Davarino

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Davarino 75 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 75 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Davarino 75 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58549
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

13. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Davarino, filmovertrukne tabletter 75 mg, 150 mg, 300 mg og 600 mg

0.

D.SP.NR.

30488

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Davarino

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Davarino 75 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg darunavir (som darunavirpropylenglycolat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 14,24 mg lactosemonohydrat.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 10,42 mg propylenglycol.

Davarino 150 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg darunavir (som darunavirpropylenglycolat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 28,47 mg lactosemonohydrat.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 20,84 mg propylenglycol.

Davarino 300 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg darunavir (som darunavirpropylenglycolat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 1,44 mg Sunset Yellow FCF Aluminum Lake

(E110).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 56,96 mg lactosemonohydrat.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 41,66 mg propylenglycol.

Davarino 600 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg darunavir (som darunavirpropylenglycolat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,88 mg Sunset Yellow FCF Aluminum Lake

(E110).

Hver filmovertrukket tablet indeholder 113,90 mg lactosemonohydrat.

Hver filmovertrukket tablet indeholder 83,33 mg propylenglycol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

58549_spc.docx

Side 1 af 46

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Davarino 75 mg filmovertrukne tabletter

Hvid, aflang tablet med "75" præget på den ene side med dimensioner: Længde: 9,4 ± 0,2

mm, Bredde: 4,5 ± 0,2 mm og Tykkelse: 3,4 ± 0,3 mm.

Davarino 150 mg filmovertrukne tabletter

Hvid, oval tablet med "150" præget på den ene side med dimensioner: Længde: 13,8 ± 0,2

mm, Bredde: 7,0 ± 0,2 mm og Tykkelse: 3,6 ± 0,3 mm.

Davarino 300 mg filmovertrukne tabletter

Orange, oval tablet med "300" præget på den ene side med dimensioner: Længde: 16,1 ±

0,2 mm, Bredde: 8,1 ± 0,2 mm og Tykkelse: 5,2 ± 0,3 mm.

Davarino 600 mg filmovertrukne tabletter

Orange, oval tablet med "600" præget på den ene side med dimensioner: Længde: 20,2 ±

0,2 mm, Bredde: 10,2 ± 0,2 mm og Tykkelse: 6,8 ± 0,4 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Davarino, administreret sammen med lavdosis ritonavir, er i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler indiceret til behandling af patienter med human

immundefektvirus (hiv-1)-infektion.

Davarino 75 mg, 150 mg, 300 mg og 600 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte

passende behandlingsregimer (se pkt. 4.2):

til behandling af hiv-1-infektion hos voksne patienter, som tidligere har været i

antiretroviral behandling (ART-erfarne), inklusive patienter, der tidligere har fået

omfattende præmedicinering

til behandling af hiv-1-infektion hos pædiatriske patienter fra 3 år med en legemsvægt

på mindst 15 kg.

I forbindelse med beslutningen om at påbegynde behandling med Davarino, administreret

sammen med lavdosis ritonavir, skal den enkelte patients behandlingsanamnese og de

mutationsmønstre, der er forbundet med forskellige lægemidler, overvejes nøje. Genotype-

og fænotypebestemmelse (hvor det er muligt) og behandlingsanamnese skal være

vejledende for brugen af Davarino.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal påbegyndes af en læge, der har erfaring med håndtering af hiv-

infektion. Efter indledning af behandling med Davarino skal patienterne rådgives om ikke

at ændre doseringen eller lægemiddelformen eller stoppe med behandlingen undtagen efter

aftale med lægen.

58549_spc.docx

Side 2 af 46

Dosering

Davarino skal altid gives oralt med lavdosis ritonavir som en farmakokinetisk forstærker

og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler. Produktresuméet for ritonavir skal

derfor læses, inden behandling med Davarino påbegyndes.

Darunavir kan være tilgængelig som oral suspension til anvendelse hos patienter, der ikke

kan synke darunavir tabletter.

ART-erfarne voksne patienter

Den anbefalede dosis er 600 mg to gange dagligt sammen med ritonavir 100 mg to gange

dagligt i forbindelse med et måltid. Davarino 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg

tabletter kan anvendes til at sammensætte regimet med 600 mg to gange dagligt.

Anvendelse af 75 mg og 150 mg tabletter til at opnå den anbefalede dosis er

hensigtsmæssig , når der foreligger risiko for overfølsomhed over for specifikke

farvestoffer eller ved besvær med at synke tabletterne på 300 mg eller 600 mg.

En dosis på 800 mg en gang dagligt med cobicistat 150 mg en gang dagligt eller ritonavir

100 mg en gang dagligt i forbindelse med et måltid kan gives til patienter, der tidligere har

været eksponeret for antiretrovirale lægemidler, men uden mutationer, der associeres med

darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som har plasma hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og

CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se produktresuméet for Davarino 400 mg og 800 mg

tabletter).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

ART-naive voksne patienter

Se doseringsanbefalingerne til ART-naive patienter i produktresuméet for Davarino 400

mg og 800 mg tabletter.

ART-naive pædiatriske patienter (3 til 17 år og legemsvægt mindst 15 kg)

Den vægtbaserede dosis af darunavir og ritonavir til pædiatriske patienter fremgår af

tabellen nedenfor.

Anbefalet dosis af Davarino tabletter og ritonavir

a

til behandlingsnaive pædiatriske

patienter

(3 til 17 år)

Legemsvægt (kg)

Dosis (en gang dagligt i forbindelse med et måltid)

≥ 15 kg til< 30 kg

600 mg Davarino/100 mg ritonavir en gang dagligt

≥ 30 kg til< 40 kg

675 mg Davarino/100 mg ritonavir en gang dagligt

≥ 40 kg

800 mg Davarino/100 mg ritonavir en gang dagligt

ritonavir oral opløsning: 80 mg/ml

ART-erfarne pædiatriske patienter (3 til 17 år og legemsvægt mindst 15 kg)

Det anbefales sædvanligvis at tage Davarino to gange dagligt med ritonavir i forbindelse

med et måltid.

Et dosisregime med Davarino taget med ritonavir en gang dagligt i forbindelse med et

måltid kan anvendes til patienter, der tidligere har været eksponeret for antiretrovirale

lægemidler, men uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og

som har plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler /l.

58549_spc.docx

Side 3 af 46

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Den vægtbaserede dosis af Davarino og ritonavir til pædiatriske patienter fremgår af

tabellen nedenfor. Den anbefalede Davarino -dosis med lavdosis ritonavir til pædiatriske

patienter er baseret på legemsvægt og må ikke overstige den anbefalede voksendosering

(600/100 mg to gange dagligt eller 800/100 mg en gang dagligt). Den anbefalede

voksendosis af darunavir/ritonavir kan bruges til pædiatriske patienter fra 40 kg og opefter.

Anbefalet dosis af Davarino tabletter og ritonavir

a

til behandlingserfarne pædiatriske

patienter (3 til 17 år)

Legemsvægt (kg)

Dosis (en gang dagligt i forbindelse

med et måltid)

Dosis (to gange dagligt i

forbindelse

med et måltid)

≥ 15 kg-< 30 kg

600 mg Davarino/100 mg ritonavir en

gang dagligt

375 mg Davarino/50 mg ritonavir to

gange dagligt

≥ 30 kg-< 40 kg

675 mg Davarino/100 mg ritonavir

en gang dagligt

450 mg Davarino/60 mg ritonavir to

gange dagligt

≥ 40 kg

800 mg Davarino/100 mg ritonavir

en gang dagligt

600 mg Davarino/100 mg ritonavir

to gange dagligt

med ritonavir oral opløsning: 80 mg/ml

Bestemmelse af hiv-genotype anbefales hos ART-erfarne pædiatriske patienter. Hvis

hivgenotypebestemmelse ikke er gennemførlig, anbefales dosisregimet med

darunavir/ritonavir en gang dagligt til hiv-proteasehæmmer-naive pædiatriske patienter, og

regimet med to daglige doseringer til hivproteasehæmmer-erfarne patienter.

Det kan være hensigtsmæssigt udelukkende at bruge 75 mg og 150 mg tabletter til

opnåelse af den anbefalede Davarino -dosis, når der er sandsynlighed for overfølsomhed

over for særlige farvestoffer.

Rådgivning om glemte doser

Hvis en dosis Davarino og/eller ritonavir glemmes i op til 6 timer efter det tidspunkt, hvor

den sædvanligvis tages, skal patienterne informeres om snarest muligt at tage den

ordinerede dosis Davarino og ritonavir sammen med et måltid. Hvis det blev opdaget

senere end 6 timer efter det sædvanlige tidspunkt for indtagelse af en dosis, skal den

glemte dosis springes over, og patienten skal fortsætte efter den sædvanlige

behandlingsplan.

Denne vejledning er baseret på halveringstiden for darunavir i tilstedeværelse af ritonavir

på 15 timer og på et anbefalet dosisinterval på ca. 12 timer.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger kun begrænsede oplysninger om denne population, og Davarino skal derfor

anvendes med forsigtighed til denne aldersgruppe (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres i leveren. Dosisjustering anbefales ikke til patienter med mild

(Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion. Dog skal

Davarino anvendes med forsigtighed til disse patienter. Der foreligger ingen

58549_spc.docx

Side 4 af 46

farmakokinetiske data for patienter med svært nedsat leverfunktion. En alvorlig

leverfunktionsnedsættelse kan medføre et øget niveau af darunavir og en forværring af

stoffets sikkerhedsprofil. Davarino må derfor ikke anvendes til patienter med svært nedsat

leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og

5.2).

Pædiatriske patienter

Darunavir/ritonavir bør ikke anvendes til børn med en legemsvægt under 15 kg, da

doseringen til denne population ikke er påvist hos tilstrækkeligt mange patienter (se pkt.

5.1). Darunavir/ritonavir bør ikke anvendes til børn under 3 år af sikkerhedsmæssige

grunde (se pkt. 4.4 og 5.3).

Behandlingsnaive unge i alderen 12 til 17 år med en legemsvægt på mindst 40 kg, der fik

darunavir 800 mg en gang dagligt, fik bestemt eksponeringen for darunavir, som lå inden

for det terapeutiske område som påvist hos voksne, der fik samme dosis. Eftersom

darunavir en gang dagligt også er registreret til anvendelse hos behandlingserfarne voksne,

der ikke har mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som har

plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l, er darunavir

en gang dagligt også indiceret til behandlingserfarne børn i alderen 3 til 17 år, der vejer

mindst 15 kg.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Graviditet og post partum

Dosisjustering af darunavir/ritonavir er ikke nødvendig under graviditet og post partum.

Davarino bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den mulige

risiko (se pkt. 4.4, 4.6 og 5.2).

Administration

Patienterne bør vejledes i at tage Davarino sammen med lavdosis ritonavir inden for 30

minutter efter indtagelse af et måltid. Måltidets sammensætning påvirker ikke

eksponeringen for darunavir (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt 6.1.

Patienter med svært (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion.

Kombination af rifampicin og darunavir med lavdosis ritonavir (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af kombinationsproduktet lopinavir/ritonavir (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af naturlægemidler, der indeholder perikon (Hypericum

perforatum) (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af darunavir, med lavdosis ritonavir, og aktive stoffer, der er

meget afhængige af CYP3A for eliminering, og for hvilke forhøjede

58549_spc.docx

Side 5 af 46

plasmakoncentrationer er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser. Disse

aktive stoffer omfatter f.eks.

alfuzosin (alfa1-receptor-antagonist)

amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin, systemisk lidocain

(antiarytmika/midler mod angina pectoris)

astemizol, terfenadin (antihistaminer)

colchicin ved anvendelse til patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion (midler

mod arthritis urica) (se pkt. 4.5)

sekalealkaloider (f.eks. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

elbasvir/grazoprevir (direkte virkende antiviralt middel mod hepatitis C-virus)

cisaprid (gastrointestinale motilitetsstimulerende midler)

lurasidon, pimozid, quetiapin, sertindol (antipsykotika) (se pkt. 4.5)

triazolam, midazolam administreret oralt (sedativa/hypnotika) (om forsigtighed ved

parenteral administration af midazolam, se pkt. 4.5)

sildenafil - ved behandling af pulmonal arteriel hypertension, avanafil (PDE-5-

hæmmere)

simvastatin og lovastatin (HMG-CoA-reduktasehæmmere) (se pkt. 4.5)

ticagrelor (trombocythæmmende midler) (se pkt. 4.5)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Regelmæssig kontrol af virologisk respons anbefales. Ved manglende eller tab af

virologisk respons bør patienten testes for resistens.

Davarino bør kun anvendes i kombination med lavdosis ritonavir som en farmakokinetisk

forstærker (se pkt. 5.2).

Forhøjelse af dosis af ritonavir i forhold til den anbefalede dosis i pkt. 4.2 påvirkede ikke

koncentrationen af darunavir i signifikant grad og anbefales ikke.

Darunavir bindes hovedsageligt til surt α

-glykoprotein. Denne proteinbinding er

koncentrationsafhængig, hvilket indicerer, at bindingskapaciteten mættes. Derfor kan

fortrængning af lægemidler, der i udstrakt grad bindes til surt α

-glykoprotein, ikke

udelukkes (se pkt. 4.5).

ART-erfarne patienter – dosering en gang dagligt

Darunavir anvendt i kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir en gang dagligt til

ARTerfarne patienter bør ikke anvendes til patienter med en eller flere mutationer

associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1-RNA ≥ 100.000 kopier/ml

eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2). Kombinationer med andre optimerede

baggrundsregimer (OBR'er) end ≥ 2 NRTI’er er ikke undersøgt hos denne population. Der

foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-subtyper end subtype B (se pkt.

5.1).

Pædiatrisk population

Darunavir anbefales ikke til brug til pædiatriske patienter under 3 år eller med en

legemsvægt under 15 kg (se pkt. 4.2 og 5.3).

58549_spc.docx

Side 6 af 46

Graviditet

Darunavir bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den mulige

risiko. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af gravide kvinder, som kræver

samtidig medicinsk behandling, der kan medføre en yderligere nedsat eksponering for

darunavir (se pkt. 4.5 og 5.2).

Ældre

Da der kun foreligger begrænsede oplysninger om brug af darunavir til patienter over 65

år, skal der udvises forsigtighed ved administration af darunavir til ældre patienter, for

hvilke der skal tages højde for den højere forekomst af nedsat leverfunktion, samtidige

sygdomme og andre behandlinger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Alvorlige hudreaktioner

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=3.063) rapporteredes alvorlige hudreaktioner,

som kunne være ledsaget af feber og/eller forhøjede aminotransferaser, hos 0,4 % af

patienterne. DRESS (hududslæt med eosinofili og systemiske symptomer) og Stevens-

Johnsons syndrom er rapporteret I sjældne tilfælde (< 0,1 %), og efter markedsføringen er

toksisk epidermal nekrolyse og akut generaliseret eksantematøs pustulose blevet

rapporteret. Ved symptomer på alvorlige hudreaktioner skal darunavir/ritonavir straks

seponeres. Disse reaktioner kan omfatte, men er ikke begrænset til, alvorligt udslæt eller

udslæt ledsaget af feber, almen utilpashed, træthed, muskel- eller ledsmerter,

blæredannelse, mundsår, konjunktivitis, hepatitis og/eller eosinofili.

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der blev behandlet med

darunavir + raltegravir, end hos patienter, der fik darunavir uden raltegravir eller

raltegravir uden darunavir (se pkt. 4.8).

Darunavir indeholder en sulfonamid-del. Davarino skal anvendes med forsigtighed hos

patienter med kendt sulfonamidallergi.

Hepatotoksicitet

Lægemiddelinduceret hepatitis (f.eks. akut hepatitis, cytolytisk hepatitis) er blevet

rapporteret efter anvendelse af darunavir. Under det kliniske udviklingsprogram (N=3.063)

rapporteredes hepatitis hos 0,5 % af patienterne, der fik antiretroviral kombinations-

behandling med darunavir/ritonavir.

Patienter med eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis B eller C, har

en øget risiko for at få leverfunktionsanomalier, hvilket kan omfatte alvorlige og potentielt

dødelige leverbivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C

henvises der til den relevante produktinformation for disse lægemidler.

Relevante laboratorieundersøgelser bør udføres før indledning af behandling med

darunavir/ritonavir, og patienterne bør monitoreres under behandlingen. Monitorering for

forhøjet ASAT/ALAT bør overvejes hos patienter med underliggende kronisk hepatitis

eller cirrose eller hos patienter, som havde forhøjede aminotransferaser før behandlingen –

specielt i de første mange måneders behandling med darunavir/ritonavir.

Ved nye tilfælde eller forværring af leverdysfunktion (med klinisk signifikant forhøjelse af

leverenzymer og/eller symptomer såsom træthed, anoreksi, kvalme, gulsot, mørkfarvning

af urin, ømhed over leveren, hepatomegali) hos patienter, der anvender darunavir/ritonavir,

bør det overvejes omgående at seponere behandlingen eller indstille den midlertidigt.

58549_spc.docx

Side 7 af 46

Patienter med co-eksisterende tilstande

Nedsat leverfunktion

Sikkerheden og virkningen af darunavir er ikke blevet fastslået hos patienter med alvorlige,

underliggende leversygdomme, og Davarino er derfor kontraindiceret til patienter med

svært nedsat leverfunktion. På grund af en stigning i plasmakoncentrationen af ubundet

darunavir bør darunavir anvendes med forsigtighed hos patienter med let eller moderat

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der gælder ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for patienter med nedsat

nyrefunktion.

Da darunavir og ritonavir i høj grad binder sig til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at

disse lægemidler vil blive fjernet i signifikant grad ved hæmodialyse eller peritoneal-

dialyse. Derfor er der ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for disse

patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med hæmofili

Der har været rapporter om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og

hæmartrose hos patienter med type A- og B-hæmofili, der behandles med PI

(proteasehæmmere). Hos nogle patienter blev der givet supplerende faktor VIII. I mere end

halvdelen af de rapporterede tilfælde fortsatte behandlingen med PI eller blev genoptaget,

hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng har været foreslået, selvom

virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Patienter med hæmofili skal derfor oplyses om

muligheden for øget blødningstendens.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk

indiceret.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (herunder kortikosteroidbehandling,

alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, højt BMI), er der rapporteret tilfælde af

osteonekrose, især hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig

eksponering for antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterne skal rådes til

at søge lægelig rådgivning, hvis de oplever ømhed og smerter i led, stivhed i led eller

bevægelsesbesvær.

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse

af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk

reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske patogener, som kan forårsage

alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk

observeret inden for de første uger eller måneder efter påbegyndelse af CART. Relevante

eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale

58549_spc.docx

Side 8 af 46

mykobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af Pneumocystis jirovecii (tidligere

kendt som Pneumocystis carinii). Et hvilket som helst inflammatorisk symptom skal

vurderes, og behandling påbegyndes ved behov. Derudover er der observeret reaktivering

af herpes simplex og herpes zoster i kliniske studie med darunavir med lavdosis ritonavir.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i

forbindelse med immunreaktivering. Den rapporterede tid til udbrud er mere variabel, og

disse hændelser kan forekomme mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.8).

Interaktioner med lægemidler

Adskillige af interaktionsstudierne er blevet udført med darunavir ved lavere doser end

anbefalet.

Effekten på co-administreret medicin er derfor muligvis undervurderet, og klinisk

sikkerhedsmonitorering kan være indiceret. For fuldstændig information om interaktioner

med anden medicin, se pkt. 4.5.

Efavirenz i kombination med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang dagligt kan medføre

suboptimal darunavir Cmin. Hvis efavirenz skal anvendes i kombination med

darunavir/ritonavir, bør der anvendes et regime med Davarino/ritonavir 600/100 mg to

gange dagligt.

Davarino 75 mg, 150 mg, 300 mg og 600 mg tabletter indeholder lactosemonohydrat. Bør

ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller

glucose/galactosemalabsorption.

Davarino 300 mg tabletter indeholder Sunset Yellow FCF Aluminum Lake (E110) som

kan medføre allergiske reaktioner.

Davarino 600 mg tabletter indeholder Sunset Yellow FCF Aluminum Lake (E110) som

kan medføre allergiske reaktioner.

Davarino 75 mg, 150 mg, 300 mg og 600 mg tabletter indeholder propylenglycol.

Davarino 75 mg tabletter indeholder 10,42 mg propylenglycol. Samtidig administration

med substrater til alkoholdehydrogenase, såsom ethanol, kan fremkalde alvorlige

bivirkninger hos nyfødte.

Davarino 150 mg tabletter indeholder 20,84 mg propylenglycol. Samtidig administration

med substrater til alkoholdehydrogenase, såsom ethanol, kan fremkalde alvorlige

bivirkninger hos nyfødte.

Davarino 300 mg tabletter indeholder 41,66 mg propylenglycol. Samtidig administration

med substrater til alkoholdehydrogenase, såsom ethanol, kan fremkalde alvorlige

bivirkninger hos nyfødte.

Davarino 600 mg tabletter indeholder 83,33 mg propylenglycol. Samtidig administration

med substrater til alkoholdehydrogenase, såsom ethanol, kan fremkalde alvorlige

bivirkninger hos nyfødte.

Der er indberettet livstruende og letale lægemiddelinteraktioner hos patienter, der blev

behandlet med colchicin og stærke CYP3A- og P-glykoprotein (P-gp)-hæmmere (se pkt.

4.3 og 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

58549_spc.docx

Side 9 af 46

Darunavir og ritonavir er hæmmere af CYP3A, CYP2D6 og P-gp. Co-administration af

darunavir og ritonavir med lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A og/eller CYP2D6

eller transporteres af P- gp, kan forårsage øget systemisk eksponering for sådanne

lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge både den terapeutiske virkning og bivirkninger.

Darunavir, co-administreret med lavdosis ritonavir, må ikke kombineres med lægemidler,

der er meget afhængige af CYP3A i forbindelse med clearance, og for hvilke øget

systemisk eksponering er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser (snævert

terapeutisk indeks) (se pkt. 4.3).

Den samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir medførte en ca. 14-fold

stigning i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral

enkeltdosis darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange dagligt.

Derfor bør darunavir kun anvendes i kombination med lavdosis ritonavir som en

farmakokinetisk forstærker (se pkt. 4.4 og 5.2).

Et klinisk studie, hvor der anvendtes flere forskellige lægemidler, der metaboliseres af

cytochrom CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, viste en stigning i CYP2C9- og CYP2C19-

aktiviteten og en hæmning af CYP2D6-aktiviteten ved tilstedeværelse af

darunavir/ritonavir. Dette kan skyldes tilstedeværelsen af lavdosis ritonavir. Co-

administration af darunavir og ritonavir og lægemidler, som primært metaboliseres af

CYP2D6 (såsom flecainid, propafenon, metoprolol), kan resultere i en øget

plasmakoncentration af disse lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge deres terapeutiske

effekt og bivirkninger. Co-administration af darunavir og ritonavir og lægemidler, som

primært metaboliseres af CYP2C9 (såsom warfarin) og CYP2C19 (såsom methadon) kan

resultere i nedsat systemisk eksponering af disse lægemidler, hvilket kan nedsætte eller

forkorte deres terapeutiske effekt.

Selvom effekten på CYP2C8 kun er blevet undersøgt in vitro, kan co-administration af

darunavir og ritonavir og lægemidler, som primært metaboliseres af CYP2C8 (såsom

paclitaxel, rosiglitazon, repaglinid), resultere i nedsat systemisk eksponering af disse

lægemidler, hvilken kan nedsætte eller forkorte deres terapeutiske effekt.

Ritonavir hæmmer transportørerne P-glykoprotein, OATP1B1 og OATP1B3, og co-

administration med substrater for disse transportører kan medføre øgede

plasmakoncentrationer af disse stoffer (f.eks. dabigatranetexilat, digoxin, statiner og

bosentan, se interaktionstabellen nedenfor).

Lægemidler, der påvirker eksponeringen for darunavir/ritonavir

Darunavir og ritonavir metaboliseres via CYP3A. Lægemidler, der inducerer CYP3A-

aktivitet, ville forventes at øge clearance af darunavir og ritonavir, hvilket medfører en

lavere plasmakoncentration af darunavir og ritonavir (f.eks. rifampicin, perikon, lopinavir).

Co-administration af darunavir og ritonavir og andre lægemidler, der hæmmer CYP3A,

kan nedsætte clearance af darunavir og ritonavir og kan medføre øgede

plasmakoncentrationer af darunavir og ritonavir (f.eks. indinavir, systemiske azoler som

ketoconazol og clotrimazol). Disse interaktioner er beskrevet i interaktionstabellen neden

for.

Interaktionstabel

Interaktioner mellem darunavir/ritonavir og antiretrovirale og non-antiretrovirale

lægemidler er opført i tabellen nedenfor (ikke fastsat (not determined) som "ND").

58549_spc.docx

Side 10 af 46

Retningen af pilen ud for hver farmakokinetisk parameter er baseret på 90 %

konfidensintervallet for den geometriske middelværdi værende inden for (↔), under (↓)

eller over (↑) 80-125 % intervallet.

Adskillige af interaktionsstudierne (markeret med # i tabellen nedenfor) er gennemført

med doser af darunavir, der er lavere end den anbefalede dosis, eller med et andet

doseringsregime (se pkt. 4.2). Virkningen på co-administrerede lægemidler kan således

være undervurderet, og klinisk monitorering af sikkerhed kan være indiceret.

INTERAKTIONER OG DOSISANBEFALINGER MED ANDRE LÆGEMIDLER

Lægemidler efter

terapeutisk område

Interaktioner

Geometrisk middelændring (%)

Anbefalinger vedrørende co-

administration

ANTIRETROVIRALE MIDLER MOD HIV

Integrasehæmmere

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22%

dolutegravir C

↓ 38%

dolutegravir C

↓ 11%

darunavir ↔*

Ved brug af historiske farmakokinetiske data

på tværs af studier.

Darunavir co-administreret

med lavdosis ritonavir og

dolutegravir kan bruges uden

dosisjustering.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir C

elvitegravir C

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 17%

darunavir C

Når darunavir co-administreret

med lavdosis ritonavir

(600/100 mg to gange dagligt)

anvendes i kombination med

elvitegravir, skal

elvitegravirdosis være 150 mg

en gang om dagen.

Farmakokinetik og

dosisanbefalinger for andre

doser af darunavir eller med

elvitegravir/cobicistat er ikke

blevet fastlagt. Derfor

anbefales co-administration af

darunavir med lavdosis

ritonavir i andre doser end

600/100 mg to gange dagligt

og elvitegravir ikke. Co-

administration af darunavir

med lavdosis ritonavir og

elvitegravir ved

tilstedeværelse af cobicistat

frarådes.

Raltegravir

Nogle kliniske studier tyder på, at

raltegravir kan forårsage et

beskedent fald i darunavirs

plasmakoncentration.

Aktuelt synes raltegravirs

påvirkning af darunavirs

plasmakoncentration ikke at

være klinisk relevant.

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis

ritonavir og raltegravir uden

dosisjusteringer.

58549_spc.docx

Side 11 af 46

Nukleosid-revers-transkriptase-hæmmere (NRTI'er)

Didanosin

400 mg x 1

didanosin AUC ↓ 9%

didanosin C

didanosin C

↓ 16%

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis

ritonavir og didanosin uden

dosisjusteringer.

Didanosin skal administreres

på tom mave, således at det

bliver administreret 1 time før

eller 2 timer efter

darunavir/ritonavir, taget

sammen med føde.

Tenofovir disoproxil

245 mg x 1

tenofovir AUC ↑ 22%

tenofovir C

↑ 37%

tenofovir C

↑ 24%

darunavir AUC ↑ 21%

darunavir C

↑ 24%

darunavir C

↑ 16%

(↑ tenofovir fra effekten på MDR-1

transport i de renale tubuli)

Monitorering af

nyrefunktionen kan være

indiceret, når darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir gives i

kombination med tenofovir,

især hos patienter med

underliggende systemisk eller

renal sygdom eller hos

patienter, der tager

nefrotoksiske midler.

Abacavir

Emtricitabine

Lamivudine

Stavudine

Zidovudine

Ikke undersøgt. På baggrund af de

forskellige eliminationsveje for de

andre

NRTI, zidovudin, emtricitabin,

stavudin, lamivudin, der primært

udskilles via nyrerne, og abacavir,

som ikke metaboliseres via CYP,

forventes der ikke nogen

lægemiddelinteraktioner for disse

lægemidler og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir.

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis

ritonavir og disse NRTI’er

uden dosisjusteringer.

Non-nukleosid-revers-transkriptase-hæmmere (NNRTI'er)

Efavirenz

600 mg x 1

efavirenz AUC ↑ 21%

efavirenz C

↑ 17%

efavirenz C

↑ 15%

darunavir AUC ↓ 13%

darunavir C

↓ 31%

darunavir C

↓ 15%

(↑ efavirenz fra CYP3A-hæmning)

(↓ darunavir fra CYP3A-induktion)

Klinisk monitorering for

centralnervesystemstoksicitet i

forbindelse med øget

eksponering for efavirenz kan

være indiceret, når darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir gives i

kombination med efavirenz.

Efavirenz i kombination med

darunavir/ritonavir 800/100

mg x 1 kan medføre

suboptimal darunavir C

Hvis efavirenz skal anvendes i

kombination med

darunavir/ritonavir, bør der

58549_spc.docx

Side 12 af 46

anvendes et regime med

darunavir/ritonavir 600/100

mg x 2 (se pkt. 4.4).

Etravirin

100 mg x 2

etravirin AUC ↓ 37%

etravirin C

↓ 49%

etravirin C

↓ 32%

darunavir AUC ↑ 15%

darunavir C

darunavir C

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis

ritonavir og etravirin 200 mg x

2 uden dosisjusteringer.

Nevirapin

200 mg x 2

nevirapin AUC ↑ 27%

nevirapin C

↑ 47%

nevirapin C

↑ 18%

darunavir: koncentrationerne var i

overensstemmelse med historiske

data.

(↑ nevirapin fra CYP3A-hæmning)

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis

ritonavir og nevirapin uden

dosisjusteringer.

Rilpivirin

150 mg x 1

rilpivirin AUC ↑ 130%

rilpivirin C

↑ 178%

rilpivirin C

↑ 79%

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 11%

darunavir C

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis

ritonavir og rilpivirin uden

dosisjusteringer.

HIV-proteasehæmmere (PI) –uden yderligere co-administration af lavdosis ritonavir

Atazanavir

300 mg x 1

atazanavir AUC ↔

atazanavir C

↑ 52%

atazanavir C

↓ 11%

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Atazanavir: sammenligning af

atazanavir/ritonavir 300/100 mg x 1

vs atazanavir 300 mg x 1 i

kombination med darunavir/ritonavir

400/100 mg x 2.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2

vs darunavir/ritonavir 400/100 mg x

2 i kombination med atazanavir 300

mg x 1.

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis

ritonavir og atazanavir uden

dosisjusteringer.

Indinavir

800 mg x 2

indinavir AUC ↑ 23%

indinavir C

↑ 125%

indinavir C

darunavir AUC ↑ 24%

darunavir C

↑ 44%

darunavir C

↑ 11%

Indinavir: sammenligning af

indinavir/ritonavir 800/100 mg x 2

vs indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg x 2.

Ved kombination af indinavir

og darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir kan dosisjustering af

indinavir fra 800 mg x 2 til

600 mg x 2 være nødvendig

pga. intolerans.

58549_spc.docx

Side 13 af 46

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2

vs darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med indinavir 800 mg

x 2.

Saquinavir

1.000 mg x 2

darunavir AUC ↓ 26%

darunavir C

↓ 42%

darunavir C

↓ 17%

saquinavir AUC ↓ 6%

saquinavir C

↓ 18%

saquinavir C

↓ 6%

Saquinavir: sammenligning af

saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg x

2 vs saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg x 2.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2

vs darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med saquinavir 1.000

mg x 2.

Det anbefales ikke at

kombinere saquinavir med

darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir.

HIV-proteasehæmmere (PI) - med co-administration af lavdosis ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg x 2

Lopinavir/ritonavir

533/133.3 mg x 2

lopinavir AUC ↑ 9%

lopinavir C

↑ 23%

lopinavir C

↓ 2%

darunavir AUC ↓ 38%‡

darunavir C

↓ 51%‡

darunavir C

↓ 21%‡

lopinavir AUC ↔

lopinavir C

↑ 13%

lopinavir C

↑ 11%

darunavir AUC ↓ 41%

darunavir C

↓ 55%

darunavir C

↓ 21%

baseret på ikke-dosisnormaliserede

værdier

På grund af et fald i

eksponering (AUC) af

darunavir med 40 % er de rette

doser af kombinationen ikke

blevet fastlagt. Derfor er

samtidig brug af

kombinationsproduktet

lopinavir/ritonavir og

darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

CCR5-HÆMMER

Maraviroc

150 mg x 2

maraviroc AUC ↑ 305%

maraviroc C

maraviroc C

↑ 129%

darunavir, ritonavir-koncentrationer

er i overensstemmelse med de

historiske data.

Maraviroc-dosis skal være 150

mg x 2, når det administreres

sammen med darunavir og

lavdosis ritonavir.

Alfa1-RECEPTOR-ANTAGONISTER

Alfuzosin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes darunavir at øge

plasmakoncentrationen af alfuzosin

(CYP3A-hæmning)

Samtidig administration af

Darunavir og lavdosis

ritonavir og alfuzosin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

ANÆSTETIKA

Alfentanil

Ikke undersøgt. Alfentanil

metaboliseres via CYP3A og kan

Samtidig brug med darunavir

og lavdosis ritonavir kan

58549_spc.docx

Side 14 af 46

dermed hæmmes af darunavir co-

administreret med lavdosis ritonavir.

nødvendiggøre nedsættelse af

alfentanildosis og kræver

monitorering for risici i

forbindelse med forlænget

eller forsinket

respirationsdepression.

MIDLER MOD ANGINA PECTORIS/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flecainid

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Lidocain (systemisk)

Kinidin

Ranolazin

Ikke undersøgt. Darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationen af

disse antiarytmika.

(CYP3A- og/eller CYP2D6-

hæmning)

Der skal udvises forsigtighed,

og om muligt anbefales

monitorering af terapeutisk

koncentration for disse

antiarytmika ved co-

administration med darunavir

med lavdosis ritonavir.

Darunavir co-administreret

med lavdosis ritonavir og

amiodaron, bepridil,

dronedaron, systemisk

lidocain, kinidin eller

ranolazin er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Digoxin

0.4 mg enkeltdosis

digoxin AUC ↑ 61%

digoxin C

digoxin C

↑ 29%

(↑ digoxin fra en sandsynlig

hæmning af

Pg-p (P-glykoprotein)

Da digoxin har et snævert

terapeutisk indeks, anbefales

det at starte med at udskrive

den lavest mulige dosis

digoxin, hvis der skal gives

digoxin til patienter i

behandling med

darunavir/ritonavir.

Dosis af digoxin skal titreres

forsigtigt for at opnå den

ønskede kliniske effekt

samtidig med, at patientens

generelle kliniske tilstand

vurderes.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg x 2

clarithromycin AUC ↑ 57%

clarithromycin C

↑ 174%

clarithromycin C

↑ 26%

darunavir AUC ↓ 13%

darunavir C

↑ 1%

darunavir C

↓ 17%

14-OH-clathromycin-

koncentrationenerne var ikke

målbare ved kombination med

darunavir/ritonavir.

(↑ clarithromycin fra CYP3A-

hæmning og mulig P-gp-hæmning

(P-glykoprotein))

Der skal udvises forsigtighed,

når clarithromycin kombineres

med darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir.

ANTIKOAGULANTIA

58549_spc.docx

Side 15 af 46

Apixaban

Dabigatran etexilat

Rivaroxaban

Ikke undersøgt. Co-administration af

darunavir med disse antikoagulantia

kan øge koncentrationerne af

antikoagulanset.

(CYP3A- og/eller P-gp-hæmning)

Brugen af darunavir co-

administreret med lavdosis

ritonavir og disse

antikoagulantia frarådes.

Warfarin

Ikke undersøgt.

Warfarinkoncentrationer kan blive

påvirket ved samtidig administration

af darunavir med lavdosis ritonavir.

Det anbefales at monitorere

INR (International

normaliseret ratio), når

warfarin kombineres med

darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir.

ANTIEPILEPTIKA

Phenobarbital

Phenytoin

Ikke undersøgt. Phenobarbital og

Phenytoin forventes at nedsætte

plasmakoncentrationen af darunavir.

(induktion af CYP450-enzymer)

Darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir bør ikke anvendes i

kombination med disse

lægemidler.

Carbamazepin

200 mg x 2

carbamazepin AUC ↑ 45%

carbamazepin C

↑ 54%

carbamazepin C

↑ 43%

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 15%

darunavir C

Der er ikke anbefalet

dosisjustering af

darunavir/ritonavir. Hvis der

er behov for at kombinere

darunavir/ritonavir med

carbamazepin, skal patienterne

monitoreres for potentielle

carbamazepinrelaterede

bivirkninger. Carbamazepin

koncentrationer skal

monitoreres og der

dosistitreres til et passende

respons. På baggrund af

observationer kan der være

behov for, at

carbamazepindoseringen skal

reduceres med 25-50 % ved

samtidig behandling med

darunavir/ritonavir.

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg x 1

Sertralin

50 mg x 1

paroxetin AUC ↓ 39%

paroxetin C

↓ 37%

paroxetin C

↓ 36%

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

sertralin AUC ↓ 49%

sertralin C

↓ 49%

sertralin C

↓ 44%

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 6%

darunavir C

Hvis antidepressiva co-

administreres med darunavir

med lavdosis ritonavir,

anbefales dosistitrering af det

antidepressive lægemiddel ud

fra en klinisk vurdering af

antidepressivt respons.

Ydermere skal patienter, der

får en stabil dosis af disse

antidepressiva, og som starter

behandling med darunavir

med lavdosis ritonavir,

monitoreres for antidepressivt

58549_spc.docx

Side 16 af 46

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

Samtidig brug af darunavir co-

administreret med lavdosis ritonavir

og disse antidepressiva kan øge

koncentrationerne af

antidepressivummet.

(CYP2D6- og/eller CYP3A-

hæmning)

respons.

Klinisk monitorering

anbefales ved co-

administration af darunavir

med lavdosis ritonavir og

disse antidepressiva, og det

kan være nødvendigt at justere

dosis af antidepressivummet.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Ikke undersøgt. Ritonavir kan

nedsætte plasmakoncentrationen af

voriconazol.

(induktion af CYP450-enzymer af

ritonavir)

Voriconazol bør ikke

kombineres med darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir, medmindre

en risk/benefit-vurdering

retfærdiggør brug af

voriconazol.

Ketoconazol

200 mg x 2

ketoconazole AUC ↑ 212%

ketoconazole C

↑ 868%

ketoconazole C

↑ 111%

darunavir AUC ↑ 42%

darunavir C

↑ 73%

darunavir C

↑ 21%

(CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed,

og klinisk monitorering

anbefales. Ved behov for co-

administration bør den daglige

dosis af ketoconazol ikke

overskride 200 mg.

Posaconazol

Ikke undersøgt. Darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af

antimykotika (Pgp-hæmning), og

posaconazol kan øge

koncentrationerne af darunavir.

(CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed,

og klinisk monitorering

tilrådes.

Itraconazol

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk

brug af itraconazol og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af darunavir.

Samtidig kan plasmakoncentrationen

af itraconazol stige ved brug af

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir.

(CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed,

og klinisk monitorering

anbefales. Ved behov for co-

administration bør den daglige

dosis af itraconazol ikke

overskride 200 mg.

Clotrimazol

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk

brug af clotrimazol og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af darunavir.

Darunavir AUC

↑ 33 % (baseret

på en populationsfarmakokinetisk

model)

Der skal der udvises

forsigtighed, og klinisk

monitorering anbefales ved

behov for co-administration af

clotrimazol.

MIDLER MOD ARTHRITIS URICA

Colchicin

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse

Dosisreduktion eller

58549_spc.docx

Side 17 af 46

af cochicin og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir kan øge eksponeringen for

colchicin.

seponering af colchicin

anbefales hos patienter med

normal nyre- og leverfunktion,

hvis behandling med darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir er

nødvendig. Colchicin sammen

med darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir er kontraindiceret til

patienter med nedsat nyre-

eller leverfunktion (se pkt.

4.3).

MALARIAMIDLER

Artemether/lumefantrin

80/480 mg, 6 doser efter

0, 8, 24, 36, 48, og 60

timer

artemether AUC ↓ 16 %

artemether C

artemether C

↓ 18 %

dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

dihydroartemisinin C

dihydroartemisinin C

↓ 18 %

lumefantrin AUC ↑ 175 %

lumefantrin C

↑ 126 %

lumefantrin C

↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 13 %

darunavir

Kombinationen af darunavir

og artemether/lumefantrin kan

anvendes uden

dosisjusteringer. Der skal dog

udvises forsigtighed på grund

af den øgede eksponering for

lumefantrin.

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

Rifampicin

Rifapentin

Ikke undersøgt. Rifapentin og

rifampicin er potente CYP3A-

induktorer, som er vist at forårsage

et væsentligt fald i koncentrationen

af andre proteasehæmmere. Dette

kan resultere i virologisk svigt og

resistensudvikling (CYP450-

enzyminduktion). Under forsøg på at

imødegå den nedsatte eksponering,

ved at øge dosis af andre

proteasehæmmere med lavdosis

ritonavir, blev der set en høj

frekvens af leverreaktioner med

rifampicin.

Kombinationen af rifapentin

og darunavir med samtidig

lavdosis ritonavir frarådes.

Kombinationen af rifampicin

og darunavir med lavdosis

ritonavir er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Rifabutin

150 mg hver anden dag

rifabutin AUC

↑ 55 %

rifabutin Cmin ↑ ND

rifabutin

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir C

↑ 68 %

darunavir C

↑ 39 %

For patienter, der får

kombinationsbehandling, er

det nødvendigt at reducere

dosis af rifabutin med 75 % af

den sædvanlige dosis på 300

mg/dag (f.eks. rifabutin 150

mg hver anden dag) samt en

skærpelse i overvågningen af

rifabutinrelaterede

58549_spc.docx

Side 18 af 46

totalt aktivt rifabutin (moderstof

+ 25-O-

desacetyl metabolit)

Interaktionsstudiet viste en

sammenlignelig daglig systemisk

eksponering af rifabutin imellem

behandling med 300 mg x 1 og 150

mg hver anden dag i kombination

med darunavir/ritonavir (600/100

mg to gange daglig). Studiet viste

samtidig en ca. 10 gange forøgelse

af den daglige eksponering af den

aktive metabolit 25-

Odesacetylrifabutin. Desuden blev

AUC for totalt aktivt rifabutin

(moderstof + 25-Odesacetyl

metabolit) forøget 1,6 gange, mens

forblev sammenlignelig. Der

mangler data på sammenligning med

en referencedosis på 150 mg en

gang daglig.

(Rifabutin er en induktor af og

substrat for CYP3A.) Der er

observeret øget systemisk

eksponering af darunavir ved

samtidig brug af rifabutin (150 mg

hver anden dag) og darunavir

administreret sammen med 100 mg

ritonavir.

bivirkninger. I tilfælde af

sikkerhedsmæssige risici skal

det overvejes at forlænge

doseringsintervallet yderligere

og/eller monitorere

rifabutinniveauerne.

Der skal tages højde for de

officielle retningslinjer for

korrekt behandling af

tuberkulose hos hiv-inficerede

patienter. På baggrund af

sikkerhedsprofilen for

darunavir/ritonavir giver

denne øgede eksponering af

darunavir ved samtidig

administration af rifabutin

ikke anledning til en justering

af dosis for

darunavir/ritonavir.

På baggrund af en

farmakokinetisk model er det

også relevant at reducere dosis

med 75 % hos patienter, der

får rifabutin i andre doser end

300 mg/dag.

ANTINEOPLASTIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Ikke undersøgt. Darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationen af

disse antineoplastika.

(CYP3A-hæmning).

Koncentrationerne af disse

lægemidler kan øges ved co-

administration med darunavir

med lavdosis ritonavir, hvilket

kan øge risikoen for de

bivirkninger, der normalt ses

med disse midler. Der skal

udvises forsigtighed ved

kombination af et af disse

antineoplastiske midler og

darunavir med lavdosis

ritonavir.

Samtidig brug af everolimus

og darunavir co-administreret

med lavdosis ritonavir

frarådes.

TROMBOCYTHÆMMENDE MIDLER

Ticagrelor

Ikke undersøgt. Co-administration

med darunavir boostet med lavdosis

Samtidig administration af

darunavir med lavdosis

58549_spc.docx

Side 19 af 46

ritonavir kan medføre en markant

stigning i eksponeringen for

ticagrelor.

ritonavir og ticagrelor er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Det anbefales at bruge

trombocythæmmere, som ikke

påvirkes af CYP-hæmning

eller -induktion (f.eks.

prasugrel).

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Eftersom darunavir hæmmer

CYP3A, forventes en øget

koncentration af

antipsykotika/neuroleptika.

Samtidig administration af

darunavir med lavdosis

ritonavir og quetiapin er

kontraindiceret, da quetiapin-

relateret toksicitet derved kan

øges. En øget koncentration af

quetiapin kan føre til koma (se

pkt. 4.3).

Risperidon

Thioridazin

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Ikke undersøgt. Darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationen af

disse antipsykotika.

(CYP3A- og/eller CYP2D6-

hæmning og/eller P-gp)

Det kan være nødvendigt at

nedsætte dosis af disse

lægemidler ved co-

administration med darunavir

co-administreret med lavdosis

ritonavir.

Samtidig administration af

Darunavir med lavdosis

ritonavir og lurasidon,

pimozid eller sertindol er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

BETABLOKKERE

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Ikke undersøgt. Darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationen af

disse betablokkere.

(CYP2D6-hæmning).

Klinisk monitorering

anbefales ved co-

administration af darunavir

med betablokkere. En lavere

dosis af betablokkeren bør

overvejes.

CALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Ikke undersøgt. Darunavir, co-

administereret med lavdosis

ritonavir kan forventes at øge

plasmakoncentrationen af

calciumantagonisterne.

(CYP3A- og/eller CYP2D6-

hæmning).

Klinisk monitorering af

terapeutiske og uønskede

virkninger anbefales, når disse

lægemidler administreres

sammen med darunavir og

lavdosis ritonavir.

KORTIKOSTEROIDER

Kortikosteroider, der

primært metaboliseres

via CYP3A (bl.a.

betamethason,

budesonid, fluticason,

mometason, prednison,

Fluticason: I et klinisk studie hvor

ritonavir 100 mg kapsler to gange

dagligt blev administreret samtidig

med 50 μg intranasalt

fluticasonpropionat (4 gange

dagligt) i 7 dage hos raske

Samtidig brug af darunavir og

lavdosis ritonavir og

kortikosteroider, der

metaboliseres via CYP3A

(f.eks. fluticasonpropionat

eller andre inhalerede eller

58549_spc.docx

Side 20 af 46

triamcinolon)

forsøgspersoner, steg

plasmaniveauerne af

fluticasonpropionat signifikant,

hvorimod de naturlige

kortisolniveauer faldt med ca. 86 %

(90 % konfidensinterval 82-89 %).

Der kan forventes en større effekt,

når fluticason inhaleres. Der er

blevet rapporteret systemiske

kortikosteroidvirkninger, herunder

Cushings syndrom og adrenal

suppression, hos patienter, der får

ritonavir samt inhaleret eller

intranasalt administreret fluticason.

Virkningerne af høj systemisk

eksponering for fluticason på

plasmaniveauerne af ritonavir

kendes endnu ikke.

Andre kortikosteroider: Interaktion

er ikke undersøgt.

Plasmakoncentrationen af disse

lægemidler kan øges ved

administration sammen med

darunavir med lavdosis ritonavir,

hvilket medfører nedsat

serumcortisol.

nasale kortikosteroider) kan

øge risikoen for systemiske

kortikosteroidbivirkninger,

herunder Cushings syndrom

og binyresuppression.

Samtidig administration af

CYP3Ametaboliserede

Kortikosteroider anbefales

ikke, medmindre den

potentielle fordel for patienten

opvejer risikoen. Patienterne

skal i givet fald overvåges for

systemiske kortikosteroid-

bivirkninger.

Kortikosteroider, som er

mindre afhængige af

CYP3Ametabolisering,

f.eks. nasalt eller inhaleret

beclomethason, bør overvejes,

navnlig ved langvarigm

behandling.

Dexamethason

(systemisk)

Ikke undersøgt. Dexamethason kan

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir.

(CYP3A-induktion).

Systemisk dexamethason skal

bruges med forsigtighed ved

kombination med darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir.

ENDOTELLINRECEPTOR-ANTAGONISTER

Bosentan

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse

af bosentan og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af bosentan.

Ved samtidig administration af

darunavir og lavdosis ritonavir

skal patienten monitoreres for

tolerabilitet af bosentan.

DIREKTE VIRKENDE ANTIVIRALE MIDLER MOD HEPATITIS C-VIRUS (HCV)

NS3-4A proteasehæmmere

Elbasvir/grazoprevir

Darunavir med lavdosis ritonavir

kan øge eksponeringen for

grazoprevir

(CYP3A- og OATP1B-hæmning)

Samtidig brug af darunavir

med lavdosis ritonavir og

elbasvir/grazoprevir er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Elbasvir/grazoprevir

Darunavir med lavdosis ritonavir

kan øge eksponeringen for

grazoprevir (CYP3A- og OATP1B-

hæmning)

Samtidig brug af darunavir

med lavdosis ritonavir og

elbasvir/grazoprevir er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Telaprevir

750 mg hver. 8 time

telaprevir AUC ↓ 35 %

telaprevir C

↓ 32 %

Det anbefales ikke at co-

administrere darunavir med

58549_spc.docx

Side 21 af 46

telaprevir C

↓ 36 %

darunavir AUC

↓ 40 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir C

↓ 40 %

lavdosis ritonavir og

telaprevir.

Boceprevir

800 mg x 3

boceprevir AUC ↓ 32 %

boceprevir C

↓ 35 %

boceprevir C

↓ 25 %

darunavir AUC ↓ 44 %

darunavir C

↓ 59 %

darunavir C

↓ 36 %

Det anbefales ikke at co-

administrere darunavir med

lavdosis ritonavir og

boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159 %

simeprevir C

↑ 358 %

simeprevir C

↑ 79 %

darunavir AUC ↑ 18 %

darunavir C

↑ 31 %

darunavir C

Simeprevirdosis i dette

interaktionsstudie var 50 mg ved co-

administration med

darunavir/ritonavir, sammenlignet

med 150 mg i den gruppe, der blev

behandlet med simeprevir alene.

Det frarådes at co-administrere

darunavir med lavdosis

ritonavir og simeprevir.

NATURLÆGEMIDLER

Perikon

(Hypericum perforatum)

Ikke undersøgt. Perikon forventes at

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir og ritonavir.

(CYP450-induktion).

Darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir må ikke anvendes

samtidig med produkter, der

indeholder perikon

(Hypericum perforatum) (se

pkt. 4.3). Hvis en patient

allerede tager perikon, bør

behandlingen med perikon

seponeres, og om muligt måles

det virale niveau. Eksponering

over for darunavir (og

ritonavir) kan øges, når

perikon seponeres. Denne

inducerende effekt kan vare

mindst 2 uger efter seponering

af perikon.

HMG-CO-A-REDUKTASEHÆMMERE

Lovastatin

Simvastatin

Ikke undersøgt.

Plasmakoncentrationen af lovastatin

og simvastatin forventes at stige

markant, når de gives sammen med

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir.

(CYP3A-hæmning).

Øgede plasmakoncentrationer

af lovastatin eller simvastatin

kan forårsage myopati,

herunder rhabdomyolyse.

Samtidig brug af lovastatin

eller simvastatin og darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir er derfor

58549_spc.docx

Side 22 af 46

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Atorvastatin

10 mg x 1

atorvastatin AUC ↑ 3-4 gange

atorvastatin C

↑ ≈ 5.5-10 gange

atorvastatin C

↑ ≈ 2 gange

#darunavir

Hvis der er behov for

administration af atorvastatin

og darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir, anbefales det at

starte med en atorvastatindosis

på 10 mg en gang daglig.

Derefter kan dosis af

atorvastatin øges gradvist på

grundlag af det kliniske

respons.

Pravastatin

40 mg som enkeltdosis

pravastatin AUC ↑ 81 %

pravastatin C

pravastatin C

63 %

en op til femdobling blev set hos en begrænset

undergruppe af forsøgspersoner

Hvis der er behov for

administration af pravastatin

og darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir, anbefales det at

starte med den lavest mulige

dosis af pravastatin og

optitrere til den ønskede

kliniske effekt samtidig med

overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

Rosuvastatin

10 mg x 1

rosuvastatin AUC ↑ 48 %

rosuvastatin C

↑ 144 %

baseret på offentliggjort data.

Hvis der er behov for

administration af rosuvastatin

og darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir, anbefales det at

starte med den lavest mulige

dosis af rosuvastatin og

optitrere til den ønskede

kliniske effekt samtidig med

overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

H

2

-RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg x 2

#darunavir AUC ↔

#darunavir

Cmin ↔

#darunavir

Cmax ↔

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis

ritonavir og H

receptorantagonister uden

dosisjusteringer.

IMMUNOSUPPRIMERENDE MIDLER

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Ikke undersøgt. Eksponeringen for

disse immunsuppressiva vil øges

ved samtidig administration af

darunavir og lavdosis ritonavir.

(CYP3A-hæmning)

Der skal i forbindelse med co-

administration foretages

terapeutisk

lægemiddelmonitorering af det

immunsupprimerende middel.

Samtidig brug af everolimus

og darunavir co-administreret

med lavdosis ritonavir

frarådes.

58549_spc.docx

Side 23 af 46

INHALEREDE BETA-AGONISTER

Salmeterol

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse

af salmeterol og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af

salmeterol.

Samtidig anvendelse af

salmeterol og darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir anbefales

ikke. Kombinationen kan

medføre en øget risiko for

kardiovaskulære bivirkninger

af salmeterol inklusive QT-

forlængelse, palpitationer og

sinustakykardi.

NARKOTISKE ANALGETIKA/BEHANDLING AF OPIOIDAFHÆNGIGHED

Methadon

Individuel dosering fra

55 mg til 150 mg x 1

R(-) methadon AUC ↓ 16 %

R(-) methadon C

↓ 15 %

R(-) methadon C

↓ 24 %

Det er ikke nødvendigt at

justere methadondosis, når der

påbegyndes behandling med

darunavir/ritonavir. Dog kan

det være nødvendigt at øge

methadondosis ved samtidig

administration over en længere

periode på grund af ritonavirs

induktion af metabolisme.

Derfor anbefales klinisk

monitorering, da justering af

vedligeholdelsesbehandling

kan være nødvendig hos nogle

patienter.

Buprenorphin/naloxon

8/2 mg-16/4 mg x 1

buprenorphin AUC ↓ 11 %

buprenorphin C

buprenorphin C

↓ 8 %

norbuprenorphin AUC ↑ 46 %

norbuprenorphin C

↑ 71 %

norbuprenorphin C

↑ 36 %

naloxon AUC ↔

naloxon C

naloxon

Den kliniske relevans af

stigningen i norbuprenorphins

farmakokinetiske parametre er

ikke fastlagt. Dosisjustering af

buprenorphin er måske ikke

nødvendig ved administration

sammen med

darunavir/ritonavir, men en

omhyggelig klinisk

monitorering for tegn på

opioidtoksicitet anbefales.

ØSTROGENBASERET PRÆVENTION

Ethinylestradiol

Norethindron

35 μg/1 mg x 1

ethinylestradiol AUC ↓ 44 %

ethinylestradiol C

↓ 62 %

ethinylestradiol C

↓ 32 %

norethindron AUC ↓ 14 %

norethindron C

↓ 30 %

norethindron C

Det anbefales at bruge andre

eller σupplerende

svangerskabsforebyggende

metoder, når østrogenbaserede

kontraceptiva gives sammen

med darunavir og lavdosis

ritonavir. Patienter, der får

hormonbehandling med

østrogen, skal monitoreres

klinisk for tegn på

østrogenmangel.

PHOSPHODIESTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE

Til behandling af erektil

I et interaktionsstudie

blev der

Kombination af avanafil og

58549_spc.docx

Side 24 af 46

dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

observeret samme systemiske

eksponering for sildenafil ved en

enkeltdosis sildenafil på 100 mg

alene og en enkeltdosis sildenafil på

25 mg administreret sammen med

darunavir og lavdosis ritonavir.

darunavir med lavdosis

ritonavir er kontraindiceret (se

pkt. 4.3). Der skal udvises

forsigtighed ved samtidig brug

af andre PDE-5-hæmmere til

behandling af erektil

dysfunktion og darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir. Hvis

samtidig brug af sildenafil,

vardenafil eller tadalafil og

darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir er indiceret,

anbefales det at give en

enkeltdosis sildenafil på højst

25 mg i løbet af 48 timer, en

enkeltdosis vardenafil på højst

2,5 mg i løbet af 72 timer eller

en enkeltdosis tadalafil på

højst 10 mg i løbet af 72 timer.

Til behandling af

pulmonal arteriel

hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse

af sildenafil eller tadalafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af sildenafil

og tadalafil.

En sikker og effektiv dosis af

sildenafil til behandling af

pulmonal arteriel hypertension

administreret sammen med

darunavir og lavdosis ritonavir

er ikke fastlagt. Der er øget

risiko for sildenafil-relaterede

bivirkninger (inklusive

synsforstyrrelser, hypotension,

forlænget erektion og

synkope). Co-administration

af darunavir, lavdosis ritonavir

og sildenafil til behandling af

pulmonal arteriel hypertension

er derfor kontraindiceret (se

pkt. 4.3). Co-administration af

tadalafil til behandling af

pulmonal arteriel

hypertension, darunavir og

lavdosis ritonavir anbefales

ikke.

PROTONPUMPEHÆMMERE

Omeprazol

20 mg x 1

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↔

darunavir Cmax ↔

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis

ritonavir og

protonpumpehæmmere uden

dosisjusteringer.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Ikke undersøgt. Sedativa/hypnotika

metaboliseres i vid udstrækning af

Klinisk monitorering

anbefales ved co-

58549_spc.docx

Side 25 af 46

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Triazolam

Zoldipem

Midazolam

CYP3A. Co-administration med

darunavir/ritonavir kan give

anledning til en kraftig forøgelse af

koncentrationen af disse lægemidler.

Baseret på data for andre CYP3A-

hæmmere forventes

plasmakoncentrationerne af

midazolam at være markant højere

ved oral administration af

midazolam med darunavir co-

administreret med lavdosis ritonavir.

Co-administration af parenteral

midazolam med darunavir co-

administreret med lavdosis ritonavir

kan give en kraftig forøgelse af

koncentrationen af dette

benzodiazepin. Data for samtidig

brug af parenteral midazolam med

andre proteasehæmmere peger på en

mulig 3-4 gange forøgelse af

midazolams plasmaniveau.

administration af darunavir

med disse sedativa/hypnotika,

og en lavere dosis af

sedativa/hypnotika bør

overvejes. Darunavir co-

administreret med lavdosis

ritonavir er kontraindiceret

med triazolam.

Darunavir co-administreret

med lavdosis ritonavir er

kontraindiceret med oralt

administreret midazolam (se

pkt. 4.3). Der skal udvises

forsigtighed ved co-

administration af darunavir

med lavdosis ritonavir og

parenteral midazolam.

Hvis parenteral midazolam co-

administreres med darunavir,

skal det foregå på en

intensivafdeling (ITA) eller i

lignende rammer, der sikrer

tæt klinisk monitorering og

passende medicinsk

håndtering i tilfælde af

respirationsdepression og/eller

forlænget sedation. Det bør

overvejes at justere

midazolamdosis, især hvis der

administreres mere end en

enkelt dosis midazolam.

Darunavirs sikkerhed og virkning sammen med 100 mg ritonavir og andre HIV-PI (f.eks.

(fos)amprenavir, nelfinavir og tipranavir) er ikke klarlagt hos hiv-patienter. Ifølge gældende

retningslinjer for behandlingen kan samtidig behandling med flere proteasehæmmere generelt ikke

anbefales.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Som hovedregel skal såvel dyredata som kliniske erfaringer hos gravide kvinder tages i

betragtning, når det besluttes at anvende antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-

infektion hos gravide kvinder og dermed til at reducere risikoen for vertikal transmission af

hiv til den nyfødte.

Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede studier af graviditetsudfald efter

behandling af gravide kvinder med darunavir. Dyrestudier har ikke vist nogen direkte

skadelige virkninger med hensyn til graviditet, embryo-/fosterudvikling, fødsel eller

postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

58549_spc.docx

Side 26 af 46

Davarino, co-administreret med lavdosis ritonavir, bør kun anvendes under graviditet, hvis

den mulige fordel opvejer den mulige risiko.

Amning

Det vides ikke, om darunavir udskilles i human mælk. Studier med rotter har vist, at

darunavir udskilles i mælk og medførte toksicitet ved høje niveauer (1.000 mg/kg/dag).

Både på grund af risiko for overførsel af hiv og risiko for bivirkninger hos de ammede

spædbørn, skal mødre instrueres i, at de under ingen omstændigheder må amme, hvis de

behandles med darunavir.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningen af darunavir på fertilitet hos mennesker. Der sås

ingen virkning på parring eller fertilitet hos rotter i forbindelse med behandling med

darunavir (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Darunavir i kombination med ritonavir påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at

føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er dog rapporteret om svimmelhed hos nogle

patienter under behandlingen med regimer, der indeholder darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir. Dette skal der tages højde for ved vurdering af en patients evne til at

føre motorkøretøj eller betjene maskiner (se pkt. 4.8).

58549_spc.docx

Side 27 af 46

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=2.613 behandlingserfarne forsøgspersoner,

som indledte behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange dagligt), fik 51,3 %

af deltagerne mindst en bivirkning. Den samlede gennemsnitlige behandlingsvarighed for

deltagerne var 95,3 uger. De hyppigste bivirkninger indberettet under kliniske studier og

som spontane indberetninger er diarré, kvalme, udslæt, hovedpine og opkastning. De

hyppigste alvorlige bivirkninger er akut nyresvigt, myokardieinfarkt,

immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), trombocytopeni, osteonekrose,

diarré, hepatitis og pyreksi.

I 96-ugers-analysen svarede sikkerhedsprofilen for darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

dagligt hos behandlingsnaive patienter til profilen for darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange dagligt hos behandllingserfarne patienter med undtagelse af kvalme, der sås

hyppigere hos behandlingsnaive patienter. Det drejede sig især om lettere kvalme. Ingen

nye sikkerhedsfund blev identifieret i 192- ugers-analysen af behandlingsnaive

forsøgspersoner, hvor den gennemsnitlige behandlingstid med darunavir/ritonavir 800/100

mg en gang dagligt var 162,5 uger.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse (SOC) og hyppighedskategori. Inden

for hver hyppighedskategori er bivirkningerne anført efter aftagende alvorlighed.

Hyppighedskategorierne defineres som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkninger indberettet fra kliniske studier og efter markedsføring

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighedskategori

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Herpes simplex

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Sjælden

Trombocytopeni, neutropeni, anæmi, leukopeni

Forøget eosinofiltal

Immunsystemet

Ikke almindelig

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS),

(lægemiddel)overfølsomhed

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypotyroidisme, forhøjet thyroideastimulerende

hormon i blodet

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi,

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi

Artritis urica, anoreksi, nedsat appetit, vægttab,

vægtstigning, hyperglykæmi, insulinresistens, nedsat

58549_spc.docx

Side 28 af 46

HDL, øget appetit, polydipsi, øget lactatdehydrogenase

i blodet

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Søvnløshed

Depression, desorientering, angst, søvnforstyrrelser,

unormale drømme, mareridt, nedsat libido

Konfusion, humørændring, rastløshed

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Hovedpine, perifer neuropati, svimmelhed

Letargi, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi,

opmærksomhedsforstyrrelser, hukommelsestab,

somnolens

Synkope, krampe, ageusi, forstyrrelser i

søvnfaserytmen

Øjne

Ikke almindelig

Sjælden

Konjunktival hyperæmi, tørre øjne

Synsforstyrrelser

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Hjerte

Ikke almindelig

Sjælden

Myokardieinfarkt, angina pectoris, elektrokardiogram,

der viser QT-forlængelse, takykardi

Akut myokardieinfarkt, sinus bradykardi, hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hypertension, rødmen

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Sjælden

Dyspnø, hoste, næseblødning, halsirritation

Næseflåd

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Diarré

Opkastning, kvalme, abdominale smerter, forhøjet

blodamylase, dyspepsi, abdominal distention, flatulens

Pankreatitis, gastritis, gastroøsofageal reflukssygdom,

aftøs stomatitis, opkastningsfornemmelser,

mundtørhed, mavebesvær, forstoppelse, forhøjet lipase,

ræben, oral dysæstesi

Stomatitis, hæmatemese, keilit, tørre læber,

belægninger på tungen

58549_spc.docx

Side 29 af 46

Lever og galdeveje

Almindelig

Ikke almindelig

Forhøjet alanin-aminotranferase

Hepatitis, cytolytisk hepatitis, hepatisk steatose,

hepatomegali, forhøjet aminotransferase, forhøjet

aspartat-aminotranferase, forhøjet bilirubin i blodet,

forhøjet alkalisk fosfatase i blodet, forhøjet gamma-

glutamyltransferase

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Udslæt (herunder makuløst, makulopapuløst, papuløst,

erytematøst og kløende udslæt), kløe

Angioødem, generaliseret udslæt, allergisk dermatitis,

nældefeber, eksem, erytem, hyperhidrose, nattesved,

alopeci, akne, tør hud, neglepigmentering

DRESS, Stevens-Johnsons syndrom, erythema

multiforme, dermatitis, seboroisk dermatitis,

hudlæsioner, xeroderma

Toksisk epidermal nekrolyse, akut generaliseret

eksantematøs pustulose

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig

Sjælden

Myalgi, osteonekrose, muskelspasmer, muskelsvaghed,

artralgi, smerter i ekstremiteter, osteoporose, forhøjet

kreatinkinase i blodet

Stivhed i skeletmuskulaturen, artritis, ledstivhed

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Sjælden

Akut nyresvigt, nyresvigt, nephrolitiasis, forhøjet

kreatinin i blodet, proteinuri, bilirubinuri, dysuri,

nocturi, pollakisuri

Nedsat kreatininclearance i nyrerne

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Erektil dysfunktion, gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Asteni, træthed

Pyrexi, brystsmerter, perifert ødem, utilpashed,

varmefølelse, irritabilitet, smerte

Kulderystelse, unormal følelse, tørhed

58549_spc.docx

Side 30 af 46

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt

I kliniske studier var udslættet for det meste mildt til moderat og debuterede ofte i løbet af

de første fire ugers behandling, hvorefter det fortog sig under den fortsatte behandling. I

tilfælde af alvorlige hudreaktioner, se advarslen i pkt. 4.4.

I det kliniske udviklingsprogram med raltegravir hos behandlingserfarne patienter forekom

udslæt uanset årsagssammenhæng hyppigere, når regimet indeholdt darunavir + raltegravir,

end når det indeholdt darunavir uden raltegravir eller raltegravir uden darunavir. Udslæt,

der af investigator ansås for at være lægemiddelrelateret, forekom med samme hyppighed.

Hyppigheden af udslæt (uanset årsagssammenhæng) justeret for eksponering var

henholdsvis 10,9, 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår, og for lægemiddelrelateret udslæt var

hyppigheden henholdsvis 2,4, 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. De udslæt, der sås i kliniske

studier, var lette til moderate og medførte ikke seponering (se pkt. 4.4).

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Muskuloskeletale anomalier

Der har været rapporter om forhøjet CK (kreatinkinase), myalgi, myositis og, i sjældne

tilfælde, rabdomyolyse i forbindelse med brug af proteasehæmmere, især i kombination

med NRTI’er.

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt erkendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langtidseksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART).

Hyppigheden af dette kendes ikke (se pkt. 4.4).

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS)

Hos hiv-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion

på asymptomatiske eller resterende opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser

(såsom Graves sygdom) er også set; den rapporterede tid til udbrud er mere variabel, og

disse hændelser kan forekomme mange måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Blødninger hos hæmofilipatienter

Der har været rapporter om øget spontan blødningstendens hos patienter med hæmofili, der

fik antiretrovirale proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsvurderingen for pædiatriske patienter er baseret på analysen af sikkerhedsdata

efter 48 uger fra tre fase II–studier. Følgende patientpopulationer blev evalueret (se pkt.

5.1):

80 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 20 kg som blev behandlet med darunavir tabletter sammen med

lavdosis ritonavir to gange dagligt i kombination med andre antiretrovirale

lægemidler.

58549_spc.docx

Side 31 af 46

21 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en

legemsvægt på 10 kg til < 20 kg (16 deltagere fra 15 kg til < 20 kg) som fik darunavir

oral suspension med lavdosis ritonavir to gange dagligt i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler.

12 ART-naive hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 12 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 40 kg, som fik darunavir tabletter sammen med lavdosis

ritonavir en gang dagligt i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt.

5.1).

Sikkerhedsprofilen hos disse pædiatriske patienter var generelt sammenlignelig med den,

der er observeret hos den voksne population.

Andre særlige populationer

Patienter co-inficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Blandt 1.968 behandlingserfarne patienter, der fik darunavir, co-administreret med

ritonavir 600/100 mg to gange dagligt, havde 236 patienter også hepatitis B eller C. Disse

patienter havde en større risiko for forhøjelse af hepatisk aminotransferase ved baseline og

efter behandlingsstart end patienter uden kronisk viral hepatitis (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med akut overdosering af darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir, hos mennesker. Enkeltdoser op til 3.200 mg darunavir som oral

opløsning alene og op til 1.600 mg som tabletformulering af darunavir i kombination med

ritonavir er blevet givet til raske, frivillige forsøgspersoner uden nogen utilsigtede,

symptomatiske virkninger.

Der findes ingen specifik antidot mod darunavir. Behandling ved overdosering af darunavir

består i generelle supportive foranstaltninger, herunder monitorering af vitaltegn og

observation af patientens kliniske tilstand. Hvis det findes indiceret, kan ikke-absorberet

aktivt stof fjernes ved at inducere opkastning.

Administration af aktivt kul kan også anvendes til at hjælpe med at fjerne ikke-absorberet

aktivt stof.

Da darunavir i høj grad er proteinbundet, vil dialyse højst sandsynligt ikke være effektivt

til fjernelse af større mængder af det aktive stof.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

58549_spc.docx

Side 32 af 46

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AE 10. Antivirale stoffer til systemisk brug, proteasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Darunavir er en hæmmer af dimer-dannelsen og den katalytiske aktivitet af hiv-1 proteasen

på 4,5 x 10

M). Det er en selektiv hæmmer af spaltningen af hiv-kodede Gag-Pol

polyproteiner i virusinficerede celler, hvorved dannelsen af modne, infektiøse

viruspartikler forhindres.

Antiviral aktivitet

in vitro

Darunavir udviser aktivitet mod laboratoriestammer og kliniske isolater af hiv-1 og

laboratoriestammer af hiv-2 i akut inficerede T-cellelinjer, mononukleare celler fra perifert

humant blod og humane monocytter/makrofager med mediane EC

værdier fra 1,2 til 8,5

nM (0,7 til 5,0 ng/ml). Darunavir udviser antiviral aktivitet in vitro mod en bred række af

hiv-1 gruppe M (A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primære isolater med EC

-værdier fra <

0,1 til 4,3 nM.

Disse EC

-værdier ligger et godt stykke under 50 % af koncentrationsområdet for cellulær

toksicitet på 87 μM til > 100 μM.

Resistens

In vitro-selektion af darunavirresistent virus fra vildtype hiv-1 tog lang tid (> 3 år). De

selekterede vira kunne ikke vokse ved tilstedeværelse af darunavir-koncentrationer over

400 nM. Vira, der blev selekteret under disse betingelser, og som viste reduceret

følsomhed over for darunavir (område: 23-50-fold), indeholdt 2 til 4

aminosyresubstitutioner i proteasegenet. Den reducerede følsomhed for darunavir, som

vira fremkommet under studiet udviste, kunne ikke forklares med forekomsten af disse

proteasemutationer.

De kliniske studiedata fra ART-erfarne patienter (TITAN-studiet og den samlede analyse af

studierne POWER 1, 2 og 3 samt DUET 1 og 2) viste, at det virologiske respons på

darunavir, når det gives sammen med lavdosis ritonavir, blev nedsat ved tilstedeværelse af

3 eller flere darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V,

I84V og L89V) ved baseline eller ved udvikling af disse mutationer i løbet af

behandlingen.

Stigende EC

-værdi over for darunavir (målt som FC - fold change) ved baseline var

associeret med faldende virologisk respons. Der blev identificeret en nedre og øvre klinisk

grænse (cut-off) på 10 og 40. Isolater med baseline FC ≤ 10 (mindre end 10-fold øgning i

) er følsomme; isolater med FC > 10 til 40 har nedsat følsomhed; isolater med FC > 40

er resistente (se "Kliniske resultater").

Virusisolater fra patienter i behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange

dagligt, som fik virologisk svigt ved rebound, og som var følsomme for tipranavir ved

baseline, forblev følsomme for tipranavir efter behandling i langt de fleste tilfælde.

58549_spc.docx

Side 33 af 46

Den laveste forekomst af udvikling af resistent hiv-virus ses hos ART-naive patienter, som

behandles for første gang med darunavir i kombination med et andet antiretroviralt middel.

Tabellen nedenfor viser udvikling af mutationer og tab af følsomhed for PI’er i forbindelse

med virologiske svigt ved endepunktet i studierne ARTEMIS, ODIN og TITAN.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gang

dagligt N=343

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gang dagligt

N=294

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

to gange dagligt

N=296

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

to gange dagligt

N=298

Samlet antal virologiske

svigt

, n (%)

Rebounders

Individer, der aldrig

har været

supprimerede

55 (16.0%)

39 (11.4%)

16 (4.7%)

65 (22.1%)

11 (3.7%)

54 (18.4%)

54 (18.2%)

11 (3.7%)

43 (14.5%)

31 (10.4%)

16 (5.4%)

15 (5.0%)

Antal deltagere med virologisk svigt og parrede genotyper ved baseline og endepunkt, der

udviklede mutationer

ved endepunktet, n/N

Primære (major)

PImutationer

PI RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Antal deltagere med virologisk svigt og parrede fænotyper ved baseline/endepunkt, der udviste

tab af følsomhed over for PI’er ved endepunktet sammenlignet med baseline, n/N

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR non-VF censureret algoritme baseret på hiv-1-RNA < 50 kopier/ml med undtagelse af

TITAN (hiv-1 RNA < 400 kopier/ml)

IAS-USA-lister

Krydsresistens

Darunavir FC var mindre end 10 for 90 % af 3.309 kliniske isolater, der var resistente over

for amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og/eller

tipranavir. Dette viser, at vira, der er resistente over for de fleste PI, forbliver følsomme for

darunavir.

Der blev ikke observeret nogen krydsresistens med andre PI i de virologiske svigt fra

ARTEMISstudiet.

Kliniske resultater

Voksne patienter

Vedrørende kliniske studieresultater hos ART-naive voksne patienter henvises til

produktresuméet for Davarino 400 mg og 800 mg tabletter.

58549_spc.docx

Side 34 af 46

Virkning af darunavir 600 mg to gange dagligt co-administreret med 100 mg ritonavir to

gange dagligt hos ART-erfarne patienter

Dokumentationen for virkning af darunavir co-administreret med ritonavir (600/100 mg to

gange dagligt), hos ART-erfarne patienter er baseret på 96-ugers-analysen af fase III-

studiet TITAN hos ART-erfarne, lopinavir-naive patienter, på analysen efter 48 uger i fase

III-studiet ODIN hos ART-erfarne patienter uden DRV-RAMs og på analysen af 96–ugers-

data fra fase IIb-studierne POWER 1 og 2 hos ART-erfarne patienter med høj grad af PI-

resistens.

TITAN er et randomiseret, kontrolleret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir

co-administreret med ritonavir (600/100 mg to gange dagligt) med lopinavir/ritonavir

(400/100 mg to gange dagligt) hos ART-erfarne, lopinavir-naive hiv-1-inficerede voksne

patienter. Begge behandlingsarme brugte et optimeret baggrundsregime (OBR) bestående

af mindst 2 antiretrovirale midler (NRTI’er med eller uden NNRTI'er).

Tabellen nedenfor viser effektdata af 48 ugers-analysen fra TITAN-studiet.

TITAN

Resultat

Darunavir/ritonavir

600/100 mg x 2 +

N=298

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg x 2 +

N=297

Behandlingsforskel

(95% CI af forskel)

Hiv-1-RNA < 50

kopier/ml

70.8% (211)

60.3% (179)

10.5% (2.9; 18.1)

Gennemsnitlig

CD4+-

celletalsændring

fra baseline (x

106/l)

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons

NC=F

Ved 48 uger blev non-inferioritet i virologisk respons over for

darunavir/ritonavirbehandlingen, defineret som procentdelen af patienter med plasma hiv-

1-RNA-niveau < 400 og < 50 kopier/ml, påvist (ved den forud definerede 12 % grænse for

non-inferioritet) hos begge populationer ("Intent-To-Treat" og "On Protocol"). Disse

resultater blev bekræftet ved analysen af data efter 96 ugers behandling i TITAN-studiet,

idet 60,4 % af patienterne i darunavir/ritonavir-armen havde hiv-1-RNA < 50 kopier/ml

sammenlignet med 55,2 % i lopinavir/ritonavir-armen ved uge 96 [forskel: 5,2 %; 95 % CI

(-2,8; 13,1)]

ODIN er et randomiseret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang dagligt med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange dagligt hos

ART-erfarne hiv-1-inficerede patienter, hos hvem screening for genotype-resistens har

vist, at der ikke fandtes darunavir-RAMs (dvs. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,

I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), og screening for hiv-1-RNA viste > 1.000 kopier/ml.

Effektanalysen er baseret på 48 ugers behandling (se tabellen nedenfor). I begge arme

anvendes et optimeret baggrundsregime (OBR) med ≥ 2 NRTI’er.

58549_spc.docx

Side 35 af 46

ODIN

Resultat

Darunavir/ritonavir

Darunavir /ritonavir

Behandlingsforskel

800/100 mg x 1+ OBR 600/100 mg x 2 + OBR

(95 % CI for forskel)

N=294

N=296

Hiv-1 RNA

<50 kopier/ml

72,1 % (212)

70,9% (210)

1,2% (-6,1; 8,5)

Med hiv-1-RNA

(kopier/ml) ved

baseline

< 100.000

77,6 % (198/255)

73,2 % (194/265)

4,4% (-3,0; 11,9)

> 100.000

35,9 % (14/39)

51,6% (16/31)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

Med CD4+-celletal (x

/l) ved baseline

> 100

75,1 % (184/245)

72,5 % (187/258)

2,6% (-5,1; 10,3)

< 100

57,1 % (28/49)

60,5 % (23/38)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

Med hiv-1-subtype

Type B

70,4 % (126/179)

64,3 % (128/199)

6,1 % (-3,4; 15,6)

Type AE

90,5 % (38/42)

91,2% (31/34)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

Type C

72,7 % (32/44)

78,8 % (26/33)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

Andet

55,2 % (16/29)

83,3 % (25/30)

-28,2% (-51,0; -5,3)

Gennemsnitlig ændring

(-25; 16)

fra baseline i CD4+-

celletal

(x 10

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons

Subtype A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF og CRF06_CPX

Forskelle i gennemsnit

Tilregning af LOCF (sidste overførte observation)

Efter 48 uger blev der påvist non-inferioritet (ved den forud definerede 12% grænse for

non-inferioritet) af det virologiske respons, defineret som procentdelen af patienter med

plasmahiv-1-RNA < 50 kopier/ml, på behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang dagligt sammenlignet med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange dagligt hos både

ITT- og OP-populationer.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang dagligt hos ART-erfarne patienter bør ikke

anvendes til patienter med en eller flere mutationer associeret med darunavirresistens

(DRV-RAMs) eller hiv-1-RNA ≥ 100.000 kopier/ml eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2 og 4.4). Der foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-

subtyper end subtype B.

POWER 1 og POWER 2 er randomiserede, kontrollerede studier, der sammenligner

darunavir, når det gives sammen med ritonavir (600/100 mg to gange dagligt) med en

kontrolgruppe, der får et eller flere PI-regimer valgt af investigator, hos hiv-1-inficerede

patienter, som tidligere har oplevet svigt i mere end et PI-regime. I begge studier anvendtes

et OBR, der bestod af mindst 2 NRTI’er med eller uden enfuvirtid (ENF).

Tabellen nedenfor viser virkningsdataene fra 48-ugers- og 96-ugers-analyserne fra de

samlede POWER 1- og POWER 2-forsøg.

58549_spc.docx

Side 36 af 46

Samlede data fra POWER 1 og POWER 2

Uge 48

Uge 96

Resultat

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

to gange

dagligt n=131

Kontrol

n=124

Behand-

lingsforskel

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg to

gange dagligt

n=131

Kontrol

n=124

Behand-

lingsforskel

Hiv-RNA < 50

koipier/ml

45,0 %

(59)

11,3 %

(14)

33,7 %

(23,4 %; 44,1

38,9 % (51)

8,9 % (11)

30,1 % (20,1;

40,0)

CD4+-celletal

gennemsnitlig ændring

fra baseline (x 10

(57; 114)

(83,9; 153,4)

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Tilregning af LOCF (sidste udførte observation).

95 % konfidensintervaller

Dataanalyser gennem 96 ugers behandling i POWER-studierne påviste vedvarende

antiretroviral effect og immunologisk fordel.

Af de 59 patienter, der responderede med komplet virologisk suppression (< 50 kopier/ml)

ved uge 48, var 47 patienter (80 % af de responderende i uge 48) fortsat responderende i

uge 96.

Genotype / fænotype ved baseline og virologisk udfald

Baseline-genotype og darunavir FC (skift i følsomhed i forhold til reference) blev vist at

være en forudsigende faktor for virologisk udfald.

Patientandelen (%) med respons(hiv-1-RNA < 50 kopier/ml ved uge 24) over for darunavir

co-administreret med ritonavir (600/100 mg to gange dagligt) efter genotype ved

baselinea og darunavir FC ved baseline og efter brug af enfuvirtid (ENF): "As treated-

analyse" af POWER- og DUET-studierne.

Antal af baseline-mutationer

a

Baseline DARUNAVIR FC

b

Respons (hiv-1-

RNA < 50

kopier/ml

ved uge 24)

%, n/N

Alle

intervalle

r

0-2

3

4

Alle

intervalle

r

10

10-40

> 40

Alle patienter

455/1,014

359/66

67/172

20/171

455/1,014

364/65

59/20

9/118

Patienter, som

ikke bruger,

eller som er

non-naive over

for brug af

290/741

238/47

35/120

10/135

290/741

244/47

25/14

5/94

Patienter, som

58549_spc.docx

Side 37 af 46

er naive over

for brug af

165/273

121/18

32/52

10/36

165/273

120/18

34/56

4/24

Antal af mutationer fra listen over mutationer associeret med et formindsket respons over for

darunavir/ritonavir ((V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V, I84V eller L89V)

Ændring i følsomhed i forhold til reference

"Patienter, som ikke bruger, eller som er non-naive over for brug af ENF", er patienter, som ikke

brugte ENF, eller som brugte ENF, men ikke for første gang

"Patienter, som er naive over for brug af ENF", er patienter, som brugte ENF for første gang

Pædiatriske patienter

Vedrørende kliniske studieresultater for ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 til 17

år henvises til produktresuméet for Davarino 400 mg og 800 mg tabletter.

ART-erfarne pædiatriske patienter i alderen 6 til < 18 år med legemsvægt mindst 20 kg

DELPHI er et åben label fase II studie, hvor farmakokinetikken, sikkerheden,

tolerabiliteten og effekten af darunavir med lavdosis ritonavir blev undersøgt hos 80 ART-

erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år og med en vægt på mindst

20 kg. Disse patienter fik darunavir/ritonavir to gange dagligt i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.2 for doseringsanbefalinger i forhold til legemsvægt).

Virologisk respons er defineret, som et fald i plasma hiv-1-RNA-niveau på mindst 1,0 log

i forhold til baseline.

De patienter i studiet, der var i risiko for at afbryde behandlingen på grund af intolerans

over for ritonavir oral opløsning (f.eks. aversion for smagen), blev det tilladt at skifte til

kapselformuleringen.

Ud af de 44 patienter, der fik ritonavir oral opløsning, skiftede 27 til 100 mg

kapselformuleringen og overskred derved den vægtbaserede ritonavirdosis uden

observerede ændringer i sikkerhed.

DELPHI

Resultat ved uge 48

Darunavir/ritonavir

N=80

HIV-1 RNA < 50 kopier/ml

47.5% (38)

CD4+ celletal gennemsnitlig ændring fra

baseline

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs.

patienter der afbrød behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges

størrelsen 0.

Ifølge den TLOVR non-virologisk svigt censorerede algoritme oplevede 24 (30,0 %)

patienter virologisk svigt, af hvilke 17 (21,3 %) patienter fik tilbagefald, og 7 (8,8 %)

patienter ikke responderede på behandlingen.

ART-erfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år

Farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet og virkning af darunavir/ritonavir to gange dagligt

i kombination med andre antiretrovirale lægemidler hos 21 ART-erfarne hiv-1-smittede

pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på 10 kg til < 20 kg blev

evalueret i et åbent fase IIstudie, ARIEL. Patienterne fik et vægtbaseret behandlingsregime

to gange dagligt; patienter med en legemsvægt på 10 kg til < 15 kg fik darunavir/ritonavir

58549_spc.docx

Side 38 af 46

25/3 mg/kg to gange dagligt, og patienter med en legemsvægt på 15 kg til < 20 kg fik

darunavir/ritonavir 375/50 mg to gange dagligt. Ved uge 48 blev det virologiske respons,

defineret som procentdelen af patienter med bekræftet viral load i plasma < 50 HIV-1-

RNA-kopier/ml, evalueret hos 16 pædiatriske patienter med legemsvægt 15 kg til < 20 kg

og hos 5 pædiatriske patienter med legemsvægt 10 kg til < 15 kg, der fik

darunavir/ritonavir I kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.2 for

doseringsanbefalinger i forhold til legemsvægt).

ARIEL

Resultat ved uge 48

Darunavir/ritonavir

10 kg til < 15 kg

15 kg til < 20 kg

N=16

HIV-1 RNA < 50 kopier/ml

80.0% (4)

81.3% (13)

CD4+ celletal -

procentændring fra baseline

CD4+ celletal - gennemsnitlig

ændring fra baseline

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

NC=F

Der er kun begrænsede effektdata tilgængelige fra pædiatriske patienter under 15 kg, og

der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Graviditet og post partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg to gange dagligt eller 800/100 mg en gang dagligt) i

combination med et baggrundsregime blev evalueret i et klinisk forsøg med 34 gravide

kvinder (17 i hver arm) i andet og tredje trimester samt post partum. Virologisk respons

blev bibeholdt i hele studieperioden i begge arme. Der forekom ingen overførsel fra moder

til barn for de spædbørn, der blev født af de 29 forsøgspersoner, som opretholdt den

antiretrovirale behandling indtil fødslen. Der var ingen nye klinisk relevante

sikkerhedsfund i forhold til den kendte sikkerhedsprofil for darunavir/ritonavir hos hiv 1-

inficerede voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir co-administreret med ritonavir er blevet

vurderet hos raske, voksne, frivillige forsøgspersoner og hos hiv-1-inficerede patienter.

Eksponeringen for darunavir var højere hos hiv-1-inficerede patienter end hos raske

forsøgspersoner. Den øgede eksponering for darunavir hos hiv-1-inficerede patienter

sammenlignet med raske forsøgspersoner kan muligvis forklares ved de højere

koncentrationer af surt α

-glykoprotein (AAG) hos hiv-1-inficerede patienter, hvilket

resulterer i højere binding af darunavir til plasma-AAG og derfor i højere

plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseres især via CYP3A. Ritonavir hæmmer CYP3A, hvilket øger

plasmakoncentrationen af darunavir betragteligt.

Absorption

Darunavir blev hurtigt optaget efter oral administration. Den maksimale plasma-

koncentration for darunavir ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir opnås generelt inden

for 2,5-4,0 timer.

58549_spc.docx

Side 39 af 46

Den absolutte, orale biotilgængelighed af en enkeltdosis darunavir på 600 mg var ca. 37 %,

og den steg til ca. 82 % ved tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange dagligt. Den

samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir var en ca. 14-fold stigning i den

systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral enkeltdosis darunavir

på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange dagligt (se pkt. 4.4).

Ved administration uden indtagelse af mad er den relative biotilgængelighed af darunavir

ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir 30 % lavere sammenlignet med administration

med mad. Davarino skal derfor tages med ritonavir og med mad. Typen af mad påvirker

ikke eksponeringen for darunavir.

Fordeling

Darunavir binder sig til plasmaprotein med ca. 95 %. Darunavir binder sig især til surt

plasma-α

-glykoprotein.

Efter intravenøs administration var distributionsvolumen for darunavir administreret alene

88,1 ± 59,0 l (gennemsnit ± SD) og steg til 131 ± 49,9 l (gennemsnit ± SD) ved

tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange dagligt.

Biotransformation

In vitro-studier med humane levermikrosomer (HLM’er) tyder på, at darunavir primært

gennemgår oxidativ metabolisme. Darunavir metaboliseres i udstrakt grad via det

hepatiske CYP-system og næsten udelukkende via isozym-CYP3A4. Et 14C-darunavir-

studie med raske, frivillige forsøgspersoner viste, at størstedelen af radioaktiviteten i

plasma efter en enkeltdosis darunavir med ritonavir på 400/100 mg skyldtes det aktive

moderstof. Der er identificeret mindst 3 oxidative metabolitter af darunavir hos mennesker.

De viste alle aktivitet, der var mindst 10 gange mindre end aktiviteten af darunavir over for

vildtype hiv.

Elimination

Efter en

C-darunavir med ritonavir-dosis på 400/100 mg kunne 79,5 % og 13,9 % af den

administrerede dosis af

C-darunavir genfindes i henholdsvis fæces og urin. Det

uomdannede darunavir udgjorde ca. 41,2 % og 7,7 % af den administrerede dosis i

henholdsvis fæces og urin. Den terminale halveringstid for darunavir var ca. 15 timer, når

det blev givet med ritonavir.

Den intravenøse clearance af darunavir alene (150 mg) og ved tilstedeværelse af lavdosis

ritonavir var henholdsvis 32,8 l/t og 5,9 l/t.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange dagligt

hos 74 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en legemsvægt på

mindst 20 kg viste, at vægtbaserede doser af darunavir/ritonavir resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange dagligt (se pkt. 4.2).

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange dagligt

hos 14 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt

58549_spc.docx

Side 40 af 46

på ≥ 15 kg til < 20 kg viste, at vægtbaseret dosering resulterede i en darunavireksponering,

der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik darunavir/ritonavir

600/100 mg to gange dagligt (se pkt. 4.2).

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir en gang dagligt

hos 12 ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på

mindst 40 kg viste, at darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang dagligt resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang dagligt. Derfor kan den samme daglige dosis

anvendes til behandlingserfarne unge i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på mindst

40 kg uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som har

plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Farmakokinetikken for darunavir i kombination med ritonavir taget en gang dagligt hos 10

behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på

mindst 14 kg til < 20 kg viste, at vægtbaserede doser resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang dagligt (se pkt. 4.2).

Yderligere bekræftede en farmakokinetisk model og simulering af darunavireksponeringer

hos pædiatriske patienter i alderen 3 til < 18 år de darunavireksponeringer, som blev

observeret i de kliniske studier, og gav mulighed for at fastlægge vægtbaserede doser af

darunavir/ritonavir en gang dagligt hos pædiatriske patienter med en legemsvægt på mindst

15 kg, som er enten ART-naive eller behandlingserfarne uden DRV-RAMs* og med

plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+- celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se pkt.

4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Ældre

En populationsfarmakokinetisk analyse af hiv-inficerede patienter viste, at

farmakokinetikken for darunavir ikke er meget anderledes i aldersgruppen 18-75 år

vurderet hos hiv-inficerede patienter (n=12, alder ≥ 65 år) (se pkt. 4.4). Der foreligger dog

kun begrænsede data om patienter over 65 år.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse viste en lidt højere eksponering for darunavir (16,8

%) hos hiv-inficerede kvinder i forhold til mænd. Forskellen er ikke klinisk relevant.

Nedsat nyrefunktion

Resultater af et massebalancestudie med

C-darunavir med ritonavir viste, at ca. 7,7 % af

den administrerede dosis darunavir udskilles uomdannet i urinen.

Selvom darunavir ikke er blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion, viste en

populationsfarmakokinetisk analyse, at farmakokinetikken for darunavir ikke var

signifikant påvirket hos hiv-inficerede patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl

mellem 30 og 60 ml/min, n=20) (se pkt. 4.2 og 4.4)

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres og elimineres især i leveren. I et flerdosisstudie med darunavir,

co-administreret med ritonavir, 600/100 mg to gange dagligt, blev det vist, at de totale

plasmakoncentrationer af darunavir hos forsøgspersoner med mild (Child-Pugh klasse A,

58549_spc.docx

Side 41 af 46

n=8) og moderat (Child-Pugh klasse B, n=8) nedsat leverfunktion var sammenlignelige

med dem, der sås hos raske forsøgspersoner. Dog var koncentrationer af ubundet darunavir

henholdsvis ca. 55 % (Child- Pugh klasse A) og 100 % (Child-Pugh klasse B) højere. Den

kliniske relevans af denne stigning kendes ikke, og darunavir bør derfor anvendes med

forsigtighed. Effekten af svært nedsat leverfunktion på farmakokinetikken for darunavir er

ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Graviditet og post partum

Eksponeringen for total-darunavir og ritonavir efter indtagelse af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange dagligt og 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang dagligt

som del af et antiretroviralt regime var generelt lavere under graviditet i forhold til post

partum. For ubunden (dvs. aktiv) darunavir var de farmakokinetiske parametre dog i

mindre grad reduceret på grund af en stigning i den ubundne fraktion af darunavir under

graviditet i forhold til post partum.

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange dagligt som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje

trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(middel ± SD)

Andet trimester af

graviditeten

(n=11)

a

Tredje trimester af

graviditeten

(n=11)

Post partum

(6-12 uger)

(n=11)

, ng/ml

4,601 ± 1,125

5,111 ± 1,517

6,499 ± 2,411

, ng.h/ml

38,950 ± 10,010

43,700 ± 16,400

55,300 ± 27,020

, ng/ml

1,980 ± 839.9

2,498 ± 1,193

2,711 ± 2,268

n=10 for AUC

Værdier for Cmin under LLOQ (nedre grænse for kvantificering) udeladt, n=10 for post partum

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 800/100 mg

darunavir/ritonavir en gang dagligt som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje

trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(middel ± SD)

Andet trimester af

graviditeten

(n=16)

Tredje trimester af

graviditeten

(n=14)

Post partum

(6-12 uger) (n=15)

, ng/ml

4,988 ± 1,551

5,138 ± 1,243

7, 445 ± 1,674

, ng.h/ml

61,303 ± 16,232

60,439 ± 14,052

94,529 ± 28,572

, ng/ml

1,193 ± 509

1,098 ± 609

1,572 ± 1,108

n=12 for post partum, n=15 for andet trimester og n=14 for tredje trimester

Hos kvinder, der fik 600/100 mg darunavir/ritonavir to gange dagligt i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

total-darunavir hhv. 28 %, 24 % og 17 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester

af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 19 % og 17

% lavere og 2 % højere i forhold til post partum.

Hos kvinder, der fik 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang dagligt i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

total-darunavir hhv. 34 %, 34 % og 32 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester

af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 31 %, 35 %

og 50 % lavere i forhold til post partum.

58549_spc.docx

Side 42 af 46

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er blevet udført toksikologiske dyrestudier ved eksponeringer op til kliniske

eksponeringsniveauer med darunavir administreret alene til mus, rotter og hunde og i

kombination med ritonavir til rotter og hunde.

I toksikologistudier med gentagne doser til mus, rotter og hunde var der kun begrænset

virkning af behandling med darunavir. Hos gnavere var de identificerede målorganer det

hæmatopoietiske system, blodkoagulationssystemet, lever og skjoldbruskkirtlen Der blev

observeret et variabelt men begrænset fald i parametre for røde blodlegemer samt

stigninger i aktiveret, partiel tromboplastintid.

Der blev observeret ændringer i leveren (hepatocellulær hypertrofi, vakuolisering,

forhøjede leverenzymer) og skjoldbruskkirtlen (follikulær hypertrofi). Hos rotter medførte

kombinationen af darunavir og ritonavir en lille stigning i virkning på parametre for røde

blodlegemer, lever og skjoldbruskkirtlen og øget incidens af pankreasfibrose (kun hos

hanrotter) sammenlignet med behandling med darunavir alene. Hos hunde blev der ikke

identificeret nogen større toksicitetsfund eller målorganer op til eksponeringer svarende til

klinisk eksponering ved den anbefalede dosis.

I studiet med rotter faldt antallet af corpora lutea og implantationssteder ved

tilstedeværelse af maternel toksicitet. Ellers var der ingen virkninger på parring eller

fertilitet ved darunavirbehandling med op til 1.000 mg/kg/dag og eksponeringsniveauer

under det humane niveau ved den klinisk anbefalede dosis (½ AUC). Op til det samme

dosisniveau var der ingen teratogenicitet med darunavir administreret alene hos rotter og

kaniner og heller ikke hos mus, når de blev behandlet i combination med ritonavir.

Eksponeringsniveauerne var lavere end ved den anbefalede kliniske dosis til mennesker. I

en vurdering af præ- og postnatal udvikling hos rotter medførte darunavir med og uden

ritonavir en forbigående reduktion i vægtstigning hos afkommet inden fravænning, og

åbning af øjne og ører skete lidt senere end normalt. Darunavir i kombination med

ritonavir medførte et fald i antallet af unger, der udviste forskrækkelsesrespons på dag 15

af diegivningen og en reduceret overlevelse for ungerne idieperioden. Disse virkninger kan

være sekundære til ungernes eksponering for det active stof via mælken og/eller maternel

toksicitet. Ingen funktioner efter fravænning blev påvirket af darunavir alene eller i

kombination med ritonavir. Hos unge rotter, der fik darunavir indtil dag 23-26, blev der

observeret øget mortalitet med krampeanfald hos nogle dyr. Eksponeringen i plasma, lever

og hjerne var betydeligt højere end hos voksne rotter efter sammenlignelige doser i mg/kg

ved en alder på mellem 5 og 11 dage. I en alder på over 23 dage var eksponeringen

sammenlignelig med eksponeringen hos voksne rotter. Det er sandsynligt, at den øgede

eksponering i hvert fald til dels skyldtes, at de lægemiddelmetaboliserende enzymer ikke er

fuldt udviklede hos unge rotter. Der blev ikke konstateret behandlingsrelateret mortalitet

hos unge rotter, der fik en dosis på 1.000 mg/kg darunavir (enkeltdosis) i en alder på 26

dage eller en dosis på 500 mg/kg (gentagen dosis) i alderen fra 23 til 50 dage, og

eksponeringen og toksicitetsprofilen var sammenlignelige med dem, der blev observeret

hos voksne rotter.

På grund af usikkerheden omkring udviklingshastigheden af den humane blod-hjerne-

barriere og leverenzymer bør darunavir plus lavdosis ritonavir ikke bruges til pædiatriske

patienter under 3 år.

58549_spc.docx

Side 43 af 46

Darunavir er blevet vurderet for karcinogent potentiale ved oral tvangsfodring af mus og

rotter i op til 104 uger. Daglige doser på 150, 450 og 1.000 mg/kg blev administreret til

mus, og doser på 50, 150 og 500 mg/kg blev administreret til rotter. Dosisrelaterede

stigninger i incidensen af hepatocellulære adenomer og karcinomer blev observeret hos

både hanner og hunner af begge arter.

Follikelcelleadenomer i skjoldbruskkirtlen blev observeret hos hanrotter. Administration af

darunavir forårsagede ikke en statistisk signifikant stigning i incidensen af andre benigne

eller maligne neoplasmer hos mus eller rotter. De observerede hepatocellulære tumorer og

tumorer i skjoldbruskkirtlen hos gnavere anses for at være af begrænset relevans for

mennesker. Gentagen administration af darunavir til rotter forårsagede induktion af

mikrosomale enzymer i leveren og øgede eliminationen af skjoldbruskkirtelhormoner, som

prædisponerer rotter, men ikke mennesker, for neoplasmer i skjoldbruskkirtlen. Ved de

højeste af de testede doser var den systemiske eksponering (baseret på AUC) for darunavir

mellem 0,4- og 0,7-fold (mus) og 0,7- og 1-fold (rotter), sammenlignet med den, der blev

observeret hos mennesker ved de anbefalede terapeutiske doser.

Efter 2 års administration af darunavir ved en eksponering på niveau med eller under den

humane eksponering blev der observeret nyreændringer hos mus (nefrose) og rotter

(kronisk progressive nefropati).

Darunavir var ikke mutagent eller genotoksisk i et sæt in vitro- og in vivo-analyser,

herunder bakteriel revers mutation (Ames), kromosomafvigelse i humane lymfocytter og

in vivo mikronukleustest hos mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Intern fase

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Povidone K30

Crospovidon

Kolloid vandfrit silica

Ekstern fase

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Davarino 75 mg filmovertrukne tabletter

Coatingmiddel (hvid) bestående af:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Magrogol (E1521)

Talcum (E553b)

Davarino 150 mg filmovertrukne tabletter

Coatingmiddel (hvid) bestående af:

Polyvinylalkohol (E1203)

58549_spc.docx

Side 44 af 46

Titandioxid (E171)

Magrogol (E1521)

Talcum (E553b)

Davarino 300 mg filmovertrukne tabletter

Coatingmiddel (orange-1) bestående af:

Polyvinylalkohol (E1203)

Magrogol (E1521)

Titandioxid (E171)

Talcum (E553b)

Sunset Yellow FCF Aluminum Lake (E110)

Davarino 600 mg filmovertrukne tabletter

Coatingmiddel (orange-1) bestående af:

Polyvinylalkohol (E1203)

Magrogol (E1521)

Titandioxid (E171)

Talcum (E553b)

Sunset Yellow FCF Aluminum Lake (E110)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

En æske indeholdende hvid, uigennemsigtig, plasttabletbeholder af polyethylen med høj

densitet med børnesikret lukkeanordning af polypropylen (PP) og induktion forsegling og

indlægsseddel.

Pakningsstørrelser:

Davarino 75 mg filmovertrukne tabletter

En tabletbeholder af 480 tabletter

Davarino 150 mg filmovertrukne tabletter

En tabletbeholder af 240 tabletter

Davarino 300 mg filmovertrukne tabletter

En tabletbeholder af 120 tabletter

Davarino 600 mg filmovertrukne tabletter

En tabletbeholder af 60 tabletter

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

58549_spc.docx

Side 45 af 46

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

6 Dervenakion str.

15351 Pallini, Attiki

Grækenland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

75 mg:

58549

150 mg:

58550

300 mg:

58551

600 mg:

58553

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. december 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

58549_spc.docx

Side 46 af 46

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

10-7-2018

PREZISTA (Janssen-Cilag International NV)

PREZISTA (Janssen-Cilag International NV)

PREZISTA (Active substance: darunavir) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4471 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/707/WS/1312

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Symtuza (Janssen-Cilag International NV)

Symtuza (Janssen-Cilag International NV)

Symtuza (Active substance: darunavir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4466 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4391/WS/1312

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Rezolsta (Janssen-Cilag International NV)

Rezolsta (Janssen-Cilag International NV)

Rezolsta (Active substance: Darunavir/Cobicistat) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018) 4239 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2819/WS/1312

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Darunavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Darunavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Darunavir Mylan (Active substance: darunavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3339 of Mon, 28 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety