Darunavir "Teva"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Darunavir "Teva" 600 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 600 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Darunavir "Teva" 600 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55560
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

7. maj 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Darunavir "Teva", filmovertrukne tabletter 600 mg

0.

D.SP.NR.

29663

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Darunavir "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg darunavir.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Orange, filmovertrukket, oval tablet med delekærv og præget med "600" på den venstre

side af delekærven på den ene side, og uden prægning på den anden side og med en

størrelse på ca. 21,4-21,9 mm×10,4-10,9 mm.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Darunavir "Teva", administreret sammen med lavdosis ritonavir, er i kombination med

andre antiretrovirale lægemidler indiceret til behandling af patienter med human

immundefektvirus (hiv-1)-infektion.

Darunavir "Teva" 600 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte passende

behandlingsregimer (se pkt. 4.2):

Til behandling af hiv-1-infektion hos voksne patienter, som tidligere har været i

antiretroviral behandling (ART-erfarne), inklusive patienter, der tidligere har fået

omfattende præmedicinering

Til behandling af hiv-1-infektion hos pædiatriske patienter fra 3 år med en legemsvægt

på mindst 15 kg.

I forbindelse med beslutningen om at påbegynde behandling med Darunavir "Teva",

administreret sammen med lavdosis ritonavir, skal den enkelte patients

behandlingsanamnese og de mutationsmønstre, der er forbundet med forskellige

55560_spc.docx

Side 1 af 40

lægemidler, overvejes nøje. Genotype- og fænotypebestemmelse (hvor det er muligt) og

behandlingsanamnese skal være vejledende for brugen af Darunavir "Teva".

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal påbegyndes af en læge, der har erfaring med håndtering af hiv-

infektion. Efter indledning af behandling med Darunavir "Teva" skal patienterne rådgives

om ikke at ændre doseringen eller lægemiddelformen eller stoppe med behandlingen uden

forudgående aftale med lægen.

Dosering

Darunavir "Teva" skal altid gives oralt med lavdosis ritonavir som en farmakokinetisk

forstærker og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler. Produktresuméet for

ritonavir skal derfor læses, inden behandling med Darunavir "Teva" påbegyndes.

ART-erfarne voksne patienter

Den anbefalede dosis er 600 mg to gange daglig sammen med ritonavir 100 mg to gange

daglig taget i forbindelse med et måltid. Darunavir "Teva" 600 mg tabletter kan anvendes

til at sammensætte regimet med 600 mg to gange daglig.

Man bør kun anvende 150 mg tabletter til at opnå den anbefalede dosis, hvis patienten har

besvær med at synke tabletterne på 600 mg.

ART-naive voksne patienter

Se doseringsanbefalingerne til ART-naive patienter i produktresuméet for Darunavir

"Teva" 400 mg filmovertrukne tabletter.

ART-naive pædiatriske patienter (3 til 17 år med en legemsvægt på mindst 15 kg)

Den vægtbaserede dosis af Darunavir "Teva" og ritonavir til pædiatriske patienter fremgår

af tabellen nedenfor.

Anbefalet dosis af Darunavir "Teva"-tabletter og ritonavira til ART-erfarne

pædiatriske patienter

Legemsvægt (kg)

Dosis (en gang daglig i

forbindelse med et måltid)

15 kg til < 30 kg

600 mg Darunavir “Teva”/100 mg ritonavir en gang daglig

30 kg til < 40 kg

675 mg Darunavir "Teva"/100 mg ritonavir en gang daglig

40 kg

800 mg Darunavir "Teva"/100 mg ritonavir en gang daglig

Ritonavir oral opløsning: 80 mg/ml.

ART-erfarne pædiatriske patienter (3 til 17 år og med en legemsvægt på mindst 15 kg)

Det anbefales sædvanligvis at tage Darunavir "Teva" to gange daglig med ritonavir i

forbindelse med et måltid.

Et dosisregime med darunavir taget med ritonavir en gang daglig i forbindelse med et

måltid kan anvendes til patienter, der tidligere har været eksponeret for antiretrovirale

lægemidler, men som ikke har mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-

RAMs)*, og som har plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x

celler /l.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V.

55560_spc.docx

Side 2 af 40

Den anbefalede dosis af Darunavir "Teva" og lavdosis ritonavir til pædiatriske patienter er

baseret på legemsvægt og bør ikke overstige den anbefalede dosis til voksne (600/100 mg

to gange daglig eller 800/100 mg en gang daglig).

Anbefalet dosis af Darunavir "Teva"-tabletter og ritonavir

a

til ART-erfarne pædiatriske

patienter (3 til 17 år)

Legemsvægt (kg)

Dosis (en gang daglig i forbindelse

med et måltid)

Dosis (to gange daglig i forbindelse

med et måltid)

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg Darunavir “Teva”/100 mg

ritonavir en gang daglig

375 mg Darunavir “Teva”/50 mg

ritonavir to gange daglig

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg Darunavir “Teva”/100 mg

ritonavir en gang daglig

450 mg Darunavir “Teva”/60 mg

ritonavir to gange daglig

≥ 40 kg

800 mg Darunavir “Teva”/100 mg

ritonavir en gang daglig

600 mg Darunavir “Teva”/100 mg

ritonavir to gange daglig

Ritonavir oral opløsning: 80 mg/ml.

Bestemmelse af hiv-genotype anbefales hos ART-erfarne pædiatriske patienter. Hvis hiv-

genotypebestemmelse ikke er gennemførlig, anbefales dosisregimet med

darunavir/ritonavir en gang daglig til hiv-proteasehæmmer-naive pædiatriske patienter, og

regimet med to daglige til hiv-proteasehæmmer-erfarne patienter.

Rådgivning om glemte doser

Hvis en dosis Darunavir "Teva" og/eller ritonavir glemmes i op til 6 timer efter det

tidspunkt, hvor den sædvanligvis tages, skal patienterne informeres om snarest muligt at

tage den ordinerede dosis Darunavir "Teva" og ritonavir sammen med et måltid. Hvis det

blev opdaget senere end 6 timer efter det sædvanlige tidspunkt for indtagelse af en dosis,

skal den glemte dosis springes over, og patienten skal fortsætte efter den sædvanlige

behandlingsplan.

Nedenstående vejledning er baseret på halveringstiden for darunavir i tilstedeværelse af

ritonavir på 15 timer og på et anbefalet dosisinterval på ca. 12 timer.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger kun begrænsede oplysninger om denne population, og Darunavir "Teva"

skal derfor anvendes med forsigtighed til denne aldersgruppe (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres i leveren. Dosisjustering anbefales ikke til patienter med mild

(Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion. Dog skal

Darunavir "Teva" anvendes med forsigtighed til disse patienter. Der foreligger ingen

farmakokinetiske data for patienter med svært nedsat leverfunktion. En alvorlig

leverfunktionsnedsættelse kan medføre et øget niveau af darunavir og en forværring af

stoffets sikkerhedsprofil. Darunavir "Teva" må derfor ikke anvendes til patienter med

svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og

5.2).

55560_spc.docx

Side 3 af 40

Pædiatriske patienter

Darunavir/ritonavir bør ikke anvendes til børn med en legemsvægt på under 15 kg, da

doseringen til denne population ikke er påvist hos tilstrækkeligt mange patienter (se pkt.

5.1). Darunavir/ritonavir bør ikke anvendes til børn under 3 år af sikkerhedsmæssige

grunde (se pkt. 4.4 og 5.3).

Behandlingsnaive unge i alderen 12 til 17 år med en legemsvægt på mindst 40 kg, der fik

darunavir 800 mg en gang daglig, fik bestemt eksponeringen for darunavir, som lå inden

for det terapeutiske område som påvist hos voksne, der fik samme dosis. Eftersom

darunavir en gang daglig også er registreret til anvendelse hos behandlingserfarne voksne,

der ikke har mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som har

plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 106 celler/l, er

Darunavir "Teva" en gang daglig også indiceret til behandlingserfarne børn i alderen 3 til

17 år, der vejer mindst 15 kg.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V.

Graviditet og post partum

Dosisjustering af darunavir/ritonavir er ikke nødvendig under graviditet og post partum.

Darunavir "Teva" bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den

mulige risiko (se pkt. 4.4, 4.6 og 5.2).

Administration

Patienterne bør vejledes i at tage Darunavir "Teva" sammen med lavdosis ritonavir inden

for 30 minutter efter indtagelse af et måltid. Måltidets sammensætning påvirker ikke

eksponeringen for darunavir (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt 6.1.

Patienter med svært (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion.

Kombination af rifampicin og darunavir samtidig med lavdosis ritonavir (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af kombinationsproduktet lopinavir/ritonavir (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af naturlægemidler, der indeholder perikon (Hypericum

perforatum) (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af darunavir med lavdosis ritonavir, og aktive stoffer, der er meget

afhængige af CYP3A for eliminering, og for hvilke forhøjede plasmakoncentrationer er

forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser. Disse aktive stoffer omfatter f.eks.:

alfuzosin (alpha-1-adrenoreceptor-antagonist)

amiodaron, bepridil, dronedaron, quinidin, ranolazin, systemisk lidocain

(antiarytmika/midler mod angina pectoris)

astemizol, terfenadin (antihistaminer)

colchicin ved anvendelse til patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion (midler

mod arthritis urica) (se pkt. 4.5)

ergotderivater (f.eks. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

cisaprid (gastrointestinale motilitetsstimulerende midler)

pimozid, quetiapin, sertindol (antipsykotika) (se pkt. 4.5)

55560_spc.docx

Side 4 af 40

triazolam, midazolam administreret oralt (sedativa/hypnotika) (vedr. forsigtighed ved

parenteral administration af midazolam, se pkt. 4.5)

sildenafil - ved behandling af pulmonal arteriel hypertension, avanafil (PDE-5-

hæmmere)

simvastatin og lovastatin (HMG-CoA-reduktasehæmmere) (se pkt. 4.5)

ticagrelor (trombocythæmmende midler) (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Regelmæssig kontrol af virologisk respons anbefales. Ved manglende eller tab af

virologisk respons bør patienten testes for resistens.

Darunavir bør kun anvendes i kombination med lavdosis ritonavir som en farmakokinetisk

forstærker (se pkt. 5.2).

Forhøjelse af dosis af ritonavir i forhold til den anbefalede dosis i pkt. 4.2 påvirkede ikke

koncentrationen af darunavir i signifikant grad og anbefales ikke.

Darunavir bindes hovedsageligt til α

syre-glykoprotein. Denne proteinbinding er

koncentrationsafhængig, hvilket indicerer, at bindingskapaciteten mættes. Derfor kan

fortrængning af lægemidler, der i udstrakt grad bindes til α

syre-glykoprotein, ikke

udelukkes (se pkt. 4.5).

ART-erfarne patienter – dosering en gang daglig

Darunavir anvendt i kombination med lavdosis ritonavir en gang daglig til ART-erfarne

patienter bør ikke anvendes til patienter med en eller flere mutationer associeret med

darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1-RNA ≥ 100.000 kopier/ml eller CD4+

-celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2). Kombinationer med andre optimerede

baggrundsregimer (OBR'er) end ≥ 2 NRTI’er er ikke undersøgt hos denne population. Der

foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-subtyper end subtype B (se pkt.

5.1).

Pædiatrisk population

Darunavir anbefales ikke til brug til pædiatriske patienter under 3 år eller med en

legemsvægt på under 15 kg (se pkt. 4.2 og 5.3).

Graviditet

Darunavir bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den mulige

risiko. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af gravide kvinder, som kræver

samtidig medicinsk behandling, der kan medføre en yderligere nedsat eksponering for

darunavir (se pkt. 4.5 og 5.2).

Ældre

Da der kun foreligger begrænsede oplysninger om brug af darunavir til patienter over 65

år, skal der udvises forsigtighed ved administration af darunavir til ældre patienter, for

hvilke der skal tages højde for den højere forekomst af nedsat leverfunktion, samtidige

sygdomme og andre behandlinger (se pkt. 4.2 og 5.2).

55560_spc.docx

Side 5 af 40

Alvorlige hudreaktioner

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=3.063) rapporteredes alvorlige hudreaktioner,

som kunne være ledsaget af feber og/eller forhøjede aminotransferaser, hos 0,4 % af

patienterne. DRESS (hududslæt med eosinofili og systemiske symptomer) og Stevens-

Johnsons syndrom er rapporteret i sjældne tilfælde (< 0,1 %), og efter markedsføringen er

toksisk epidermal nekrolyse og akut generaliseret eksantematøs pustulose blevet

rapporteret. Ved symptomer på alvorlige hudreaktioner skal darunavir/ritonavir straks

seponeres. Disse reaktioner kan omfatte, men er ikke begrænset til, alvorligt udslæt eller

udslæt ledsaget af feber, almen utilpashed, træthed, muskel- eller ledsmerter,

blæredannelse, mundsår, konjunktivitis, hepatitis og/eller eosinofili.

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der blev behandlet med

darunavir + raltegravir, end hos patienter, der fik darunavir uden raltegravir eller

raltegravir ude darunavir (se pkt. 4.8).

Darunavir indeholder en sulfonamid-del. Darunavir skal anvendes med forsigtighed hos

patienter med kendt sulfonamidallergi.

Hepatotoksicitet

Lægemiddelinduceret hepatitis (f.eks. akut hepatitis, cytolytisk hepatitis) er blevet

rapporteret efter anvendelse af darunavir. Under det kliniske udviklingsprogram (N=3.063)

rapporteredes hepatitis hos 0,5 % af patienterne, der fik antiretroviral

kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir. Patienter med eksisterende

leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis B eller C, har en øget risiko for at få

leverfunktionsanomalier, hvilket kan omfatte alvorlige og potentielt dødelige

leverbivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises

der til den relevante produktinformation for disse lægemidler.

Relevante laboratorieundersøgelser bør udføres før indledning af behandling med

darunavir/ritonavir, og patienterne bør monitoreres under behandlingen. Monitorering for

forhøjet ASAT/ALAT bør overvejes hos patienter med underliggende kronisk hepatitis

eller cirrose eller hos patienter, som havde forhøjede aminotransferaser før behandlingen –

specielt i de første mange måneders behandling med darunavir/ritonavir.

Ved nye tilfælde eller forværring af leverdysfunktion (med klinisk signifikant forhøjelse af

leverenzymer og/eller symptomer såsom træthed, appetitløshed, kvalme, gulsot,

mørkfarvning af urinen, ømhed over leveren, hepatomegali) hos patienter, der anvender

darunavir/ritonavir, bør det overvejes omgående at seponere behandlingen eller indstille

den midlertidigt.

Patienter med co-eksisterende tilstande

Nedsat leverfunktion

Sikkerheden og virkningen af darunavir er ikke blevet fastslået hos patienter med alvorlige,

underliggende leversygdomme, og darunavir er derfor kontraindiceret til patienter med

svært nedsat leverfunktion. På grund af en stigning i plasmakoncentrationen af ubundet

darunavir bør darunavir anvendes med forsigtighed hos patienter med let eller moderat

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

55560_spc.docx

Side 6 af 40

Nedsat nyrefunktion

Der gælder ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for patienter med nedsat

nyrefunktion. Da darunavir og ritonavir i høj grad binder sig til plasmaproteiner, er det

usandsynligt, at disse lægemidler vil blive fjernet i signifikant grad ved hæmodialyse eller

peritonealdialyse. Derfor er der ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for

disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med hæmofili

Der har været rapporter om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og

hæmartrose hos patienter med type A- og B-hæmofili, der behandles med PI’er

(proteasehæmmere). Hos nogle patienter blev der givet supplerende faktor VIII. I mere end

halvdelen af de rapporterede tilfælde fortsatte behandlingen med PI’er eller blev

genoptaget, hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng har været foreslået,

selvom virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Patienter med hæmofili skal derfor

oplyses om muligheden for øget blødningstendens.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk

indiceret.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (herunder kortikosteroidbehandling,

alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, højt BMI), er der rapporteret tilfælde af

osteonekrose, især hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig

eksponering for antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterne skal rådes til

at søge lægelig rådgivning, hvis de oplever ømhed og smerter i led, stivhed i led eller

bevægelsesbesvær.

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse

af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk

reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske patogener, som kan forårsage

alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk

observeret inden for de første uger eller måneder efter påbegyndelse af CART. Relevante

eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale

mykobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af Pneumocystis jirovecii (tidligere

kendt som Pneumocystis carinii). Et hvilket som helst inflammatorisk symptom skal

vurderes, og behandling påbegyndes ved behov. Derudover er der observeret reaktivering

af herpes simplex og herpes zoster i kliniske studier med darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir.

Autoimmune lidelser (f.eks. Graves sygdom) er også set i forbindelse med

immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange måneder efter

initiering af behandling (se pkt. 4.8).

55560_spc.docx

Side 7 af 40

Interaktioner med lægemidler

Adskillige af interaktionsstudierne er blevet udført med darunavir ved lavere doser end

anbefalet. Effekten på co-administreret medicin er derfor muligvis undervurderet, og

klinisk sikkerhedsmonitorering kan være indiceret. For fuldstændig information om

interaktioner med anden medicin, se pkt. 4.5.

Efavirenz i kombination med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig kan medføre

suboptimal darunavir C

. Hvis efavirenz skal anvendes i kombination med

darunavir/ritonavir, bør der anvendes et regime med darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange daglig.

Der er indberettet livstruende og letale lægemiddelinteraktioner hos patienter, der blev

behandlet med colchicin og stærke CYP3A- og P-glykoprotein (P-gp)-hæmmere (se pkt.

4.3 og 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Darunavir og ritonavir er hæmmere af CYP3A, CYP2D6 og P-gp. Co-administration af

darunavir og ritonavir med lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A og/eller CYP2D6

eller transporteres af Pgp, kan forårsage øget systemisk eksponering for sådanne

lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge både den terapeutiske virkning og bivirkninger.

Darunavir, co-administreret med lavdosis ritonavir, må ikke kombineres med lægemidler,

der er meget afhængige af CYP3A i forbindelse med clearance, og for hvilke øget

systemisk eksponering er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser (snævert

terapeutisk indeks) (se pkt. 4.3).

Den samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir medførte en stigning på ca.

14 gange i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral

enkeltdosis darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig.

Derfor bør Darunavir "Teva" kun anvendes i kombination med lavdosis ritonavir som en

farmakokinetisk forstærker (se pkt. 4.4 og 5.2).

Et klinisk studie, hvor der anvendtes flere forskellige lægemidler, der metaboliseres af

cytochrom, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, viste en stigning i CYP2C9- og CYP2C19-

aktiviteten og en hæmning af CYP2D6-aktiviteten ved tilstedeværelse af

darunavir/ritonavir. Dette kan skyldes tilstedeværelsen af lavdosis ritonavir. Co-

administration af darunavir og ritonavir og lægemidler, som primært metaboliseres af

CYP2D6 (såsom flecainid, propafenon, metoprolol) kan resultere i en øget

plasmakoncentration af disse lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge deres terapeutiske

effekt og bivirkninger. Co-administration af darunavir og ritonavir og lægemidler, som

primært metaboliseres af CYP2C9 (såsom warfarin) og CYP2C19 (såsom methadon) kan

resultere i nedsat systemisk eksponering af disse lægemidler, hvilket kan nedsætte eller

forkorte deres terapeutiske effekt.

Selvom effekten på CYP2C8 kun er blevet undersøgt in vitro, kan co-administration af

darunavir og ritonavir og lægemidler, som primært metaboliseres af CYP2C8 (såsom

paclitaxel, rosiglitazon, repaglinid), resultere i nedsat systemisk eksponering af disse

lægemidler, hvilken kan nedsætte eller forkorte deres terapeutiske effekt.

55560_spc.docx

Side 8 af 40

Lægemidler, der påvirker eksponeringen for darunavir/ritonavir

Darunavir og ritonavir metaboliseres via CYP3A. Lægemidler, der inducerer CYP3A-

aktivitet, ville forventes at øge clearance af darunavir og ritonavir, hvilket medfører en

lavere plasmakoncentration af darunavir og ritonavir (f.eks. rifampicin, perikon, lopinavir).

Co-administration af darunavir og ritonavir og andre lægemidler, der hæmmer CYP3A,

kan nedsætte clearance af darunavir og ritonavir og kan medføre øgede

plasmakoncentrationer af darunavir og ritonavir (f.eks. indinavir, systemiske azoler som

ketoconazol og clotrimazol). Disse interaktioner er beskrevet i interaktionstabellen

nedenfor.

Interaktionstabel

Interaktioner mellem darunavir/ritonavir og antiretrovirale midler og non-antiretrovirale

lægemidler er opført i tabellen nedenfor (ikke fastsat (not determined) som ”ND”).

Retningen af pilen ud for hver farmakokinetisk parameter er baseret på 90 %

konfidensintervallet for den geometriske middelværdi værende inden for (↔), under (↓)

eller over (↑) 80-125 % intervallet.

Adskillige af interaktionsstudierne (markeret med # i tabellen nedenfor) er gennemført

med doser af darunavir, der er lavere end den anbefalede dosis, eller med et andet

doseringsregime (se pkt. 4.2 ”Dosering”). Virkningen på co-administrerede lægemidler kan

således være undervurderet, og klinisk monitorering af sikkerhed kan være indiceret.

INTERAKTIONER OG DOSISANBEFALINGER MED ANDRE LÆGEMIDLER

Lægemidler efter

terapeutisk område

Interaktioner

Geometrisk middelændring (%)

Anbefalinger vedrørende co-

administration

ANTIRETROVIRALE MIDLER MOD HIV

Integrasehæmmere

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 32 %

dolutegravir C

38 %

dolutegravir C

↓ 11 %

darunavir ↔*

* Ved brug af historisk farmakokinetisk data på tværs

af studier

Darunavir co-administreret med

lavdosis ritonavir og dolutegravir

kan bruges uden dosisjustering

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir C

elvitegravir C

darunavir AUC ↔

darunavir C

17 %

darunavir C

Når darunavir co-administreret med

en lav dosis ritonavir (600/100 mg to

gange daglig) anvendes i kombination

med elvitegravir, skal

elvitegravirdosis være 150 mg en

gang daglig.

Farmakokinetisk og dosisanbefalinger

for andre doser af darunavir med

elvitegravir er ikke blevet fastlagt.

Derfor anbefales co-administration af

darunavir med lavdosis ritonavir i

andre doser end 600/100 mg to gange

daglig og elvitegravir ikke

55560_spc.docx

Side 9 af 40

Raltegravir

Nogle kliniske studier tyder på, at

raltegravir kan forårsage et beskedent fald i

darunavirs plasmakoncentration.

Aktuelt synes raltegravirs påvirkning

af darunavirs plasmakoncentration

ikke at være klinisk relevant.

darunavir kan administreres sammen

med lavdosis ritonavir og raltegravir

uden dosisjusteringer.

Nuklosid-revers-transkriptase-hæmmere (NRTI’er)

Didanosin

400 mg en gang daglig

didanosin AUC ↓ 9 %

didanosin C

didanosin C

↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Darunavir kan administreres sammen

med lavdosis ritonavir og didanosin

uden dosisjusteringer.

Didanosin skal administreres på tom

mave, således at det bliver

administreret 1 time før eller 2 timer

efter darunavir/ritonavir, hvilket tages

med et måltid.

Tenofovirdisoproxil-

fumarat

300 mg en gang daglig

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir C

↑ 37 %

tenofovir C

↑ 24 %

darunavir AUC ↑ 21 %

darunavir Cmin

↑ 24 %

darunavir Cmax↑ 16 %

tenofovir fra effekten på MDR-1 transport

i de renale tubuli)

Monitorering af nyrefunktionen kan

være indiceret, når darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir gives i kombination med

tenofovir, især hos patienter med

underliggende systemisk eller renal

sygdom eller hos patienter, der tager

nefrotoksiske midler.

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Ikke undersøgt. På baggrund af de

forskellige eliminationsveje for de andre

NRTI’er, zidovudin, emtricitabin, stavudin,

lamivudin, der primært udskilles via

nyrerne, og abacavir, som ikke

metaboliseres via CYP450, forventes der

ingen lægemiddelinteraktioner for disse

lægemidler og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir.

Darunavir kan administreres sammen

med lavdosis ritonavir og disse

NRTI’er uden dosisjusteringer.

Non-nukleotid-revers-transkriptase-hæmmere (NNRTI’er)

Efavirenz

600 mg en gang daglig

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz C

↑ 17 %

efavirenz C

↑ 15 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir Cmin

↓ 31 %

darunavir Cmax

↓ 15 %

(↑ efavirenz from CYP3A-hæmning)

(↓ darunavir from CYP3A-induktion)

Klinisk monitorering for

centralnervesystemstoksicitet i

forbindelse med øget eksponering for

efavirenz kan være indiceret, når

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir gives i kombination

med efavirenz.

Efavirenz i kombination med

darunavir/ritonavir 800/100 mg

en gang daglig kan medføre

suboptimal darunavir C

. Hvis

efavirenz skal anvendes i

kombination med

darunavir/ritonavir, bør der

anvendes et regime med

darunavir/ritonavir 600/100 mg

2 gange daglig (se pkt. 4.4).

Etravirin

100 mg to gange daglig

etravirin AUC ↓ 37 %

etravirin C

↓ 49 %

etravirin C

↓ 32 %

darunavir AUC ↑ 15 %

darunavir C

darunavir C

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir

og etravirin 200 mg to gange

daglig uden dosisjusteringer.

55560_spc.docx

Side 10 af 40

Nevirapin

200 mg 2 gange daglig

nevirapin AUC ↑ 27 %

nevirapin C

↑ 47 %

nevirapin C

↑ 18 %

darunavir: koncentrationerne var i

overensstemmelse med historiske data

(↑ nevirapin fra CYP3A-hæmning)

Darunavir kan administreres sammen

med lavdosis ritonavir og nevirapin

uden dosisjusteringer.

Rilpivirin

150 mg en gang daglig

rilpivirin AUC ↑ 130 %

rilpivirin C

↑ 178 %

rilpivirin C

↑ 79 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 11 %

darunavir C

Darunavir kan administreres sammen

med lavdosis ritonavir og rilpivirin

uden dosisjusteringer.

Proteasehæmmere (PI’er) – uden yderligere co-administration af lavdosis ritonavir

Atazanavir

300 mg en gang daglig

atazanavir AUC ↔

atazanavir C

↑ 52 %

atazanavir C

↓ 11 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin

darunavir Cmax

Atazanavir: sammenligning af

atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gang

daglig vs atazanavir 300 mg en gang daglig i

kombination med darunavir/ritonavir 400/100

mg to gange daglig.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg to gange

daglig vs darunavir/ritonavir 400/100 mg to

gange daglig i kombination med atazanavir

300 mg en gang daglig.

Darunavir kan administreres sammen

med lavdosis ritonavir og atazanavir

uden dosisjusteringer.

Indinavir

800 mg to gange daglig

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir C

↑ 125 %

indinavir C

darunavir AUC ↑ 24 %

darunavir C

↑ 44 %

darunavir C

↑ 11 %

Indinavir: sammenligning af

indinavir/ritonavir 800/100 mg to gange

daglig vs indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg to gange daglig.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg to gange

daglig vs darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med indinavir 800 mg to

gange daglig.

Ved kombination af indinavir og

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir kan

dosisjustering af indinavir fra 800

mg to gange daglig til 600 mg to

gange daglig være nødvendig pga.

intolerans.

55560_spc.docx

Side 11 af 40

Saquinavir

1,000 mg to gange daglig

darunavir AUC ↓ 26 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir C

↓ 17 %

saquinavir AUC ↓ 6 %

saquinavir C

↓ 18 %

saquinavir C

↓ 6 %

Saquinavir: sammenligning af

saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg to

gange daglig vs

saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg to gange daglig.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg to gange

daglig vs darunavir/ritonavir 400/100

mg i kombination med saquinavir 1.000

mg to gange daglig.

Det anbefales ikke at kombinere

saquinavir med darunavir, når det

administreres sammen med

lavdosis ritonavir.

Proteasehæmmere (PI’er) - med co-administration af lavdosis ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg to gange

daglig

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg to

gange daglig

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir C

↑ 23 %

lopinavir C

↓ 2 %

darunavir AUC ↓ 38 %

darunavir C

↓ 51 %

darunavir C

↓ 21 %

lopinavir AUC ↔

lopinavir C

↑ 13 %

lopinavir C

↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir C

↓ 55 %

darunavir C

↓ 21 %

baseret på ikke-dosisnormaliseret værdier

På grund af et fald i eksponering

(AUC) af darunavir med 40 % er

de rette doser af kombinationen

ikke blevet fastlagt. Derfor er

samtidig brug af

kombinationsproduktet

lopinavir/ritonavir og darunavir

administreret sammen med

lavdosis ritonavir kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

CCR5-HÆMMERE

Maraviroc

150 mg to gange daglig

maraviroc AUC ↑ 305 %

maraviroc C

maraviroc C

↑ 129 %

Darunavir, ritonavir-koncentrationer er i

overensstemmelse med de historiske data.

Maraviroc-dosis skal være 150 mg to

gange daglig, når det administreres

sammen med darunavir og lavdosis

ritonavir.

ANÆSTETIKA

Alfentanil

Ikke undersøgt. Alfentanil metaboliseres via

CYP3A og kan dermed hæmmes af darunavir

co-administreret med lavdosis ritonavir.

Samtidig brug af darunavir og

lavdosis ritonavir kan nødvendiggøre

nedsættelse af alfentanildosis og

kræver monitorering for risici i

forbindelse med forlænget eller

forsinket respirationsdepression.

MIDLER MOD ANGINA PECTORIS/ANTIARITMIKA

Disopyramid

Flecainid

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Lidocain (systemisk)

Quinidin

Ranolazin

Ikke undersøgt. Darunavir forventes at øge

plasmakoncentrationen af disse

antiarytmika.

(CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, og om

muligt anbefales monitorering af

terapeutisk koncentration for disse

antiarytmika ved co-administration

med darunavir med lavdosis ritonavir.

Darunavir co-administreret med

lavdosis ritonavir og amiodaron,

bepridil, dronedaron, systemisk

lidocain, quinidin eller ranolazin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

55560_spc.docx

Side 12 af 40

Digoxin

0,4 mg enkeltdosis

digoxin AUC ↑ 61 %

digoxin C

digoxin C

↑ 29 %

(↑ digoxin fra en sandsynlig hæmning af P-

Da digoxin har et snævert terapeutisk

indeks, anbefales det at starte med at

udskrive den lavest mulige dosis

digoxin, hvis der skal gives digoxin

til patienter i behandling med

darunavir/ritonavir.

Dosis af digoxin skal titreres

forsigtigt for at opnå den ønskede

kliniske effekt samtidig med, at

patientens generelle kliniske tilstand

vurderes.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg to gange daglig

clarithromycin AUC ↑ 57 %

clarithromycin C

↑ 174 %

clarithromycin C

↑ 26 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir Cmin

↑ 1 %

darunavir Cmax

↓ 17 %

14-OH-clarithromycin-koncentrationerne

var ikke målbare ved kombination med

darunavir/ritonavir.

(↑ clarithromycin fra CYP3A-hæmning

og mulige P-gp-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, når

clarithromycin kombineres med

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir.

ANTIKOAGULANTIA

Apixaban

Dabigatran etexilat

Rivaroxaban

Ikke undersøgt. Co-administration af

darunavir med disse antikoagulantia kan

øge koncentrationerne af

antikoagulansmedicinen.

(CYP3A- og/eller P-gp-hæmning).

Brugen af darunavir co-administreret

med lavdosis ritonavir og disse

antikoagulantia frarådes.

Warfarin

Ikke undersøgt.

Warfarinkoncentrationer kan blive

påvirket ved samtidig administration af

darunavir med lavdosis ritonavir.

Det anbefales at monitorere

INR (International

normaliseret ratio), når

warfarin kombineres med

darunavir administreret

sammen med lavdosis

ritonavir.

ANTICONVULSANTS

Phenobarbital

Phenytoin

Ikke undersøgt. Phenobarbital og phenytoin

forventes at nedsætte

plasmakoncentrationen af darunavir.

(induktion af CYP-enzymer)

Darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir bør ikke

anvendes i kombination med

disse lægemidler.

Carbamazepin

200 mg to gange daglig

carbamazepin AUC ↑ 45 %

carbamazepin C

↑ 54 %

carbamazepin C

↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 15 %

darunavir C

Der er ikke anbefalet

dosisjustering af

darunavir/ritonavir. Hvis der er

behov for at kombinere

darunavir/ritonavir med

carbamazepin, skal patienterne

monitoreres for potentielle

carbamazepinrelaterede

bivirkninger. Carbamazepin-

koncentrationer skal

monitoreres, og der dosistitreres

til et passende respons. På

baggrund af observationer kan

der være behov for, at

carbamazepindoseringen skal

reduceres med 25-50 % ved

samtidig behandling med

darunavir/ritonavir.

55560_spc.docx

Side 13 af 40

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg en gang daglig

Sertralin

50 mg en gang daglig

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

paroxetin AUC ↓ 39 %

paroxetin C

↓ 37 %

paroxetin C

↓ 36 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

sertralin AUC ↓ 49 %

sertralin C

↓ 49 %

sertralin C

↓ 44 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 6 %

darunavir C

Samtidig brug af darunavir co-

administreret med lavdosis ritonavir og

disse antidepressiva kan øge

koncentrationerne af antidepressivummet.

(CYP2D6- og/eller CYP3A-hæmning)

Hvis antidepressiva co-

administreres med darunavir med

lavdosis ritonavir, anbefales

dosistitrering af

antidepressivummet ud fra en

klinisk vurdering af

antidepressivt respons. Ydermere

skal patienter, der får en stabil

dosis af disse antidepressiva, og

som starter behandling med

darunavir med lavdosis ritonavir,

monitoreres for antidepressivt

respons.

Klinisk monitorering anbefales ved co-

administration af darunavir med

lavdosis ritonavir og disse

antidepressiva, og det kan være

nødvendigt at justere dosis af

antidepressivummet.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Ikke undersøgt. Ritonavir kan nedsætte

plasmakoncentrationen af voriconazol.

(induktion af CYP enzymerne af ritonavir)

Voriconazol bør ikke kombineres

med darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir, medmindre en

risk/benefit-vurdering retfærdiggør

brug af voriconazol.

Ketoconazol

200 mg to gange daglig

ketoconazol AUC ↑ 212 %

ketoconazol C

↑ 868 %

ketoconazol C

↑ 111 %

darunavir AUC ↑ 42 %

darunavir Cmin

↑ 73 %

darunavir Cmax

↑ 21 %

(CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales. Ved

behov for co-administration bør den

daglige dosis af ketoconazol ikke

overskride 200 mg.

Posaconazol

Ikke undersøgt. Darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af antimykotika

(Pgp-hæmning), og posaconazol kan øge

koncentrationerne af darunavir.

(CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering tilrådes.

Itraconazol

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk brug af

itraconazol og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af darunavir.

Samtidig kan plasmakoncentrationen af

itraconazol stige ved brug af darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir. (CYP3A-hæmning).

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales. Ved

behov for co-administration bør den

daglige dosis af itraconazol ikke

overskride 200 mg.

Clotrimazol

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk

brug af clotrimazol og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af

darunavir. Darunavir AUC

↑ 33 %

(baseret på en

populationsfarmakokinetisk model).

Der skal der udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales ved

behov for co-administration af

clotrimazol.

MIDLER MOD ARTHRITIS URICA

55560_spc.docx

Side 14 af 40

Colchicin

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

cochicin og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan øge

eksponeringen for colchicin.

Dosisreduktion eller seponering af

colchicin anbefales hos patienter med

normal nyre- og leverfunktion, hvis

behandling med darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir er nødvendig. Colchicin

sammen med darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir er

kontraindiceret til patienter med

nedsat nyre- eller leverfunktion (se

pkt. 4.4).

MALARIAMIDLER

Artemether/lumefantrin

80/480 mg, 6 doser efter

0, 8, 24, 36, 48, og 60

timer

artemether AUC ↓ 16 %

artemether C

artemether C

↓ 18 %

dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

dihydroartemisinin C

dihydroartemisinin C

↓ 18 %

lumefantrin AUC ↑ 175 %

lumefantrin C

↑ 126 %

lumefantrin C

↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 13 %

darunavir C

Kombinationen af darunavir og

artemether/lumefantrin kan anvendes

uden dosisjusteringer. Der skal dog

udvises forsigtighed på grund af den

øgede eksponering for lumefantrin.

Kombinationen skal anvendes med

forsigtighed.

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

Rifampicin

Rifapentin

Ikke undersøgt. Rifapentin og rifampicin er

potente CYP3A-induktorer, som har vist at

forårsage et væsentligt fald i

koncentrationen af andre proteasehæmmere.

Dette kan resultere i tab af virologisk

respons og resistensudvikling (CYP-

enzymhæmning). Under forsøg på at

imødegå den nedsatte eksponering, ved at

øge dosis af andre proteasehæmmere med

lavdosis ritonavir, blev der set en høj

frekvens af leverreaktioner med rifampicin.

Kombinationen af rifapentin og

darunavir med samtidig lavdosis

ritonavir frarådes.

Kombinationen af rifampicin og

darunavir med lavdosis ritonavir

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

55560_spc.docx

Side 15 af 40

Rifabutin

150 mg hver anden dag

rifabutin AUC

↑ 55 %

rifabutin C

↑ ND

rifabutin C

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir C

↑ 68 %

darunavir C

↑ 39 %

totalt aktivt rifabutin (moderstof

+ 25-O-desacetyl

metabolit)

Interaktionsstudiet viste en

sammenlignelig daglig systemisk

eksponering af rifabutin imellem

behandling med 300 mg en gang daglig og

150 mg hver anden dag i kombination

med darunavir/ritonavir (600/100 mg to

gange daglig). Studiet viste samtidig en

ca. 10 gange forøgelse af den daglige

eksponering af den aktive metabolit 25-

Odesacetylrifabutin. Desuden blev AUC

for totalt aktivt rifabutin (moderstof + 25-

Odesacetyl metabolit) forøget 1,6 gange,

mens C

forblev sammenlignelig. Der

mangler data på sammenligning med en

referencedosis på 150 mg en gang daglig.

(Rifabutin er en induktor af og substrat for

CYP3A.) Der er observeret øget systemisk

eksponering af darunavir ved samtidig

brug af rifabutin (150 mg hver anden dag)

og darunavir administreret sammen med

100 mg ritonavir.

For patienter, der får

kombinationsbehandling, er det

nødvendigt at reducere dosis af

rifabutin med 75 % af den sædvanlige

dosis på 300 mg/dag (f.eks. rifabutin

150 mg hver anden dag) samt en

skærpelse i overvågningen af

rifabutinrelaterede bivirkninger. I

tilfælde af sikkerhedsmæssige risici

skal det overvejes at forlænge

doseringsintervallet yderligere

og/eller monitorere

rifabutinniveauerne. Der skal tages

højde for de officielle retningslinjer

for korrekt behandling af tuberkulose

hos hiv-inficerede patienter. På

baggrund af sikkerhedsprofilen for

darunavir/ritonavir giver denne øgede

eksponering af darunavir ved

samtidig administration af rifabutin

ikke anledning til en justering af dosis

for darunavir/ritonavir. På baggrund

af en farmakokinetisk model er det

også relevant at reducere dosis med

75 % hos patienter, der får rifabutin i

andre doser end 300 mg/dag.

ANTINEOPLASTIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Ikke undersøgt. Darunavir forventes at øge

plasmakoncentrationen af disse

antineoplastika.

(CYP3A-hæmning).

Koncentrationerne af disse

lægemidler kan øges ved co-

administration med darunavir med

lavdosis ritonavir, hvilket kan øge

risikoen for de bivirkninger, der

normalt ses med disse midler. Der

skal udvises forsigtighed ved

kombination af et af disse

antineoplastiske midler og

darunavir med lavdosis ritonavir.

Samtidig brug af everolimus og

darunavir co-administreret med

lavdosis ritonavir frarådes.

TROMBOCYTHÆMMENDE MIDLER

Ticagrelor

Ikke undersøgt. Co-administration med

darunavir boostet med lavdosis ritonavir

kan medføre en markant stigning i

eksponeringen for ticagrelor.

Samtidig administration af darunavir

med lavdosis ritonavir og ticagrelor

er kontraindiceret.

Det anbefales at bruge

trombocythæmmere, som ikke

påvirkes af CYP-hæmning eller -

induktion (f.eks. prasugrel).

55560_spc.docx

Side 16 af 40

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Eftersom darunavir hæmmer CYP3A,

forventes en øget koncentration af

antipsykotika/neuroleptika.

Samtidig administration af darunavir

med lavdosis ritonavir og quetiapin

er kontraindiceret, da quetiapin-

relateret toksicitet derved kan øges.

En øget koncentration af quetiapin

kan føre til koma.

Risperidon

Thioridazin

Pimozid

Sertindol

Ikke undersøgt. Darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationen af

disse antipsykotika.

(CYP2D6-hæmning og/eller P-gp)

Det kan være nødvendigt at nedsætte

dosis af disse lægemidler ved co-

administration med darunavir co-

administreret med lavdosis ritonavir.

Samtidig administration af darunavir

med lavdosis ritonavir og pimozid

eller sertindol er kontraindiceret.

BETABLOKKERE

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Ikke undersøgt. Darunavir forventes at øge

plasmakoncentrationen af disse

betablokkere.

(CYP2D6-hæmning).

Klinisk monitorering anbefales ved

co-administration af darunavir med

betablokkere. En lavere dosis af

betablokkeren bør overvejes.

CALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Ikke undersøgt. Darunavir, co-administereret

med lavdosis ritonavir kan forventes at øge

plasmakoncentrationen af

calciumantagonisterne.

(CYP3A- og/eller CYP2D6-hæmning).

Klinisk monitorering af terapeutiske og

uønskede virkninger anbefales, når

disse lægemidler administreres

sammen med darunavir og lavdosis

ritonavir.

KORTIKOSTEROIDER

Fluticason

Budesonid

I et klinisk studie, hvor ritonavir 100 mg

kapsler to gange daglig blev administreret

samtidig med 50 μg intranasalt

fluticasonpropionat (4 gange daglig) i 7 dage

hos raske forsøgspersoner, steg

plasmaniveauerne af fluticasonpropionat

signifikant, hvorimod de naturlige

kortisolniveauer faldt med ca. 86 % (90 %

konfidensinterval 82-89 %). Der kan

forventes en større effekt, når fluticason

inhaleres. Der er blevet rapporteret

systemiske kortikosteroidvirkninger,

herunder Cushings syndrom og adrenal

suppression, hos patienter, der får ritonavir

samt inhaleret eller intranasalt administreret

fluticason. Dette kan også forekomme med

andre kortikosteroider, der metaboliseres via

P4503A, f.eks. budesonid. Virkningerne af

høj systemisk eksponering for fluticason på

plasmaniveauerne af ritonavir kendes endnu

ikke.

Samtidig administration af darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir og disse glukokortikoider

anbefales ikke, medmindre den

mulige fordel ved behandlingen

opvejer risikoen ved systemiske

kortikosteroideffekter. En

dosisreduktion af glukokortikoid bør

overvejes med grundig monitorering

af lokale og systemiske effekter eller

et skift til et glukokortikoid, der ikke

er et substrat for CYP3A (f.eks.

beclomethason). I tilfælde af

seponering af glukokortikoider skal

dette muligvis foretages som en

progressiv dosisaftrapningsreduktion

over en længere periode.

Dexamethason

(systemisk)

Ikke undersøgt. Dexamethason kan nedsætte

plasmakoncentrationen af darunavir.

(CYP3A-induktion).

Systemisk dexamethason skal bruges

med forsigtighed ved kombination

med darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir.

55560_spc.docx

Side 17 af 40

Prednison

Ikke undersøgt. Darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af prednison.

(CYP3A-hæmning).

Samtidig brug af darunavir med

lavdosis ritonavir og prednison kan

øge risikoen for udvikling af

systemiske kortikosteroidvirkninger,

herunder Cushings syndrom og

adrenal suppression. Klinisk

monitorering anbefales ved co-

administration af darunavir med

lavdosis ritonavir og kortikosteroider.

ENDOTELLINRECEPTOR-ANTAGONISTER

Bosentan

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

bosentan og darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af bosentan.

Ved samtidig administration af

darunavir og lavdosis ritonavir skal

patienten monitoreres for tolerabilitet

af bosentan.

DIREKTE VIRKENDE ANTIVIRALE MIDLER MOD HEPATITIS C-VIRUS (HCV)

NS3-4A proteasehæmmere

Telaprevir

750 mg hver. 8 time

telaprevir AUC ↓ 35 %

telaprevir C

↓ 32 %

telaprevir C

↓ 36 %

darunavir AUC

↓ 40 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir C

↓ 40 %

Det anbefales ikke at co-

administrere darunavir med

lavdosis ritonavir og telaprevir.

Boceprevir

800 mg tre gange daglig

boceprevir AUC ↓ 32 %

boceprevir C

↓ 35 %

boceprevir C

↓ 25 %

darunavir AUC ↓ 44 %

darunavir C

↓ 59 %

darunavir C

↓ 36 %

Det anbefales ikke at co-

administrere darunavir med

lavdosis ritonavir og boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159 %

simeprevir C

↑ 358 %

simeprevir C

↑ 79 %

darunavir AUC ↑ 18 %

darunavir C

↑ 31 %

darunavir C

Simeprevirdosis i dette interaktionsstudie

var 50 mg ved co-administration med

darunavir/ritonavir, sammenlignet med 150

mg i den gruppe, der blev behandlet med

simeprevir alene.

Det frarådes at co-administrere

darunavir med lavdosis ritonavir og

simeprevir.

NATURPRODUKTER

Perikon

(Hypericum perforatum)

Ikke undersøgt. Perikon forventes at

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir og ritonavir.

(CYP450-induktion).

Darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir må ikke anvendes

samtidig med produkter, der

indeholder perikon (Hypericum

perforatum) (se pkt. 4.3). Hvis en

patient allerede tager perikon, bør

behandlingen med perikon seponeres,

og om muligt måles det virale niveau.

Eksponering over for darunavir (og

ritonavir) kan øges, når perikon

seponeres. Denne inducerende effekt

kan vare mindst 2 uger efter

seponering af perikon.

55560_spc.docx

Side 18 af 40

HMG-CO-A-REDUKTASEHÆMMERE

Lovastatin

Simvastatin

Ikke undersøgt. Plasmakoncentrationen af

lovastatin og simvastatin forventes at stige

markant, når de gives sammen med

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir.

(CYP3A-hæmning).

Øgede plasmakoncentrationer af

lovastatin eller simvastatin kan

forårsage myopati, herunder

rhabdomyolyse. Samtidig brug af

lovastatin eller simvastatin og

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir er derfor

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Atorvastatin

10 mg en gang daglig

atorvastatin AUC ↑ 3-4 gange

atorvastatin C

5.5-10 gange

atorvastatin C

↑ ≈ 2 gange

darunavir

Hvis der er behov for administration

af atorvastatin og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir, anbefales det at starte med

en atorvastatindosis på 10 mg en gang

daglig.

Derefter kan dosis af atorvastatin

øges gradvist på grundlag af det

kliniske respons.

Pravastatin

40 mg som enkeltdosis

pravastatin AUC ↑ 81 %

pravastatin C

pravastatin C

↑ 63 %

en stigning på op til 5 gange blev set hos en begrænset

undergruppe af forsøgspersoner.

Hvis der er behov for administration

af pravastatin og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir, anbefales det at starte med

den lavest mulige dosis af pravastatin

og optitrere til den ønskede kliniske

effekt samtidig med overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

Rosuvastatin

10 mg en gang daglig

rosuvastatin AUC ↑ 48 %

rosuvastatin C

↑ 144 %

baseret på offentliggjort data.

Hvis der er behov for administration

af rosuvastatin og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir, anbefales det at starte med

den lavest mulige dosis af

rosuvastatin og optitrere til den

ønskede kliniske effekt samtidig med

overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

H

2

-RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg to gange daglig

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Darunavir kan administreres sammen

med lavdosis ritonavir og H2-

receptorantagonister uden

dosisjusteringer.

IMMUNOSUPPRIMERENDE MIDLER

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Ikke undersøgt. Eksponeringen for disse

immunsuppressiva vil øges ved samtidig

administration af darunavir og lavdosis

ritonavir.

(CYP3A-hæmning)

Der skal i forbindelse med co-

administration foretages

terapeutisk

lægemiddelmonitorering af det

immunsupprimerende middel.

Samtidig brug af everolimus og

darunavir co-administreret med

lavdosis ritonavir frarådes.

INHALEREDE BETA-AGONISTER

Salmeterol

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

salmeterol og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af salmeterol.

Samtidig anvendelse af salmeterol og

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir anbefales ikke.

Kombinationen kan medføre en øget

risiko for kardiovaskulære

bivirkninger af salmeterol inklusive

QT-forlængelse, palpitationer og

sinustakykardi.

55560_spc.docx

Side 19 af 40

NARCOTISKE ANALGETIKA/BEHANDLING AF OPIOIDAFHÆNGIGHED

Methadon

Individuel dosering fra 55

mg til 150 mg en gang

daglig

R(-) methadon AUC ↓ 16 %

R(-) methadon C

↓ 15 %

R(-) methadon C

↓ 24 %

Det er ikke nødvendigt at justere

methadondosis, når der påbegyndes

behandling med darunavir/ritonavir.

Dog kan det være nødvendigt at øge

methadondosis ved samtidig

administration over en længere

periode på grund af ritonavirs

induktion af metabolisme. Derfor

anbefales klinisk monitorering, da

justering af

vedligeholdelsesbehandling kan være

nødvendig hos nogle patienter.

Buprenorphin/naloxon

8/2 mg-16/4 mg en

gang daglig

buprenorphin AUC ↓ 11 %

buprenorphin C

buprenorphin C

↓ 8 %

norbuprenorphin AUC ↑ 46 %

norbuprenorphin C

↑ 71 %

norbuprenorphin C

↑ 36 %

naloxon AUC ↔

naloxon C

naloxon C

Den kliniske relevans af stigningen i

norbuprenorphins farmakokinetiske

parametre er ikke fastlagt.

Dosisjustering af buprenorphin er

måske ikke nødvendig ved

administration sammen med

darunavir/ritonavir, men en

omhyggelig klinisk monitorering for

tegn på opioidtoksicitet anbefales.

ØSTROGENBASERET PRÆVENTION

Ethinylestradiol

Norethindron

g/1 mg en gang daglig

ethinylestradiol AUC ↓ 44 %

ethinylestradiol C

↓ 62 %

ethinylestradiol C

↓ 32 %

norethindron AUC ↓ 14 %

norethindron C

↓ 30 %

norethindron C

Det anbefales at bruge andre eller

Supplerende

svangerskabsforebyggende metoder,

når østrogenbaserede kontraceptiva

gives sammen med darunavir og

lavdosis ritonavir. Patienter, der får

hormonbehandling med østrogen,

skal monitoreres klinisk for tegn på

østrogenmangel.

PHOSPHODIESTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE

Til behandling af erektil

dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

I et interaktionsstudie

blev der

observeret samme systemiske

eksponering for sildenafil ved en

enkeltdosis sildenafil på 100 mg alene

og en enkeltdosis sildenafil på 25 mg

administreret sammen med darunavir

og lavdosis ritonavir.

Kombination af avanafil og darunavir

med lavdosis ritonavir er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Der skal

udvises forsigtighed ved samtidig

brug af andre PDE-5-hæmmere til

behandling af erektil dysfunktion og

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir. Hvis samtidig brug

af sildenafil, vardenafil eller tadalafil

og darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir er indiceret,

anbefales det at give en enkeltdosis

sildenafil på højst 25 mg i løbet af 48

timer, en enkeltdosis vardenafil på

højst 2,5 mg i løbet af 72 timer eller

en enkeltdosis tadalafil på 10 mg i

løbet af 72 timer.

55560_spc.docx

Side 20 af 40

Til behandling af pulmonal

arteriel hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

sildenafil eller tadalafil til behandling af

pulmonal arteriel hypertension og

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af sildenafil og

tadalafil.

En sikker og effektiv dosis af

sildenafil til behandling af pulmonal

arteriel hypertension administreret

sammen med darunavir og lavdosis

ritonavir er ikke fastlagt. Der er øget

risiko for sildenafil-relaterede

bivirkninger (inklusive

synsforstyrrelser, hypotension,

forlænget erektion og synkope). Co-

administration af darunavir, lavdosis

ritonavir og sildenafil til behandling

af pulmonal arteriel hypertension er

derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Co-administration af tadalafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension, darunavir og lavdosis

ritonavir anbefales ikke.

PROTONPUMPEHÆMMERE

Omeprazol

20 mg en gang daglig

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin

darunavir Cmax

Darunavir kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir og

protonpumpehæmmere uden

dosisjusteringer.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Triazolam

Zoldipem

Midazolam

Ikke undersøgt. Sedativa/hypnotika

metaboliseres i vid udstrækning af CYP3A.

Co-administration med darunavir/ritonavir

kan give anledning til en kraftig forøgelse af

koncentrationen af disse lægemidler.

Baseret på data for andre CYP3A-hæmmere

forventes plasmakoncentrationerne af

midazolam at være markant højere ved oral

administration af midazolam med darunavir

co-administreret med lavdosis ritonavir.

Co-administration af parenteral midazolam

med darunavir co-administreret med

lavdosis ritonavir kan give en kraftig

forøgelse af koncentrationen af dette

benzodiazepin. Data for samtidig brug af

parenteral midazolam med andre

proteasehæmmere peger på en mulig 3-4

gange forøgelse af midazolams

plasmaniveau.

Klinisk monitorering anbefales ved

co-administration af darunavir med

disse sedativa/hypnotika, og en

lavere dosis af sedativa/hypnotika

bør overvejes. darunavir co-

administreret med lavdosis ritonavir

er kontraindiceret med triazolam.

Darunavir co-administreret med

lavdosis ritonavir er kontraindiceret

med oralt administreret midazolam

(se pkt. 4.3). Der skal udvises

forsigtighed ved co-administration

af darunavir med lavdosis ritonavir

og parenteral midazolam.

Hvis parenteral midazolam co-

administreres med darunavir, skal

det foregå på en intensivafdeling

(ITA) eller i lignende rammer, der

sikrer tæt klinisk monitorering og

passende medicinsk håndtering i

tilfælde af respirationsdepression

og/eller forlænget sedation. Det bør

overvejes at justere midazolamdosis,

især hvis der administreres mere end

en enkelt dosis midazolam.

Darunavirs sikkerhed og virkning sammen med 100 mg ritonavir og andre PI’er (f.eks. (fos)amprenavir, nelfinavir og

tipranavir) er ikke klarlagt hos hiv-patienter. Ifølge gældende retningslinjer for behandlingen kan samtidig behandling

med flere proteasehæmmere generelt ikke anbefales.

55560_spc.docx

Side 21 af 40

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningen af darunavir på fertilitet hos mennesker. Der sås

ingen virkning på parring eller fertilitet hos rotter i forbindelse med behandling med

darunavir (se pkt. 5.3).

Graviditet

Som hovedregel skal såvel dyredata som kliniske erfaringer hos gravide kvinder tages i

betragtning, når det besluttes at anvende antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-

infektion hos gravide kvinder og dermed til at reducere risikoen for vertikal transmission af

hiv til den nyfødte.

Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede studier af graviditetsudfald efter

behandling af gravide kvinder med darunavir. Dyrestudier har ikke vist nogen direkte

skadelige virkninger med hensyn til graviditet, embryo-/fosterudvikling, fødsel eller

postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Darunavir, co-administreret med lavdosis ritonavir, bør kun anvendes under graviditet,

hvis den mulige fordel opvejer den mulige risiko.

Amning

Det vides ikke, om darunavir udskilles i human mælk. Studier med rotter har vist, at

darunavir udskilles i mælk og medførte toksicitet ved høje niveauer (1.000 mg/kg/dag).

Både på grund af risiko for overførsel af hiv og risiko for bivirkninger hos de ammede

spædbørn, skal mødre instrueres i, at de under ingen omstændigheder må amme, hvis de

behandles med darunavir.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Darunavir i kombination med ritonavir påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at

føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er dog rapporteret om svimmelhed hos nogle

patienter under behandlingen med regimer, der indeholder darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir. Dette skal der tages højde for ved vurdering af en patients evne til at

føre motorkøretøj eller betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=2.613 behandlingserfarne forsøgspersoner,

som indledte behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig), fik 51,3 %

af deltagerne mindst en bivirkning. Den samlede gennemsnitlige behandlingsvarighed for

deltagerne var 95,3 uger. De hyppigste bivirkninger indberettet under kliniske studier og

som spontane indberetninger er diarré, kvalme, udslæt, hovedpine og opkastning. De

hyppigste alvorlige bivirkninger er akut nyresvigt, myokardieinfarkt,

immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), trombocytopeni, osteonekrose,

diarré, hepatitis og pyreksi.

I 96-ugers-analysen svarede sikkerhedsprofilen for darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig hos behandlingsnaive patienter til profilen for darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange daglig hos behandlingserfarne patienter med undtagelse af kvalme, der sås

hyppigere hos behandlingsnaive patienter. Det drejede sig især om lettere kvalme. Ingen

55560_spc.docx

Side 22 af 40

nye sikkerhedsfund blev identificeret i 192- ugers-analysen af behandlingsnaive patienter,

hvor den gennemsnitlige behandlingstid med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig var 162,5 uger.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighedskategori. Inden for hver

hyppighedskategori er bivirkningerne anført efter aftagende alvorlighed.

Hyppighedskategorierne defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkninger indberettet fra kliniske studier og efter markedsføring

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighedskategori

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Herpes simplex

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Sjælden

Trombocytopeni, neutropeni, anæmi, leukopeni

Forøget eosinofiltal

Immunsystemet

Ikke almindelig

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

(IRIS), overfølsomhed

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypotyroidisme, forhøjet thyroideastimulerende

hormon i blodet

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi,

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi

Artritis urica, anoreksi, nedsat appetit,

vægttab, vægtstigning, hyperglykæmi,

insulinresistens, nedsat HDL, øget appetit,

polydispsi, øget lactatdehydrogenase i

blodet

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Søvnløshed

Depression, desorientering, angst,

søvnforstyrrelser, unormale drømme, mareridt,

nedsat libido

Konfusion, humørændring, rastløshed

55560_spc.docx

Side 23 af 40

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Hovedpine, perifer neuropati, svimmelhed

Letargi, parlæstesi, hypæstesi, dysgeusi,

opmærksomhedsforstyrrelser, hukommelsestab,

somnolens

Synkope, krampe, ageusi, forstyrrelser i

søvnfaserytme

Øjne

Ikke almindelig

Sjælden

Konjuktival hyperæmi, tørre øjne

Synsforstyrrelser

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Hjerte

Ikke almindelig

Sjælden

Myokardieinfarkt, angina pectoris,

elektrokardiogram, der viser QT-forlængelse,

takykardi

Akut myokardieinfarkt, sinus bradykardi,

hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hypertension, rødme

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Sjælden

Dyspnø, hoste, næseblødning, halsirritation

Næseflåd

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelige

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Diarré

Opkastning, kvalme, abdominale smerter,

forhøjet blodamylase, dyspepsi, abdominal

distention, flatulens

Pankreatitis, gastritis, gastroøsofageal

reflukssygdom, aftøs stomatitis,

opkastningsfornemmelser, mundtørhed,

mavebesvær, forstoppelse, forhøjet lipase,

ræben, oral dysæstesi

Stomatitis, hæmatemese, keilit, tørre læber,

belægninger på tungen

55560_spc.docx

Side 24 af 40

Lever og galdeveje

Almindelig

Ikke almindelig

Forhøjet alanin-aminotranferase

Hepatitis, cytolytisk hepatitis, hepatisk

steatose, hepatomegali, forhøjet

aminotransferase, forhøjet aspartat-

aminotranferase, forhøjet bilirubin i

blodet, forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet

gamma-glutamyltransferase

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Udslæt (herunder makuløst,

makulopapuløst, papuløst, erytematøst og

kløende udslæt), kløe

Angioødem, generaliseret udslæt, allergisk

dermatitis, nældefeber, eksem, erytem,

hyperhidrose, nattesved, alopeci, akne, tør

hud, neglepigmentering

DRESS, Stevens-Johnson's syndrom,

erythema, multiforme, dermatitis,

seboroisk dermatitis, hudlæsioner,

xeroderma,

Toksisk epidermal nekrolyse, akut

generaliseret eksantematøs pustulose

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig

Sjælden

Myalgi, osteonekrose, muskelspasmer,

muskelsvaghed, artralgi, smerter i ekstremiteter,

osteoporose, forhøjet kreatinkinase i blodet,

phosphokinase

Stivhed i skeletmuskulaturen, artritis, ledstivhed

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Sjælden

Akut nyresvigt, nyresvigt, nephrolitiasis,

forhøjet kreatinin i blodet, proteinuri,

bilirubinuri, dysuri, nocturi, pollakisuri

Nedsat kreatininclearance i nyrerne

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Erektil dysfunktion, gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Asteni, træthed

Pyrexi, brystsmerter, perifert ødem, utilpashed,

varmefølelse, irritabilitet, smerte

Kulderystelse, unormal følelse, tørhed

55560_spc.docx

Side 25 af 40

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt

I kliniske studier var udslættet for det meste mildt til moderat og debuterede ofte i løbet af

de første fire ugers behandling, hvorefter det fortog sig under den fortsatte behandling. I

tilfælde af alvorlige hudreaktioner, se advarslen i pkt. 4.4.

I det kliniske udviklingsprogram med raltegravir hos behandlingserfarne patienter forekom

udslæt uanset årsagssammenhæng hyppigere, når regimet indeholdt darunavir/ritonavir +

raltegravir, end når det indeholdt darunavir/ritonavir uden raltegravir eller raltegravir uden

darunavir/ritonavir. Udslæt, der af lægen ansås for at være lægemiddelrelateret, forekom

med samme hyppighed. Hyppigheden af udslæt (uanset årsagssammenhæng) justeret for

eksponering var henholdsvis 10,9, 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår, og for lægemiddelrelateret

udslæt var hyppigheden henholdsvis 2,4, 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. De udslæt, der sås i

kliniske studier, var lette til moderate og medførte ikke seponering (se pkt. 4.4).

Metaboliske parametre

Legemsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Muskuloskeletale anomalier

Der har været rapporter om forhøjet CK (kreatinkinase), myalgi, myositis og, i sjældne

tilfælde, rhabdomyolyse i forbindelse med brug af proteasehæmmere, især i kombination

med NRTI’er.

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt erkendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langtidseksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART). Hyppigheden af dette kendes ikke (se pkt. 4.4).

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS)

Hos hiv-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion

på asymptomatiske eller resterende opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser

(såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange

måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Blødninger hos hæmofilipatienter

Der har været rapporter om øget spontan blødningstendens hos patienter med hæmofili, der

fik antiretrovirale proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsvurderingen for pædiatriske patienter er baseret på analysen af sikkerhedsdata

efter 48 uger fra tre fase II–studier. Følgende patientpopulationer blev evalueret (se pkt.

5.1):

80 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 20 kg, som blev behandlet med darunavir-tabletter sammen med

lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

21 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en

legemsvægt på 10 kg til < 20 kg (16 deltagere fra 15 kg til < 20 kg), som fik darunavir

55560_spc.docx

Side 26 af 40

oral suspension med lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler.

12 ART-naive hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 12 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 40 kg, som fik darunavir tabletter sammen med lavdosis ritonavir

en gang daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 5.1).

Sikkerhedsprofilen hos disse pædiatriske patienter var generelt sammenlignelig med den,

der er observeret hos den voksne population.

Andre særlige populationer

Patienter co-inficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Blandt 1.968 behandlingserfarne patienter, der fik darunavir, co-administreret med

ritonavir 600/100 mg to gange daglig, havde 236 patienter også hepatitis B eller C. Disse

patienter havde en større risiko for forhøjelse af hepatisk aminotransferase ved baseline og

efter behandlingsstart end patienter uden kronisk viral hepatitis (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med akut overdosering af darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir hos mennesker. Enkeltdoser op til 3.200 mg darunavir som oral

opløsning alene og op til 1.600 mg som tabletformulering af darunavir i kombination med

ritonavir er blevet givet til raske, frivillige forsøgspersoner uden nogen utilsigtede,

symptomatiske virkninger.

Der findes ingen specifik antidot mod darunavir. Behandling ved overdosering af darunavir

består i generelle supportive foranstaltninger, herunder monitorering af vitaltegn og

observation af patientens kliniske tilstand. Hvis indiceret, kan ikke-absorberet aktivt stof

fjernes ved at inducere opkastning.

Administration af aktivt kul kan også anvendes til at hjælpe med at fjerne ikke-absorberet

aktivt stof. Da darunavir i høj grad er proteinbundet, vil dialyse højst sandsynligt ikke være

effektivt til fjernelse af større mængder af det aktive stof.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

55560_spc.docx

Side 27 af 40

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AE 10. Antivirale stoffer til systemisk brug, proteasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Darunavir er en hæmmer af dimer-dannelsen og den katalytiske aktivitet af hiv-1-proteasen

på 4,5 x 10

M). Det er en selektiv hæmmer af spaltningen af hiv-kodede Gag-Pol-

polyproteiner i virusinficerede celler, hvorved dannelsen af modne, infektiøse

viruspartikler forhindres.

Antiviral aktivitet

in vitro

Darunavir udviser aktivitet mod laboratoriestammer og kliniske isolater af hiv-1 og

laboratoriestammer af hiv-2 i akut inficerede T-cellelinjer, mononukleare celler fra perifert

humant blod og humane monocytter/makrofager med mediane EC

værdier fra 1,2 til 8,5

nM (0,7 til 5,0 ng/ml). Darunavir udviser antiviral aktivitet in vitro mod en bred række af

hiv-1 gruppe M (A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primære isolater med EC50-værdier fra

< 0,1 til 4,3 nM.

Disse EC

-værdier ligger et godt stykke under 50 % af koncentrationsområdet for cellulær

toksicitet på 87 μM til > 100 μM.

Resistens

In vitro-selektion af darunavirresistent virus fra vildtype hiv-1 tog lang tid (> 3 år). De

selekterede vira kunne ikke vokse ved tilstedeværelse af darunavir-koncentrationer over

400 nM. Vira, der blev selekteret under disse betingelser, og som viste reduceret

følsomhed over for darunavir (område: 23- 50-gange), indeholdt 2 til 4

aminosyresubstitutioner i proteasegenet. Den reducerede følsomhed for darunavir, som

vira fremkommet under studiet udviste, kunne ikke forklares med forekomsten af disse

proteasemutationer.

De kliniske studiedata fra ART-erfarne patienter (TITAN-studiet og den samlede analyse af

studierne POWER 1, 2 og 3 samt DUET 1 og 2) viste, at det virologiske respons på

darunavir, når det gives sammen med lavdosis ritonavir, blev nedsat ved tilstedeværelse af

3 eller flere darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V,

I84V og L89V) ved baseline eller ved udvikling af disse mutationer i løbet af

behandlingen.

Stigende EC

-værdi over for darunavir (målt som FC – gange stigning) ved baseline var

associeret med faldende virologisk respons. Der blev identificeret en nedre- og øvre klinisk

grænse (cut-off) på 10 og 40. Isolater med baseline FC ≤ 10 er følsomme; isolater med FC

> 10 til 40 har nedsat følsomhed; isolater med FC > 40 er resistente (se ”Kliniske

resultater”).

Virusisolater fra patienter i behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange

daglig, som fik virologisk svigt ved rebound, og som var følsomme for tipranavir ved

baseline, forblev følsomme for tipranavir efter behandling i langt de fleste tilfælde.

55560_spc.docx

Side 28 af 40

Den laveste forekomst af udvikling af resistent hiv-virus ses hos ART-naive patienter, som

behandles for første gang med darunavir i kombination med et andet antiretroviralt middel.

Tabellen nedenfor viser udvikling af mutationer og tab af følsomhed for PI’er i forbindelse

med virologisk svigt ved endepunktet i studierne ARTEMIS, ODIN og TITAN.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

Darunavir/ritonavir

800/100 mg

en gang daglig

N=343

Darunavir/ritonavir

800/100 mg

en gang daglig

N=294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg

to gange daglig

N=296

Darunavir/ritonavir

600/100 mg

to gange daglig

N=298

Samlet antal virologiske

svigt

, n (%)

Rebounders

Individer, der

aldrig har været

supprimerede

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Antal deltager med virologisk svigt og parrede genotyper ved baseline og endepunkt, der udviklede mutationer

ved endepunktet, n/N

Primære (major) PI

Mutationer

0/43

1/60

0/42

6/28

PI RAMs

4/43

7/60

4/42

10/28

Antal deltagere med virologisk svigt og parrede fænotyper ved baseline/endepunkt, der udviste tab af følsomhed

over for PI’er ved endepunktet sammenlignet med baseline, n/N

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR non-VF censureret algoritme baseret på hiv-1-RNA < 50 kopier/ml med undtagelse af TITAN (hiv-1 RNA<

400 kopier/ml).

IAS-USA-lister.

Krydsresistens

Darunavir FC var mindre end 10 for 90 % af 3.309 kliniske isolater, der var resistente over

for amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og/eller

tipranavir. Dette viser, at vira, der er resistente over for de fleste PI’er, forbliver følsomme

for darunavir.

Der blev ikke observeret nogen krydsresistens med andre PI’er i de virologiske svigt fra

ARTEMIS-studiet.

Kliniske resultater

Voksne patienter

Vedrørende kliniske studieresultater hos ART-naive voksne patienter henvises til

produktresuméet for Darunavir "Teva" 400 mg filmovertrukne tabletter.

Virkning af darunavir 600 mg to gange daglig co-administreret med 100 mg ritonavir to

gange daglig hos ART-erfarne patienter

Dokumentationen for virkning af darunavir co-administreret med ritonavir (600/100 mg to

gange daglig) hos ART-erfarne patienter er baseret på 96-ugers-analysen af fase III-studiet

TITAN hos ART-erfarne, lopinavir-naive patienter, på analysen efter 48 uger i fase III-

55560_spc.docx

Side 29 af 40

studiet ODIN hos ART-erfarne patienter uden DRV-RAMs og på analysen af 96-ugers-

data fra fase IIb-studierne POWER 1 og 2 hos ART-erfarne patienter med høj grad af PI-

resistens.

TITAN er et randomiseret, kontrolleret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir

co-administreret med ritonavir (600/100 mg to gange daglig) med lopinavir/ritonavir

(400/100 mg to gange daglig) hos ART-erfarne, lopinavir-naive hiv-1-inficerede voksne

patienter. Begge behandlingsarme brugte et optimeret baggrundsregime (OBR) bestående

af mindst 2 antiretrovirale midler (NRTI’er med eller uden NNRTI).

Tabellen nedenfor viser effektdata af 48 ugers-analysen fra TITAN-studiet.

TITAN

Resultater

Darunavir/ritonavir

600/100 mg to gange

daglig + OBR

N=298

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg to gange

daglig + OBR

N=297

Behandlingsforskel

(95 % CI)

Hiv-1 RNA

< 50 kopier/ml

70,8 % (211)

60,3 % (179)

10,5 % (2,9; 18,1)

Gennemsnitlig

CD4+

celletalsændring

fra baseline (x

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons.

NC=F.

Ved 48 uger blev non-inferioritet i virologisk respons over for darunavir/ritonavir-

behandlingen, defineret som procentdelen af patienter med plasma hiv-1-RNA-niveau <

400 og < 50 kopier/ml, påvist (ved den foruddefinerede 12 %-grænse for non-inferioritet)

hos begge populationer (”Intent-To-Treat” og ”On Protocol”). Disse resultater blev

bekræftet ved analysen af data efter 96 ugers behandling i TITAN-studiet, idet 60,4 % af

patienterne i darunavir/ritonavir-armen havde hiv-1-RNA < 50 kopier/ml sammenlignet

med 55,2 % i lopinavir/ritonavir-armen ved uge 96 [forskel: 5,2 %, 95 %CI (-2,8; 13,1)]

ODIN er et randomiseret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang daglig med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos ART-

erfarne hiv-1-inficerede patienter, hos hvem screening for genotype-resistens har vist, at

der ikke fandtes darunavir RAMs (dvs. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P,

L76V, I84V, L89V), og screening for hiv-1-RNA viste > 1.000 kopier/ml. Effektanalysen

er baseret på 48 ugers behandling (se tabellen nedenfor). I begge arme anvendes et

optimeret baggrundsregime (OBR) med ≥ 2 NRTI’er.

55560_spc.docx

Side 30 af 40

ODIN

Resultater

Darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang

daglig + OBR

N=294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg to gange

daglig + OBR

N=296

Behandlingsforskel

(95 % CI i forskel)

Hiv-1

< 50 kopier/ml

med baseline hiv-1

RNA (kopier/ml)

< 100.000

≥ 100.000

med baseline CD4+

celleantal (x 10

≥ 100

< 100

med hiv-1 subtype

Type B

Type AE

Type C

Andre

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Gennemsnitlig

ændring CD4+

celleantal forskel fra

baseline (x 10

(-25; 16)

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons.

Subtype A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF og CRF06_CPX.

Forskelle i gennemsnit.

Tilregning af LOCF (sidste overførte observation).

Efter 48 uger blev der påvist non-inferioritet (ved den foruddefinerede 12%-grænse for

non-inferioritet) af det virologiske respons, defineret som procentdelen af patienter med

plasma-hiv-1-RNA < 50 kopier/ml, på behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang daglig sammenlignet med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos både

ITT- og OP-populationer.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig hos ART-erfarne patienter bør ikke

anvendes til patienter med en eller flere mutationer associeret med darunavirresistens

(DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100.000 kopier/ml eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2 og 4.4). Der foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-

subtyper end subtype B.

POWER 1 og POWER 2 er randomiserede, kontrollerede studier, der sammenligner

darunavir, når det gives sammen med ritonavir (600/100 mg to gange daglig) med en

kontrolgruppe, der får et eller flere PI-regimer valgt af investigator, hos hiv-1-inficerede

patienter, som tidligere har oplevet svigt i mere end et PI-regime. I begge studier anvendtes

et OBR, der bestod af mindst 2 NRTI’er med eller uden enfuvirtid (ENF).

Tabellen nedenfor viser virkningsdata fra 48-ugers og 96 ugers analyserne fra de samlede

POWER 1- og POWER 2-studier.

55560_spc.docx

Side 31 af 40

Samlet data fra POWER 1 and POWER

Uge 48

Uge 96

Resultater

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

to gange

daglig

n=131

Kontrol

n=124

Behandlings-

forskel

Darunavir/ritona

600/100 mg

to gange

daglig

n=131

Control

n=124

Behandlings-

forskel

Hiv RNA

< 50 kopier/ml

45,0 %

(59)

11,3 %

(14)

33,7 %

(23,4 %; 44,1%)

38,9 %

(51)

8,9 %

(11)

30,1 %

(20,1; 40,0)

CD4+ celleantal

gennemsnitlige

ændring fra

baseline (x 10

(57; 114)

(83,9; 153,4)

I handhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Tilregning af LOCF (sidste udførte observation).

95 % konfidensintervaller.

Dataanalyser gennem 96 ugers behandling i POWER-studierne påviste vedvarende

antiretroviral effekt og immunologisk fordel.

Af de 59 patienter, der responderede med komplet virologisk suppression (< 50 kopier/ml)

ved uge 48, var 47 patienter (80 % af de responderende i uge 48) fortsat responderende i

uge 96.

Genotype og fænotype ved baseline og virologisk udfald

Baseline-genotype og darunavir FC (skift i følsomhed i forhold til reference) blev vist at

være en forudsigende faktor for virologisk udfald.

Patientandelen (%) med respons(hiv-1-RNA < 50 kopier/ml ved uge 24) over for

darunavir co-administreret med ritonavir (600/100 mg to gange daglig) efter genotype

a

ved baseline og darunavir FC ved baseline og efter brug af enfuvirtid (ENF): Som

behandlede resultater fra POWER og DUET-studierne.

Antal af baseline mutationer

a

Baseline DARUNAVIR FC

b

Respons (hiv-1

RNA < 50 kopier/ml

ved uge 24)

%, n/N

Alle

inter-

valler

0-2

3

4

Alle

inter-

valler

10

10-40

> 40

Alle patienter

45 %

455/1.014

54 %

359/660

39 %

67/172

12 %

20/171

45 %

455/1.014

55 %

364/659

29 %

59/203

9/118

Patienter som ikke

bruger eller som er

non-naive over for

brug af ENF

39 %

290/741

50 %

238/477

29 %

35/120

10/135

39 %

290/741

51 %

244/477

17 %

25/147

5/94

Patienter som er

naive over for brug

af ENF

60 %

165/273

66 %

121/183

62 %

32/52

28 %

10/36

60 %

165/273

66 %

120/182

61 %

34/56

17 %

4/24

Antal af mutationer fra listen over mutationer assovieret med et formindsket respons over for Darunavir/ritonavir (V11I, V32I,

L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V).

Ændring i forhold til reference.

“Patienter som ikke burger eller som er non-naive over for brug af ENF” er patienter som ikke brugte ENF eller som brugte ENF

men ikke for første gang.

“Patienter, som er naive over for brug af ENF” er patienter som brugte ENF for første gang.

55560_spc.docx

Side 32 af 40

Pædiatriske patienter

Vedrørende kliniske studieresultater for ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 til 17

år henvises til produktresuméet for Darunavir "Teva" 400 mg filmovertrukne tabletter.

ART-erfarne pædiatriske patienter i alderen 6 til < 18 år og med legemsvægt på mindst 20

DELPHI er et åben label fase II-studie, hvor farmakokinetikken, sikkerheden,

tolerabiliteten og effekten af darunavir med lavdosis ritonavir blev undersøgt hos 80 ART-

erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år og med en vægt på mindst

20 kg. Disse patienter fik darunavir/ritonavir to gange daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.2 for doseringsanbefalinger i forhold til legemsvægt).

Virologisk respons er defineret som et fald i plasma hiv-1-RNA-niveau på mindst 1,0

log10 i forhold til baseline.

De patienter i studiet, der var i risiko for at afbryde behandlingen på grund af intolerans

over for ritonavir oral opløsning (f.eks. aversion over for smagen), blev det tilladt at skifte

til kapselformuleringen. Ud af de 44 patienter, der fik ritonavir oral opløsning, skiftede 27

til 100 mg kapselformuleringen og overskred derved den vægtbaserede ritonavirdosis uden

observerede ændringer i sikkerhed.

DELPHI

Resultat ved uge 48

Darunavir/ritonavir

N=80

hiv-1 RNA < 50 kopier/ml

47,5 % (38)

CD4+ celleantal gennemsnitlig ændring fra

baseline

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havened behandlingssvigt, dvs. patienter der afbrød

behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0.

Ifølge den TLOVR non-virologisk svigt-censorerede algoritme oplevede 24 (30,0 %) patienter

virologisk svigt, af hvilke 17 (21,3 %) patienter fik tilbagefald og 7 (8,8 %) patienter ikke

responderede på behandlingen.

ART-erfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år

Farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet og virkning af darunavir/ritonavir to gange daglig i

kombination med andre antiretrovirale lægemidler hos 21 ART-erfarne hiv-1 smittede

pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på 10 kg til < 20 kg blev

evalueret i et åbent fase II-studie, ARIEL. Patienterne fik et vægtbaseret behandlingsregime to

gange daglig; patienter med en legemsvægt på 10 kg til < 15 kg fik darunavir/ritonavir 25/3

mg/kg to gange daglig og patienter med en legemsvægt på 15 kg til < 20 kg fik

darunavir/ritonavir 375/50 mg to gange daglig. Ved uge 48 blev det virologiske respons,

defineret som procentdelen af patienter med bekræftet viral load i plasma < 50 hiv-1 RNA

kopier/ml, evalueret hos 16 pædiatriske patienter med legemsvægt 15 kg til < 20 kg og hos 5

pædiatriske patienter med legemsvægt 10 kg til 15 kg, der fik darunavir/ritonavir i

kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.2 for doseringsanbefalinger i

forhold til legemsvægt).

55560_spc.docx

Side 33 af 40

ARIEL

Resultater ved uge 48

Darunavir/ritonavir

10 kg til < 15 kg

15 kg til < 20 kg

N=16

hiv-1 RNA < 50 kopier/ml

80,0 % (4)

81,3 % (13)

CD4+ ændring i procent

fra baseline

CD4+ celleantal

gennemsnitlig ændring fra

baseline

I henhold til TLOVR-algoritmen.

NC=F.

Der er kun begrænsede effektdata tilgængelige fra pædiatriske patienter under 15 kg, og der

kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Graviditet og post partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg to gange daglig eller 800/100 mg en gang daglig) i

kombination med et baggrundsregime blev evalueret i et klinisk forsøg med 34 gravide kvinder

(17 i hver arm) i andet og tredje trimester samt post partum. Virologisk respons blev bibeholdt

i hele studieperioden i begge arme. Der forekom ingen overførsel fra moder til barn for de

spædbørn, der blev født af de 29 forsøgspersoner, som opretholdt den antiretrovirale

behandling indtil fødslen. Der var ingen nye klinisk relevante sikkerhedsfund i forhold til den

kendte sikkerhedsprofil for darunavir/ritonavir hos hiv-1-inficerede voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og

5.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir co-administreret med ritonavir er blevet vurderet

hos raske, voksne, frivillige forsøgspersoner og hos hiv-1-inficerede patienter. Eksponeringen

for darunavir var højere hos hiv-1-inficerede patienter end hos raske forsøgspersoner. Den

øgede eksponering for darunavir hos hiv-1-inficerede patienter sammenlignet med raske

forsøgspersoner kan muligvis forklares ved de højere koncentrationer af surt α

-glykoprotein

(AAG) hos hiv-1-inficerede patienter, hvilket resulterer i højere binding af darunavir til

plasma-AAG og derfor i højere plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseres især via CYP3A. Ritonavir hæmmer CYP3A, hvilket øger

plasmakoncentrationen af darunavir betragteligt.

Absorption

Darunavir blev hurtigt optaget efter oral administration. Den maksimale plasmakoncentration

for darunavir ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir opnås generelt inden for 2,5-4,0 timer.

Den absolutte, orale biotilgængelighed af en enkeltdosis darunavir på 600 mg var ca. 37 %, og

den steg til ca. 82 % ved tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig. Den samlede

farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir var en stigning på ca. 14 gange i den

systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral enkeltdosis darunavir på

600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig (se pkt. 4.4).

Ved administration uden indtagelse af mad er den relative biotilgængelighed af darunavir ved

tilstedeværelse af lavdosis ritonavir 30 % lavere sammenlignet med administration med mad.

Darunavir skal derfor tages med ritonavir og med mad. Typen af mad påvirker ikke

eksponeringen for darunavir.

55560_spc.docx

Side 34 af 40

Fordeling

Darunavir binder sig til plasmaprotein med ca. 95 %. Darunavir binder sig især til plasma-α

glykoprotein.

Efter intravenøs administration var distributionsvolumen for darunavir administreret alene

88,1 ± 59,0 l (gennemsnit ± SD) og steg til 131 ± 49,9 l (gennemsnit ± SD) ved tilstedeværelse

af 100 mg ritonavir to gange daglig.

Biotransformation

In vitro-studier med humane levermikrosomer (HLM’er) tyder på, at darunavir primært

gennemgår oxidativ metabolisme. Darunavir metaboliseres i udstrakt grad via det hepatiske

CYP-system og næsten udelukkende via isozym-CYP3A4. Et

C-darunavir-studie med raske,

frivillige forsøgspersoner viste, at størstedelen af radioaktiviteten i plasma efter en enkeltdosis

darunavir med ritonavir på 400/100 mg skyldtes det aktive moderstof. Der er identificeret

mindst 3 oxidative metabolitter af darunavir hos mennesker. De viste alle aktivitet, der var

mindst 10 gange mindre end aktiviteten af darunavir over for vildtype hiv.

Elimination

Efter en

C-darunavir med ritonavir-dosis på 400/100 mg kunne 79,5 % og 13,9 % af den

administrerede dosis af

C-darunavir genfindes i henholdsvis fæces og urin. Det uomdannede

darunavir udgjorde ca. 41,2 % og 7,7 % af den administrerede dosis i henholdsvis fæces og

urin. Den terminale halveringstid for darunavir var ca. 15 timer, når det blev givet med

ritonavir.

Den intravenøse clearance af darunavir alene (150 mg) og ved tilstedeværelse af lavdosis

ritonavir var henholdsvis 32,8 l/t og 5,9 l/t.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig hos

74 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en legemsvægt på mindst

20 kg viste, at vægtbaserede doser af darunavir/ritonavir resulterede i en darunavireksponering,

der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik darunavir/ritonavir 600/100

mg to gange daglig (se pkt. 4.2).

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig hos

14 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på ≥15 kg

til < 20 kg viste, at vægtbaseret dosering resulterede i en darunavireksponering, der var

sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange daglig (se pkt. 4.2).

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir en gang daglig hos

12 ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på mindst 40

kg viste, at darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig. Derfor kan den samme daglige dosis anvendes

til behandlingserfarne unge i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på mindst 40 kg, der

ikke har mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som har plasma-hiv-

1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Farmakokinetikken af darunavir i kombination med ritonavir taget en gang daglig hos 10

behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på mindst 14

55560_spc.docx

Side 35 af 40

kg til < 20 kg viste, at vægtbaserede doser resulterede i en darunavireksponering, der var

sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang daglig (se pkt. 4.2). Yderligere bekræftede en farmakokinetisk model og simulering af

darunavireksponeringer hos pædiatriske patienter i alderen 3 til < 18 år de

darunavireksponeringer, som blev observeret i de kliniske studier, og gav mulighed for at

fastlægge vægtbaserede doser af darunavir/ritonavir en gang daglig hos pædiatriske patienter

med en legemsvægt på mindst 15 kg, som er enten ART-naive eller behandlingserfarne uden

DRV-RAMs* og med plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+- celletal ≥ 100 x 10

celler /l (se pkt. 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Ældre

En populationsfarmakokinetisk analyse af hiv-inficerede patienter viste, at farmakokinetikken

for darunavir ikke er meget anderledes i aldersgruppen 18-75 år vurderet hos hiv-inficerede

patienter (n=12, alder ≥ 65 år) (se pkt. 4.4). Der foreligger dog kun begrænsede data om

patienter over 65 år.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse viste en lidt højere eksponering for darunavir (16,8 %)

hos hiv-inficerede kvinder i forhold til mænd. Forskellen er ikke klinisk relevant.

Nedsat nyrefunktion

Resultater af et massebalancestudie med

C-darunavir med ritonavir viste, at ca. 7,7 % af den

administrerede dosis darunavir udskilles uomdannet i urinen.

Selvom darunavir ikke er blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion, viste en

populationsfarmakokinetisk analyse, at farmakokinetikken for darunavir ikke var signifikant

påvirket hos hiv-inficerede patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl mellem 30 og 60

ml/min, n=20) (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres og elimineres især i leveren. I et flerdosisstudie med darunavir, co-

administreret med ritonavir, 600/100 mg to gange daglig, blev det vist, at de totale

plasmakoncentrationer af darunavir hos forsøgspersoner med mild (Child-Pugh klasse A, =8)

og moderat (Child-Pugh klasse B, n=8) nedsat leverfunktion var sammenlignelige med dem,

der sås hos raske forsøgspersoner. Dog var koncentrationer af ubundet darunavir henholdsvis

ca. 55 % (Child-Pugh klasse A) og 100 % (Child-Pugh klasse B) højere. Den kliniske relevans

af denne stigning kendes ikke, og darunavir bør derfor anvendes med forsigtighed. Effekten af

svært nedsat leverfunktion på farmakokinetikken for darunavir er ikke blevet undersøgt (se pkt.

4.2, 4.3 og 4.4).

Graviditet og post partum

Eksponeringen for total-darunavir og ritonavir efter indtagelse af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig og 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig som del

af et antiretroviralt regime var generelt lavere under graviditet i forhold til post partum. For

ubunden (dvs. aktiv) darunavir var de farmakokinetiske parametre dog i mindre grad reduceret

på grund af en stigning i den ubundne fraktion af darunavir under graviditet i forhold til post

partum.

55560_spc.docx

Side 36 af 40

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og

tredje trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(gennemsnit ± SD)

Andet trimester af

graviditeten

(n=11)

a

Tredje trimester

af graviditeten

(n=11)

Post partum

(6-12 uger)

(n=11)

, ng/ml

4.601 ± 1.125

5.111 ± 1.517

6.499 ± 2.411

, ng.h/ml

38.950 ± 10.010

43.700 ± 16.400

55.300 ± 27.020

, ng/ml

1.980 ± 839,9

2.498 ± 1.193

2.711 ± 2.268

a n=10 for AUC12t.

b Værdier for C

under LLOQ (nedre grænse for kvantificering) udeladt, n=10 som reference.

Farmakokinetik resultater for total-darunavir efter administration af 800/100 mg

darunavir/ritonavir en gang daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og

tredje trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(gennemsnit ± SD)

Andet trimester af

graviditeten (n=16)

Tredje trimester

af graviditeten

(n=14)

Post partum

(6-12 uger)

(n=15)

, ng/ml

4.988 ± 1.551

5.138 ± 1.243

7.445 ± 1.674

, ng.h/ml

61.303 ± 16.232

60.439 ± 14.052

94.529 ± 28.572

, ng/ml

1.193 ± 509

1.098 ± 609

1.572 ± 1.108

a n=12 for post partum, n=15 for andet trimester og n=14 for tredje trimester.

Hos kvinder, der fik 600/100 mg darunavir/ritonavir to gange daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

for total-

darunavir hhv. 28 %, 24 % og 17 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester af

graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 19 % og 17 %

lavere og 2 % højere i forhold til post partum.

Hos kvinder, der fik 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

for total-

darunavir hhv. 34 %, 34 % og 32 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester af

graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 31 %, 35 % og 50

% lavere i forhold til post partum.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er blevet udført toksikologiske dyrestudier ved eksponeringer op til kliniske

eksponeringsniveauer med darunavir administreret alene til mus, rotter og hunde og i

kombination med ritonavir til rotter og hunde.

I toksikologistudier med gentagne doser til mus, rotter og hunde var der kun begrænset

virkning af behandling med darunavir. Hos gnavere var de identificerede målorganer det

hæmatopoietiske system, blodkoagulationssystemet, lever og skjoldbruskkirtlen Der blev

observeret et variabelt, men begrænset fald i parametre for røde blodlegemer samt

stigninger i aktiveret, partiel tromboplastintid.

Der blev observeret ændringer i leveren (hepatocellulær hypertrofi, vakuolisering,

forhøjede leverenzymer) og skjoldbruskkirtlen (follikulær hypertrofi). Hos rotter medførte

kombinationen af darunavir og ritonavir en lille stigning i virkning på parametre for røde

blodlegemer, lever og skjoldbruskkirtlen og øget incidens af pankreasfibrose (kun hos

55560_spc.docx

Side 37 af 40

hanrotter) sammenlignet med behandling med darunavir alene. Hos hunde blev der ikke

identificeret nogen større toksicitetsfund eller målorganer op til eksponeringer svarende til

klinisk eksponering ved den anbefalede dosis.

I studiet med rotter faldt antallet af corpora lutea og implantationssteder ved

tilstedeværelse af maternel toksicitet. Ellers var der ingen virkninger på parring eller

fertilitet ved darunavirbehandling med op til 1.000 mg/kg/dag og eksponeringsniveauer

under det humane niveau ved den klinisk anbefalede dosis (½ AUC). Op til det samme

dosisniveau var der ingen teratogenicitet med darunavir administreret alene hos rotter og

kaniner og heller ikke hos mus, når de blev behandlet i kombination med ritonavir.

Eksponeringsniveauerne var lavere end ved den anbefalede kliniske dosis til 110

mennesker. I en vurdering af præ- og postnatal udvikling hos rotter medførte darunavir

med og uden ritonavir en forbigående reduktion i vægtstigning hos afkommet inden

fravænning, og åbning af øjne og ører skete lidt senere end normalt. Darunavir i

kombination med ritonavir medførte et fald i antallet af hvalpe, der udviste

forskrækkelsesrespons på dag 15 af diegivningen og en reduceret overlevelse for hvalpene

under diegivningsperioden. Disse virkninger kan være sekundære til hvalpenes

eksponering for det aktive stof via mælken og/eller maternel toksicitet. Ingen funktioner

efter fravænning blev påvirket af darunavir alene eller i kombination med ritonavir. Hos

unge rotter, der fik darunavir indtil dag 23-26, blev der observeret øget mortalitet med

krampeanfald hos nogle dyr. Eksponeringen i plasma, lever og hjerne var betydeligt højere

end hos voksne rotter efter sammenlignelige doser i mg/kg ved en alder på mellem 5 og 11

dage. I en alder på over 23 dage var eksponeringen sammenlignelig med eksponeringen

hos voksne rotter. Det er sandsynligt, at den øgede eksponering i hvert fald til dels

skyldtes, at de lægemiddelmetaboliserende enzymer ikke er fuldt udviklede hos unge

rotter. Der blev ikke konstateret behandlingsrelateret mortalitet hos unge rotter, der fik en

dosis på 1.000 mg/kg darunavir (enkeltdosis) i en alder på 26 dage eller en dosis på 500

mg/kg (gentagen dosis) i alderen fra 23 til 50 dage, og eksponeringen og toksicitetsprofilen

var sammenlignelige med dem, der blev observeret hos voksne rotter.

På grund af usikkerheden omkring udviklingshastigheden af den humane blod-hjerne-

barriere og leverenzymer bør darunavir plus lavdosis ritonavir ikke bruges til pædiatriske

patienter under 3 år.

Darunavir er blevet vurderet for karcinogent potentiale ved oral tvangsfodring af mus og

rotter i op til 104 uger. Daglige doser på 150, 450 og 1.000 mg/kg blev administreret til

mus, og doser på 50, 150 og 500 mg/kg blev administreret til rotter. Dosisrelaterede

stigninger i incidensen af hepatocellulære adenomer og karcinomer blev observeret hos

både hanner og hunner af begge arter. Follikelcelleadenomer i skjoldbruskkirtlen blev

observeret hos hanrotter. Administration af darunavir forårsagede ikke en statistisk

signifikant stigning i incidensen af andre benigne eller maligne neoplasmer hos mus eller

rotter. De observerede hepatocellulære tumorer og tumorer i skjoldbruskkirtlen hos

gnavere anses for at være af begrænset relevans for mennesker. Gentagen administration af

darunavir til rotter forårsagede induktion af mikrosomale enzymer i leveren og øgede

eliminationen af skjoldbruskkirtelhormoner, som prædisponerer rotter, men ikke

mennesker, for neoplasmer i skjoldbruskkirtlen. Ved de højeste af de testede doser var den

systemiske eksponering (baseret på AUC) for darunavir mellem 0,4- og 0,7 gange (mus)

og 0,7- og 1gang (rotter), sammenlignet med den, der blev observeret hos mennesker ved

de anbefalede terapeutiske doser.

55560_spc.docx

Side 38 af 40

Efter 2 års administration af darunavir ved en eksponering på niveau med eller under den

humane eksponering blev der observeret nyreændringer hos mus (nefrose) og rotter

(kronisk progressiv nefropati).

Darunavir var ikke mutagent eller genotoksisk i et sæt in vitro- og in vivo-analyser,

herunder bakteriel revers mutation (Ames), kromosomafvigelse i humane lymfocytter og

in vivo mikronukleustest hos mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Kolloid vandfrit silica

Crospovidon

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol – delvist hydrolyseret

Titandioxid (E171)

Magrogol 2250

Talcum

Jernoxid gul (E172)

Jernoxid rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium-aluminium (PVC/Alum/OPA) blisterpakning

Pakningsstørrelser: 20, 20×1, 60, 60×1, 200, 200×1, 240 og 240×1 stk.

Transparent PVC/ACLAR/PVC – aluminiumblisterpakning

Pakningsstørrelser: 20, 20×1, 60, 60×1, 200, 200×1, 240 og 240×1 stk.

Transparent PVC/ACLAR/PVdC/PVC – aluminiumblisterpakning

Pakningsstørrelser: 20, 20×1, 60, 60×1, 200, 200×1, 240 og 240×1 stk.

Hvid HDPE-beholder med børnesikret låg og tørremiddel

Pakningsstørrelser:

60, 180 (60×3) og 200 stk.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

55560_spc.docx

Side 39 af 40

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55560

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. december 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

7. maj 2018

55560_spc.docx

Side 40 af 40

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

17-7-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA today confirmed a voluntary recall to the consumer / user level of 29 lots of single and 51 lots of combination valsartan medicines distributed under the Actavis label in the U.S. due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical. The impurity detected in the API is N- nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking wat...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

16-7-2018

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

As a precautionary measure, the distribution firm, Major Pharmaceuticals, is issuing a nationwide voluntary recall of all lots within expiry of Valsartan which were supplied by Teva Pharmaceuticals and labeled as Major Pharmaceuticals.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

2-10-2018

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Active substance: Lamivudine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6476 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Cinqaero (Teva B.V.)

Cinqaero (Teva B.V.)

Cinqaero (Active substance: reslizumab) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6218 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3912T/18

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5214 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Active substance: rasagiline) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5108 of Mon, 30 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

PREZISTA (Janssen-Cilag International NV)

PREZISTA (Janssen-Cilag International NV)

PREZISTA (Active substance: darunavir) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4471 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/707/WS/1312

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Symtuza (Janssen-Cilag International NV)

Symtuza (Janssen-Cilag International NV)

Symtuza (Active substance: darunavir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4466 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4391/WS/1312

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Rezolsta (Janssen-Cilag International NV)

Rezolsta (Janssen-Cilag International NV)

Rezolsta (Active substance: Darunavir/Cobicistat) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018) 4239 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2819/WS/1312

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Darunavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Darunavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Darunavir Mylan (Active substance: darunavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3339 of Mon, 28 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Active substance: fentanyl citrate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3013 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/1369/201704

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Active substance: pramipexole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2775 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Active substance: Arsenic trioxide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2778 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety