Docetaxel STADA

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Docetaxel STADA 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 20 mg/ml
  • Lægemiddelform:
  • koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Docetaxel STADA 20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 45297
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

17. maj 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Docetaxel ”Stada”, koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

26709

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Docetaxel ”Stada”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert enkelt hætteglas indeholder docetaxel 20 mg/ml.

Hver 1 ml enkelt-dosis hætteglas indeholder 20 mg docetaxel.

Hver 4 ml enkelt-dosis hætteglas indeholder 80 mg docetaxel.

Hver 7 ml enkelt-dosis hætteglas indeholder 140 mg docetaxel.

Hjælpestof med kendt effekt: Ethanol 400 mg/ml

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Koncentratet er en klar lys gul opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Brystkræft

Docetaxel ”Stada” i kombination med doxorubicin og cyclophosfamid er indiceret til

adjuverende behandling af patienter med

operabel lymfeknude-positiv brystkræft.

operabel lymfeknude-negativ brystkræft.

For patienter med operabel lymfeknude-negativ brystkræft, bør adjuverende behandling

begrænses til patienter egnet til at få kemoterapi ifølge etablerede nationale kriterier for

primær behandling af tidlig brystkræft (se afsnit 5.1).

45297_spc.doc

Side 1 af 46

Docetaxel ”Stada” i kombination med doxorubicin er indiceret til behandling af patienter

med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, som ikke tidligere har modtaget

kemoterapi mod denne tilstand.

Docetaxel ”Stada” monoterapi er indiceret til behandling af patienter med lokalt

fremskreden eller metastatisk brystkræft efter behandlingssvigt af kemoterapi. I tidligere

kemoterapi skal anthracyclin eller et alkylerende stof have været anvendt.

Docetaxel ”Stada” i kombination med trastuzumab er indiceret til behandling af patienter

med metastatisk brystkræft, som har HER2-positive tumorer, og som ikke tidligere har

modtaget kemoterapi mod metastatisk sygdom.

Docetaxel ”Stada” i kombination med capecitabin er indiceret til behandling af patienter

med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af cytotoksisk kemoterapi.

Tidligere behandling skal have omfattet et anthracyklin.

Ikke-småcellet lungekræft

Docetaxel ”Stada” er indiceret til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller

metastatisk ikke-småcellet lungekræft efter behandlingssvigt af kemoterapi.

Docetaxel ”Stada” i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af patienter med

inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft hos patienter, der

ikke tidligere har fået kemoterapi mod denne tilstand.

Prostatakræft

Docetaxel ”Stada” i kombination med prednison eller prednisolon er indiceret til

behandling af patienter med hormonrefraktær metastatisk prostatakræft.

Gastrisk adenocarcinom

Docetaxel ”Stada” i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil er indiceret til behandling

af patienter med metastatisk gastrisk adenocarcinom, inklusive adenocarcinom i den

gastrooesophageale forbindelse, som ikke tidligere har modtaget kemoterapi mod

metastatisk sygdom.

Hoved- og halskræft

Docetaxel ”Stada” i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil er indiceret til indledende

behandling af patienter med lokale, fremskredne skællede celle-carcinoma i hoved og hals.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Anvendelse af docetaxel bør begrænses til afdelinger, der er specialiserede i administration

af cytostatika og docetaxel bør kun gives under supervision af en speciallæge i onkologi

(se pkt. 6.6).

Anbefalet dosis:

Medmindre det er kontraindiceret, kan der til brystkræft, ikke-småcellet lungekræft,

gastrisk samt hoved- og halskræft gives et oralt kortikosteroid som præmedicinering,

eksempelvis dexamethason 16 mg per dag (f.eks. 8 mg 2 gange daglig).

Præmedicineringen gives i 3 dage startende 1 dag før docetaxel-administration (se pkt.

4.4). G-CSF kan anvendes profylaktisk for at formindske risikoen for hæmatologisk

toksicitet.

45297_spc.doc

Side 2 af 46

Ved prostatakræft er det anbefalede præmedicineringsregime, på grund af den samtidige

behandling med prednison eller prednisolon, oral dexamethason 8 mg 12 timer, 3 timer og

1 time før docetaxelinfusion (se pkt. 4.4).

Docetaxel indgives som en 1-times infusion hver 3. uge.

Brystkræft

Den anbefalede docetaxel-dosis til adjuverende behandling af operabel lymfeknude-positiv

og lymfeknude negativ brystkræft, er 75 mg/m

administreret 1 time efter doxorubicin 50

mg/m

og cyclophosfamid 500 mg/m

hver 3. uge i 6 perioder (TAC behandling), (se også:

Dosisjustering under behandling).

Til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft er den

anbefalede dosis docetaxel i monoterapi 100 mg/m

. Som førstebehandling indgives 75

mg/m

doxetaxel i kombinationsbehandling med doxorubicin (50 mg/m

I kombination med trastuzumab er den anbefalede dosis af docetaxel 100 mg/m

hver 3.

uge med en ugentlig administration af trastuzumab. I pivotalstudiet blev den initiale

docetaxelinfusion givet dagen efter den første dosis trastuzumab. Den efterfølgende

docetaxeldosis blev givet umiddelbart efter ophør af trastuzumabinfusionen, hvis

trastuzumabinfusionen var veltolereret. Vedrørende trastuzumabdosis og -administration,

se produktresumé for trastuzumab.

I kombination med capecitabin er den anbefalede docetaxeldosis 75 mg/m

hver 3. uge

kombineret med capecitabin 1250 mg/m

to gange daglig (indenfor 30 minutter efter et

måltid) i 2 uger efterfulgt af en uges pause. For beregning af capecitabin-dosis i

overensstemmelse med legemsoverflade, se capecitabin-produktresuméet.

Ikke-småcellet lungekræft

For patienter der ikke tidligere er behandlet med kemoterapi, der behandles for ikke-

småcellet lungekræft, er den anbefalede dosis af docetaxel 75 mg/m

, straks efterfulgt af

cisplatin 75 mg/m

givet over 30-60 minutter. For behandling efter forudgående svigt af

platinbaseret kemoterapi, er den anbefalede dosis 75 mg/m

givet som enkeltstof.

Prostatakræft

Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m

. Prednison eller prednisolon 5 mg 2 gange

daglig gives kontinuerligt (se pkt. 5.1).

Gastrisk adenocarcinom

Den anbefalede dosis af docetaxel er 75 mg/m

som en 1-times infusion, efterfulgt af

cisplatin 75 mg/m

, som en 1-3-timers infusion (begge kun på dag 1), efterfulgt af 5-

fluorouracil 750 mg/m

pr. dag, givet som en 24-timers kontinuerlig infusion i 5 dage, med

start efter endt cisplatin-infusion. Behandlingen gentages hver 3. uge. Patienterne

præmedicineres med antiemetika og passende hydrering til administration af cisplatin. Man

bør anvende profylaktisk G-CSF for at nedsætte risikoen for hæmatologisk toksicitet (se

også ”Dosisjustering under behandling”).

Hoved-og hals-kræft

Patienter skal præmedicineres med antiemetika og hydreres passende (før og efter cisplatin

administration). Profylaktisk G-CSF kan anvendes til at nedsættes risikoen for

45297_spc.doc

Side 3 af 46

hæmatologiske toksiciteter. Alle patienter på den docetaxel-indeholdende arm af TAX 323

og TAX 324 studierne modtog profylaktisk antibiotika.

Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Til den indledende behandling af inoperabel, lokalt fremskredne pladecellecarcinom i

hoved og hals (SCCHN) er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m

som en 1-times

infusion, efterfulgt af 1 times infusion med cisplatin 75 mg/m

på dag 1, efterfulgt af 5-

fluorouracil som en kontinuerlig infusion på 750 mg/m

pr. dag i fem dage. Dette

regime blev administreret hver 3. uge i 4 cyklusser. Efter kemoterapi bør patienterne få

strålebehandling.

Induktions kemoterapi efterfulgt af kemo-stråleterapi (TAX 324)

Til den indledende behandling af patienter med lokalt fremskreden pladecellecarcinom

i hoved og hals (SCCHN) (ikke muligt at resektere, lav sandsynlighed for kirurgisk

helbredelse samt med bevarelse af organer som mål), er den anbefalede dosis docetaxel

75 mg/m

som en 1-times intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af cisplatin 100

mg/m

administreret som en 30 minutter til 3 timers infusion, efterfulgt af 5-

fluorouracil 1000 mg/m

som en kontinuerlig infusion fra dag 1 til dag 4. Dette regime

administreres hver 3. uge i 3 cyklusser. Patienter bør modtage kemo-strålingsterapi

efter kemoterapi.

Ved dosismodifikation af cisplatin og 5-fluorouracil henvises der til de tilsvarende

produktresuméer.

Dosisjustering under behandling:

Generelt

Docetaxel kan gives, når neutrocyttallet er ≥ 1.500 celler/mm

I de følgende tilfælde bør dosis af docetaxel reduceres fra 100 mg/m

til 75 mg/m

og/eller

fra 75 mg/m

til 60 mg/m

: Hos patienter, som under docetaxelbehandling har haft enten

febril neutropeni, neutrofile leukocyttal < 500 celler/mm

i mere end en uge, alvorlige eller

kumulative reaktioner fra huden eller alvorlig perifer neuropati. Hvis patienten fortsætter

med at få disse reaktioner ved 60 mg/m

bør behandlingen stoppes.

Adjuverende behandling til brystkræft

Primær G-CSF-profylakse bør overvejes til patienter, som får docetaxel, doxorubicin og

cyclophosphamid (TAC) adjuverende behandling for brystkræft. Patienter, der får febril

neutropeni og/eller neutropenisk infektion bør have deres docetaxel-dosis reduceret til 60

mg/m2 i alle efterfølgende cyklusser (se afsnit 4.4 og 4.8).

Patienter, som får Grad 3- eller 4-stomatitis, bør have deres dosis reduceret til 60 mg/m

I kombination med cisplatin

I de følgende tilfælde bør docetaxeldosis reduceres til 65 mg/ m

i de følgende

behandlingsrunder: 1) hos patienter med en initialdosis på 75 mg/m

docetaxel i

kombination med cisplatin, med en minimum blodpladeværdi under den tidligere

behandlingsrunde på < 25.000 celler/mm

, 2) hos patienter, der får febril neutropeni, 3) hos

patienter, med alvorlig, ikke-hæmatologisk toksicitet. For cisplatin-dosisjustering, se

tilsvarende produktresumé.

I kombination med capecitabin

For capecitabin dosis-justeringer, se capecitabins produktresumé.

45297_spc.doc

Side 4 af 46

Hos patienter, der første gang udvikler grad 2-toksicitet, der vedvarer til tidspunktet for

den næste docetaxel-/capecitabinbehandling, skal behandlingen udsættes, til der er

grad 0-1-toksicitet. Derefter genoptages behandlingen med 100 % af den oprindelige

dosis.

Hos patienter, der for anden gang udvikler grad 2-toksicitet eller første gang grad 3-

toksicitet, skal behandlingen udsættes, indtil grad 0-1 nås. Derefter genoptages

behandlingen med docetaxel 55 mg/m

. Denne fremgangsmåde gælder, uanset hvor

patienten befinder sig i behandlingscyklus.

Ved ethvert efterfølgende tegn på toksicitet eller ved grad 4-toksicitet seponeres

docetaxelbehandling.

Vedrørende dosisjusteringer for trastuzumab: Se produktresuméet for trastuzumab.

I kombination med cisplatin og 5-fluorouracil

Docetaxeldosis bør reduceres fra 75 til 60 mg/m

, hvis der trods anvendelse af G-CSF

opstår: 1) febril neutropeni, 2) prolongeret neutropeni, 3) eller neutropenisk infektion. I

tilfælde af efterfølgende episoder med kompliceret neutropeni, bør dosis af docetaxel

reduceres fra 60 mg/m

til 45 mg/m

. I tilfælde af grad 4-trombocytopeni bør dosis af

docetaxel reduceres fra 75 mg/m

til 60 mg/m

Patienter bør ikke genbehandles med efterfølgende cyklusser af docetaxel indtil neutrofil-

antallet gendannes til et niveau > 1.500 celler/mm

og blodplader gendannes til et niveau

> 100.000 celler/mm

. Afbryd behandlingen, hvis disse toksiciteter varer ved (se pkt. 4.4).

De anbefalede dosis-modifikationer for toksicitet hos patienter behandlet med docetaxel i

kombination med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU) er:

Toksicitet

Dosis justering

Diarré grad 3

Første episode: Reducer 5-FU-dosis med 20 %

Anden episode: Reducer så docetaxeldosis med 20 %

Diarré grad 4

Første episode: Reducer docetaxel- og 5-FU-dosis med 20 %

Anden episode: Afbryd behandlingen

Stomatitis/mucositis

grad 3

Første episode: Reducer 5-FU-dosis med 20 %

Anden episode: Stop kun 5-FU i alle efterfølgende cyklusser

Tredje episode: Reducer docetaxeldosis med 20 %

Stomatitis/mucositis

grad 4

Første episode: Stop kun 5-FU i alle efterfølgende cyklusser

Anden episode: Reducer docetaxeldosis med 20 %

For cisplatin- og 5-fluorouracil-dosis justeringer: Se tilsvarende produktresumé.

Til patienter, som i SCCHN pivotalstudiet udviklede kompliceret neutropeni (inklusive

prolongeret neutropeni, febril neutropeni eller infektion), blev G-CSF anbefalet som

profylakse (f.eks. dag 6-15) i alle efterfølgende cyklusser.

Specielle patientgrupper:

Patienter med nedsat leverfunktion:

På basis af farmakokinetiske data med docetaxel givet som enkeltstof ved en dosis på 100

mg/m

, er den anbefalede dosis docetaxel 75 mg/m

til patienter, som både har forhøjelse

af transaminase (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange den øvre normalværdi

(ULN) og af basisk fosfatase på mere end 2,5 gange ULN (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2).

45297_spc.doc

Side 5 af 46

For de patienter med serum-bilirubin > ULN og/eller ALAT og ASAT > 3,5 gange ULN

og basiske fosfataser > 6 gange ULN, kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne

tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende indikation.

I kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil til behandling af patienter med

gastrisk adenocarcinom ekskluderede pivotalstudiet patienter med ALT og/eller AST > 1,5

gange ULN associeret med basisk fosfatase > 2,5 gange ULN, og bilirubin > 1 gange

ULN. Hos disse patienter kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør

docetaxel kun anvendes på tvingende indikation. Der foreligger ingen data for patienter

med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling ved andre indikationer.

Pædiatrisk population:

Sikkerheden og effekten af docetaxel ved nasofaryngealt karcinom hos børn i alderen 1

måned til under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Der er ingen relevant anvendelse af docetaxel i den pædiatriske population til

indikationerne brystkræft, ikke-småcellet lungekræft, prostatakræft, gastrisk karcinom samt

hoved-og halskræft med undtagelse af type II og III lavt differentieret nasopharyngeal

karcinom.

Ældre:

Baseret på de farmakokinetiske studier findes der ingen særlige retningslinjer for ældre. I

kombination med capecitabin anbefales det at reducere startdosis af capecitabin til 75 %

hos patienter på 60 år eller ældre. (Se produktresumé for capecitabin)

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Docetaxel må ikke anvendes hos patienter med en udgangsværdi for neutrofile

granulocytter på < 1.500 celler/mm

Docetaxel må ikke anvendes til patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.2 og 4.4).

Kontraindikationer for andre lægemidler gælder også, når disse lægemidler kombineres

med docetaxel.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medmindre det er kontraindiceret, kan der til brystkræft og ikke-småcellet lungekræft

gives et oralt kortikosteroid som præmedicinering, eksempelvis dexamethasone 16 mg per

dag i 3 dage (f.eks. 8 mg 2 gange daglig). Præmedicineringen påbegyndes dagen inden

infusion med docetaxel. Dette kan nedsætte forekomst og sværhedsgrad af væskeretention

og sværhedsgraden af overfølsomhedsreaktioner. Til prostatakræft er præmedicineringen

oral dexamethason 8 mg, 12 timer, 3 timer og 1 time før docetaxelinfusionen (se pkt. 4.2).

Hæmatologi

Neutropeni er den hyppigst forekommende bivirkning ved docetaxel. Neutrocyt-lavpunkt

sås efter gennemsnitligt 7 dage, men intervallet kan være kortere hos patienter, der

tidligere har fået en kraftigt virkende behandling. Blodbilledet skal følges løbende hos alle

patienter, som behandles med docetaxel. Behandling med docetaxel bør gentages, når

neutrocyttallet igen er ≥ 1.500 celler/mm

(se pkt. 4.2).

45297_spc.doc

Side 6 af 46

Hvis der opstår alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm

) i mere end 7 dage i løbet af en

docetaxelbehandling, anbefales det at reducere dosis i de efterfølgende cyklusser eller at

tage passende symptomatiske forholdsregler (se pkt. 4.2).

Hos de patienter, der blev behandlet med docetaxel i kombination med cisplatin og 5-

fluorouracil (TCF), opstod der febril neutropeni og neutropenisk infektion i mindre grad,

når patienterne fik profylaktisk G-CSF. Patienter i behandling med TCF bør have

profylaktisk G-CSF for at nedsætte risikoen for kompliceret neutropeni (febril neutropeni,

prolongeret neutropeni eller neutropenisk infektion). Patienter, der får TCF, bør monitores

nøje (se pkt. 4.2 og 4.8).

Hos patienter behandlet med docetaxel i kombination med doxorubicin og

cyclophosphamid (TAC), opstod febril neutropeni og/eller neutropenisk infektion i mindre

grad, når patienterne fik primær G-CSF-profylakse. Primær G-CSF-profylakse bør

overvejes til patienter, som får adjuverende behandling med TAC for brystkræft for at

nedsætte risikoen for kompliceret neutropeni (febril neutropeni, forlænget neutropeni eller

neutropenisk infektion). Patienter, der får TAC, bør overvåges nøje (se afsnit 4.2 og 4.8).

Overfølsomhedsreaktioner

Patienter bør observeres nøje med henblik på overfølsomhedsreaktioner specielt under

første og anden infusion. Der kan opstå overfølsomhedsreaktioner kan opstå inden for få

minutter efter, infusion af docetaxel er påbegyndt. Der bør derfor være adgang til

behandling af hypotension og bronkospasmer. Ved lette symptomer på overfølsomhed

såsom lokal rødme eller lokaliserede kutane reaktioner, er det ikke nødvendigt at afbryde

behandlingen. Derimod kræver svære overfølsomhedsreaktioner såsom svær hypotension,

bronkospasme eller generaliseret udslæt/erythem, øjeblikkelig afbrydelse af

docetaxelinfusion og passende terapi. Patienter, som har udviklet svære

overfølsomhedsreaktioner, bør ikke genbehandles med docetaxel.

Patienter, der tidligere

har haft en overfølsomhedsreaktion over for paclitaxel, kan være i fare for at udvikle

hypersensitivitetsreaktion over for docetaxel, herunder mere alvorlig

overfølsomhedsreaktion. Disse patienter bør overvåges nøje under initiering af behandling

med docetaxel.

Kutane reaktioner

Der er observeret lokaliseret erythem på ekstremiteterne (håndflader og fodsåler) med

ødem efterfulgt af afskalning. Der er rapporteret om alvorlige symptomer såsom udslæt

efterfulgt af afskalning, som har ført til afbrydelse eller ophør med docetaxelbehandlingen

(se pkt. 4.2).

Væskeretention

Patienter med svær væskeretention i form af pleural effusion og perikardieekssudat samt

ascites, skal observeres nøje.

Åndedrætsforstyrrelser

Akut respiratorisk distress syndrom, interstitiel pneumoni / pneumonitis, interstitiel

lungesygdom, lungefibrose og respirationssvigt er blevet rapporteret og kan være

forbundet med dødelig udgang. Tilfælde af stråle pneumonitis er rapporteret hos patienter,

der får samtidig strålebehandling.

Hvis nye eller forværrede lungesymptomer opstår, skal patienten overvåges nøje, straks

45297_spc.doc

Side 7 af 46

undersøges,og modtage passende behandling. Afbrydelse af docetaxel anbefales indtil

diagnosen er stillet. Tidlig brug af understøttende tiltag kan hjælpe med at forbedre

tilstanden. Fordelen ved at genoptage docetaxel behandling skal evalueres nøje.

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter, der behandles med docetaxel som enkeltstof i dosis på 100 mg/m

, som har

en serumtransaminaseværdi (ALAT og/eller ASAT) på mere end 1,5 gange ULN samtidig

med, at de serum-basiske fosfataseværdier overstiger den øvre normalværdi (ULN) 2,5

gange, er der en større risiko for udvikling af alvorlige bivirkninger. Bivirkningerne kan

omfatte toksisk dødsfald inklusive sepsis og maveblødning, som kan blive fatal, febril

neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatitis og asteni. Derfor er den anbefalede

dosis docetaxel 75mg/m

til de patienter, der har forhøjet leverfunktionstest (LFT), og LFT

skal måles ved start og før hver behandlingscyklus (se pkt. 4.2).

Hos patienter med serumbilirubin > ULN og/eller forhøjelse af ASAT/ALAT på > 3,5

gange ULN og samtidig forhøjelse af basisk fosfatase på > 6 gange ULN kan det ikke

anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør docetaxel kun anvendes på tvingende

indikation.

I kombinationsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil til behandling af patienter med

gastrisk adenocarcinom ekskluderede pivotalstudiet patienter med ALAT og/eller ASAT >

1,5 gange ULN associeret med alkalisk fosfatase > 2,5 gange ULN, og bilirubin > 1 gange

ULN. Hos disse patienter kan det ikke anbefales at reducere dosis. I sådanne tilfælde bør

docetaxel kun anvendes på tvingende indikation. Der foreligger ingen data for patienter

med nedsat leverfunktion i kombinationsbehandling ved andre indikationer.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der er ingen tilgængelige data vedrørende behandling med docetaxel af patienter med

alvorligt nedsat nyrefunktion.

Nervesystemet

Udvikling af alvorlig perifer neurotoksicitet kræver en dosisreduktion (se pkt. 4.2).

Kardiotoksicitet

Hjertesvigt er observeret hos patienter, som fik docetaxel i kombination med trastuzumab,

specielt efter kemoterapi med anthracycline (doxorubicin eller epirubicin). Hjertesvigtet

kan være moderat til alvorligt og har været associeret med død (se pkt. 4.8).

Patienter, der er kandidater til behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab,

bør få foretaget rutinemæssige hjerteundersøgelser. Hjertefunktionen bør yderligere

monitoreres under behandlingen (f.eks. hver 3. måned) med henblik på at identificere

patienter, som udvikler hjertedysfunktion. For flere detaljer se produktresumé for

trastuzumab.

Ventrikulær arytmi inklusiv ventrikulær takykardi (sommetider dødelig) er blevet

rapporteret hos patienter behandlet med docetaxel i kombinationsregimer, herunder

doxorubicin, 5-fluorouracil og / eller cyclofosfamid (se pkt. 4.8). Hjertefunktionen bør

vurderes før behandlingsstart.

45297_spc.doc

Side 8 af 46

Øjensygdomme

Cystisk makulært ødem (CMO) er blevet rapporteret hos patienter behandlet med

docetaxel. Patienter med nedsat syn bør underkastes en hurtig og komplet oftalmologisk

undersøgelse. I tilfælde af at CMO er diagnosticeret, bør behandlingen med docetaxel

afbrydes og passende behandling påbegyndes (se afsnit 4.8).

Andet

Svangerskabsforebyggende midler skal anvendes af både mænd og kvinder under

behandlingen og for mænd i mindst 6 måneder efter seponering (se pkt. 4.6).

Samtidig brug af docetaxel med stærke CYP3A4 hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol,

clarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin og

voriconazol) bør undgås (se sektion 4.5).

Yderligere forsigtighedsregler for anvendelse

ved adjuverende behandling af

brystkræft

Kompliceret

neutropeni

For patienter, som får kompliceret neutropeni (forlænget neutropeni, febril neutropeni eller

infektion), bør G-CSF og dosisreduktion overvejes (se afsnit 4.2).

Reaktioner i mave-tarm kanalen

Symptomer såsom tidlig abdominal smerte og ømhed, feber, diarré, med eller uden

neutropeni, kan være tidlige manifestationer på alvorlig gastrointestinal toksicitet og bør

evalueres og behandles omgående.

Kongestivt

hjertesvigt (CHF

Patienter bør monitoreres for symptomer på kongestivt hjertesvigt under behandlingen og

under opfølgningsperioden. Hos patienter behandlet med TAC regime for lymfeknude

positiv brystkræft har risikoen for CHF vist sig at være højere i det første år efter

behandlingen (se afsnit 4.8 og 5.1).

Leukæmi

Hos patienter behandlet med docetaxel, doxorubicin og cyclophosphamid (TAC), kræver

risikoen for forsinket myelodysplasi eller myeloid leukæmi, hæmatologisk opfølgning.

Patienter

med 4 eller flere (4 +)

lymfeknuder

Da fordelene observeret hos patienter med 4 + lymfeknuder ikke var statistisk signifikant

på sygdomsfri overlevelse (DFS) og samlet overlevelse (OS), var det positive benefit /

risk-forhold for TAC-patienter med 4 + lymfeknuder ikke fuldt påvist ved den endelige

analyse (se afsnit 5.1).

Ældre

Der er begrænsede data tilgængelige i patienter > 70 år vedrørende anvendelse af docetaxel

i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid.

Ud af 333 patienter behandlet med docetaxel hver tredje uge i et prostatakræftforsøg, var

209 patienter 65 år eller derover og 68 patienter var ældre end 75 år. Blandt de patienter,

der fik docetaxel hver tredje uge, var hyppigheden af relaterede negleforandringer ≥ 10 %

højere i patientgruppen på 65 år og derover, end i gruppen af yngre patienter. Hyppigheden

af relateret feber, diarré, anoreksi og perifere ødemer var ≥ 10 % højere hos patienter som

var 75 år eller ældre end hos patienter under 65 år.

45297_spc.doc

Side 9 af 46

Blandt 300 patienter (221 patienter i fase III-delen af undersøgelsen og 79 patienter i fase

II-delen af undersøgelsen), som fik behandling med docetaxel i kombination med cisplatin

og 5-fluorouracil i gastrisk kræft studiet, var 74 patienter 65 år eller ældre og 4 patienter

var 75 år eller ældre. Forekomsten af alvorlige bivirkninger var højere i gruppen med de

ældre patienter i forhold til gruppen med de yngre patienter. Forekomsten af de følgende

bivirkninger (alle grader): Letargi, stomatitis, neutropenisk infektion opstod ≥ 10 % oftere

hos de patienter, som var 65 år eller derover end hos de yngre patienter.

Ældre mennesker, der behandles med TCF, bør overvåges nøje.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder 50 % vol. ethanol (alkohol), det vil sige op til 400 mg (0.5

ml) ethanol per ml koncentrat, svarende til 10 ml øl eller 4 ml vin per ml koncentrat.

Kan være skadeligt for alkoholikere.

Bør overvejes hos gravide eller ammende kvinder, børn samt patienter i højrisikogrupper,

såsom patienter med leversygdom eller epilepsi.

Mulige virkninger på centralnervesystemet bør overvejes.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Mængden af alkohol i dette lægemiddel, kan påvirke virkningen af andre lægemidler.

In vitro-studier har vist, at docetaxels metabolisme kan ændres ved samtidig medicinering

med stoffer, som inducerer, hæmmer eller metaboliseres (og således hæmmer enzymet

kompetitivt) af cytochrom P450-3A, f.eks. ciclosporin, ketoconazol og erythromycin. Man

bør derfor udvise forsigtighed ved samtidig medicinering med disse lægemidler på grund

af risikoen for en betydelig interaktion.

I tilfælde af kombination med CYP3A4-hæmmere kan forekomsten af docetaxel

bivirkninger stige som følge af nedsat metabolisme. Hvis samtidig brug af stærke

CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, indinavir, nefazodon,

nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin og voriconazol) ikke kan undgås, skal en tæt

klinisk overvågning foretages, og en dosis-justering af docetaxel kan være berettiget under

behandling med den stærke CYP3A4-hæmmer (se pkt 4.4). I en farmakokinetisk

undersøgelse med 7 patienter, førte co-administration af docetaxel med den stærke

CYP3A4-hæmmer ketoconazol til et signifikant fald i docetaxel clearance med 49%.

Docetaxels farmakokinetik under tilstedeværelse af prednison blev undersøgt hos patienter

med metastatisk prostatakræft. Docetaxal metaboliseres via CYP3A4, og prednison er

kendt for at inducere CYP3A4. Der blev ikke observeret nogen signifikant virkning af

prednison på docetaxels farmakokinetik.

Docetaxel er i udstrakt grad proteinbundet (> 95 %). Skønt mulige in vivo-interaktioner

mellem docetaxel og andet samtidigt administreret lægemiddel ikke er undersøgt formelt,

har in vitro interaktions-studier med kraftigt proteinbundne stoffer såsom erythromycin,

difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfamethoxazol og

natriumvalproat, ikke påvirket docetaxels proteinbinding. Ydermere påvirkede

dexamethason ikke docetaxels proteinbinding. Docetaxel påvirkede ikke digitoxins

proteinbinding.

45297_spc.doc

Side 10 af 46

Co-administrationen af docetaxel, doxorubicin og cyclophosfamid påvirkede ikke deres

farmakokinetik. Begrænsede data fra et enkelt, ukontrolleret forsøg antydede en interaktion

mellem docetaxel og carboplatin. Ved kombination med docetaxel, var carboplatins

clearence af carboplatin ca. 50 % højere end de værdier, der tidligere er rapporteret for

carboplatin monoterapi.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der findes ingen data på administration af docetaxel til gravide. Det er påvist, at docetaxel

er både embryo- og føtotoksisk hos kaniner og rotter, samt at det nedsætter fertiliteten hos

rotter. Som andre cytotoksiske lægemidler kan docetaxel være skadeligt for fosteret, hvis

det gives til gravide. Docetaxel må derfor ikke anvendes til gravide, medmindre det er

tydeligt indikeret.

Kvinder i den fertile alder, som behandles med docetaxel, skal rådes til at undgå graviditet

og til straks at informere den behandlende læge, hvis graviditet indtræder.

Amning

Docetaxel er et lipofilt stof, men det vides ikke, om det udskilles i modermælk. På grund af

risiko for skadelige påvirkninger af barnet, skal amning derfor ophøre under behandling

med docetaxel.

Kontraception hos mænd og kvinder

Der bør anvendes effektiv kontraception under behandlingen.

Fertilitet

Docetaxel har vist genotoksiske virkninger i ikke-kliniske studier og kan ændre fertiliteten

hos hanner (se pkt. 5.3). Mænd, som er i behandling med docetaxel, tilrådes derfor ikke at

avle børn under og op til 6 måneder efter behandling samt til at søge vejledning vedrørende

opbevaring af sæd inden behandling.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Mængden af alkohol idette lægemiddel kan nedsætte evnen til at køre bil

eller betjene maskiner (se pkt. 4.4).

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen for all indikationer

De bivirkninger, som sandsynligvis er relateret til anvendelsen af docetaxel, er set hos:

1312 og 121 patienter, som fik henholdsvis 100 mg/m

og 75 mg/m

af docetaxel som

enkeltstof.

258 patienter, som fik docetaxel i kombinationsbehandling med doxorubicin.

406 patienter, som fik docetaxel i kombination med cisplatin.

92 patienter, som fik docetaxel i kombination med trastuzumab.

255 patienter, som fik docetaxel i kombination med capecitabin.

332 patienter, som fik docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon

(klinisk relevante behandlingsrelaterede bivirkninger er medtaget).

1276 patienter (744 og 532 i henholdsvis TAX 316 og GEICAM 9805), som fik

docetaxel i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid (klinisk relevante

behandlingsrelaterede bivirkniger er medtaget)

45297_spc.doc

Side 11 af 46

300 gastrisk adenocarcinoma-patienter (221 patienter i fase III-delen af undersøgelsen

og 79 patienter i fase II-delen af undersøgelsen), som blev behandlet med docetaxel i

kombination med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede

bivirkninger er nævnt).

174 og 251 hoved- og hals-kræft-patienter, som blev behandlet med docetaxel i

kombination med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk vigtige behandlingsrelaterede

bivirkninger er nævnt).

Disse reaktioner blev beskrevet under brug af NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 =

G3; grad 3-4 = G3/4; grad 4 = G4) COSTART og MedDRA-termerne. Hyppigheder

defineres som: meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig

(≥ 1/1000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1000); meget sjælden (< 1/10.000);

frekvens ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger med docetaxel var: Neutropeni (som var

reversibel og ikke kumulativ, median-dagen til nadir var 7 dage og median-varigheden af

alvorlig neutropeni (< 500 celler/mm

) var 7 dage), anæmi, alopeci, kvalme, opkastning,

stomatitis, diarré og asteni. Bivirkningerne for docetaxel kan blive mere alvorlige, når

docetaxel gives i kombination med andre kemoterapeutiske midler.

I kombination med trastuzumab, vises de bivirkninger (alle grader), som er rapporteret hos

≥ 10 %.

Der var en forøget forekomst af meget alvorlige bivirkninger (40 % mod 31 %) og grad 4

alvorlige bivirkninger (34 % mod 23 %) i kombinationsarmen trastuzumab sammenlignet

med docetaxel enkeltbehandling.

I kombination med capecitabin er de mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger

(≥ 5 %), som blev rapporteret i et fase III-studie med brystkræftpatienter, hvor

anthracyclinbehandling ikke havde haft effekt, medtaget (se: Produktresuméet for

capecitabin).

Følgende bivirkninger er jævnligt observeret med docetaxel:

Immunsystemet:

Overfølsomhedsreaktioner opstod generelt inden for få minutter efter starten af

docetaxelinfusionen, og reaktionerne var ofte milde til moderate. De hyppigst rapporterede

symptomer var rødme, udslæt med eller uden kløe, trykken for brystet, rygsmerter, dyspnø

og feber eller kulderystelser. Alvorlige reaktioner blev karakteriseret ved hypotension

og/eller bronkospasmer eller generaliseret udslæt/erytem (se pkt. 4.4).

Nervesystemet:

Udvikling af svær perifer neurotoksicitet kræver reduktion af dosis (se pkt. 4.2 og 4.4).

Milde til moderate neurosensoriske symptomer er karakteriseret ved paræstesi, dysæstesi

eller smerter inklusiv brændende fornemmelser. Neuromotoriske tilfælde er hovedsagligt

karakteriseret ved svaghed.

Hud og subkutane væv:

Reversible kutane reaktioner blev observeret og de var almindeligvis milde til moderate.

Reaktionerne var karakteriseret ved udslæt inklusive lokale udbrud, hovedsagelig på

45297_spc.doc

Side 12 af 46

fødder og hænder (inklusive svært hånd og fod syndrom), men også arme, ansigt og thorax.

Reaktionerne var ofte associerede med kløe. Udbruddene opstår ofte inden for en uge efter

docetaxelinfusion. Der er rapporter om mindre hyppige, alvorlige reaktioner såsom udslæt

efterfulgt af afskalning, der sjældent førte til afbrydelse eller ophør med docetaxel-

behandlingen (se pkt. 4.2 og 4.4). Svære negleforandringer er karakteriseret ved hypo- eller

hyperpigmentering og sommetider smerter og onykolyse.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Reaktionerne ved infusionsstedet var almindeligvis milde og bestod af hyperpigmentering,

inflammation, rødmen eller tørhed, flebitits eller blodudtrækninger og hævelse af venen.

Der er rapporter om tilfælde af væskeretention såsom perifert ødem og sjældnere pleura-

og perikardieekssudat, ascites og vægtøgning. Det perifere ødem starter sædvanligvis i

underekstremiteterne og kan blive generaliseret med vægtstigning på 3 kg eller mere.

Væskeretention er kumulativ i forekomst og sværhedsgrad (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger ved behandling for brystkræft med docetaxel 100 mg/m²

enkeltstof:

Systemorgan-

klasser i henhold

til MedDRA

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektioner (G3 / 4:

5,7%; herunder sepsis

og pneumoni, fatal

hos 1,7%)

Infektion associeret

med G4-neutropeni

(G3 / 4: 4,6%)

Blod og

lymfesystem

Neutropeni (G4:

76,4 %);

Anæmi (G3/4: 8,9 %);

Febril neutropeni

Trombocytopeni (G4:

0,2 %)

Immunsystemet

Hypersensibilitet

(G3/4: 5,3 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 4,1 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 4 %)

Dysgeusi (alvorlig:

0,07 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,7%)

Hjertesvigt

Vaskulære

sygdomme

Hypotension;

Hypertension;

Hæmoragi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø (alvorlig

2,7%)

45297_spc.doc

Side 13 af 46

Mave-tarmkanalen

Stomatitis (G3/4:

5,3 %);

Diarré (G3/4: 4 %);

Kvalme (G3/4: 4 %);

Opkastning (G3/4: 3

Konstipation (alvorlig:

0,2 %); Mavesmerter

(alvorlig: 1 %);

Gastrointestinal

blødning (alvorlig:

0,3 %)

Øsofagitis (alvorlig:

0,4 %)

Hud og subkutane

væv

Alopeci;

Hudlidelser (G3/4:

5,9 %);

Neglesygdomme

(alvorlig: 2,6 %)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi (alvorlig: 1,4

Artralgi

Almene symptomer

og reaktioner på

Administrations-

stedet

Væskeretention

(alvorlig: 6,5 %)

Asteni (alvorlig:

11,2 %); smerter

Reaktioner ved

infusionsstedet;

Ikke-kardiale

brystsmerter (alvorlig:

0,4 %)

Undersøgelser

G3/4 Forhøjet niveau

af bilirubin i blodet (<5

G3/4 Forhøjet niveau

af basisk fosfatase i

blodet (<4 %)

G3/4 ASAT forøget

(<3 %)

G3/4 ALAT forøget

(<2 %)

Beskrivelse

af udvalgte bivirkninger

ved behandling af

brystkræft

docetaxel

mg/m

enkeltstof

Blod og lymfesystem:

Sjældent: Blødningsepisoder associeret med grad 3/4 trombocytopeni.

Nervesystemet:

Reversibilitets-data er tilgængelige hos 35,3 % af de patienter, som udviklede

neurotoksicitet efter docetaxelbehandling med 100 mg/m

som enkelt stof. Tilfældene var

spontant reversible inden for 3 måneder.

Hud og subkutane væv:

Meget sjælden: Et enkelt tilfælde af ikke-reversibel alopeci ved slutningen af studiet. 73 %

af de kutane reaktioner var reversible inden for 21 dage.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Den mediane kumulative dosis til behandlingsophør var mere end 1000 mg/m

mediantiden til reversibilitet af væskeretention var 16,4 uger (range 0 til 42 uger).

Begyndelsen af moderat og alvorlig retention var forsinket hos patienter (median

kumulativ dosis: 818,9 mg/m

) med præmedicinering set i forhold til patienter uden

45297_spc.doc

Side 14 af 46

præmedicinering (median kumulativ dosis: 489,7 mg/m

). Det har imidlertid været

rapporteret hos nogle patienter under de tidlige kure af behandlingen.

Tabel over bivirkninger ved behandling af ikke-småcellet lungekræft med docetaxel 75

mg/m² enkeltstof:

Systemorganklasser i henhold

til MedDRA

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4: 5 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G4: 54,2 %);

Anæmi (G3/4: 10,8 %);

Trombocytopeni (G4: 1,7 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (ikke

alvorlig)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 0,8 %)

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 2,5 %)

Hjerte

Arytmi (ikke alvorlig)

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 3,3 %);

Stomatitis (G3/4: 1,7 %);

Opkastning (G3/4: 0,8 %);

Diarré (G3/4: 1,7 %)

Konstipation

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Hudreaktioner (G3/4: 0,8 %)

Neglesygdomme (alvorlig:

0,8 %)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (alvorlig: 12,4 %);

Væskeretention (alvorlig:

0,8 %); Smerter

Undersøgelser

G3/4 Forhøjet niveau af

bilirubin i blodet (<2 %)

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med

docetaxel 75 mg/m² i

kombination med doxorubicin:

Systemorgan-

klasser i henhold

til MedDRA-

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4:

7,8 %)

45297_spc.doc

Side 15 af 46

Blod og

lymfesystem

Neutropeni (G4:

91,7 %); Anæmi (G3/4:

9,4 %);

Febril neutropeni;

Trombocytopeni (G4:

0,8 %)

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4:

1,2 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 0,4 %)

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 0,4

Hjerte

Hjertesvigt;

Arytmi (ikke alvorligt)

Vaskulære

sygdomme

Hypotension

Mave-

tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 5 %);

Stomatitis (G3/4: 7,8

%); Diarré (G3/4: 6,2

%); Opkastning (G3/4:

5 %); Konstipation

Hud og subkutane

væv

Alopeci;

Neglesygdomme

(alvorlig 0,4 %);

Hudreaktioner (ikke

alvorlig)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsste

Asteni (alvorlig: 8,1

Væskeretention

(alvorlig 1,2 %);

Smerter

Reaktioner på

infusionsstedet

Undersøgelser

G3/4 Forhøjet bilirubin

i blodet (< 2,5 %);

G3/4 Forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet

(< 2,5 %)

G3/4 ASAT forhøjet

(< 1 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(< 1 %)

45297_spc.doc

Side 16 af 46

Tabel over bivirkninger ved behandling af ikke-småcellet lungekræft med

docetaxel 75

mg/m

i kombination med cisplatin:

Systemorgan-

klasser i

henhold til

MedDRA-

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4: 5,7

Blod og

lymfesystem

Neutropeni (G4:

51,5 %); Anæmi (G3/4:

6,9 %);

Trombocytopeni (G4:

0,5 %)

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4:

2,5 %)

Metabolisme og

Ernæring

Anoreksi

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3: 3,7 %);

Perifer motorisk

neuropati (G3/4: 2 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvigt

Vaskulære

sygdomme

Hypotension (G3/4: 0,7

Mave-

tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 9,6 %);

Opkastning (G3/4: 7,6

%); Diarré (G3/4: 6,4

%); Stomatitis (G3/4: 2

Konstipation

Hud og

subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme

(alvorlig 0,7 %);

Hudreaktioner (G3/4:

0,2 %)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi (alvorlig 0,5 %)

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Asteni (alvorlig 9,9 %);

Væskeretention

(alvorlig 0,7 %);

Feber (G3/4: 1,2 %)

Reaktioner på

infusionsstedet;

Smerter

Undersøgelser

G3/4 Forhøjet bilirubin

i blodet (2,1 %);

G3/4 ALAT forhøjet

(1,3 %)

G3/4 ASAT forhøjet

(0,5 %);

G3/4 Forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet

(0,3 %)

45297_spc.doc

Side 17 af 46

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med docetaxel 100 mg/m² i

kombination med trastuzumab:

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 32 %);

Febril neutropeni

(herunder

neutropeni associeret med

feber og brug af

antibiotika) eller

neutropenisk sepsis

Metabolisme og

Ernæring

Anoreksi

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Nervesystemet

Paræstesi; hovedpine;

dysgeusi; hypoæstesi

Øjne

Øget tåresekretion;

Konjunktivitis

Hjerte

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Lymfødem

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis;

pharyngolaryngeale

smerter; nasopharyngitis;

dyspnø; hoste; næseflåd

Mave-tarmkanalen

Kvalme; diarré;

opkastning;

Obstipation; stomatitis;

dyspepsi; mavesmerter

Hud og subkutane væv

Alopeci; erythema;

udslæt;

neglesygdomme

Knogler, led, muskler og

Bindevæv

Myalgi; artralgi; smerter i

ekstremiteterne;

knoglesmerter;

rygsmerter

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni; periferalt ødem;

pyrexi; træthed;

inflammation i

slimhinderne; smerter;

influenza-lignende

symptomer; brystsmerter;

kulderystelser

Lethargi

Undersøgelser

Vægtforøgelse

45297_spc.doc

Side 18 af 46

Beskrivelse

af udvalgte bivirkninger

ved behandling af

brystkræft

docetaxel

mg/m2

kombination med trastuzumab

Blod og lymfesystem

Meget almindelig: Hæmatologisk toksicitet var forhøjet hos patienter, som fik trastuzumab

og docetaxel i forhold til de patienter der fik docetaxel alene (32% med neutropeni af grad

3/4 i forhold til 22%, under anvendelse af NCI-CTC kriterierne). Bemærk, at dette

sandsynligvis er underestimeret, da docetaxel alene ved en dosis på 100 mg/m2 er kendt

for at resultere i neutropeni hos 97% af patienterne, hvor 76% af tilfældende er af grad 4,

baseret på laveste blodtal. Forekomsten af febril neutropeni / neutropenisk sepsis var også

forhøjet hos patienter behandlet med trastuzumab plus docetaxel i forhold til patienter der

fik docetaxel alene (23% i forhold til 17%).

Hjerte:

Symptomatisk hjertesvigt blev rapporteret hos 2,2 % af patienterne, som modtog docetaxel

plus trastuzumab i forhold til 0 % af de patienter, som fik docetaxel alene. I docetaxel -

plus trastuzumabarmen, havde 64 % modtaget en tidligere behandling med antracyclin som

adjuverende behandling sammenlignet med 55 % i docetaxel-armen alene.

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft med

ocetaxel 75 mg/m² i

kombination med capecitabin:

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Oral candidiasis (G3/4:<1

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 63 %);

Anæmi (G3/4: 10 %)

Trombocytopeni (G3/4: 3

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 1 %);

Nedsat appetit

Dehydrering (G3/4: 2 %);

Nervesystemet

Dysgeusi (G3/4: < 1 %);

Paræsthesi (G3/4: < 1 %)

Svimmelhed;

Hovedpine (G3/4: < 1 %);

Perifer neuropati

Øjne

Øget tåresekretion

Luftveje, thorax og

mediastinum

Pharyngolaryngeale smerter

(G3/4: 2 %)

Dyspnø (G3/4: 1 %);

Hoste (G3/4: < 1 %);

Epistaxis (G3/4: < 1 %)

Mave-tarmkanalen

Stomatitis (G3/4: 18 %)

Diarré (G3/4: 14 %);

Kvalme (G3/4: 6 %);

Opkastning (G3/4: 4 %);

Obstipation (G3/4: 1 %);

Mavesmerter (G3/4: 2 %);

Dyspepsi

Øvre mavesmerter;

Mundtørhed

Hud og subkutane væv

Hånd- og fodsyndrom (G3/4:

24 %); Alopeci (G3/4: 6 %);

Neglesygdomme (G3/4: 2 %)

Dermatitis;

Erythematøst udslæt (G3/4:

< 1 %); Misfarvning af

negle; Onycholysis (G3/4: 1

45297_spc.doc

Side 19 af 46

Knogler, led, muskler og

Bindevæv

Myalgi (G3/4: 2 %);

Artralgi (G3/4: 1 %)

Smerter i ekstremiteterne

(G3/4: < 1 %); Rygsmerter

(G3/4: 1 %);

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Asteni (G3/4: 3 %);

Pyrexi (G3/4: 1 %);

Træthed/svaghed (G3/4: 5

Perifert ødem (G3/4: 1 %);

Letargi;

Smerter

Undersøgelser

Vægttab;

G3/4 Forhøjet bilirubin i

blodet

(9 %)

Tabel over bivirkninger ved behandling af prostatakræft med

docetaxel 75 mg/m² i

kombination med prednison eller prednisolon:

Systemorganklasser i

henhold til MedDRA-

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige bivirkninger

Infektioner og parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4: 3,3 %)

Blod og lymfesystem

Neutropeni (G3/4: 32 %);

Anæmi (G3/4: 4,9 %)

Trombocytopeni; (G3/4: 0,6

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4: 0,6 %)

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (G3/4: 0,6 %)

Nervesystemet

Perifer sensorisk neuropati

(G3/4: 1,2 %);

Dysgeusi (G3/4: 0 %)

Perifer motorisk neuropati

(G3/4: 0 %)

Øjne

Øget tåresekretion (G3/4: 0,6

Hjerte

Nedsat venstre

ventrikelfunktion

(G3/4: 0,3 %)

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis (G3/4: 0 %);

Dyspnø (G3/4: 0,6 %);

Hoste (G3/4: 0 %)

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 2,4 %);

Diarré (G3/4: 1,2 %);

Stomatitis/Pharyngitis (G3/4:

0,9 %);

Opkastning (G3/4: 1,2 %)

Hud og subkutane væv

Alopeci;

Neglesygdomme (ikke

alvorlig)

Eksfoliativt udslæt (G3/4: 0,3

Knogler, led, muskler og

Bindevæv

Artralgi (G3/4: 0,3 %);

Myalgi (G3/4: 0,3 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed (G3/4: 3,9 %);

Væskeretention (alvorlig: 0,6

45297_spc.doc

Side 20 af 46

Tabel over bivirkninger ved behandling af brystkræft ved adjuverende behandling med

docetaxel 75 mg/m

i kombination med doxorubicin og cyclophosphamid hos patienter

med lymfeknude-positiv (TAX 316) og lymfeknude-negativ brystkræft (GEICAM 9805)

brystkræft - pooled data

Systemorgan-

klasser i henhold

til MedDRA-

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektioner (G3/4: 2,4

Neutropenisk infektion

G3/4: 2,6%

Blod og

lymfesystem

Anæmi (G3/4: 3 %);

Neutropeni (G3/4:

59,2 %);

Trombocytopeni

(G3/4:

1,6 %);

Febril neuropeni

(G3/4. NA)

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4:

0,6 %)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4: 1,5

Nervesystemet

Dysgeusi (G3/4: 0,6

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4: < 0,1

Perifer motorisk

neuropati

(G3/4: 0 %);

Synkope (G3/4: 0 %)

Neurotoksicitet (G3/4:

0%); Døsighed (G3/4:

Øjne

Konjunktivitis (G3/4:

0,1 %)

Øget tåresekretion

(G3/4: < 0,1 %);

Hjerte

Arytmi (G3/4: 0,2 %);

Vaskulære

sygdomme

Hedeture (G3/4: 0,5

Hypotension (G3/4: 0

%), Flebitis (G3/4: 0

Lymfødem (G3/4: 0

Luftveje, thorax

mediastinum

Hoste (G3/4: 0 %)

Mave-

tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 5,0 %);

Stomatitis (G3/4: 6,0

%); Opkastning (G3/4:

4,2 %); Diarré (G3/4:

3,4 %); Obstipation

(G3/4: 0,5 %)

Mavesmerter (G3/4:

0,4 %)

45297_spc.doc

Side 21 af 46

Hud og

subkutane væv

Alopeci;

(persisterende: < 3%

Hudsygdomme (G3/4:

0,6 %);

Neglesygdomme

(G3/4: 0,4 %)

Knogler, led,

muskler

og bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,7 %);

Artralgi (G3/4: 0,2 %)

Det reproduktive

system og

mammae

Amenorré (G3/4: NA)

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Asteni (G3/4: 10,0 %);

Feber (G3/4: NA);

Periferalt ødem (G3/4:

0,2 %)

Undersøgelser

Vægtforøgelse (G3/4:

0 %) eller

vægttab (G3/4: 0,2 %)

Beskrivelse af

udvalgte bivirkninger for

adjuverende behandling

docetaxel

75 mg/m

kombination med doxorubicin og

cyclophosphamid

hos patienter med

lymfeknude-positiv

(TAX

316)

og lymfeknude-

negativ (

GEICAM 9805)

brystkræft

Nervesystemet:

I studiet TAX316 forekom perifer sensorisk neuropati i løbet af behandlingsperioden og

fortsatte i opfølgningsperioden hos 84 patienter (11,3%) i TAC arm og 15 patienter (2%) i

FAC arm. Ved afslutning af opfølgningsperioden (median opfølgningstid på 8 år) blev det

observeret, at perifer sensorisk neuropati fortsatte hos 10 patienter (1,3%) i TAC armen og

hos 2 patienter (0,3%) i FAC armen.

I studiet GEICAM 9805 forekom perifer sensorisk neuropati under behandlingen og

fortsatte ind i opfølgningsperioden hos 10 patienter (1,9 %) i TAC armen og hos 4

patienter (0,8 %) i

FAC armen.Ved afslutning af opfølgningsperioden (median opfølgningstid på 10 år og 5

måneder) blev det observeret, at perifer sensorisk neuropati fortsatte hos 3 patienter (0,6%)

i TAC arm og hos 1 patient (0,2%) i FAC arm.

Hjerte:

I studie TAX 316 oplevede 26 patienter (3,5%) i TAC-armen og 17 patienter (2,3%) i

FAC-armen kongestiv hjertesvigt (CHF). Alle undtagen en patient i hver arm blev

diagnosticeret med CHF mere end 30 dage efter behandlingsperioden. To patienter i TAC-

armen og 4 patienter i FAC-armen døde af hjertesvigt.

I studiet GEICAM9805 udviklede 3 patienter (0,6%) i TAC-armen og 3 patienter (0,6%) i

FAC-armen kongestivt hjertesvigt i follow-up perioden. Ved afslutningen af

opfølgningsperioden (faktisk median opfølgningstid på 10 år og 5 måneder) havde ingen

patienter CHF i TAC armen, og 1 patient i TAC armen døde på grund af dilateret

kardiomyopati, og det blev observeret, at CHF fortsatte hos 1 patient (0,2%) i FAC armen.

45297_spc.doc

Side 22 af 46

Hud og subkutane væv:

I studie TAX 316 fortsatte alopeci ind i follow-up perioden efter endt kemoterapi hos 687

ud af 744 TAC-patienter (92,3 %)og 645 af 736 FAC-patienter (87,6 %).

Ved slutningen af follow-up perioden (faktisk median follow-up tid på 8 år) fortsatte

alopeci hos 29 TAC-patienter (3,9%) og 16 FAC patienter (2,2%).

I studiet GEICAM9805 fortsatte alopeci, som forekom i løbet afbehandlingsperioden, ind i

opfølgningsperioden og blev fortsat observeret hos 49 patienter (9,2%) i TAC-armen og

hos 35 patienter (6,7%) i FAC-armen. Alopeci relateret til forsøgsmedicinen startede eller

forværres i løbet af opfølgningsperioden hos 42 patienter (7,9%) i TAC armen og 30

patienter (5,8%) i FAC armen. Ved afslutning af opfølgningsperioden (median

opfølgningstid på 10 år og 5 måneder) blev det observeret, at alopeci fortsatte hos 3

patienter (0,6%) i TAC armen og hos 1 patient (0,2%) i FAC armen

Det reproduktive system og mammae

I TAX316 forekom amenorré i løbet af behandlingsperioden og fortsatte ind i

opfølgningsperioden efter afslutningen af kemoterapi og blev rapporteret hos 202 af 744

TAC patienter (27,2%) og 125 af 736 FAC patienter (17,0%). Det blev observeret, at

Amenorré fortsatte ved afslutningen af opfølgningsperioden (median opfølgningstid på 8

år) hos 121 af 744 TAC patienter (16,3%) og 86 FAC patienter (11,7%).

I GEICAM 9805 blev det observeret, at amenorré, der forekom i løbet af

behandlingsperioden og fortsatte ind i opfølgningsperioden, fortsat blev observeret hos 18

patienter (3,4%) i TAC armen og 5 patienter (1,0%) i FAC armen. Ved afslutning af

opfølgningsperioden (median opfølgningstid på 10 år og 5 måneder) blev det observeret, at

amenorré fortsatte hos 7 patienter (1,3%) i TAC armen og hos 4 patienter (0,8%) i FAC

armen.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

I studiet TAX316 forekom perifert ødem under behandlingsperioden og fortsatte ind i

opfølgningsperioden efter endt kemoterapi. Det blev observeret hos 119 af 744 TAC

patienter (16,0%) og 23 af 736 FAC patienter (3,1%). Ved udgangen af

opfølgningsperioden (den faktiske median opfølgningstid på 8 år) fortsatte perifert ødem

hos 19 TAC patienter (2,6%) og 4 FAC patienter (0,5%).

I studiet TAX316 forekom lymfødem, i løbet af behandlingsperioden og fortsatte ind i

opfølgningsperioden efter afslutningen af kemoterapi og blev rapporteret hos 11 af 744

TAC patienter (1,5%) og 1 af 736 FAC patienter (0,1%). Ved afslutningen af

opfølgningsperioden (faktisk median opfølgningstid på 8 år) blev lymfoedem observeret at

være igangværende hos 6 TAC patienter (0,8%) og 1 FAC patient (0,1%).

I studiet TAX316 forekom asteni i løbet af behandlingsperioden og fortsatte ind i

opfølgningsperioden efter afsluttet kemoterapi og blev rapporteret hos 236 af 744 TAC

patienter (31,7%) og 180 af 736 FAC patienter (24,5%). I afslutningen af

opfølgningsperioden (den faktiske median opfølgningstid på 8 år) blev det observeret, at

asteni fortsatte hos 29 TAC patienter (3,9%) og 16 FAC patienter (2,2%).

I studiet GEICAM 9805 blev det observeret, at perifert ødem, der forekom i løbet af

behandlingsperioden, fortsatte ind i opfølgningsperioden hos 4 patienter (0,8%) i TAC

armen og hos 2 patienter (0,4%) i FAC armen. Ved afslutningen af opfølgningsperioden

(median opfølgningstid på 10 år og 5 måneder) havde ingen patienter (0%) i TAC arm

perifert ødem, og det blev observeret, at fortsætte hos 1 patient (0,2%) i FAC armen.

Lymfødem, der forekom i behandlingsperioden, fortsatte i opfølgningsperioden hos 5

45297_spc.doc

Side 23 af 46

patienter (0,9%) i TAC armen og 2 patienter (0,4%) i FAC armen. I sutningen af

opfølgningsperioden blev lymfødem observeret at være vedvarende hos 4 patienter (0,8%)

i TAC armen og hos 1 patient (0,2%) i FAC armen.

Asteni, der forekom i løbet af behandlingsperioden og fortsatte ind i opfølgningsperioden,

og blev fortsat observeret hos 12 patienter (2,3%) i TAC armen og 4 patienter (0,8%) i

FAC armen. Ved afslutningen af opfølgningsperioden blev asteni observeret at være

vedvarende hos 2 patienter (0,4%) i TAC armen og hos 2 patienter (0,4%) i FAC armen.

Akut

leukæmi

/

myelodysplastisk

syndrom

Efter 10 års opfølgning i TAX316-studiet blev akut leukæmi rapporteret hos 3 af 744 TAC

patienter (0,4%) og hos 1 af 736 FAC patienter (0,1%). En TAC patient (0,1%) og 1 FAC

patient (0,1%) døde på grund af AML i opfølgningsperioden (median opfølgningstid på 8

år). Myelodysplastisk syndrom blev rapporteret hos 2 af 744 TAC patienter (0,3%) og hos

1 af 736 FAC patienter (0,1%).

Efter 10 års follow-up i GEICAM9805-studiet forekom akut leukæmi hos 1 ud af 532

(0,2%) patienter i TAC-armen. Der blev ikke set nogen tilfælde hos patienter i FAC-armen.

Myelodysplastisk syndrom blev ikke diagnosticeret i nogen af behandlingsgrupperne.

Neutropeniske

komplikationer

Tabellen nedenfor viser, at hyppigheden af grad 4 neutropeni, febril neutropeni og

neutropenisk infektion var lavere hos patienter, der fik primær G-CSF profylaktisk efter

det blev gjort obligatorisk i TAC-armen - GEICAM studiet.

Neutropeniske komplikationer hos patienter, der får TAC med eller uden primær G-CSF-

profylakse (GEICAM 9805)

Uden primær

G-CSF profylakse

(n = 111)

n (%)

Med primær

G-CSF profylakse

(n = 421)

n (%)

Neutropeni (Grad 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febril neutropeni

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenisk infektion

14 (12,6)

21 (5,0)

Neutropenisk infektion

(Grad 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabel over bivirkninger ved behandling af gastrisk adenocarcinom kræft med docetaxel 75

mg/m² i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil

Systemorgan-klasser i

henhold til MedDRA-

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære sygdomme

Neutropenisk infektion

Infektion (G3/4: 11,7 %);

Blod og lymfesystem

Anæmi (G3/4: 20,9%);

Neutropeni (G3/4:

83,2 %);

45297_spc.doc

Side 24 af 46

Trombocytopeni (G3/4:

8,8 %); febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (G3/4: 1,7%)

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4: 11,7 %)

Nervesystemet

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4: 8,7 %)

Svimmelhed (G3/4: 2,3 %);

perifer motorisk neuropati

(G3/4: 1,3 %);

Øjne

Øget tåresekretion (G3/4: 0 %);

Øre og labyrint

Nedsat hørelse (G3/4: 0 %);

Hjerte

Arytmi (G3/4: 1.0 %)

Mave-tarmkanalen

Diarré (G3/4: 19,7 %);

Kvalme (G3/4: 16 %);

Stomatitis (G3/4: 23,7 %);

Opkastning (G3/4: 14,3 %)

Obstipation G3/4: 1,0%);

Gastrointestinale

smerter G3/4: 1,0%)

Øsofagitis/dysfagi/

odynofagi (G3/4: 0,7 %);

Hud og subkutane væv

Alopeci (G3/4: 4,0 %)

Kløende udslæt (G3/4: 0,7 %);

Neglesygdomme (G3/4: 0,7 %);

Hudafskalning (G3/4: 0 %)

Almene symptomer og

reaktioner på

administrations-stedet

Letargi (G3/4: 19,0 %);

Feber (G3/4: 2,3 %);

Væskeretention

(alvorligt/livstruende): 1%;

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger ved behandling af gastrisk adenocarcinom kræft med

docetaxel 75 mg/m

i kombination med cisplatin og 5-fluorouracil

Blod og lymfesystem:

Febril neutropeni og neutropenisk infektion forekom hos respektivt 17,2 % og 13,5 % af

patienterne, uanset anvendelse af G-CSF. G-CSF blev anvendt som sekundær profylakse

hos 19,3 % af patienterne (10,7 % af cyklus). Febril neutropeni og neutropenisk infektion

forekom henholdsvis hos 12,1 % og 3,4 % af patienterne, når patienterne modtog

profylaktisk G-CSF, hos 15,6 % og 12,9 % af patienterne uden profylaktisk G-CSF (se

punkt 4.2).

Tabel over bivirkninger ved behandling af hoved-og halskræft med docetaxel 75mg / m² i

kombination med cisplatin og 5-fluorouracil

45297_spc.doc

Side 25 af 46

Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323

Systemorgan-

klasser i

henhold til

MedDRA-

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Infektion (G3/4: 6,3

Neutropenisk

infektion

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Kræftsmerter (G3/4:

0,6 %)

Blod og

lymfesystem

Neutropeni (G3/4:

76,3 %); Anæmi

(G3/4:

9,2 %);

Trombocytopeni

(G3/4:

5,2 %);

Febril neutropeni

Immunsystemet

Overfølsomhed (ingen

alvorlige)

Metabolisme og

Ernæring

Anoreksi (G3/4: 0,6

Nervesystemet

Dysgeusi/parosmi;

Perifer sensorisk

neuropati (G3/4: 0,6

Svimmelhed

Øjne

Øget tåresekretion;

Konjunktivitis;

Øre og labyrint

Nedsat hørelse

Hjerte

Iskæmisk

hjertesygdom

Arytmi (G3/4: 0,6 %)

Vaskulære

sygdomme

Venesygdomme

(G3/4: 0,6 %)

Mave-

tarmkanalen

Kvalme (G3/4: 0,6 %);

Stomatitis (G3/4: 4,0

Diarré (G3/4: 2,9 %);

Opkastning (G3/4: 0,6

Obstipation;

Esophagitis/dysphagi

/-odynophagi (G3/4:

0,6 %); Mavesmerter;

Dyspepsi; (

Gastrointestinal

blødning (G3/4: 0,6

Hud og

subkutane væv

Alopeci (G3/4: 10,9

Kløende udslæt;

Tør hud; Afskalning

af huden (G3/4: 0,6

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi (G3/4: 0,6 %)

45297_spc.doc

Side 26 af 46

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Letargi (G3/4: 3,4 %);

Pyreksi (G3/4: 0,6 %)

Væskeretention;

Ødemer

Undersøgelser

Vægtøgning

Induktionskemoterapi efterfulgt af kemo- og stråleterapi (TAX 324)

Systemorganklasser

i henhold til

MedDRA

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Infectioner og

parasitære

sygdomme

Infektion (G3/4:

3.6 %)

Neutropenisk infection

Benigne, maligne og

uspecificerede

tumorer (knkl. Cyster

og polypper)

kræftsmerter (G3/4:

1,2 %)

Blod og

lympesystem

Neutropeni(G3/4:

83,5 %); Anaemi

(G3/4: 12,4 %);

Trombocytopeni

(G3/4: 4,0 %); Febril

neutropeni

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi (G3/4:

12,0 %)

Nervesystemet

Dysgeusi/parosmi

(G3/4: 0,4 %); Perifer

sensorisk

neuropati (G3/4:

1,2 %)

Svimmelhed (G3/4:

2.0 %); Perifer

motorisk neuropati

(G3/4: 0.4 %)

Øjne

Øget tåresekretion

Konjunctivitis

Øre og labyrint

Nedsat hørelse (G3/4:

1,2 %)

Hjerte

Arytmi (G3/4: 2,0 %)

Iskæmisk

hjertesygdom

Vaskulære

sygdomme

Vene sygdomme

45297_spc.doc

Side 27 af 46

Systemorganklasser

i henhold til

MedDRA

Meget almindelige

bivirkninger

Almindelige

bivirkninger

Ikke almindelige

bivirkninger

Mave-tarmkanalen

Kvalme (G3/4:

13,9 %); Stomatitis

(G3/4: 20.7%);

Opkastning (G3/4:

8,4 %); Diarré (G3/4:

6,8 %);

Esophagitis/dysphagi/-

odynophagi (G3/4:

12,0 %); Obstipation

(G3/4: 0,4 %)

Dyspepsi (G3/4:

0,8 %); Mavesmerter

(G3/4: 1,2 %);

Gastrointestinal

blødning (G3/4: 0,4 %)

Skin and

subcutaneous tissue

disorders

Alopeci (G3/4:

4,0 %); Kløende

udslæt

Tør hud ; Hud

afskaldning

Musculoskeletal and

connective tissue

disorders

Myalgi (G3/4: 0.4 %)

General disorders

and administration

site conditions

Letargi (G3/4: 4,0 %);

Feber (G3/4: 3,6 %);

Væskeretention (G3/4:

1,2 %); Ødemer

(G3/4: 1,2 %)

Investigations

Vægttab

Vægtøgning

Erfaringer efter markedsføring:

Benigne, maligne

og uspecificerede tumorer (

inkl. cyster og

polypper)

Tilfælde af akut myeloid leukæmi og myelodysplastisk syndrom er blevet rapporteret i

forbindelse med docetaxel ved anvendelse i kombination med andre kemoterapeutiske

lægemidler og / eller strålebehandling.

Blod og lymfesystem:

Der er rapporter om knoglemarvsdepression og andre hæmatologiske bivirkninger. Der er

rapporter om dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), ofte i forbindelse med sepsis

eller multiorgan-svigt.

Immunsystemet:

Der er rapporter om anafylaktisk shock, i nogle tilfælde fatale. Overfølsomhedsreaktioner

(hyppighed ikke kendt) er blevet rapporteret med docetaxel hos patienter, som tidligere har

oplevet overfølsomhedsreaktioner over for paclitaxel

Nervesystemet:

Der er observeret sjældne tilfælde af kramper eller forbigående tab af bevidstheden under

administration af docetaxel. Disse reaktioner er også set under infusion med lægemidlet.

Øjne:

Der er observeret meget sjældne tilfælde af forbigående synsforstyrrelser (glimt, lysglimt,

pletter i synsfeltet) typisk forekommende under infusion med lægemidlet og i forbindelse

med overfølsomheds-reaktioner. Disse var reversible ved ophør af behandlingen. Tilfælde

45297_spc.doc

Side 28 af 46

af lakrimation med eller uden konjunktivitis, da der er sjældne rapporter om tilfælde af

obstruktion af tårekanalerne, som resulterede i usædvanlig kraftigt tåreflod. Tilfælde af

cystisk maculaødem (CMO) er blevet rapporteret hos patienter behandlet med docetaxel

Øre og labyrint:

Der er rapporter om sjældne tilfælde af ototoksicitet, nedsat hørelse og/eller tab af hørelse.

Hjerte:

Sjældne tilfælde af myokardieinfarkt er rapporteret. Ventrikulær arytmi inklusiv

ventrikulær takykardi (hyppighed ikke kendt), undertiden dødelig, er rapporteret hos

patienter behandlet med docetaxel i kombinationsregimer, herunder doxorubicin, 5-

fluorouracil og / eller cyclofosfamid.

Vaskulære sygdomme

Venøse tromboemboliske tilfælde er sjældent rapporteret.

Luftveje, thorax og mediastinum:

Akut respiratorisk åndedrætsbesvær og tilfælde af interstitiel pneumoni/pneumonitis,

interstitiel lungesygdom, lungefibrose og respirationssvigt, nogle gange fatale er rapporteret

sjældent

. Sjældne tilfælde af stråle pneumonitis er rapporteret hos patienter, som modtog

samtidig stråleterapi.

Mave-tarmkanalen:

Der er rapporter om sjælden forekomst af dehydrering som en konsekvens af

gastrointestinale lidelser, gastrointestinal perforation, iskæmisk colitis, colitis og

neutropenisk enterocolitis. Der er rapporter om sjældne tilfælde af ileus og intestinal

obstruktion.

Lever og galdeveje:

Der er rapporteret om meget sjældne tilfælde af hepatitis, nogle gange fatale, hovedsageligt

hos patienter med præ-eksisterende leversygdomme.

Hud og subkutane væv:

Med docetaxel er der rapporter om meget sjældne tilfælde af kutan lupus erythematosus og

bulløst udslæt, såsom erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom og toksisk

epidermal nekrolyse. Andre samtidige risikofaktorer kan muligvis have medvirket til

udviklingen af disse virkninger. Ved behandling med docetaxel er der rapporteret

sklerodermi-lignende forandringer der ofte opstod i forbindelse med perifert lymfødem.

Tilfælde af permanent alopeci (hyppigheden er ikke kendt) er blevet rapporteret.

Nyrer og urinveje

Nyreinsufficiens og nyresvigt er rapporteret. I omkring 20% af disse tilfælde var der ingen

risikofaktorer for akut nyresvigt såsom samtidig brug af nefrotoksiske lægemidler og

lidelser i mave-tarmkanalen.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Der er sjældne rapporter om radiation recall-fænomen.

Tilbagefald af injektionsstedet (tilbagefald af hudreaktion på et sted med tidligere

ekstravasation efter administration af docetaxel på et andet sted) er blevet observeret på

stedet for tidligere ekstravasation (hyppighed ikke kendt).

45297_spc.doc

Side 29 af 46

Væskeretention er ikke ledsaget af akutte episoder af oliguri eller hypotension.

Dehydrering og pulmonar ødem er sjældent rapporteret.

Metabolisme og ernæring

Tilfælde af elektrolyt ubalance er blevet rapportet.Tilfælde af hyponatriæmi er blevet

rapporteret, oftest forbundet med væskemangel, opkastning og lungebetændelse.

Hypokalæmi, hypomagnesæmi og hypokalcæmi blev observeret, normalt i forbindelse med

gastrointestinale sygdomme og især med diarré.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger til

Lægemiddelstyrelsen via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

e-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er få rapporter om overdosering. Der er ingen kendt antidot til overdosering med

docetaxel. I tilfælde af en overdosis skal patienten indlægges på en specialafdeling og de

vitale funktioner skal følges nøje. I tilfælde af en overdosis kan der forventes en forværring

af bivirkninger. De forventede komplikationer ved overdosis vil være

knoglemarvsuppression, perifer neurotoksicitet og mucositis. Patienter bør modtage

terapeutisk G-CSF så snart som muligt efter overdosering er erkendt. Om nødvendigt bør

man tage andre passende symptomatiske forholdsregler.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Terapeutisk klassifikation: ATC kode: L 01 CD 02. Taxaner.

Virkningsmekanisme

Docetaxel er et antineoplastisk stof, som virker ved at facilitere polymerisering af tubulin

til stabile mikrotubuli og hæmme depolymerisering af mikrotubuli til tubulin, hvilket

medfører et udtalt fald i koncentrationen af frit tubulin. Binding af docetaxel til

mikrotubuli medfører ingen ændring i antallet af protofilamenter.

In vitro-forsøg har vist, at Docetaxel ødelægger det mikrotubulære netværk i celler, som er

essentielle for mitosen og cellulære funktioner i interfasen.

Farmakodynamiske virkninger

Docetaxel fandtes in vitro at være cytotoksisk over for forskellige murine og humane

tumorcellelinjer samt over for humane tumorceller fra frisk udtaget væv i klonogene

assays. Docetaxel opnår høje intracellulære koncentrationer og forbliver længe

intracellulært. Docetaxel fandtes ydermere at være aktivt over for nogle, men ikke alle

45297_spc.doc

Side 30 af 46

cellelinjer, der udviste overekspression af p-glycoprotein, hvis tilstedeværelse er bestemt af

"multidrug resistance"-genet (MDR-genet). In vivo er docetaxels aktivitet uafhængig af

behandlingsregimet og har eksperimentielt vist et bredt spektrum af antineoplastisk

aktivitet over for murine og transplanterede humane tumorer.

Klinisk effekt og sikkerhed

Brystkræft

Docetaxel i kombination med doxorubicin og cyclophosfamid: Adjuverende behandling

Patienter med

operabel

lymfeknude-positiv

brystkræft (

316)

Data fra et multicenter åbent randomiseret studie støtter anvendelsen af den adjuverende

behandling til patienter med operabel lymfeknude-positiv brystkræft og KPS > 80 % i

alderen mellem 18 og 70 år.

Efter stratificering i henhold til antallet af positive lymfeknuder (1-3, 4+), blev 1491

patienter randomiseret til enten at få docetaxel 75 mg/m

administreret en time efter

doxorubicin 50 mg/m

og cyclophosfamid 500 mg/m

(TAC arm), eller doxorubicin 50

mg/m

, fulgt af fluorouracil 500 mg/ m

og cyclophosfamid 500 mg/m

(FAC arm). Begge

regimer blev administreret en gang hver 3. uge i 6 perioder. Docetaxel blev administreret

som en 1-times infusion. Alle andre lægemidler blev givet som intravenøs bolus på dag 1.

G-CSF blev administreret som sekundær profylakse til patienter, som fik kompliceret

neutropeni (febril neutropeni, forlænget neutropen eller infektion). Patienter på TAC-

armen fik antibiotisk profylakse med ciprofloxacin 500 mg oralt 2 gange daglig i 10 dage,

startende på dag 5 af hver periode, eller lignende. Efter den sidste cyklus af kemoterapi, fik

patienter i begge arme, der havde positive østrogen- og/eller progesteron receptorer

tamoxifen 20 mg daglig i op til 5 år. Adjuverende stråleterapi blev givet i henhold til

eksisterende vejledninger på de deltagende centre og blev givet til 69 % af patienterne,

som fik TAC, og 72 % af patienterne som fik FAC.

To interim analyser og en endelig analyse blev udført. Den første interim analyse var planlagt

til 3 år efter den dato, hvor halvdelen af patienterne i studiet var inkluderet. Den anden interim-

analyse blev udført efter 400 DFS (sygdomsfri overlevelse) hændelser var blevet overordnet

registreret og som førte til en median opfølgning på 55 måneder. Den endelige analyse blev

udført når alle patienter havde nået deres 10 års follow-up besøg (medmindre de havde DFS

eller udgik tidligere for follow-up). Sygdomsfri overlevelse (DFS) var det primære

effektendepunkt og total overlevelse (OS) var det sekundære effektendepunkt.

Slutanalysen blev udført med en aktuel median opfølgning på 96 måneder. Der blev påvist

signifikant længere sygdomsfri overlevelse i TAC-armen sammenlignet med dem som fik

FAC. Forekomsten af tilbagefald ved 10 år var reduceret hos de patienter, der fik TAC,

sammenlignet med dem, som fik FAC (henholdsvis 39% versus 45%,), dvs en absolut

risikoreduktion på 6% (p = 0,0043). Total overlevelse efter 10 år var også signifikant

forøget med TAC i forhold til FAC (henholdsvis 76% versus 69%,), dvs en absolut

reduktion af risiko for død på 7% (p = 0,002). Da fordelene observeret hos patienter med 4

+ lymfeknuder ikke var statistisk signifikant for DFS og OS, var det positive benefit/risk-

forhold for TAC hos patienter med 4 + lymfeknuder ikke fuldt påvist ved den endelige

analyse.

Samlet set viser studiets resultater en positiv benefit/risk fordeling for TAC sammenlignet

med FAC.

Fordelingen af TAC-behandlede patienter ifølge allerede definerede større prognostiske

faktorer blev analyseret:

45297_spc.doc

Side 31 af 46

Sygdomsfri overlevelse

Total overlevelse

Patient-

fordeling

Antal

patienter

Hazard

ratio*

95 % CI

p =

Hazard

ratio*

95 % CI

p =

Antal

positive

lymfe-

knuder

I alt

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

1-3

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

* En Hazard ratio på mindre end 1 indikerer, at TAC kan associeres med længere

sygdomsfri overlevelse og længere total overlevelse sammenlignet med FAC.

Patienter med

operabel

lymfeknude-negativ

brystkræft

egnet til at

modtage

kemoterapi

(GEICAM 9805)

Data fra et multicenter, åbent, randomiseret forsøg støtter anvendelsen af docetaxel som

adjuverende behandling til patienter med operabel lymfeknude-negativ brystkræft, der er

egnede til behandling med kemoterapi. 1.060 patienter blev randomiseret til at få enten

docetaxel 75 mg/m

administreret 1 time efter doxorubicin 50 mg/m

og cyclophosphamid

500 mg/m

(539 patienter i TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m

, efterfulgt af

fluoruracil 500 mg/m

og cyclophosphamid 500 mg/m

(521 patienter i FAC-armen) som

adjuverende behandling. Patienterne havde operabel lymfeknude-negativ brystkræft med

høj risiko for tilbagefald ifølge 1998 St. Gallen-kriterierne (tumorstørrelse> 2 cm og/eller

negative østrogenreceptorer (ER) og progesteronreceptorer (PR) og/eller høj histologisk/-

nukleær grad (grad 2 til 3) og/eller alder <35 år).). Begge regimer blev administreret en

gang hver 3. uge i 6 perioder. Docetaxel blev administreret som en 1-times infusion, alle

andre lægemidler blev givet intravenøst på dag 1 hver tredje uge. Primær G-CSF

profylakse blev gjort obligatorisk i TAC-armen, efter 230 patienter var blevet

randomiseret. Forekomsten af grad 4 neutropeni, febril neutropeni og neutropenisk

infektion blev reduceret hos patienter der fik primær G-CSF-profylakse (se afsnit 4.8). I

begge arme fik patienter med ER + og/eller PR + tumorer 20 mg tamoxifen en gang daglig

i op til 5 å. efter den sidste cyklus af kemoterapi, Adjuverende strålebehandling blev

administreret i henhold til guidelines på de deltagende behandlingssteder og blev givet til

57,3% af de patienter, som fik TAC, og 51,2% af de patienter, der fik FAC.

En primær analyse og en opdateret analyse blev udført. Den primære analyse blev udført,

da alle patienter havde en follow-up tid på mere end 5 år (median follow-up tid var 77

måneder). Den opdaterede analyse blev udført, da alle patienter havde nået deres 10-års

(median follow-up tid var 10 år og 5 måneder) follow-up besøg (medmindre de havde DFS

eller tidligere var udgået fra follow-up). Sygdomsfri overlevelse (DFS) var det primære

effekt-endepunkt, og total overlevelse (OS) var det sekundære effekt-endepunkt.

Den meriane follow-up periode var 77 måneder. Signifikant længere sygdomsfri

overlevelse i TAC-armen sammenlignet med FAC-armen blev påvist. TAC-behandlede

45297_spc.doc

Side 32 af 46

patienter 32% lavere risiko for tilbagefald sammenlignet med de patienter der blev

behandlet med FAC (hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Ved den mediane

follow-up periode på 10 år og 5 måneder havde TAC-behandlede patienter 16,5 % lavere

risiko for tilbagefald sammenlignet med de patienter, der blev behandlet med FAC (hazard

ratio = 0,84; 95 % CI (0,65-1,08); p = 0,1646). Data for DFS var ikke statistisk signifikante

men blev alligevel forbundet med en positiv tendens til fordel for TAC.

Ved den mediane follow-up periode på 77 måneder var den totale overlevelse (OS)

længere i TAC-armen, hvor TAC-behandlede patienter havde en 24% lavere risiko for død

sammenlignet med FAC behandlede patienter (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p =

0,29). Dog var fordelingen af OS ikke signifikant forskellig mellem de 2 grupper.

Ved den mediane follow-up periode på 10 år og 5 måneder havde TAC-behandlede

patienter en 9% lavere risiko for død sammenlignet med FAC-behandlede patienter

(hazard ratio = 0,91; 95 % CI (0,63-1,32)). Overlevelsesprocenten var 93,7 % i TAC-

armen og 91,4 % i FAC-armen ved tidspunktet for 8-års follow-up, og 91,3 % i TAC-

armen og 89 % i FAC-armen ved tidspunktet for 10-års follow-up.

Det positive benefit-risk forhold for TAC sammenlignet med FAC forblev uændret.

TAC-behandlede patienter ifølge allerede definerede større prognostiske faktorer blev

analyseret

i den primære

analyse (ved median follow-up periode på 77 måneder) (se tabel

nedenfor):

Undergruppeanalyser – adjuverende behandling hos patienter med lymfeknude-negativ

brystkræft (intent-to-treat analyse).

Sygdomsfri overlevelse

Patient undergrupper

Antal patienter i TAC

grouppen

Hazard ratio*

95 % CI

Samlet

0,68

0,49-0,93

Alderskategory 1

< 50 years

0,67

0,43-1,05

≥ 50 years

0,67

0,43-1,05

Alderskategory 2

< 35 years

0,31

0,11-0,89

≥ 35 years

0,73

0,52-1,01

Hormonel receptor

status

Negativ

0,45-1.1

Positiv

0,62

0,4-0,97

Tumor størrelse

2 cm

0,69

0,43-1,1

> 2 cm

0,68

0,45-1,04

Histologisk grad

Grad 1 (inklusiv grader,

der ikke er fastsat)

0,79

0,24-2,6

Grad 2

0,77

0,46-1,3

Grad 3

0,59

0,39-0,9

Menopausal status

Præ-Menopausal

0,64

0,40-1

Post-Menopausal

0,72

0,47-1,12

* Hazard ratio (TAC/FAC) på mindre end 1 indikerer, at TAC er associeret med en

længere sygdomsfri overlevelse sammenlignet med FAC.

45297_spc.doc

Side 33 af 46

Der blev udført eksplorativ undergruppeanalyse af sygdomsfri overlevelse for patienter,

der opfylder 2009 St. Gallen-kemoterapi kriterierne (ITT population). Resultaterne er

anført nedenfor:

TAC

FAC

Risikoratio

(TAC/FAC)

Undergruppe

(n=539)

(n=521)

(95 % CI)

p-value

Opfylder relativ indikation

for kemoterapi

18/214

(8,4 %)

26/227

(11,5 %)

0.796 (0,434 – 1,459)

0,4593

48/325

(14,8 %)

69/294

(23,5 %)

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin og cyclofosfamid

FAC = 5-fluoruracil, doxorubicin og cyclophosphamid

CI = konfidensinterval; ER = østrogenreceptor

PR = progesteronreceptor

ER/PR-negativ eller grad 3 eller tumorstørrelse> 5 cm

Den estimerede hazard ratio blev beregnet ved hjælp af Cox proportional hazard-model

med behandlingsgruppen som faktor.

Docetaxel som enkeltstof

Der er udført to randomiserede, sammenlignende fase III-studier med docetaxel doseret

hver 3. uge i den anbefalede dosis på 100 mg/m

til patienter med metastatisk brystkræft.

Der indgik henholdsvis 326 patienter, som tidligere havde fået behandling med alkylerende

stoffer uden effekt, og 392 patienter, som tidligere havde fået behandling med anthracyclin

uden effekt.

Hos de patienter, der tidligere havde fået behandling med alkylerende stoffer uden effekt,

blev docetaxel sammenlignet med doxorubicin (75 mg/m

hver 3. uge). Uden at påvirke

overlevelsestiden (docetaxel 15 måneder mod doxorubicin 14 måneder, p = 0,38) eller

tiden til progression (docetaxel 27 uger mod doxorubicin 23 uger, p = 0,54), øgede

docetaxel responsraten (52 % mod 37 %, p = 0,01) og gav hurtigere respons (12 uger mod

23 uger, p = 0,007). 3 patienter (2 %), der fik docetaxel, ophørte med behandlingen grundet

væskeretention, hvorimod 15 patienter (9 %), der fik doxorubicin, stoppede behandlingen

grundet hjertetoksicitet (3 tilfælde af fatal hjerteinsufficiens).

Hos de patienter, der tidligere havde fået behandling med anthracyclin uden effekt, blev

docetaxel sammenlignet med kombinationsbehandling med mitomycin C og vinblastine

(12 mg/m

hver 6. uge og 6 mg/m

hver 3. uge). Docetaxel øgede responsraten (33 % mod

12 %, p < 0,0001), forlængede tiden til progression (19 uger mod 11 uger, p = 0,0004),

samt forlængede overlevelse (11 måneder mod 9 måneder, p = 0,01).

I de 2 her nævnte fase III-studier viste docetaxel den samme sikkerhedsprofil som tidligere

blev set i fase II-studierne (se pkt. 4.8).

Et åbent multicenter randomiseret fase III-studie blev udført for at sammenligne docetaxel

monoterapi med paclitaxel i behandlingen af fremskreden brystkræft hos patienter, hvis

45297_spc.doc

Side 34 af 46

tidligere behandling havde inkluderet et antracyklin. 449 patienter blev randomiseret til

enten at modtage docetaxel monoterapi 100 mg/m

givet som 1 times infusion eller

paclitaxel 175 mg/m

givet som en infusion over 3 timer. Begge behandlingsmåder blev

administreret hver 3. uge.

Docetaxel forlængede mediantiden til progression (24,6 uger vs. 15,6 uger; p < 0,01) og

medianoverlevelse (15,3 måneder vs. 12,7 måneder; p = 0,03) uden at påvirke det primære

endepunkt (32 % vs. 25 %, p = 0,10), samlet respons rate (32 % vs. 25 %, p = 0,10).

Flere grad 3/4 bivirkninger blev observeret for Docetaxel ”Stada” monoterapi (55,4 %)

sammenlignet med paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel i kombination med doxorubicin

Et stort randomiseret fase III-studie, med 429 tidligere ubehandlede patienter med

metastatisk sygdom, er blevet udført med doxorubicin (50 mg/m

) i kombination med

docetaxel (75 mg/m

) (AT arm) versus doxorubicin (60 mg/m

) i kombination med

cyclophosfamid (600 mg/m

) (AC arm). Begge regimer blev indgivet på dag 1 hver 3. uge.

Tiden til progression (TTP) var signifikant længere i AT-armen i forhold til AC-

armen, p = 0,0138. TTP-medianen var 37,3 uger (95 % CI: 33,4 – 42,1) i AT-armen og

31,9 uger (95 % CI: 27,4 – 36,0) i AC-armen.

Den totale responshyppighed var signifikant højere i AT-armen i forhold til AC-armen,

p = 0,009. Total responshyppighed var 59,3 % (95 % CI: 52,8 – 65,9) i AT armen i

forhold til 46,5 % (95 % CI: 39,8 – 53,2) i AC armen.

I dette studie viste AT-armen en hyppigere forekomst af alvorlig neutropeni (90 % versus

68,6 %), febril neutropeni (33,3 % versus 10 %), infektion (8 % versus 2,4 %), diarré (7,5

% versus 1,4 %), asteni (8,5 % versus 2,4 %) og smerter (2,8 % versus 0 %) end AC-

armen. På den anden side viste AC-armen en hyppigere forekomst af alvorlig anæmi (15,8

% versus 8,5 %) end AT-armen og tillige en hyppigere forekomst af alvorlig

hjertetoksicitet: Hjerteinsufficiens (3,8 % versus 2,8 %), total LVEF-nedsættelse ≥ 20 %

(13,1 % versus 6,1 %), total LVEF-nedsættelse ≥ 30 % (6,2 % versus 1,1 %).

Toksisk død forekom hos 1 patient i AT-armen (hjerteinsufficiens) og i 4 patienter i AC-

armen (1 på grund af septisk shock og 3 på grund af hjerteinsufficiens).

I begge arme var livskvaliteten målt via et EORTC-spørgeskema sammenlignelig og stabil

under behandling og opfølgning.

Docetaxel i kombination med trastuzumab

Docetaxel i kombination med trastuzumab blev undersøgt til behandling af patienter med

metastatisk brystkræft, hvis tumorer var HER2-positive, og som ikke tidligere havde fået

kemoterapi for metastatisk sygdom. 186 patienter blev randomiseret til at få docetaxel (100

mg/m

) med eller uden trastuzumab. 60 % af patienter fik først anthracyclinbaseret

adjuverende kemoterapi. Docetaxel + trastuzumab var effektivt til patienterne, uanset om

de havde fået adjuverende anthracyclin eller ikke. Den primære testmetode, som blev

anvendt til at bestemme HER2-positivitet i dette pivotal-studie var immunohistokemi

(IHC). En mindre del af patienterne blev testet ved hjælp af fluoroscence in situ

hybridization (FISH). I dette studie havde 87 % af patienterne sygdom, som var IHC 3+,

og 95 % af de inkluderede patienter havde sygdom, som var IHC3+ og/eller patienterne var

FISH positive. Resultaterne af effekten er opsummeret i den følgende tabel:

45297_spc.doc

Side 35 af 46

TTP = tid til progression. ”ne” indikerer at dette ikke kunne estimeres eller ikke blev nået.

Fuldt analysesæt (intent to treat)

Estimeret median overlevelse.

Docetaxel i kombination med capecitabin

Data fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase 3-multicenterstudie understøtter

anvendelsen af capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med

lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi med et

anthracyklin, har været uden effekt. I dette kliniske studie randomiseredes 255 patienter til

behandling med docetaxel (75 mg/m² som en 1- times intravenøs infusion hver 3. uge) og

capecitabin (1250 mg/m

to gange daglig i 2 uger efterfulgt af en uges pause). 256

patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m

som 1 times

intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med docetaxel

+ capecitabin (p = 0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel +

capecitabin) vs. 352 dage (docetaxel alene). De objektive responsrater i den randomiserede

population (investigators vurdering) var 41,6 % (docetaxel+capecitabin) vs. 29,7 %

(docetaxel alene); p = 0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i

kombinationsarmen med Xeloda + docetaxel (p < 0,0001). Den mediane tid indtil

progression var 186 dage (docetaxel+ capecitabin) vs. 128 dage (docetaxel alene).

Ikke-småcellet lungekræft.

Patienter, der tidligere har fået behandling med kemoterapi med eller uden

strålebehandling.

I et fase III-studie med tidligere behandlede patienter var tid til progression (12,3 uger vs. 7

uger) og den samlede overlevelse signifikant længere for docetaxel ved doseringen 75

mg/m

end for bedste palliative behandling. Den 1-årige overlevelsesrate var signifikant

længere med docetaxel (40 %) end for bedste palliative behandling (16 %). Der var mindre

brug af smertestillende morfika (p < 0,01), smertestillende ikke-morfika (p < 0,01), anden

ikke-sygdomsrelateret medicin (p = 0,06) og strålebehandling (p < 0,01) hos de patienter,

der fik behandling med docetaxel ved doseringen 75 mg/m2 end hos patienterne, der fik

bedste palliative behandling. Den samlede overlevelsesrate var 6,8 % i de evaluerbare

patienter, og median-varigheden for respons var 26,1 uge.

Docetaxel i kombination med platinmidler hos patienter der ikke tidligere er behandlet

med kemoterapi

1218 patienter med inoperabel ikke-småcellet lungekræft stadium IIIB eller IV med KPS

på 70 % eller mere og som ikke tidligere havde fået kemoterapi mod denne tilstand, blev i

et fase III-studie randomiseret til enten docetaxel (T) 75 mg/m

administreret som 1-times

45297_spc.doc

Side 36 af 46

infusion umiddelbart efterfulgt af cisplatin (Cis) 75 mg/m

administreret i løbet af 30-60

minutter hver 3. uge (TCis), docetaxel 75 mg/m

som en 1-times infusion i kombination

med carboplatin (AUC 6 mg/ml per min) administreret i løbet af 30-60 minutter hver 3.

uge, vinorelbin (V) 25 mg/m

administreret i løbet af 6 til 10 minutter på dag 1, 8, 15, 22

efterfulgt af cisplatin 100 mg/m

administreret på dag 1 af cyklusser gentaget hver 4. uge

(VCis).

Overlevelsesdata, median progressionstid og responsrater for forsøgets to arme er

illustreret i nedenstående tabel:

TCis

n=408

VCis

N=404

Statistisk analyse

Total overlevelse

(Primært endepunkt):

Medianoverlevelse

(mdr.)

11,3

10,1

Hazard Ratio: 1,122

[97,2 % CI: 0,937;

1,342]*

Etårs overlevelse (%)

Behandlingsforskel:

5,4 %

[95 % CI: -1,1; 12,0]

Toårs overlevelse (%)

Behandlingsforskel: 6,2

% [95 % CI: 0,2; 12,3]

Median tid til

progression

(uger):

22,0

23,0

Hazard Ratio: 1,032

[95 % CI: 0,876; 1,216]

Total responsrate (%):

31,6

24,5

Behandlingsforskel:

7,1 %

[95 % CI: 0,7; 13,5]

*: rettet for multiple sammenligninger og justeret for stratifikation faktorer (stadie af

sygdommen og behandlingsregion), baseret på beregnelig patientpopulation.

Sekundære endepunkter inkluderede forandring i smerter, global rating af livskvalitet med

EuroQoL-5D, lungekræft-symptom skala, og forandringer i karnosfkys performance status.

Resultater på disse endepunkter understøttede de primære endepunkter-resultater.

For docetaxel /Carboplatin-kombinationen kunne der hverken bevises ekvivalent eller non-

inferior effekt sammenlignet med referencebehandlingen kombination VCis.

Prostatakræft

Sikkerheden og effekten af docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon hos

patienter med hormonrefraktær prostatakræft blev undersøgt i et randomiseret multicenter

fase III-studie. I alt 1006 patienter med KPS ≥ 60 blev randomiseret i følgende

behandlingsgrupper:

Docetaxel 75 mg/m

hver 3. uge i 10 behandlingsrunder.

Docetaxel 30 mg/m

administreret ugentlig i de første 5 uger i en 6 ugers

behandlingsrunde i 5 behandlingsrunder.

Mitoxantrone 12 mg/m

hver 3. uge i 10 behandlingsrunder.

Alle 3 behandlingsregimer blev administreret i kombination med prednison eller

prednisolon 5 mg to gange daglig, kontinuerligt.

45297_spc.doc

Side 37 af 46

De patienter, der fik docetaxel hver 3. uge, viste signifikant længere total overlevelse

sammenlignet med dem, der fik mitoxantrone. Stigningen i overlevelse set i armen med

ugentlig docetaxel var ikke statistisk signifikant sammenlignet med mitxantron kontrol-

armen. Effekt-endepunkter for docetaxel-armene versus kontrol-armen er vist i den

følgende tabel:

†Stratificeret log rank test

*Tærskel for statistisk signifikans =0,0175

**PSA: Prostata-Specific Antigen

Taget i betragtning af, at docetaxel givet hver uge gav en lidt bedre sikkerhedsprofil end

docetaxel administreret hver 3. uge, er det en mulighed, at nogle patienter kan have fordel

af docetaxel administreret hver uge. Ingen statistiske forskelle blev observeret mellem

behandlingsgrupperne i Global-livskvalitet.

Gastrisk adenocarcinom

Et multicenter, åben, randomiseret studie har evalueret sikkerhed og effekt af docetaxel til

behandling af patienter med metastatisk gastrisk adenocarcinom, inklusive adenocarcinom

af den gastrooesophagele forbindelse. Patienterne havde ikke tidligere modtaget

kemoterapi for metastatisk sygdom. 445 patienter med KPS > 70 blev behandlet med enten

docetaxel (T) (75 mg/m

på dag 1) i kombination med cisplatin (C) (75 mg/m

på dag 1) og

5-fluorouracil (F) (750 mg/m

pr. dag i 5 dage) eller cisplatin (100 mg/m

på dag 1) og 5-

fluorouracil (1000 mg/m

pr. dag i 5 dage). Behandlingscyklus var på 3 uger for TCF-

armen og 4 uger for CF-armen. Median-antallet af cyklusser administreret pr. patient var 6

(med en range på 1-16) for TCF-armen sammenlignet med 4 (med en range på 1-12) for

CF-armen. Progressionstid (TTP) var det primære endepunkt. Nedsættelsen af risikoen for

progression var 32,1 % og blev associeret med en signifikant længere TTP (p = 0,0004) til

fordel for TCF-armen. Overlevelse i alt var også signifikant længere (p = 0,0201) til fordel

for TCF-armen med en nedsættelse af risikoen for død på 22,7 %. Effektresultater er vist i

den følgende tabel:

Effekten af docetaxel ved behandling af patienter med gastrisk adenocarcinom

45297_spc.doc

Side 38 af 46

*Ustratificerede logrank test

Undergruppe-analyser på tværs af alder, køn og race favoriserede samstemmende TCF-

armen sammenlignet med CF-armen.

En opfølgende analyse af overlevelse efter en median-tid på 41,6 måneder viste ikke

længere signifikant forskel, selv om TCF-regimet altid gav bedre resultater. Fordelen ved

TCF-regimet kontra CF-regimet var helt tydelig mellem 18 og 30 måneders follow-up.

Som helhed viste livskvalitet (LK) og kliniske fordele resultater i overensstemmelse med

fremgang til fordel for TCF-armen. De patienter, der blev behandlet i TCF-armen, havde

længere tid til 5 % definitiv forværring af den globale sundhedsstatus på QLQ-C30-

spørgeskemaet (p = 0,0121) og en længere tid til definitiv forværring af Karnofsky

performance status (p = 0,0088) sammenlignet med patienterne, som fik behandling med

Hoved- og halskræft

Induktions kemoterapi efterfulgt af strålebehandling (TAX 323)

Sikkerheden og effekten af docetaxel i den indledende behandling af patienter med

pladecellecarcinom i hovedet og halsen (SCCHN) blev evalueret i et fase III, multicenter,

åbent, randomiseret studie (TAX323). I denne undersøgelse blev 358 patienter med

inoperabelt, lokalt fremskreden SCCHN og WHO funktionsstatus 0 eller 1, randomiseret i

en af to behandlingsarme. Patienter i docetaxel-armen modtog docetaxel (T) 75 mg/m

efterfulgt af cisplatin (P) 75 mg/m

efterfulgt af 5-fluorouracil 750 mg/m

daglig som en

kontinuerlig infusion i 5 dage. Dette regime blev administreret hver 3. uge i 4 cyklusser i

tilfælde hvor der som mindstemål blev observeret mindre respons (> 25 % reduktion i den

bidimensionelt målte tumorstørrelse) efter 2 cyklusser. Ved slutningen af kemoterapi fik

patienter, hvis sygdomstilstand ikke var forværret, strålebehandling i 7 uger med et interval

på mindst 4 uger og maksimalt 7 uger, udført efter fastlagte retningslinier (TPF/RT). I

komparator-armen af studiet fik patienterne cisplatin (P) 100 mg/m

efterfulgt af 5-

45297_spc.doc

Side 39 af 46

fluorouracil (F) 1000 mg/m2 (PF) daglig i 5 dage. Dette regime blev administreret hver 3.

uge i 4 cyklusser hos patienter, hvor der som mindstemål efter 2 cyklusser blev observeret

en mindre respons (≥ 25 % reduktion i den bidimensionalt målte tumor størrelse). Efter

endt kemoterapi, med et minimum interval på 4 uger og et maksimum interval på 7 uger,

blev de patienter, hvis sygdom ikke forværredes, strålebehandlet (RT) i 7 uger i henhold til

de fastlagte retningslinier (PF/RT). Lokoregional behandling med stråling blev givet enten

med en konventionel fraktion (1,8 Gy-2,0 Gy en gang daglig, 5 dage om ugen til en total

dosis på 66 til 70 Gy), eller accelererede/hyperfraktionerede regimer af strålebehandling

(to gange daglig, med et minimum interfraktion-interval på 6 timer, 5 dage pr. uge). I alt 70

Gy blev anbefalet til accelererede regimer og 74 Gy for hyperfraktionerede systemer.

Kirurgisk resektion blev tilladt efter kemoterapi, før eller efter strålebehandling. Patienter

fra TPF-armen blev behandlet med profylaktisk antibiotika med ciprofloxacin 500 mg oralt

2 gange daglig i 10 dage. Behandlingen begyndte på dag 5 i hver cyklus, eller tilsvarende.

Det primære endepunkt i denne undersøgelse, progression-fri overlevelse (PFS), var

signifikant længere i TPF-armen sammenlignet med PF-armen, p = 0,0042 (median PFS:

11,4 vs. 8,3 måneder respektivt) med en samlet median-opfølgningstid på 33,7 måneder.

Median overlevelse i alt var også signifikant længere til fordel for TPF-armen

sammenlignet med PF-armen (median OS: 18,6 vs. 14,5 måneder respektivt) med en 28 %

reduktion af risikoen for død, p = 0,0128. Effektresultaterne er vist i tabellen nedenfor:

Effekt af docetaxel i indledende behandling til patienter med inoperable, lokale

fremskredne SCCHN (Hensigt at behandle-analyse)

Med en hazard ratio < 1 kan docetaxel + cisplatin+5-FU anvendes med fordel

*Cox model (tilpasning til primær tumor, T og N kliniske stadier og PSWHO)

**Logrank test

*** Chi-square-test

45297_spc.doc

Side 40 af 46

Livskvalitetsparametre

De patienter, der fik behandling med TPF udviklede signifikant mindre tilbagegang af

deres globale sundhedsscore i forhold til patienter i behandling med PF (p = 0,01, under

anvendelse af EORTC QLQ-C30-skalaen).

Kliniske fordelsparametre

Statusskalaen for hoved- og hals underskalaer (PSS-HN) var designet til at måle

sprogforståelse, evnen til at indtage føde offentligt samt en normal kost. Skalaen var

signifikant til fordel for TPF i forhold til PF. Median tid til første tilbagegang af WHO

performance status var signifikant længere i TPF-armen end med PF. Smerteintensitet-

scoren forbedredes under behandlingen i begge grupper, hvilket indikerer en god

smertekontrol.

Induktions kemoterapi efterfulgt af kemostråleterapi (TAX 324)

Sikkerheden og effekten af docetaxel i den indledende behandling af patienter med lokalt

fremskredent pladecellecarcinom i hoved og hals (SCCHN) blev evalueret i et

randomiseret, multicenter, open-label fase III studie (TAX 324). I dette studie blev 501

patienter med lokalt fremskredent SCCHN og en WHO funktionsstatus på 0 eller 1,

randomiseret i en af to arme. Studiepopulationen bestod af patienter med teknisk

uresekterbar sygdom, patienter med lav chance for kirurgisk helbredelse og patienter med

bevarelse af organer som mål. Evaluering af effekt og sikkerhed blev foretaget

udelukkende ud fra kriterier om overlevelse. Succesrig organbevarelse indgik ikke formelt

som succeskriterium. Patienter i docetaxel-armen modtog docetaxel (T) 75 mg/m

intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt af cisplatin (P) 100 mg/m

administreret som en 30

minutter til 3 timers intravenøs infusion, efterfulgt af kontinuerlig intravenøs infusion af 5-

fluorouracil(F) 1000 mg/m

/dag fra dag 1 til dag 4. Disse cyklusser blev gentaget hver 3.

uge i 3 cyklusser. Patienter uden forværret sygdom skulle ifølge protokollen (PF/CRT)

modtage kemostråleterapi (CRT). Patienter i komparator-armen modtog cisplatin (P) 100

mg/m

administreret som en 30 minutter til 3 timers intravenøs infusion på dag 1, efterfulgt

af kontinuerlig intravenøs infusion af 5-fluorouracil(F) 1000 mg/m

/dag fra dag 1 til dag 5.

Disse cyklusser blev gentaget hver 3. uge i 3 cyklusser. Alle patienter uden forværret

sygdom skulle ifølge protokollen (PF/CRT) modtage CRT.

Efter induktions-kemoterapi skulle patienter i begge behandlingsarme modtage 7 ugers

CRT med et minimumsinterval på 3 uger, og ikke senere end 8 uger efter påbegyndelse af

sidste cyklus (dag 22 til dag 56 af sidste cyklus). Under strålebehandlingsforløbet blev der

givet carboplatin (AUC 1,5) ugentligt som en 1-times intravenøs infusion med et

maksimum på 7 doser. Stråling blev udført med megavolt udstyr, med en daglig

fraktionering (2 Gy pr. dag, 5 dage om ugen i 7 uger, dosis i alt 70-72 Gy). Kirurgisk

indgreb på det primære sygdomssted og/eller hals kunne overvejes når som helst efter endt

CRT. Alle patienter i studiets docetaxel-arm modtog profylaktisk antibiotika. Det primære

endepunkt for effektivitet i dette studie, overlevelse i alt (OS), var signifikant længere (log-

rank test, p=0,0058) i det regime, der indeholdt docetaxel sammenlignet med PF (median

OS: 70,6 mod 30,1 måneder, respektivt), med en 30 % nedsat risiko i mortalitet

sammenlignet med PF (hazard ratio (HR) = 0,70; 95 % konfidensinterval (CI) = 0,54-0,90)

med en samlet median opfølgningstid på 41,9 måneder. Det sekundære endepunkt,

progressionsfri overlevelse, (PFS) viste 29 % nedsat risiko for forværring eller død og en

22 måneder forbedring i median PFS (35,5 måned for TPF og 13,1 måned for PF). Dette

var også statistisk signifikant med en HR på 0,71; 95 % CI 0,56-0,90; log-rank test p =

0,004. Effekten baseret på data fra studiet kan ses i nedenstående tabel.

45297_spc.doc

Side 41 af 46

Effekt af docetaxel i indledende behandling til patienter med lokale fremskredne SCCHN

(Hensigt at behandle-analyse)

Endepunkt

Docetaxel + Cis + 5-FU

n=225

Cis + 5-FU

n=246

Median total overlevelse (mdr.)

(95 % CI)

70,6

(49,0-NA)

30,1

(20,9-51,5)

Hazard ratio

(95 % CI)

*p-værdi

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Median PFS (mdr.)

(95 % CI)

35,5

(19,3-NA)

13,1

(10,6-20,2)

Hazard ratio

(95 % CI)

**p-værdi

0,71

(0,56-0,90)

0,004

Bedste total respons (CR+PR) på

kemoterapi (%)

(95 % CI)

71,8

(65,8-77,2)

64,2

(57,9-70,2)

***p-værdi

0,070

Bedste total respons (CR+PR) på

forsøgsbehandling [kemoterapi +/-

kemo-stråleterapi] (%)

(95 % CI)

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

***p-værdi

0,209

Med en hazard ratio < 1 kan docetaxel + cisplatin+5-FU anvendes med fordel

* Ujusteret log-rank test

** Ujusteret log-rank test, ikke justeret efter multipel sammenligning

*** Chi-square-test, ikke justeret for multipel sammenligning

NA: ej relevant

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med docetaxel i alle undergrupper af den pædiatriske population ved

brystkræft, ikke-småcellet lungekræft, prostated kræft, gastrisk karcinom samt hoved-og

halskræft med undtagelse af type II og III lavt differentieret nasofaryngealt karcinom (se

pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Fase I-studier har undersøgt docetaxels farmakokinetiske egenskaber hos kræftpatienter

efter indgift af 20-115 mg/m

. Docetaxels kinetiske profil er dosis-uafhængig og i

overensstemmelse med en 3-compartment farmakokinetisk model, med halveringstider for

α, β og γ faserne på henholdsvis 4 min., 36 min. og 11,1 time. Den sene fase skyldes til

dels den relativt langsomme redistribution af docetaxel fra perifere compartments.

Distribution

Efter administration af docetaxel 100 mg/m

givet som infusion over 1 time, fandtes den

gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration at være 3,7 mg/ml med et AUC på 4,6

45297_spc.doc

Side 42 af 46

h.μg/ml. Gennemsnitsværdierne for den totale clearence og steady-state

distributionsvolumen var henholdsvis 21 l/h/m

og 113 l. Den interindividuelle variation i

totalclearance var ca. 50 %. Docetaxels plasmaproteinbinding er > 95 %.

Elimination

Der er gennemført en undersøgelse med

C-mærket docetaxel på 3 kræftpatienter.

Docetaxel blev elimineret både i urin og fæces efter cytocrom P-450 medieret oxidativ

metabolisering af tert-butyl estergruppen. Inden for 7 dage udgjorde ekskretion i urin og

fæces henholdsvis 6 % og 75 % af radioaktivtiteten. Ca. 80 % af radioaktiviteten i fæces er

udskilt efter 48 timer i form af en større inaktiv og tre mindre inaktive metabolitter samt

meget lave koncentrationer af uomdannet lægemiddel.

Specielle populationer

Alder og køn

En farmakokinetisk populationsanalyse af docetaxel er blevet gennemført hos 577

patienter. De farmakokinetiske parametre i modellen lå tæt på det, der blev observeret i

fase I-studier. Docetaxels farmakokinetik varierede ikke med patientens alder eller køn.

Nedsat leverfunktion

Hos et beskedent antal patienter (n = 23) med en klinisk kemi, der tydede på en let til

moderat nedsat leverfunktion (AST og ALT ≥ 1,5 gange ULN og basisk fosfatase ≥ 2,5

gange ULN), var clearance nedsat med gennemsnitlig 27 %. (se pkt. 4.2).

Væskeretention

Docetaxels clearance var ikke påvirket hos patienter med let til moderat væskeretention, og

der findes ingen data for clearance hos patienter med svær væskeretention.

Kombinationsterapi

Doxorubicin

Docetaxel influerer ikke på clearence af doxorubicin eller plasmaniveauet af doxorubicinol

(en doxorubicinmetabolit), når det anvendes i kombination. Den samtidige administration

af docetaxel, doxorubicin og cyclophosfamid påvirkede ikke deres farmakokinetik.

Capecitabin

Fase I-studier, som evaluerede capecitabins effekt på docetaxels farmakokinetik og vice

versa, viste ingen effekt af capecitabin på docetaxels farmakokinetik (Cmax og AUC) og

ingen effekt af docetaxel på capecitabins hovedmetabolit 5’-DFUR’s farmakokinetik.

Cisplatin

Docetaxels clearence i kombinationsterapi med cisplatin var sammenlignelig med det

observerede ved monoterapi. Cisplatins farmakokinetiske profil, når det administreres kort

efter infusion med docetaxel, er sammenlignelig med profilen for cisplatin, når det

administreres alene.

Cisplatin og 5-fluorouracil

Den kombinerede administration af docetaxel, cisplatin og 5-fluorouracil hos 12 patienter

med massive tumorer havde ingen indflydelse på farmakokinetikken for hvert af de

individuelle lægemidler.

45297_spc.doc

Side 43 af 46

Prednison og dexamethason

Prednisons virkning på farmakokinetikken for docetaxel administreret med standard

dexamethason præmedicinering er undersøgt hos 42 patienter. Der blev ikke observeret

effekt af prednison på docetaxels farmakokinetik.

Prednison

Ingen effekt af prednison på docetaxels farmakokinetik blev observeret.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Karcinogeniciteten af docetaxel er ikke undersøgt.

Docetaxel har vist sig at være mutagent in vitro i mikronucleus -og kromosom-

aberrationstesten i CHO-K1 celler, samt in vivo i mikronucleustesten i mus. Derimod

induceredes ingen mutationer i Ames test eller i en CHO/HGPRT gen mutation assay.

Disse resultater er i overensstemmelse med docetaxels farmakologiske aktivitet.

Toksikologiske forsøg på gnavere har vist uønskede påvirkninger af testisfunktionen. Det

må derfor formodes, at også den mandlige fertilitet påvirkes af docetaxel.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Citronsyre, vandfri

Povidon

Polysorbat 80

Ethanol vandfri

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

6.3

Opbevaringstid

Hætteglas som pakket:

2 år

Hætteglas efter åbning

Hvert hætteglas er til engangsbrug og skal bruges straks efter åbning. Hvis det ikke

anvendes straks, er opbevaringstid- og forhold brugerens eget ansvar.

Efter tilføjelse til infusionsposen:

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal den fortyndede opløsning anvendes straks.

Anvendes opløsningen ikke straks, er opbevaringstid- og forhold, før anvendelse,

brugerens eget ansvar, og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 til 8 ° C,

medmindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

Kemisk og fysisk stabilitet af den fortyndede opløsning (0,74 mg / ml) i de anbefalede

infusionsvæsker (50 mg / ml (5%) glukose infusionsvæske eller 9 mg / ml (0,9%)

natriumklorid opløsning til infusion) er blevet påvist i 8 timer ved 25 ° C under normale

lysforhold i ikke-PVC-poser (PP-pose, PE-flaske) og i 3 dage ved 2-8 ° C, når de er

beskyttet mod lys.

45297_spc.doc

Side 44 af 46

Docetaxel infusionsvæske er overmættet, og kan derfor udkrystallisere over tid. Hvis der

fremkommer krystaller, må opløsningen ikke længere anvendes og bør kasseres.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ikke over 25 ˚C.

Opbevares i original emballage for at beskytte mod lys. Må ikke opbevares i køleskab eller

fryses.

For opbevaringsbetingelser af fortyndet lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Farveløst hætteglas (type I) lukket med bromobutyl gummistopper (type I) forseglet med et

aluminium låg med en polypropylen disk. Hætteglasset vil blive pakket med eller uden en

beskyttende plastikfolie.

Hver pakning indeholder:

1 x 1 ml enkelt dosis hætteglas

1 x 4 ml enkelt dosis hætteglas

1 x 7 ml enkelt dosis hætteglas

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis blive markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Docetaxel ”Stada” er et antineoplastisk stof, og ligesom andre potentielle toksiske stoffer

skal det behandles med forsigtighed ved håndtering og tilberedning af Docetaxel ”Stada”-

opløsningerne. Cytostatika bør kun forberedes til administration af personale, der er blevet

trænet i sikker håndtering af sådanne forberedelser. Referer til lokale cytostatiske

retningslinjer før der begyndes. Det anbefales, at man anvender handsker.

Hvis Docetaxel ”Stada” koncentrat eller infusionsvæske skulle komme på huden, så vask

omgående og grundigt med sæbe og vand. Hvis Docetaxel ”Stada” koncentrat eller

infusionsvæske skulle komme i kontakt med slimhinderne, så vask omgående og grundigt

med vand.

Klargøring af intravenøs administration

Tilberedning af infusionsvæsken:

BRUG IKKE andre docetaxel lægemidler bestående af 2 hætteglas (koncentrat og solvens)

med dette lægemiddel docetaxel (20 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning, som

kun indeholder 1 hætteglas).

Docetaxel 20 mg/ml koncentrat til infusionsopløsning, kræver INGEN forudgående

fortynding med en solvens men er klar til tilsætning til infusionsvæske.

Hvert hætteglas er til engangsbrug og skal anvendes straks.

Hvis hætteglassene opbevares i køleskab, skal det nødvendige antal pakninger af docetaxel

koncentrat til infusionsvæske, opløsning stå i stuetemperatur (under 25°C) i 5 minutter før

brug.

45297_spc.doc

Side 45 af 46

Det kan være nødvendigt at bruge mere end et hætteglas med Docetaxel ”Stada” 20 mg/ml

koncentrat til infusionsopløsningen for at opnå den krævede dosis for den individuelle

patient. Træk aseptisk den korresponderende volumen af 20 mg/ml docetaxel fra det

passende antal hætteglas ved brug af graduerede sprøjter med en tilpasset nål.

I Docetaxel ”Stada” 20 mg/ml er koncentrationen af docetaxel 20 mg/ml

F.eks. vil en dosis 140 mg docetaxel kræve 7 ml af Docetaxel ”Stada” 20 mg/ml koncentrat

til infusionsopløsningen.

Det krævede volumen af Docetaxel ”Stada” 20 mg/ml koncentrat til infusionsopløsningen

SKAL injiceres via en enkelt injektion (et skud) ind i en 250 ml infusionspose eller flaske

indeholdende enten 5% glukoseopløsning eller natriumchloridopløsning 9 mg/ml (0,9 %)

til infusion.

Hvis der kræves en dose der overstiger 190 mg docetaxel skal der bruges et større volumen

af infusionsvæsken, da koncentration af docetaxel ikke må overstige 0,74 mg/ml.

Bland infusionsposen eller flasken manuelt ved at benytte en gyngende bevægelse.

Den opløste opløsning bør bruges inden 8 timer og bør administreres aseptisk som en 1-

times infusion ved stuetemperatur og normale lysbetingelser.

Administration

For instruktion om administration, se pkt. 4.2.

Som ved alle andre parenterale produkter, skal dette lægemiddel kontrolleres for

uklarheder inden brug, og opløsninger med udfældning skal i givet fald kasseres.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale

krav.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Repræsentant

PharmaCoDane ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

45297

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

30. august 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

17. maj 2018

45297_spc.doc

Side 46 af 46

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

4-7-2018

Docetaxel Accord (Accord Healthcare Limited)

Docetaxel Accord (Accord Healthcare Limited)

Docetaxel Accord (Active substance: Docetaxel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4341 of Wed, 04 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

Docetaxel Kabi (Fresenius Kabi Deutschland GmbH)

Docetaxel Kabi (Fresenius Kabi Deutschland GmbH)

Docetaxel Kabi (Active substance: Docetaxel) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3053 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2325/T/19

Europe -DG Health and Food Safety

27-11-2017

Docetaxel

Docetaxel

Docetaxel (Active substance: Docetaxel) - Centralised - Art 28 - (PSUR - Commission Decision (2017)7984 of Mon, 27 Nov 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/1152/201611

Europe -DG Health and Food Safety