Dutasteride "Orion"

17. maj 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Dutasteride "Orion", bløde kapsler

0.

D.SP.NR.

28879

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Dutasteride "Orion"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver blød kapsel indeholder 0,5 mg dutasterid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Allurarødt

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Bløde kapsler

Klar, olieagtig, farveløs opløsning indkapslet i gul, uigennemsigtig, aflang, blød

gelatinekapsel med en længde på 19,7 mm ± 1,5 mm og bredde på 6,70 mm ± 1 mm, med

"DU" præget med rødt blæk på langs af kapslens ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af moderate til svære symptomer på benign prostatahyperplasi (BPH).

Nedsættelse af risikoen for akut urinretention (AUR) og operation hos patienter med

moderate til svære symptomer på BPH.

Oplysninger om behandlingseffekt og patientgrupper, der indgik i de kliniske

undersøgelser, kan ses i pkt. 5.1.

52832_spc.docx

Side 1 af 15

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne (inklusive ældre)

Den anbefalede dosis af dutasterid er en kapsel (0,5 mg) peroral en gang daglig. Kapslerne

skal sluges hele og ikke tygges eller åbnes, da kontakt med kapslens indhold kan resultere i

irritation af svælgets slimhinde. Kapslerne kan tages med eller uden mad. Selvom

forbedring kan indtræde tidligt, kan det vare op til et halvt år, før effekten af behandlingen

viser sig. Dosisjustering hos ældre er ikke påkrævet.

Nedsat nyrefunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Dosisjustering

forudses ikke hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat leverfunktion er ikke undersøgt og der bør derfor

udvises forsigtighed ved behandling af patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion

(se pkt. 4.4 og 5.2). Hos patienter med svært nedsat leverfunktion er dutasterid

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Dutasterid er kontraindiceret til børn og unge (se pkt. 4.3 og 4.6).

Administration

Dutasterid kan administreres alene eller i kombination med alfa-blokkeren tamsulosin

(0,4 mg) (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

4.3

Kontraindikationer

Dutasterid er kontraindiceret hos:

kvinder og børn og unge (se pkt. 4.6).

patienter med overfølsomhed over for dutasterid, andre 5-

-reduktasehæmmere eller

nogen af de andre hjælpestoffer anført i pkt. 6.1.

patienter med svær nedsat leverfunktion.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kombinationsbehandling skal ordineres efter omhyggelig vurdering af fordele og ulemper

pga. eventuelt øget risiko for bivirkninger (herunder hjerteinsufficiens), og efter at andre

behandlingsmuligheder, herunder monoterapi (se pkt. 4.2), er blevet overvejet.

Hjerteinsufficiens

I to 4-årige kliniske undersøgelser var hyppigheden af hjerteinsufficiens (en betegnelse for

forskellige indberettede bivirkninger, primært hjerteinsufficiens og kongestiv

hjerteinsufficiens) højere hos patienter, der fik en kombination af dutasterid og en

blokker, primært tamsulosin, end hos de patienter, der ikke fik den kombination. I disse to

undersøgelser var forekomsten af hjerteinsufficiens lav (≤ 1 %) og varierede mellem

undersøgelserne (se pkt. 5.1).

Effekt på prostata-specifikt antigen (PSA) og detektion af prostatacancer

Digital rektalundersøgelse og andre udredninger for prostatacancer bør foretages på

patienter, før behandling indledes med dutasterid og regelmæssigt herefter.

52832_spc.docx

Side 2 af 15

Koncentration af prostata-specifikt antigen (PSA) i serum er vigtig ved påvisning af

prostatacancer. Dutasterid medfører et fald i gennemsnitligt serum-PSA på omkring 50 %

efter 6 måneders behandling.

Patienter, som er i behandling med dutasterid, bør få fastsat en nyt PSA-baseline efter 6

måneders behandling med dutasterid. Det anbefales derefter at overvåge PSA-værdierne

regelmæssigt. Enhver bekræftet forhøjelse af laveste PSA-niveau under behandling med

dutasterid kan signalere tilstedeværelse af prostatacancer (særlig højmalign cancer) eller

manglende overholdelse af behandling med dutasterid og bør evalueres nøje, også selv om

disse værdier stadig er inden for normalområdet for mænd, der ikke tager en 5-

reduktasehæmmer (se pkt. 5.1). Under vurderingen af en PSA-værdi hos en patient i

behandling med dutasterid skal den sammenlignes med tidligere PSA-værdier.

Behandling med dutasterid interfererer ikke med brug af PSA som et redskab til hjælp med

diagnosticering af prostatacancer efter bestemmelse af en ny baseline (se pkt. 5.1).

Total serum-PSA vender tilbage til baseline inden for 6 måneder efter seponering.

Forholdet mellem frit og totalt PSA forbliver konstant under behandling med dutasterid.

Hvis lægen vælger at anvende procentsatsen af frit PSA til at diagnosticere prostatacancer

hos mænd i behandling med dutasterid, så er justering af værdien ikke nødvendig.

Prostatacancer og højmaligne tumorer

Resultater fra en klinisk undersøgelse (REDUCE-studiet) af mænd med øget risiko for

prostatacancer viste en højere forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer hos mænd i

behandling med dutasterid sammenlignet med placebo. Der er ingen klar sammenhæng

mellem dutasterid og højmalign prostatacancer. Mænd i behandling med dutasterid skal

regelmæssigt vurderes for risiko for prostatacancer, herunder måling af PSA (se pkt. 5.1).

Utætte kapsler

Dutasterid absorberes igennem huden. Derfor skal kvinder, børn og unge undgå kontakt

med utætte kapsler (se pkt. 4.6). Hvis der sker kontakt med utætte kapsler, så skal huden

straks vaskes med vand og sæbe.

Nedsat leverfunktion

Dutasterid er ikke undersøgt hos patienter med leversygdom. Forsigtighed bør udvises ved

behandling af patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Neoplasi i bryst

Der er blevet rapporteret om brystcancer hos mænd i behandling med dutasterid i kliniske

undersøgelser (se pkt. 5.1). Læger bør instruere deres patienter i omgående at rapportere

ændringer i deres brystvæv som f.eks. knuder eller udflåd fra brystvorten. Det er på

nuværende tidspunkt uklart, hvorvidt der er en kausal sammenhæng mellem forekomsten

af brystcancer hos mænd og længere tids anvendelse af dutasterid.

Denne medicin indeholder allurarød, som kan forårsage allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Se pkt. 4.4 for oplysninger om nedsatte PSA-værdier under behandling med dutasterid og

vejledning om detektion af prostatacancer.

52832_spc.docx

Side 3 af 15

Andre lægemidlers virkning på dutasterids farmakokinetik

Anvendt sammen med CYP3A4- og/eller P-glycoproteinhæmmere:

Dutasterid udskilles hovedsageligt via metabolisme. In vitro-undersøgelser viser, at denne

metabolisme katalyseres af CYP3A4 og CYP3A5. Der er ikke foretaget

interaktionsundersøgelser med potente CYP3A4-hæmmere. Dog viste en farmakokinetisk

undersøgelse hos et fåtal af patienter, som samtidig var i behandling med verapamil eller

diltiazem (moderate hæmmere af CYP3A4 og P-glycoprotein), at serumkoncentrationerne

af dutasterid gennemsnitlig var 1,6-1,8 gange højere end hos andre patienter.

Dutasterids serumkoncentrationer kan øges ved langtidskombination af dutasterid med

potente hæmmere af CYP3A4 (f.eks. ritonavir, indinavir, nefazodon, itraconazol,

ketoconazol givet oralt). Det er ikke sandsynligt, at øget koncentration af dutasterid fører

til øget hæmning

5-α-reduktase. Hvis der forekommer bivirkninger, kan det dog

overvejes at nedsætte doseringshyppighed. Ved enzymhæmning kan den lange

halveringstid muligvis blive yderligere forlænget, og det kan tage mere end 6 måneder af

samtidig behandling, før ny steady-state opnås.

Administration af 12 g cholestyramin 1 time efter en enkeltdosis dutasterid på 5 mg havde

ingen effekt på dutasterids farmakokinetik.

Dutasterids virkning på andre lægemidlers farmakokinetik

Dutasterid har ingen effekt på farmakokinetikken af warfarin eller digoxin. Dette indikerer,

at dutasterid ikke hæmmer eller inducerer CYP2C9 eller transporter-P-glycoprotein. In

vitro-interaktionsundersøgelser indikerer, at dutasterid ikke hæmmer enzymerne CYP1A2,

CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 eller CYP3A4.

In vitro bliver dutasterid ikke metaboliseret af humant cytocrom P450 isoenzymer

CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 og CYP2D6.

I en lille 2-ugers undersøgelse (N=24) hos raske mænd havde dutasterid (0,5 mg daglig)

ingen virkning på farmakokinetikken for tamsulosin eller terazosin. Der var heller ingen

tegn på farmakodynamisk interaktion i denne undersøgelse.

4.6

Graviditet og amning

Dutasterid er kontraindiceret til kvinder.

Fertilitet

Der er set påvirkning af spermakvaliteten (nedsat spermatozoantal, volumen og

bevægelighed) ved anvendelse af dutasterid hos raske mænd (se pkt. 5.1). Muligheden for

nedsat mandlig fertilitet kan ikke udelukkes.

Graviditet

Dutasterid hæmmer, som andre 5-

-reduktasehæmmere, omdannelsen af testosteron til

dihydrotestosteron. Udviklingen af et drengefosters ydre kønsorganer kan derfor hæmmes,

hvis det gives til en gravid kvinde (se pkt. 4.4). Små mængder dutasterid er blevet sporet i

sæd fra personer, der har fået dutasterid 0,5 mg daglig. Det vides ikke om et drengefoster

skulle påvirkes negativt, hvis moderen har været i kontakt med sæd fra en person i

behandling med dutasterid (risikoen er størst i de første 16 uger af graviditeten).

52832_spc.docx

Side 4 af 15

Som det gælder for alle 5-

-reduktasehæmmere, anbefales det at bruge kondom, hvis

patientens partner er eller kan blive gravid.

Se pkt. 5.3. for yderligere oplysninger om prækliniske data.

Amning

Det vides ikke, om dutasterid udskilles i modermælk.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

På baggrund af dutasterids farmakodynamiske egenskaber er der intet der tyder på, at

dutasterid påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Dutasterid som monoterapi

Ca. 19 % af de 2167 patienter, som fik dutasterid i de 2-årige placebokontrollerede kliniske

undersøgelser i fase III, fik bivirkninger i løbet af det første år af behandlingen. De fleste

var milde til moderate og forekom i det reproduktive system. Der sås ingen ændringer i

bivirkningsprofilen efter yderligere 2 års åbne undersøgelser.

Tabellen nedenfor viser bivirkninger fra kontrollerede, kliniske undersøgelser og

bivirkninger indberettet efter markedsføring. Bivirkninger fra de kliniske undersøgelser er

investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger (hvor forekomsten er > 1 %),

som er rapporteret hyppigere hos patienter i behandling med dutasterid end med placebo i

det første år af behandlingen. Bivirkninger efter markedsføring stammer fra spontane

indberetninger, og derfor kendes den faktiske hyppighed ikke:

Meget almindelig (≥1/10), Almindelig (≥1/100 til < 1/10), Ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100), Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), Meget sjælden (≥1/10.000), Ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Organklasser

Bivirkning

Hyppighed i kliniske undersøgelser

Forekomst i løbet af

det første år af

behandlingen (n=2167)

Forekomst i løbet af

det andet år af

behandlingen

(n=1744)

Det reproduktive

system og mammae

Impotens

6,0 %

1,7 %

Ændret (nedsat) libido

3,7 %

0,6 %

Ejakulationsbesvær

1,8 %

0,5 %

Brystsygdomme

1,3 %

1,3 %

Immunsystemet

Allergiske reaktioner,

herunder udslæt, kløe,

nældefeber, lokalt ødem

og angioødem

Hyppighed vurderet ud fra data indberettet

efter markedsføring

Ikke kendt

Psykiske

Nedtrykthed

Ikke kendt

52832_spc.docx

Side 5 af 15

forstyrrelser

Hud og subkutane

væv

Alopeci (primært tab af

kropsbehåring),

hypertrikose

Ikke almindelig

Det reproduktive

system og mammae

Testikulær smerte og

hævelse

Ikke kendt

* Disse seksuelle bivirkninger er forbundet med dutasteridbehandling (herunder

monoterapi og i kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan vedvare efter

behandlingsophør. Dutasterids rolle i denne vedholdenhed er ukendt.

+ omfatter brystspænding og brystforstørrelse

Dutasterid i kombination med α-blokkeren tamsulosin

Data fra den 4-årige CombAT-undersøgelse hvor dutasterid 0,5 mg (n=1623) og

tamsulosin 0,4 mg (n=1611) en gang daglig, alene og i kombinationsbehandling, (n=1610)

har vist, at hyppigheden af investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger i

løbet af første, andet, tredje og fjerde år af behandlingen er hhv. 22 %, 6 %, 4 % og 2 % for

dutasterid/tamsulosin i kombinationsbehandling, 15 %, 6 %, 3 % og 2 % for dutasterid som

monoterapi og 13 %, 5 %, 2 % og 2 % for tamsulosin som monoterapi. Den højere

hyppighed af bivirkninger i gruppen med kombinationsbehandling i det første år af

behandlingen skyldtes en højere hyppighed af reproduktionsforstyrrelser, især

ejakulationsbesvær, i denne gruppe.

Følgende investigator-vurderede, lægemiddelrelaterede bivirkninger er rapporteret med en

hyppighed på > 1 % i det første år af behandlingen i CombAT-undersøgelsen; hyppigheden

af disse bivirkninger i løbet af den 4-årige behandlingsperiode vises i nedenstående tabel:

Systemorganklass

e

Bivirkning

Hyppighed i behandlingsperioden

År 1

År 2

År 3

År 4

Kombination

(n=1610)

(n=1428)

(n=1283)

(n=1200)

Dutasterid

(n=1623)

(n=1464)

(n=1325)

(n=1200)

Tamsulosin

(n=1611)

(n=1468)

(n=1281)

(n=1112)

Nervesystemet

Svimmelhed

Kombination

1,4 %

0,1 %

<0,1 %

0,2 %

Dutasterid

0,7 %

0,1 %

<0,1 %

<0,1 %

Tamsulosin

1,3%

0,4 %

<0,1 %

Hjerte

Hjertesvigt

(fællesbetegnelse

Kombination

0,2 %

0,4 %

0,2 %

0,2 %

Dutasterid

<0,1 %

0,1 %

<0,1 %

Tamsulosin

0,1 %

<0,1 %

0,4 %

0,2 %

Det reproduktive

system og

mammae, psykiske

forstyrrelser,

undersøgelser

Impotens

Kombination

6,3 %

1,8 %

0,9 %

0,4 %

Dutasterid

5,1 %

1,6 %

0,6 %

0,3 %

Tamsulosin

3,3 %

1,0 %

0,6 %

1,1 %

Ændret (nedsat) libido

52832_spc.docx

Side 6 af 15

Kombination

5,3 %

0,8 %

0,2 %

Dutasterid

3,8 %

1,0 %

0,2 %

Tamsulosin

2,5 %

0,7 %

0,2 %

<0,1 %

Ejakulationsbesvær

Kombination

9,0 %

1,0 %

0,5 %

<0,1 %

Dutasterid

1,5 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Tamsulosin

2,7 %

0,5 %

0,2 %

0,3 %

Brystsygdomme

Kombination

2,1 %

0,8 %

0,9 %

0,6 %

Dutasterid

1,7 %

1,2 %

0,5 %

0,7 %

Tamsulosin

0,8 %

0,4 %

0,2 %

Kombination = dutasterid 0,5 mg en gang dagligt plus tamsulosin 0,4 mg en gang dagligt.

Fællesbetegnelsen for hjerteinsufficiens omfatter kongestiv hjerteinsufficiens, hjerteinsufficiens,

venstresidig hjerteinsufficiens, akut hjerteinsufficiens, kardiogent shock, akut venstresidig

hjerteinsufficiens, højresidig hjerteinsufficiens, akut højresidig hjerteinsufficiens, ventrikel

insufficiens, kardiopulmonal insufficiens, kongestiv kardiomyopati.

Disse seksuelle bivirkninger er associeret med dutasteridbehandling (herunder monoterapi og i

kombination med tamsulosin). Disse bivirkninger kan vedvare efter behandlingsophør.

Dutasterids rolle i denne persistens er ukendt.

Omfatter brystspænding og brystforstørrelse

Andre data

Resultater fra REDUCE-undersøgelsen viste en højere forekomst af Gleason 8-10

prostatacancer i dutasteridbehandlede mænd sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4 og

5.1). Det er ikke klarlagt, hvorvidt dutasterids reducerende virkning på prostatavolumen

eller studierelaterede faktorer påvirkede resultaterne af dette studie.

Følgende er blevet rapporteret i kliniske undersøgelser samt efter markedsføring:

brystcancer hos mænd (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I undersøgelser med frivillige er dutasterid givet i enkeltdoser på op til 40 mg/dag (80

gange den terapeutiske dosis) i 7 dage uden særlige sikkerhedsproblemer. I kliniske

undersøgelser har patienter modtaget doser på 5 mg daglig i 6 måneder, uden at der er set

andre bivirkninger end ved 0,5 mg. Der er ingen specifik antidot mod dutasterid, derfor bør

der i tilfælde af mistanke om overdosering gives passende symptomatisk og understøttende

behandling.

52832_spc.docx

Side 7 af 15

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: G 04 CB 02. Testosteron-5-alpha-reduktasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Dutasterid reducerer niveauet af cirkulerende dihydrotestosteron (DHT) ved at hæmme

både isoenzym type 1 og type 2 af 5-

-reduktase, som omdanner testosteron til 5

-DHT.

Dutasterid som monoterapi

Virkning på DHT/Testosteron

Reduktion af DHT er dosisafhængig og optræder inden for 1-2 uger (henholdsvis 85 % og

90 % reduktion) efter daglig indtagelse af dutasterid.

Hos patienter med BPH i behandling med 0,5 mg dutasterid daglig, var den gennemsnitlige

reduktion i serum-DHT 94 % efter 1 år og 93 % efter 2 år, og det gennemsnitlige øgede

indhold af testosteron i serum var 19 % efter både 1 og 2 år.

Virkning på prostatavolumen

Signifikant reduktion i prostatavolumen er set allerede en måned efter behandlingsstart, og

reduktionen fortsatte frem til 24. måned (p<0,001). Efter 12 måneder på dutasterid sås en

gennemsnitlig reduktion på 23,6 % (fra 54,9 ml som baseline til 42,1 ml) sammenlignet

med en gennemsnitlig reduktion på 0,5 % (fra 54,0 ml til 53,7 ml) i placebogruppen.

Signifikante reduktioner (p<0,001) forekom også i prostatas transitionszonevolumen

allerede efter en måned, og de fortsætter frem til 24. måned, med en gennemsnitlig

reduktion på 17,8 % (fra 26,8 ml som baseline til 21,4 ml) i dutasterid-gruppen

sammenlignet med placebogruppen, hvor der var en gennemsnitlig stigning på 7,9 % (fra

26,8 ml til 27,5 ml) i 12. måned. Den reduktion, der sås af prostata i løbet af de første 2 år

af den dobbeltblindede behandling, blev opretholdt i de følgende 2 år i åbne

opfølgningsstudier. Når prostata reduceres, mindskes både symptomerne og risikoen for

AUR og BPH-relateret operation.

Klinisk virkning og sikkerhed

I tre primære, 2-årige, multicenter, multinationale, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede

effektstudier blev dutasterid 0,5 mg/dag undersøgt over for placebo hos 4.325 mænd med

moderate til svære symptomer på BPH, med et prostatavolumen på

30 ml og en PSA-

værdi på 1,5-10 ng/ml. Disse undersøgelser blev videreført som åbne studier i yderligere 4

år, hvor alle de patienter, der stadig var i studiet, fik dutasterid i samme dosis på 0,5 mg.

37 % af de oprindeligt randomiserede patienter som fik placebo og 40 % af de dutasterid-

randomiserede patienter forblev i studiet i alle 4 år. De fleste (71 %) af de 2.340 patienter i

de åbne opfølgningsstudier gennemførte de 2 års supplerende behandling.

De vigtigste kliniske effektparametre var American Urological Association Symptom

Index (AUA-SI), maksimalt urinflow (Q

) og forekomst af AUR og BPH-relateret

operation.

52832_spc.docx

Side 8 af 15

AUA SI er et spørgeskema med syv spørgsmål om BPH-relaterede symptomer. Det højeste

opnåelige pointtal er 35. Udgangsværdien (baseline) var gennemsnitligt ca. 17. Efter seks

måneders, et og to års behandling blev placebogruppen gennemsnitlig forbedret med

henholdsvis 2,5, 2,5 og 2,3 point. Dutasterid-gruppen blev forbedret med henholdsvis 3,2,

3,8 og 4,5 point. Forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant. Forbedringen i

AUA SI fra de 2 første års dobbeltblindede behandling blev opretholdt i de følgende 2 års

åbne opfølgningsstudier.

Q

max

(maksimale urinflow)

Undersøgelsernes gennemsnitlige baseline for Q

var ca. 10 ml/s (normal Q

15 ml/s). Efter et og to års behandling var flowet i placebogruppen forbedret med

henholdsvis 0,8 og 0,9 ml/s mod henholdsvis 1,7 og 2,0 ml/s i Dutasterid-gruppen.

Forskellen mellem de to grupper var statistisk signifikant fra første måned til 24. måned.

Det øgede Q

, der sås i de første 2 år af den dobbeltblindede behandling, fortsatte i de

følgende 2 års åbne studier.

Akut urinretention og kirurgiske indgreb

Efter to års behandling var forekomsten af AUR 4,2 % i placebogruppen mod 1,8 % i

dutasterid-gruppen (57 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder,

at 42 patienter (95 % konfidensinterval 30-73) skal behandles i to år for at undgå ét tilfælde

af AUR.

BPH-relateret operation efter to år blev foretaget hos 4,1 % i placebogruppen og hos 2,2 %

i dutasterid-gruppen (48 % risikoreduktion). Forskellen er statistisk signifikant og betyder,

at 51 patienter (95 % konfidensinterval 33-109) skal behandles i to år for at undgå en

operation.

Hårvækst

Dutasterids virkning på hårvækst blev ikke formelt vurderet i fase III studier, men 5-

reduktasehæmmere kan dog reducere hårtab og kan øge hårvæksten hos personer med

hårtab, der skyldes reduktion i de mandlige kønshormoner (alopeci androgenica).

Thyroideafunktionen

Thyreoideafunktionen blev vurderet i et 1-årigt studie hos raske mænd. Frie

thyroxinværdier var stabile under behandling med dutasterid, men TSH-værdierne var

lettere forhøjet (0,4 MCIU/ml) i forhold til placeboværdierne ved slutningen af

behandlingen. Selv om TSH-værdierne varierede, forblev de gennemsnitlige TSH-

intervaller (1,4-1,9 MCIU/ml) inden for normalværdierne (0,5-5/6 MCIU/ml), de frie

thyroxinværdier forblev stabile inden for normalværdierne, og det var gældende for både

placebo- og behandlingsgrupperne, at ændringerne i TSH-værdierne ikke blev betragtet

som klinisk signifikante. Der har ikke i nogen af de kliniske studier været tegn på, at

thyreoideafunktionen blev påvirket af dutasterid.

Neoplasi i bryst

I de 2-årige kliniske studier af dutasterid, som svarede til over 3.374 patientår, og på

starttidspunktet for åben anvendelse af dutasterid i yderligere 2 år, var der rapporteret to

tilfælde af brystcancer hos patienter, der fik dutasterid og ét tilfælde hos en patient på

placebo. Under de 4-årige kliniske studier CombAT og REDUCE, svarende til 17.489

patientårs eksponering over for dutasterid og 5.027 patientårs eksponering over for

kombinationen af dutasterid og tamsulosin, blev der ikke rapporteret tilfælde af brystcancer

i nogle af behandlingsgrupperne.

52832_spc.docx

Side 9 af 15

Det er på nuværende tidspunkt uklart, hvorvidt der er en kausal sammenhæng mellem

forekomsten af brystcancer hos mænd og længere tids anvendelse af dutasterid.

Påvirkning af den mandlige fertilitet

Man har vurderet virkningen af dutasterid 0,5 mg daglig på kvaliteten af sperma fra raske

frivillige i alderen 18-52 år (n=27 dutasterid, n=23 placebo) i 52 uger med behandling og

24 ugers opfølgning. Efter 52 uger var den gennemsnitlige reduktion i forhold til baseline-

værdierne for spermatozoantal, volumen og bevægelighed hhv. 23 %, 26 % og 18 % i

dutasteridgruppen, justeret for ændringer i baseline-værdierne i placebogruppen.

Spermatozokoncentrationen og morfologien var normale. Efter 24 ugers opfølgning var

den gennemsnitlige ændring i totalt spermatozoantal stadig 23 % under baseline. De

gennemsnitlige værdier for alle parametre forblev konstante inden for normalområdet og

var under det prædefinerede kriterie for en klinisk signifikant ændring (30 %). Efter 52

uger var der dog to personer i dutasteridgruppen med et nedsat spermatozoantal, som var

nedsat med mere end 90 % i forhold til baseline, med delvis normalisering efter 24 ugers

opfølgning. Muligheden for nedsat mandlig fertilitet kan ikke udelukkes.

Dutasterid i kombination med α-blokkeren tamsulosin

Dutasterid 0,5 mg daglig (n=1.623), tamsulosin, 0,4 mg daglig (n=1.611) eller

kombinationen af dutasterid 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1.610) blev vurderet hos

mandlige forsøgspersoner med moderate til svære symptomer på BPH, som havde en

prostata på

30 ml og en PSA-værdi i intervallet 1,5-10 ng/ml i et multinational,

randomiseret, dobbelt-blindet multicenterstudie i parallelle grupper (CombAT studiet). Ca.

53 % af forsøgspersonerne var tidligere behandlet med 5-α-reduktase-hæmmere eller α-

blokkere. Det primære effektendepunkt i løbet af de første 2 års behandling var ændring i

”International Prostate Symptom Score” (IPSS), der er et evalueringsskema med 8

spørgsmål baseret på AUA-SI med et tillægsspørgsmål om livskvalitet. Sekundære

effektslutpunkter efter 2 år inkluderede maksimalt urinflow (Q

) og prostatavolumen.

IPPS af kombinationsbehandlingen var signifikant fra 3. måned sammenlignet med

dutasterid og signifikant fra 9. måned sammenlignet med tamsulosin. Q

kombinationsbehandlingen var signifikant fra 6. måned sammenlignet med både dutasterid

og tamsulosin.

Det primære effektslutpunkt efter 4 års behandling var tid til første tilfælde af AUR eller

BPH-relateret operation. Efter 4 års behandling reducerede kombinationsbehandlingen

statistisk signifikant risikoen for AUR eller BPH-relateret operation (65,8 % reduktion i

risiko p<0,001 [95 % konfidensinterval 54,7 % til 74,1 %]) sammenlignet med tamsulosin

monoterapi. Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 4,2 % for

kombinationsbehandlingen og 11,9 % for tamsulosin (p<0,001). Sammenlignet med

dutasterid monoterapi, reducerede kombinationsbehandlingen risikoen for AUR eller BPH-

relateret operation med 19,6 % (p=0,18 [95 % konfidensinterval – 10,9 % til 41,7 %]).

Forekomsten af AUR eller BPH-relateret operation på 4. år var 4,2 % for

kombinationsbehandlingen og 5,2 % for dutasterid.

De sekundære effektslutpunkter efter en behandlingsperiode på 4 år inkluderede tid til

klinisk progression (defineret som en sammensætning af: tilbagegang af IPSS med

point, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, urinvejsinfektioner (UTI) og renal

insufficiens), ændring af International Prostate Symptom Score (IPSS), maksimal

52832_spc.docx

Side 10 af 15

hastighed af urinflow (Q

) og prostatavolumen. Resultater efter 4 års behandling er

beskrevet nedenfor:

Parameter

Tidspunkt

Kombination

Dutasterid

Tamsulosin

AUR eller BPH-

relateret operation

Forekomst ved måned 48

11.9a

Klinisk

progression* (%)

Måned 48

12,6

17,8b

21,5a

IPSS (enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3b

[16,4]

-3.8a

(ml/s)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[10,9]

[10,6]

[10,7]

0.7a

Prostatavolumen

(ml)

[Baseline]

Måned 48 (% ændring ift.

baseline)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4.6a

Prostatavolumen

grænseområde

(ml)#

[Baseline]

Måned 48 (% ændring ift.

baseline)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18.2a

BPH Impact Index

(BII) (enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[5,3]

-2,2

[5,3]

-1,8b

[5,3]

-1.2a

IPSS spørgsmål 8

(BPH-relateret

helbredstilstand)

(enheder)

[Baseline]

Måned 48 (ændring ift.

baseline)

[3,6]

-1,5

[3,6]

-1,3b

[3,6]

-1.1a

Baseline-værdier er middelværdier og ændringer i forhold til baseline er justerede

middelændringer.

* Klinisk progression blev defineret som en sammensætning af: tilbagegang af IPSS med

points, BPH-relaterede tilfælde af AUR, inkontinens, UTI og renal insufficiens.

# Målt ved udvalgte centre (13 % af de randomiserede patienter).

a. Kombinationsbehandlingen opnåede signifikans (p<0,001) ift. tamsulosin ved måned 48.

b. Kombinationsbehandlingen opnåede signifikans (p<0,001) ift. dutasterid ved måned 48.

Hjertesvigt

I et 4-års BPH-studie af dutasterid i kombination med tamsulosin hos 4.844 mænd

(CombAT studiet) var forekomsten af hjerteinsufficiens (samlet betegnelse) højere i

kombinationsgruppen (14/1.610, 0,9 %) end i hver monoterapigruppe: Dutasterid (4/1.623,

0,2 %) og tamsulosin (10/1.611, 0,6 %).

I et separat 4-års studie hos 8.231 mænd i alderen 50-75 år med tidligere negativ biopsi for

prostatacancer og PSA-baseline mellem 2,5 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd i alderen 50-60

år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd ældre end 60 år (REDUCE studiet), var

der en højere forekomst af den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner,

som fik dutasterid 0,5 mg én gang daglig (30/4.105, 0,7 %) sammenlignet med

forsøgspersoner, som fik placebo (16/4.126, 0,4 %). En post-hoc analyse af dette studie

viste en højere forekomst af den samlede betegnelse hjerteinsufficiens hos forsøgspersoner,

52832_spc.docx

Side 11 af 15

der fik dutasterid sammen med en α-blokker (12/1.152, 1,0 %), sammenlignet med

forsøgspersoner, der fik dutasterid og ingen α-blokker (18/2.953, 0,6 %), placebo og en α-

blokker (1/1.399, < 0,1 %) eller placebo og ingen α-blokker (15/2.727, 0,6 %). (Se pkt.

4.4).

Prostatacancer og højmaligne tumorer

I en 4-årig sammenligning af placebo og dutasterid hos 8.231 mænd i alderen 50-75 år med

tidligere negativ biopsi for prostatacancer og PSA-baseline mellem 2,5 ng/ml og

10,0 ng/ml for mænd i alderen 50-60 år eller mellem 3 ng/ml og 10,0 ng/ml for mænd

ældre end 60 år (REDUCE studiet), havde 6.706 forsøgspersoner data fra nålebiopsier

(primært påkrævet ud fra studieprotokollen) tilgængelig til at kunne bestemme Gleason

score. 1.517 forsøgspersoner i studiet blev diagnosticeret med prostatacancer. Størstedelen

af tilfældene af prostatacancer, påvist ved biopsi i begge behandlingsgrupper, blev

diagnosticeret som lavmaligne (Gleason 5-6, 70 %).

Der var en højere forekomst af Gleason 8-10 prostatacancer i dutasterid-gruppen (n=29,

0,9 %) sammenlignet med placebogruppen (n=19, 0,6 %) (p=0,15). I år 1-2 var antallet af

forsøgspersoner med Gleason 8-10 cancer ens i dutasterid-gruppen (n=17, 0,5 %) og

placebogruppen (n=18, 0,5 %). I år 3-4 blev der diagnosticeret flere Gleason 8-10

cancertilfælde i dutasterid-gruppen (n=12, 0,5 %) sammenlignet med placebogruppen

(n=1, <0,1 %) (p=0,0035). Der er ingen data tilgængelige for virkningen af dutasterid efter

4 år hos mænd med risiko for prostatacancer. Procentdelen af forsøgspersoner

diagnosticeret med Gleason 8-10 cancer var konstant på tværs af studieperioderne (år 1-2

og år 3-4) i dutasterid-gruppen (0,5 % i hver periode), mens procentdelen af

forsøgspersoner diagnosticeret med Gleason 8-10 cancer i placebogruppen var lavere i år

3-4 end i år 1-2 (henholdsvis <0,1 % versus 0,5 %) (se pkt. 4.4). Der var ingen forskel i

forekomsten af Gleason 7-10 cancer (p=0,81).

I et 4-års BHP-studie (CombAT) hvor der ifølge protokollen ikke var nogle obligatoriske

biopsier og hvor alle diagnoser af prostatacancer var baseret på biopsier foretaget ved

mistanke om cancer, var frekvensen af Gleason 8-10 cancer for dutasterid (n=11, 0,7 %),

for tamsulosin (n=5, 0,3 %) og for kombinationsbehandling (n=5, 0,3 %).

Der er dog ingen klar sammenhæng mellem dutasterid og højmalign prostatacancer.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter peroral administration af en enkelt dosis på 0,5 mg dutasterid opnås den maksimale

serumkoncentration efter 1-3 timer. Den absolutte biotilgængelighed er cirka 60 %.

Biotilgængeligheden af dutasterid påvirkes ikke af mad.

Fordeling

Dutasterid har et stort fordelingsvolumen (300-500 l) og er i høj grad bundet til

plasmaproteiner (>99,5 %). Ved daglig dosering opnås en serumkoncentration af dutasterid

på 65 % af koncentrationen ved steady state efter 1 måned og ca. 90 % efter 3 måneder.

Serumkoncentrationen ved steady state (C

) på ca. 40 ng/ml opnås efter 6 måneder ved en

dosis på 0,5 mg en gang daglig. Gennemsnitligt 11,5 % dutasterid blev udskilt fra serum til

sæd.

Elimination

52832_spc.docx

Side 12 af 15

Dutasterid metaboliseres i udstrakt grad in vivo. In vitro metaboliseres dutasterid af

cytochrom P450 3A4 og 3A5 til tre monohydroxylerede metabolitter og en dihydroxyleret

metabolit.

Efter peroral administration af 0,5 mg dutasterid daglig indtil steady-state bliver 1,0-

15,4 % (i gennemsnit 5,4 %) af dosis udskilt uomdannet gennem fæces. Resten udskilles

gennem fæces som 4 større metabolitter, der udgør henholdsvis 39 %, 21 %, 7 % og 7 %

lægemiddelbeslægtet materiale, og 6 mindre metabolitter (< 5 % af hver). Der kan kun

genfindes spormængder af uomdannet dutasterid (< 0,1 % af dosis) i urinen.

Elimination af dutasterid er dosisafhængig, og processen er beskrevet som to parallelle

eliminationsveje, en som mættes ved klinisk relevante koncentrationer, og en som ikke

mættes.

Ved lave serumkoncentrationer (mindre end 3 ng/ml) udskilles dutasterid hurtigt både via

den koncentrationsafhængige vej og den koncentrationsuafhængige vej. Enkeltdoser på

5 mg eller mindre viste tegn på en hurtig clearance og en kort halveringstid på 3-9 dage.

Ved gentagne doser på 0,5 mg/dag dominerer den langsommere lineære eliminationsvej,

og halveringstiden er ca. 3-5 uger.

Ældre

Dutasterids farmakokinetik blev undersøgt hos 36 raske mænd i alderen 24-87 år efter

administration af en enkeltdosis dutasterid på 5 mg. Alderen havde ingen signifikant

indflydelse på eksponering over for dutasterid, men halveringstiden var kortere hos mænd

under 50 år. Der var ikke statistisk signifikans på forskellen i halveringstiden for 50-69-

årige og gruppen over 70 år.

Nedsat nyrefunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt. Mindre end 0,1 %

af koncentrationen ved steady state efter 0,5 mg dutasterid er fundet i urinen. Det tyder

derfor ikke på klinisk signifikant forøget plasmakoncentration hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Dutasterids farmakokinetik ved nedsat leverfunktion er ikke undersøgt (se pkt. 4.3).

Plasmaniveau og halveringstid forventes øget hos disse patienter, da dutasterid

hovedsageligt elimineres via metabolisme (se pkt. 4.2 og 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Aktuelle studier af generel toksicitet, genotoksicitet og karcinogenicitet viste ingen særlig

risiko for mennesker.

Reproduktionsstudier hos hanrotter har vist nedsat vægt af prostata og sædblærer, nedsat

sekretion fra genitale biglandler og tegn på nedsat fertilitet (forårsaget af den

farmakologiske virkning af dutasterid). Den kliniske relevans af disse fund er ukendt.

Som med andre 5-

-reduktasehæmmere er der set feminisering af hanfostre hos rotter og

kaniner, når dutasterid blev givet i drægtighedsperioden. Der er fundet dutasterid i blodet

hos hunrotter efter parring med hanrotter, der fik dutasterid. Efter administration af

dutasterid til primater i drægtighedsperioden sås ikke feminisering af hanfostre ved

52832_spc.docx

Side 13 af 15

væsentlig større eksposition i blod end forventet via human sæd. Det er usandsynligt, at et

drengefoster ville blive påvirket negativt som følge af dutasterid overført via sæd.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Butylhydroxytoluen (E321)

Mono-og diglycerider af capryl-/caprinsyre

Kapselskal

Gelatine, glycerol

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Trykfarve

Allurarød AC aluminium lake (E129)

Propylenglycol (E1520)

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvidt, uigennemsigtigt PVC/PVDC/aluminiumsblister med 10 stk. kapsler i hvert blister.

Pakningsstørrelser: 10, 30, 50, 60 og 90 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Dutasterid absorberes gennem huden. Derfor bør kontakt med knækkede eller utætte

kapsler undgås. Hvis det alligevel sker, skal huden straks vaskes med vand og sæbe (se pkt.

4.4).

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Cipla Europe NV

De Keyserlei 58-60

Box 19

2018 Antwerp

52832_spc.docx

Side 14 af 15

Belgien

Repræsentant

Orion pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

52832

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

6. august 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

17. maj 2017

52832_spc.docx

Side 15 af 15