,
randomiseret, dobbelt-blindet multicenterstudie i parallelle grupper (CombAT studiet). Ca.
53 % af forsøgspersonerne var tidligere behandlet med 5-α-reduktase-hæmmere eller α-
blokkere. Det primære effektendepunkt i løbet af de første 2 års behandling var ændring i
”International Prostate Symptom Score” (IPSS), der er et evalueringsskema med 8
spørgsmål baseret på AUA-SI med et tillægsspørgsmål om livskvalitet. Sekundære
effektslutpunkter efter 2 år inkluderede maksimalt urinflow (Q
) og prostatavolumen.
IPPS af kombinationsbehandlingen var signifikant fra 3. måned sammenlignet med
dutasterid og signifikant fra 9. måned sammenlignet med tamsulosin. Q
kombinationsbehandlingen var signifikant fra 6. måned sammenlignet med både dutasterid
og tamsulosin.
Det primære effektslutpunkt efter 4 års behandling var tid til første tilfælde af AUR eller
BPH-relateret operation. Efter 4 års behandling reducerede kombinationsbehandlingen
statistisk signifikant risikoen for AUR eller BPH-relateret operation (65,8 % reduktion i
risiko p<0,001 [95 % konfidensinterval 54,7 % til 74,1 %]) sammenlignet med tamsulosin
monoterapi. Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 4,2 % for
kombinationsbehandlingen og 11,9 % for tamsulosin (p<0,001). Sammenlignet med
dutasterid monoterapi, reducerede kombinationsbehandlingen risikoen for AUR eller BPH-
relateret operation med 19,6 % (p=0,18 [95 % konfidensinterval – 10,9 % til 41,7 %]).
Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 4,2 % for
kombinationsbehandlingen og 5,2 % for dutasterid.
De sekundære effektslutpunkter efter en behandlingsperiode på 4 år inkluderede tid til
klinisk progression (defineret som en sammensætning af: tilbagegang af IPSS med
point, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, urinvejsinfektioner (UTI) og renal
insufficiens), ændring af International Prostate Symptom Score (IPSS), maksimal
52832_spc.docx
Side 10 af 15
hastighed af urinflow (Q
) og prostatavolumen. Resultater efter 4 års behandling er
beskrevet nedenfor:
Parameter
Tidspunkt
Kombination
Dutasterid
Tamsulosin
AUR eller BPH-
relateret operation
Forekomst ved måned 48
11.9a
Klinisk
progression* (%)
Måned 48
12,6
17,8b
21,5a
IPSS (enheder)
[Baseline]
Måned 48 (ændring ift.
baseline)
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3.8a
(ml/s)
[Baseline]
Måned 48 (ændring ift.
baseline)
[10,9]
[10,6]
[10,7]
0.7a
Prostatavolumen
(ml)
[Baseline]
Måned 48 (% ændring ift.
baseline)
[54,7]
-27,3
[54,6]
-28,0
[55,8]
+4.6a
Prostatavolumen
grænseområde
(ml)#
[Baseline]
Måned 48 (% ændring ift.
baseline)
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18.2a
BPH Impact Index
(BII) (enheder)
[Baseline]
Måned 48 (ændring ift.
baseline)
[5,3]
-2,2
[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1.2a
IPSS spørgsmål 8
(BPH-relateret
helbredstilstand)
(enheder)
[Baseline]
Måned 48 (ændring ift.
baseline)
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1.1a
Baseline-værdier er middelværdier og ændringer i forhold til baseline er justerede
middelændringer.
* Klinisk progression blev defineret som en sammensætning af: tilbagegang af IPSS med
points, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, UTI og renal insufficiens.
# Målt ved udvalgte centre (13 % af de randomiserede patienter).
a. Kombinationsbehandlingen opnåede signifikans (p<0,001) ift. tamsulosin ved måned 48.
b. Kombinationsbehandlingen opnåede signifikans (p<0,001) ift. dutasterid ved måned 48.
Hjertesvigt
I et 4-års BPH-studie af dutasterid i kombination med tamsulosin hos 4.844 mænd
(CombAT studiet) var forekomsten af hjerteinsufficiens (samlet betegnelse) højere i
kombinationsgruppen (14/1.610, 0,9 %) end i hver monoterapigruppe: Dutasterid (4/1.623,
0,2 %) og tamsulosin (10/1.611, 0,6 %).
I et separat 4-års studie hos 8.231 mænd i alderen 50-75 år med tidligere negativ biopsi for
prostatacancer og PSA-baseline mellem 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd i alderen 50-60
år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd ældre end 60 år (REDUCE studiet), var
der en højere forekomst af den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner,
som fik dutasterid 0,5 mg én gang daglig (30/4.105, 0,7 %) sammenlignet med
forsøgspersoner, som fik placebo (16/4.126, 0,4 %). En post-hoc analyse af dette studie
viste en højere forekomst af den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner,
52832_spc.docx
Side 11 af 15
der fik dutasterid sammen med en α-blokker (12/1.152, 1,0 %), sammenlignet med
forsøgspersoner, der fik dutasterid og ingen α-blokker (18/2.953, 0,6 %), placebo og en α-
blokker (1/1.399, < 0,1 %) eller placebo og ingen α-blokker (15/2.727, 0,6 %). (Se pkt.
4.4).
Prostatacancer og højmaligne tumorer
I en 4-årig sammenligning af placebo og dutasterid hos 8.231 mænd i alderen 50-75 år med
tidligere negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline mellem 2,5 ng/ml og
10,0 ng/ml for mænd i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd
ældre end 60 år (REDUCE studiet), havde 6.706 forsøgspersoner data fra nålebiopsier
(primært påkrævet ud fra studieprotokollen) tilgængelig til at kunne bestemme Gleason
score. 1.517 forsøgspersoner i studiet blev diagnosticeret med prostatacancer. Størstedelen
af tilfældene af prostatacancer, påvist ved biopsi i begge behandlingsgrupper, blev
diagnosticeret som lavmaligne (Gleason 5-6, 70 %).
Der var en højere forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer i dutasterid-gruppen (n=29,
0,9 %) sammenlignet med placebogruppen (n=19, 0,6 %) (p=0,15). I år 1-2 var antallet af
forsøgspersoner med Gleason 8-10 cancer ens i dutasterid-gruppen (n=17, 0,5 %) og
placebogruppen (n=18, 0,5 %). I år 3-4 blev der diagnosticeret flere Gleason 8-10
cancertilfælde i dutasterid-gruppen (n=12, 0,5 %) sammenlignet med placebogruppen
(n=1, <0,1 %) (p=0,0035). Der er ingen data tilgængelige for virkningen af dutasterid efter
4 år hos mænd med risiko for prostatacancer. Procentdelen af forsøgspersoner
diagnosticeret med Gleason 8-10 cancer var konstant på tværs af studieperioderne (år 1-2
og år 3-4) i dutasterid-gruppen (0,5 % i hver periode), mens procentdelen af
forsøgspersoner diagnosticeret med Gleason 8-10 cancer i placebogruppen var lavere i år
3-4 end i år 1-2 (henholdsvis <0,1 % versus 0,5 %) (se pkt. 4.4). Der var ingen forskel i
forekomsten af Gleason 7-10 cancer (p=0,81).
I et 4-års BHP-studie (CombAT) hvor der ifølge protokollen ikke var nogle obligatoriske
biopsier og hvor alle diagnoser af prostatacancer var baseret på biopsier foretaget ved
mistanke om cancer, var frekvensen af Gleason 8-10 cancer for dutasterid (n=11, 0,7 %),
for tamsulosin (n=5, 0,3 %) og for kombinationsbehandling (n=5, 0,3 %).
Der er dog ingen klar sammenhæng mellem dutasterid og højmalign prostatacancer.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Efter peroral administration af en enkelt dosis på 0,5 mg dutasterid opnås den maksimale
serumkoncentration efter 1-3 timer. Den absolutte biotilgængelighed er cirka 60 %.
Biotilgængeligheden af dutasterid påvirkes ikke af mad.
Fordeling
Dutasterid har et stort fordelingsvolumen (300-500 l) og er i høj grad bundet til
plasmaproteiner (>99,5 %). Ved daglig dosering opnås en serumkoncentration af dutasterid
på 65 % af koncentrationen ved steady state efter 1 måned og ca. 90 % efter 3 måneder.
Serumkoncentrationen ved steady state (C
) på ca. 40 ng/ml opnås efter 6 måneder ved en
dosis på 0,5 mg en gang daglig. Gennemsnitligt 11,5 % dutasterid blev udskilt fra serum til
sæd.
Elimination
52832_spc.docx
Side 12 af 15
Dutasterid metaboliseres i udstrakt grad in vivo. In vitro metaboliseres dutasterid af
cytochrom P450 3A4 og 3A5 til tre monohydroxylerede metabolitter og en dihydroxyleret
metabolit.
Efter peroral administration af 0,5 mg dutasterid daglig indtil steady-state bliver 1,0-
15,4 % (i gennemsnit 5,4 %) af dosis udskilt uomdannet gennem fæces. Resten udskilles
gennem fæces som 4 større metabolitter, der udgør henholdsvis 39 %, 21 %, 7 % og 7 %
lægemiddelbeslægtet materiale, og 6 mindre metabolitter (< 5 % af hver). Der kan kun
genfindes spormængder af uomdannet dutasterid (< 0,1 % af dosis) i urinen.
Elimination af dutasterid er dosisafhængig, og processen er beskrevet som to parallelle
eliminationsveje, en som mættes ved klinisk relevante koncentrationer, og en som ikke
mættes.
Ved lave serumkoncentrationer (mindre end 3 ng/ml) udskilles dutasterid hurtigt både via
den koncentrationsafhængige vej og den koncentrationsuafhængige vej. Enkeltdoser på
5 mg eller mindre viste tegn på en hurtig clearance og en kort halveringstid på 3-9 dage.
Ved gentagne doser på 0,5 mg/dag dominerer den langsommere lineære eliminationsvej,
og halveringstiden er ca. 3-5 uger.
Ældre
Dutasterids farmakokinetik blev undersøgt hos 36 raske mænd i alderen 24-87 år efter
administration af en enkeltdosis dutasterid på 5 mg. Alderen havde ingen signifikant
indflydelse på eksponering over for dutasterid, men halveringstiden var kortere hos mænd
under 50 år. Der var ikke statistisk signifikans på forskellen i halveringstiden for 50-69-
årige og gruppen over 70 år.
Nedsat nyrefunktion
Dutasterids farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Mindre end 0,1 %
af koncentrationen ved steady state efter 0,5 mg dutasterid er fundet i urinen. Det tyder
derfor ikke på klinisk signifikant forøget plasmakoncentration hos patienter med nedsat
nyrefunktion (se pkt. 4.2).
Nedsat leverfunktion
Dutasterids farmakokinetik ved nedsat leverfunktion er ikke undersøgt (se pkt. 4.3).
Plasmaniveau og halveringstid forventes øget hos disse patienter, da dutasterid
hovedsageligt elimineres via metabolisme (se pkt. 4.2 og 4.4).
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Aktuelle studier af generel toksicitet, genotoksicitet og karcinogenicitet viste ingen særlig
risiko for mennesker.
Reproduktionsstudier hos hanrotter har vist nedsat vægt af prostata og sædblærer, nedsat
sekretion fra genitale biglandler og tegn på nedsat fertilitet (forårsaget af den
farmakologiske virkning af dutasterid). Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.
Som med andre 5-
-reduktasehæmmere er der set feminisering af hanfostre hos rotter og
kaniner, når dutasterid blev givet i drægtighedsperioden. Der er fundet dutasterid i blodet
hos hunrotter efter parring med hanrotter, der fik dutasterid. Efter administration af
dutasterid til primater i drægtighedsperioden sås ikke feminisering af hanfostre ved
52832_spc.docx
Side 13 af 15
væsentlig større eksposition i blod end forventet via human sæd. Det er usandsynligt, at et
drengefoster ville blive påvirket negativt som følge af dutasterid overført via sæd.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Kapselindhold
Butylhydroxytoluen (E321)
Mono-og diglycerider af capryl-/caprinsyre
Kapselskal
Gelatine, glycerol
Titandioxid (E171)
Gul jernoxid (E172)
Trykfarve
Allurarød AC aluminium lake (E129)
Propylenglycol (E1520)
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Hvidt, uigennemsigtigt PVC/PVDC/aluminiumsblister med 10 stk. kapsler i hvert blister.
Pakningsstørrelser: 10, 30, 50, 60 og 90 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor bør kontakt med knækkede eller utætte
kapsler undgås. Hvis det alligevel sker, skal huden straks vaskes med vand og sæbe (se pkt.
4.4).
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Cipla Europe NV
De Keyserlei 58-60
Box 19
2018 Antwerp
52832_spc.docx
Side 14 af 15
Belgien
Repræsentant
Orion pharma A/S
Ørestads Boulevard 73
2300 København S
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
52832
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
6. august 2014
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
17. maj 2017
52832_spc.docx
Side 15 af 15
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her
- Adgang til dette dokument er kun tilgængelig for registrerede brugere.
Tilmeld dig nu for fuld adgang
Der er ingen sikkerhedsadvarsler relateret til dette produkt.
4-2-2019

Stalevo (Orion Corporation)
Stalevo (Active substance: Levodopa,carbidopa,entacapone) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2019)847 of Mon, 04 Feb 2019
Europe -DG Health and Food Safety
19-12-2018

EU/3/14/1319 (Richardson Associates Regulatory Affairs Ltd)
EU/3/14/1319 (Active substance: Recombinant factor VIIa modified with three terminal repeats derived from the beta chain of human chorionic gonadotropin) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)9010 of Wed, 19 Dec 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/0000002648
Europe -DG Health and Food Safety
19-12-2018

EU/3/14/1316 (Richardson Associates Regulatory Affairs Ltd)
EU/3/14/1316 (Active substance: Recombinant factor VIIa modified with three terminal repeats derived from the beta chain of human chorionic gonadotropin) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)9011 of Wed, 19 Dec 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/0000002649
Europe -DG Health and Food Safety
19-12-2018

EU/3/14/1312 (Richardson Associates Regulatory Affairs Ltd)
EU/3/14/1312 (Active substance: Recombinant factor VIIa modified with three terminal repeats derived from the beta chain of human chorionic gonadotropin) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)9012 of Wed, 19 Dec 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/0000002650
Europe -DG Health and Food Safety
1-11-2018

Dexdomitor (Orion Corporation)
Dexdomitor (Active substance: dexmedetomidine hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7380 of Thu, 01 Nov 2018
Europe -DG Health and Food Safety
26-9-2018

Sileo (Orion Corporation)
Sileo (Active substance: Dexmedetomidine hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6325 of Wed, 26 Sep 2018
Europe -DG Health and Food Safety
6-8-2018

Dexdor (Orion Corporation)
Dexdor (Active substance: dexmedetomidine) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5377 of Mon, 06 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2268/II/26
Europe -DG Health and Food Safety
10-7-2018

Corbilta (Orion Corporation)
Corbilta (Active substance: levodopa / carbidopa / entacapone) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)4468 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2785/R/15
Europe -DG Health and Food Safety
14-6-2018

Fareston (Orion Corporation)
Fareston (Active substance: Toremifene) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3857 of Thu, 14 Jun 2018
Europe -DG Health and Food Safety
17-4-2018

Clevor (Orion Corporation)
Clevor (Active substance: Ropinirole) - New authorisation - Commission Decision (2018)2338 of Tue, 17 Apr 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/V/C/4417
Europe -DG Health and Food Safety