Darunavir "Teva"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Darunavir "Teva" 400 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 400 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Darunavir "Teva" 400 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55559
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

21. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Darunavir "Teva", filmovertrukne tabletter 400 mg

0.

D.SP.NR.

29663

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Darunavir "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 400 mg darunavir.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Orange, filmovertrukket, oval tablet med præget med "400" på den ene side og uden

prægning på den anden side og med en størrelse på ca. 18,6-19,1 mm×9,1-9,6 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Darunavir "Teva", administreret sammen med lavdosis ritonavir, er i kombination med

andre antiretrovirale lægemidler indiceret til behandling af patienter med human

immundefektvirus (hiv-1)-infektion.

Darunavir "Teva" er i kombination med andre antiretrovirale lægemidler indiceret til

behandling af human immundefektvirus (hiv-1)-infektion hos voksne patienter (se pkt.4.2).

Darunavir "Teva" 400 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte passende

behandlingsregimer til behandling af hiv-1-infektion hos voksne og pædiatriske patienter

fra en alder af 3 år og med en legemsvægt på mindst 40 kg:

som ikke tidligere har fået antiretroviral behandling (ART-naive) (se pkt. 4.2).

som er ART-erfarne uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs),

og som har plasma hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l. I forbindelse med beslutningen om at påbegynde behandling med Darunavir

"Teva" hos sådanne ART-erfarne patienter bør brugen af Darunavir "Teva" vejledes af

genotypebestemmelse (se pkt. 4.2, 4.3, 4.4 og 5.1).

55559_spc.docx

Side 1 af 41

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal påbegyndes af en læge, der har erfaring med håndtering af hiv-

infektion. Efter indledning af behandling med Darunavir "Teva" skal patienterne rådgives

om ikke at ændre doseringen eller lægemiddelformen eller stoppe med behandlingen

undtagen efter aftale med lægen.

Interaktionsprofilen for darunavir er afhængig af, om ritonavir benyttes som

farmakokinetisk forstærker. Der kan derfor være forskellige kontraindikationer og

anbefalinger for darunavir og samtidige lægemidler afhængigt af, om darunavir er boostet

med ritonavir (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Dosering

Darunavir "Teva" skal altid gives oralt med lavdosis ritonavir som en farmakokinetisk

forstærker og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler. Produktresuméet for

ritonavir skal derfor læses, inden behandling med Darunavir "Teva" påbegyndes.

ART-erfarne voksne patienter

Den anbefalede dosis er 800 mg en gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en gang

daglig taget i forbindelse med et måltid. Darunavir "Teva" 400 mg tabletter kan anvendes

til at sammensætte regimet med 800 mg en gang daglig.

ART-naive voksne patienter

Det anbefalede behandlingsregime er som følger:

Hos ART-erfarne patienter uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-

RAMs)*, som har plasma hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x

celler /l, (se pkt. 4.1), kan der anvendes et regime med 800 mg en gang daglig

sammen med ritonavir 100 mg en gang daglig taget i forbindelse med et måltid.

Darunavir "Teva" 400 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte regimet med 800

mg en gang daglig.

Hos alle andre ART-erfarne patienter eller i tilfælde af, at der ikke foreligger en hiv-1-

genotypebestemmelse, er det anbefalede behandlingsregime 600 mg to gange daglig

sammen med ritonavir 100 mg to gange daglig taget i forbindelse med et måltid. Se

produktresuméet for Darunavir "Teva" 150 mg, 300 mg eller 600 mg filmovertrukne

tabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og

L89V.

ART-naive pædiatriske patienter (3 til 17 år med en legemsvægt på mindst 40 kg)

Den anbefalede dosis er 800 mg en gang daglig sammen med ritonavir 100 mg en gang

daglig taget i forbindelse med et måltid.

55559_spc.docx

Side 2 af 41

De anbefalede dosisregimer er som følger:

Hos ART-erfarne patienter uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-

RAMs)*, som har plasma hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x

celler /l, (se pkt. 4.1), kan der anvendes et regime med 800 mg en gang daglig

sammen med ritonavir 100 mg en gang daglig taget i forbindelse med et måltid.

Darunavir "Teva" 400 mg tabletter kan anvendes til at sammensætte regimet med 800

mg en gang daglig.

Hos alle andre ART-erfarne patienter, eller i tilfælde af, at der ikke foreligger en hiv-1-

genotypebestemmelse, er det anbefalede behandlingsregime beskrevet i

produktresuméet for Darunavir "Teva" 150 mg, 300 mg eller 600 mg filmovertrukne

tabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og

L89V.

Rådgivning om glemte doser

Hvis en dosis Darunavir "Teva" og/eller ritonavir glemmes i op til 12 timer efter det

tidspunkt, hvor den sædvanligvis tages, skal patienterne informeres om snarest muligt at

tage den ordinerede dosis Darunavir "Teva" og ritonavir sammen med et måltid. Hvis det

blev opdaget senere end 12 timer efter det sædvanlige tidspunkt for indtagelse af en dosis,

skal den glemte dosis springes over, og patienten skal fortsætte efter den sædvanlige

behandlingsplan.

Nedenstående vejledning er baseret på halveringstiden for darunavir i tilstedeværelse af

ritonavir og et anbefalet dosisinterval på ca. 24 timer.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger kun begrænsede oplysninger om denne population, og Darunavir "Teva"

skal derfor anvendes med forsigtighed til denne aldersgruppe (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres i leveren. Dosisjustering anbefales ikke til patienter med mild

(Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion. Dog skal

Darunavir "Teva" anvendes med forsigtighed til disse patienter. Der foreligger ingen

farmakokinetiske data for patienter med svært nedsat leverfunktion. En alvorlig

leverfunktionsnedsættelse kan medføre et øget niveau af darunavir og en forværring af

stoffets sikkerhedsprofil. Darunavir "Teva" må derfor ikke anvendes til patienter med

svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering af darunavir/ritonavir hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatriske patienter

Darunavir/ritonavir bør ikke anvendes til pædiatriske patienter under 3 år eller med en

legemsvægt på under 15 kg (se pkt. 4.4 og 5.3).

ART-naive pædiatriske patienter (under 3 år eller med en legemsvægt på under 15 kg)

Der kan ikke fastsættes dosisanbefalinger for denne population.

55559_spc.docx

Side 3 af 41

ART-naive pædiatriske patienter (3 til 17 år og med en legemsvægt på mindst 40 kg)

Behandlingsnaive unge i alderen 12 til 17 år med en legemsvægt på mindst 40 kg, der fik

Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig, fik bestemt eksponeringen for darunavir,

som lå inden for det terapeutiske område som påvist hos voksne, der fik samme dosis.

Eftersom Darunavir "Teva"/ritonavir 800/100 mg en gang daglig også er registreret til

anvendelse hos behandlingserfarne unge, der ikke har mutationer associeret med

darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som har plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og

CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l, er Darunavir "Teva" 800 mg en gang daglig også

indiceret til behandlingserfarne børn i alderen 3 til 17 år, der vejer mindst 40 kg.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V.

Vedrørende dosisanbefalinger for børn henvises til produktresuméet for Darunavir "Teva"

150 mg, 300 mg og 600 mg filmovertrukne tabletter.

Darunavir bør ikke anvendes til børn med en legemsvægt på under 15 kg, da doseringen til

denne population ikke er påvist hos tilstrækkeligt mange patienter. Darunavir bør ikke

anvendes til børn under 3 år af sikkerhedsmæssige grunde.

Graviditet og post partum

Dosisjustering af darunavir/ritonavir er ikke nødvendig under graviditet og post partum.

Darunavir bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den mulige

risiko (se pkt. 4.4, 4.6 og 5.2).

Administration

Patienterne bør vejledes i at tage Darunavir "Teva" sammen med lavdosis ritonavir inden

for 30 minutter efter indtagelse af et måltid. Måltidets sammensætning påvirker ikke

eksponeringen for darunavir (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt 6.1.

Patienter med svært (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion.

Samtidig behandling med et eller flere af følgende lægemidler er kontraindiceret på grund

af den forventede reduktion af plasmakoncentration af darunavir og ritonavir og potentialet

for tab af terapeutisk effekt (se pkt. 4.4 og 4.5).

Gælder for darunavir boostet med ritonavir

Kombinationsproduktet lopinavir/ritonavir (se pkt. 4.5).

De potente CYP3A-induktorer rifampicin og naturlægemidler, som indeholder perikon

(Hypericum perforatum). Samtidig administration forventes at reducere

plasmakoncentrationen af darunavir og ritonavir, hvilket kan medføre tab af terapeutisk

effekt og mulig resistensudvikling (se pkt. 4.4 og 4.5).

Darunavir boostet med ritonavir hæmmer eliminationen af det aktive stof, som er yderst

afhængig af CYP3A-udskillelse, hvilket resulterer i øget eksponering af det samtidige

administreret lægemiddel. Derfor er co-administration med behandling af lægemidler, hvor

forhøjede plasmakoncentrationer sættes i forbindelse med alvorlige og/eller livstruende

55559_spc.docx

Side 4 af 41

bivirkninger, kontraindikeret (gælder for darunavir boostet med ritonavir). Disse aktive

stoffer omfatter f.eks.:

alfuzosin (alfa-1-receptorantagonist)

amiodaron, bepridil, dronedaron, quinidin, ranolazin, systemisk lidocain

(antiarytmika/midler mod angina pectoris)

astemizol, terfenadin (antihistaminer)

colchicin ved anvendelse til patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion (midler

mod arthritis urica) (se pkt. 4.5)

ergotderivater (f.eks. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

cisaprid (gastrointestinale motilitetsstimulerende midler)

pimozid, quetiapin, sertindol (antipsykotika) (se pkt. 4.5)

triazolam, midazolam administreret oralt (sedativa/hypnotika) (om forsigtighed med

parenteral administration af midazolam, se pkt. 4.5)

sildenafil - ved behandling af pulmonal arteriel hypertension, avanafil (PDE-5-

hæmmere)

simvastatin og lovastatin (HMG-CoA-reduktasehæmmere) (se pkt. 4.5)

ticagrelor (trombocythæmmende midler) (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Regelmæssig kontrol af virologisk respons anbefales. Ved manglende eller tab af

virologisk respons bør patienten testes for resistens.

Darunavir skal altid gives oralt sammen med lavdosis ritonavir som farmakokinetisk

forstærker og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 5.2).

Produktresuméet for ritonavir skal derfor læses, inden behandling med darunavir

påbegyndes.

Forhøjelse af dosis af ritonavir i forhold til den anbefalede dosis i pkt. 4.2 påvirkede ikke

koncentrationen af darunavir signifikant. Det er ikke anbefalet at ændre dosis af ritonavir.

Darunavir bindes hovedsageligt til surt α

-glykoprotein. Denne proteinbinding er

koncentrationsafhængig, hvilket indicerer, at bindingskapaciteten mættes. Derfor kan

fortrængning af lægemidler, der i udstrakt grad bindes til surt α

-glykoprotein, ikke

udelukkes (se pkt. 4.5).

ART-erfarne patienter – dosering en gang daglig

Darunavir anvendt i kombination med lavdosis ritonavir en gang daglig til ART-erfarne

patienter bør ikke anvendes til patienter med en eller flere mutationer associeret med

darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1-RNA ≥ 100.000 kopier/ml eller CD4+

-celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2). Kombinationer med andre optimerede

baggrundsregimer (OBR'er) end ≥ 2 NRTI’er er ikke undersøgt hos denne population. Der

foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-subtyper end subtype B (se pkt.

5.1).

55559_spc.docx

Side 5 af 41

Pædiatrisk population

Darunavir anbefales ikke til brug til pædiatriske patienter under 3 år eller med en

legemsvægt på under 15 kg (se pkt. 4.2 og 5.3).

Graviditet

Darunavir bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den mulige

risiko. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af gravide kvinder, som kræver

samtidig medicinsk behandling, der kan medføre en yderligere nedsat eksponering for

darunavir (se pkt. 4.5 og 5.2).

Ældre

Da der kun foreligger begrænsede oplysninger om brug af darunavir til patienter over 65

år, skal der udvises forsigtighed ved administration af darunavir til ældre patienter, for

hvilke der skal tages højde for den højere forekomst af nedsat leverfunktion, samtidige

sygdomme og andre behandlinger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Alvorlige hudreaktioner

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=3.063) rapporteredes alvorlige hudreaktioner,

som kunne være ledsaget af feber og/eller forhøjede aminotransferaser, hos 0,4 % af

patienterne. DRESS (hududslæt med eosinofili og systemiske symptomer) og Stevens-

Johnson syndrom er rapporteret i sjældne tilfælde (< 0,1 %), og efter markedsføringen er

toksisk epidermal nekrolyse og akut generaliseret eksantematøs pustulose blevet

rapporteret. Ved symptomer på alvorlige hudreaktioner skal darunavir/ritonavir straks

seponeres. Disse reaktioner kan omfatte, men er ikke begrænset til, alvorligt udslæt eller

udslæt ledsaget af feber, almen utilpashed, træthed, muskel- eller ledsmerter,

blæredannelse, mundsår, konjunktivitis, hepatitis og/eller eosinofili.

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der blev behandlet med

darunavir/ritonavir + raltegravir, end hos patienter, der fik darunavir/ritonavir uden

raltegravir eller raltegravir uden darunavir (se pkt. 4.8).

Darunavir indeholder en sulfonamid-del. Darunavir skal anvendes med forsigtighed hos

patienter med kendt sulfonamidallergi.

Hepatotoksicitet

Lægemiddelinduceret hepatitis (f.eks. akut hepatitis, cytolytisk hepatitis) er blevet

rapporteret efter anvendelse af darunavir. Under det kliniske udviklingsprogram (N=3.063)

rapporteredes hepatitis hos 0,5 % af patienterne, der fik antiretroviral

kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir. Patienter med eksisterende

leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis B eller C, har en øget risiko for at få

leverfunktionsanomalier, hvilket kan omfatte alvorlige og potentielt dødelige

leverbivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises

der til den relevante produktinformation for disse lægemidler.

Relevante laboratorieundersøgelser bør udføres før indledning af behandling med

darunavir i kombination med lavdosis ritonavir, og patienterne bør monitoreres under

behandlingen. Monitorering for forhøjet ASAT/ALAT bør overvejes hos patienter med

underliggende kronisk hepatitis eller cirrose eller hos patienter, som havde forhøjede

aminotransferaser før behandlingen – specielt i de første mange måneders behandling med

darunavir i kombination med lavdosis ritonavir.

55559_spc.docx

Side 6 af 41

Ved nye tilfælde eller forværring af leverdysfunktion (med klinisk signifikant forhøjelse af

leverenzymer og/eller symptomer såsom træthed, appetitløshed, kvalme, gulsot,

mørkfarvning af urinen, ømhed over leveren, hepatomegali) hos patienter, der anvender

darunavir i kombination med lavdosis ritonavir, bør det overvejes omgående at seponere

eller afbryde behandlingen.

Patienter med underliggende tilstande

Nedsat leverfunktion

Sikkerheden og virkningen af darunavir er ikke blevet fastslået hos patienter med alvorlige,

underliggende leversygdomme, og darunavir er derfor kontraindiceret til patienter med

svært nedsat leverfunktion. På grund af en stigning i plasmakoncentrationen af ubundet

darunavir bør darunavir anvendes med forsigtighed hos patienter med let eller moderat

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der gælder ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer af darunavir/ritonavir for

patienter med nedsat nyrefunktion. Da darunavir og ritonavir i høj grad binder sig til

plasmaproteiner, er det usandsynligt, at disse lægemidler vil blive fjernet i signifikant grad

ved hæmodialyse eller peritonealdialyse. Derfor er der ingen særlige sikkerhedsregler eller

dosisjusteringer for disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med hæmofili

Der har været rapporter om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og

hæmartrose hos patienter med type A- og B-hæmofili, der behandles med PI’er

(proteasehæmmere). Hos nogle patienter blev der givet supplerende faktor VIII. I mere end

halvdelen af de rapporterede tilfælde fortsatte behandlingen med PI’er eller blev

genoptaget, hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng har været foreslået,

selvom virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Patienter med hæmofili skal derfor

oplyses om muligheden for øget blødningstendens.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk

indiceret.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (herunder kortikosteroidbehandling,

alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, højt BMI), er der rapporteret tilfælde af

osteonekrose, især hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig

eksponering for antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterne skal rådes til

at søge lægelig rådgivning, hvis de oplever ømhed og smerter i led, stivhed i led eller

bevægelsesbesvær.

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse

af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk

55559_spc.docx

Side 7 af 41

reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske patogener, som kan forårsage

alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk

observeret inden for de første uger eller måneder efter påbegyndelse af CART. Relevante

eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale

mykobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af Pneumocystis jirovecii (tidligere

kendt som Pneumocystis carinii). Et hvilket som helst inflammatorisk symptom skal

vurderes, og behandling påbegyndes ved behov. Derudover er der observeret reaktivering

af herpes simplex og herpes zoster i kliniske studier med darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir.

Autoimmune lidelser (f.eks. Graves sygdom) er også set i forbindelse med

immunreaktivering. Tiden til udbrud er dog mere variabel og kan være mange måneder

efter initiering af behandling (se pkt. 4.8).

Interaktioner med lægemidler

Farmakokinetisk forstærker og samtidige lægemidler

Efavirenz i kombination med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig kan medføre

suboptimal darunavir C

. Hvis efavirenz skal anvendes i kombination med

darunavir/ritonavir, bør der anvendes et regime med darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange daglig. Se produktresuméet for Darunavir "Teva" 150 mg, 300 mg eller 600 mg

filmovertrukne tabletter (se pkt. 4.5).

Der er indberettet livstruende og letale lægemiddelinteraktioner hos patienter, der blev

behandlet med colchicin og stærke CYP3A- og P-glykoprotein (P-gp)-hæmmere (se pkt.

4.3 og 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsprofilen for darunavir kan være forskellig afhængigt af, om ritonavir benyttes

som farmakokinetisk forstærker. Anbefalingerne for samtidig brug af darunavir og andre

lægemidler kan derfor variere afhængigt af, om darunavir boostes med ritonavir (se pkt.

4.3 og 4.4), og der skal ligeledes udvises forsigtighed i den første tid af behandlingen, hvis

den farmakokinetiske forstærker ændres fra ritonavir (se pkt. 4.4).

Lægemidler, som påvirker darunavireksponering (ritonavir som farmakoforstærker)

Darunavir og ritonavir metaboliseres via CYP3A. Lægemidler, som inducerer CYP3A-

aktivitet, må forventes at øge darunavir- og ritonavir-clearance, hvilket ville forårsage

reducerede plasmakoncentrationer af disse stoffer og efterfølgende tab af terapeutisk effekt

af darunavir og mulig resistensudvikling (se pkt. 4.3 og 4.4). CYP3A-induktorer, som er

kontraindiceret, omfatter f.eks. rifampicin, perikon og lopinavir.

Co-administration af darunavir og ritonavir med andre lægemidler, som hæmmer CYP3A,

kan nedsætte darunavir- og ritonavir-clearance, hvilket kan medføre øgede

plasmakoncentrationer af darunavir og ritonavir. Co-administration med potente CYP3A4-

hæmmere kan ikke anbefales, og forsigtighed er påkrævet. Disse interaktioner er beskrevet

i nedenstående interaktionstabel (f.eks. indinavir, systemiske azoler som ketoconazol og

clotrimazol).

Lægemidler, som kan blive påvirket af darunavir boostet med ritonavir

Darunavir og ritonavir er hæmmere af CYP3A, CYP2D6 og P-gp. Co-administration af

55559_spc.docx

Side 8 af 41

darunavir/ritonavir med lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A og/eller CYP2D6

eller transporteres af P-gp, kan forårsage øget systemisk eksponering for sådanne

lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge både den terapeutiske virkning og bivirkninger.

Darunavir co-administreret med lavdosis ritonavir må ikke kombineres med lægemidler,

der er meget afhængige af CYP3A i forbindelse med clearance, og for hvilke øget

systemisk eksponering er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser (snævert

terapeutisk indeks).(se pkt. 4.3).

Den samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir medførte en stigning på ca.

14 gange i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral

enkeltdosis darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig.

Derfor må darunavir kun anvendes i kombination med en farmakokinetisk forstærker (se

pkt. 5.2).

Et klinisk studie, hvor der anvendtes flere forskellige lægemidler, der metaboliseres af

cytochrom CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, viste en stigning i CYP2C9- og CYP2C19-

aktiviteten og en hæmning af CYP2D6-aktiviteten ved tilstedeværelse af

darunavir/ritonavir. Dette kan skyldes tilstedeværelsen af lavdosis ritonavir. Co-

administration af darunavir og ritonavir med lægemidler, som primært metaboliseres af

CYP2D6 (såsom flecainid, propafenon, metoprolol), kan resultere i en øget

plasmakoncentration af disse lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge deres terapeutiske

effekt og bivirkninger. Co-administration af darunavir og ritonavir og lægemidler, som

primært metaboliseres af CYP2C9 (såsom warfarin) og CYP2C19 (såsom methadon) kan

resultere i nedsat systemisk eksponering af disse lægemidler, hvilket kan nedsætte eller

forkorte deres terapeutiske effekt.

Selvom effekten på CYP2C8 kun er blevet undersøgt in vitro, kan co-administration af

darunavir og ritonavir og lægemidler, som primært metaboliseres af CYP2C8 (såsom

paclitaxel, rosiglitazon, repaglinid), resultere i nedsat systemisk eksponering af disse

lægemidler, hvilken kan nedsætte eller forkorte deres terapeutiske effekt.

Ritonavir hæmmer transportørerne P-glykoprotein, OATP1B1 og OATP1B3, og co-

administration med substrater for disse transportører kan medføre øgede

plasmakoncentrationer af disse stoffer (f.eks. dabigatranetexilat, digoxin, statiner og

bosentan - se interaktionstabellen nedenfor).

Interaktionstabel

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Adskillige af interaktionsstudierne (markeret med

i tabellen nedenfor) er gennemført med

doser af darunavir, der er lavere end den anbefalede dosis, eller med et andet

doseringsregime (se pkt. 4.2 ”Dosering”). Effekten på co-administrerede lægemidler er

derfor muligvis undervurderet, og klinisksikkerhedsmonitorering kan være indiceret.

Interaktionsprofilen for darunavir afhænger af, om ritonavir benyttes som

farmakokinetisk forstærker. Der kan derfor være forskellige anbefalinger for darunavir og

samtidige lægemidler afhængigt af, om darunavir er boostet med ritonavir.

Interaktioner mellem darunavir/ritonavir og antiretrovirale og non-antiretrovirale

lægemidler er opført i tabellen nedenfor (ikke fastsat som ”ND”). Retningen af pilen ud for

55559_spc.docx

Side 9 af 41

hver farmakokinetisk parameter er baseret på 90 % konfidensintervallet for den

geometriske middelværdi værende inden for (↔), under (↓) eller over (↑) 80-125 %

intervallet.

I nedenstående tabel er den specifikke farmakokinetiske forstærker angivet, når

anbefalingerne er forskellige. Når anbefalingen er den samme for Darunavir "Teva", uanset

om det co-administreres med en lav dosis ritonavir, anvendes termen ”boostet Darunavir

"Teva"”.

INTERAKTIONER OG DOSISANBEFALINGER MED ANDRE LÆGEMIDLER

Lægemidler efter

terapeutisk område

Interaktioner

Geometrisk middelændring (%)

Anbefalinger vedrørende co-

administration

ANTIRETROVIRALE MIDLER MOD HIV

Integrasehæmmere

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 32 %

dolutegravir C

38 %

dolutegravir C

↓ 11 %

darunavir ↔*

* Ved brug af historisk farmakokinetisk data på tværs

af studier.

Boostet darunavir og dolutegravir

kan bruges uden dosisjustering.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir C

elvitegravir C

darunavir AUC ↔

darunavir C

17 %

darunavir C

Når darunavir co-administreret med

lavdosis ritonavir (600/100 mg to

gange daglig) anvendes i kombination

med elvitegravir, skal

elvitegravirdosis være 150 mg en

gang daglig.

Farmakokinetikken og

dosisanbefalinger for andre doser af

darunavir med elvitegravir er ikke

blevet fastlagt. Derfor anbefales co-

administration af darunavir med

lavdosis ritonavir i andre doser end

600/100 mg to gange daglig og

elvitegravir ikke.

55559_spc.docx

Side 10 af 41

Raltegravir

Nogle kliniske studier tyder på, at

raltegravir kan forårsage et beskedent fald i

darunavirs plasmakoncentration.

Aktuelt synes raltegravirs

påvirkning af darunavirs

plasmakoncentration ikke at være

klinisk relevant.

Boostet darunavir og raltegravir kan

benyttes uden dosisjusteringer.

Nuklosid-revers-transkriptase-hæmmere (NRTI’er)

Didanosin

400 mg en gang daglig

didanosin AUC ↓ 9 %

didanosin C

didanosin C

↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostet darunavir og didanosin kan

benyttes uden dosisjusteringer.

Didanosin skal administreres på tom

mave, således at det bliver

administreret 1 time før eller 2 timer

efter darunavir/ritonavir, hvilket tages

med et måltid.

Tenofovirdisoproxil-

fumarat

300 mg en gang daglig

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir C

↑ 37 %

tenofovir C

↑ 24 %

darunavir AUC ↑ 21 %

darunavir Cmin

↑ 24 %

darunavir Cmax↑ 16 %

tenofovir fra effekten på MDR-1 transport

i de renale tubuli).

Monitorering af nyrefunktionen kan

være indiceret, når boostet darunavir

administreres i kombination med

tenofovir, især hos patienter med

underliggende systemisk eller renal

sygdom eller hos patienter, der tager

nefrotoksiske midler.

Se pkt. 4.4, hvis kreatininclearance

benyttes ved dosisjustering af

tenofovir.

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Ikke undersøgt. På baggrund af de

forskellige eliminationsveje for de andre

NRTI’er, zidovudin, emtricitabin, stavudin,

lamivudin, der primært udskilles via

nyrerne, og abacavir, som ikke

metaboliseres via CYP450, forventes der

ikke nogen lægemiddelinteraktioner for

disse lægemidler og boostet darunavir.

Boostet darunavir kan administreres

med NRTI’er uden dosisjusteringer.

Se pkt. 4.4, hvis kreatininclearance

benyttes ved dosisjustering af

emtricitabin eller lamivudin.

Non-nukleotid-revers-transkriptase-hæmmere (NNRTI’er)

55559_spc.docx

Side 11 af 41

Efavirenz

600 mg en gang daglig

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz C

↑ 17 %

efavirenz C

↑ 15 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir Cmin

↓ 31 %

darunavir Cmax

↓ 15 %

(↑ efavirenz from CYP3A inhibition)

(↓ darunavir from CYP3A induction).

Klinisk monitorering af

centralnervesystemstoksicitet i

forbindelse med øget eksponering

over for efavirenz kan være indiceret,

når darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir gives i

kombination med efavirenz.

Efavirenz i kombination med

darunavir/ritonavir 800/100 mg

en gang daglig kan medføre

suboptimal darunavir C

. Hvis

efavirenz skal anvendes i

kombination med

darunavir/ritonavir, bør der

anvendes et regime med

darunavir/ritonavir 600/100 mg

2 gange daglig (se pkt. 4.4).

Etravirin

100 mg to gange daglig

etravirin AUC ↓ 37 %

etravirin C

↓ 49 %

etravirin C

↓ 32 %

darunavir AUC ↑ 15 %

darunavir C

darunavir C

Darunavir co-administrered med

lavdosis ritonavir og etravirin

200 mg to gange daglig kan

anvendes uden dosisjusteringer.

Nevirapin

200 mg 2 gange daglig

nevirapin AUC ↑ 27 %

nevirapin C

↑ 47 %

nevirapin C

↑ 18 %

darunavir: koncentrationerne var i

overensstemmelse med historiske data

(↑ nevirapin fra CYP3A hæmning).

Boostet darunavir kan administreres

sammen med nevirapin uden

dosisjusteringer.

Rilpivirin

150 mg en gang daglig

rilpivirin AUC ↑ 130 %

rilpivirin C

↑ 178 %

rilpivirin C

↑ 79 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 11 %

darunavir C

Boostet darunavir kan administreres

sammen med rilpivirin uden

dosisjusteringer.

Proteasehæmmere (PI’er) – uden yderligere co-administration af lavdosis ritonavir

55559_spc.docx

Side 12 af 41

Atazanavir

300 mg en gang daglig

atazanavir AUC ↔

atazanavir C

↑ 52 %

atazanavir C

↓ 11 %

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin

darunavir Cmax

Atazanavir: sammenligning af

atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gang

daglig vs. atazanavir 300 mg en gang

daglig i kombination med

darunavir/ritonavir 400/100 mg to gange

daglig.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg to gange

daglig vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg

to gange daglig i kombination med

atazanavir 300 mg en gang daglig.

Darunavir kan administreres sammen

med lavdosis ritonavir og atazanavir

uden dosisjusteringer.

Indinavir

800 mg to gange daglig

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir C

↑ 125 %

indinavir C

darunavir AUC ↑ 24 %

darunavir C

↑ 44 %

darunavir C

↑ 11 %

Indinavir: sammenligning af

indinavir/ritonavir 800/100 mg to gange

daglig vs. indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg to gange daglig.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg to gange

daglig vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med indinavir 800 mg to

gange daglig.

Ved kombination af indinavir og

darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir kan

dosisjustering af indinavir fra 800

mg to gange daglig til 600 mg to

gange dagligt være nødvendig pga.

intolerans.

Saquinavir

1,000 mg to gange daglig

darunavir AUC ↓ 26 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir C

↓ 17 %

saquinavir AUC ↓ 6 %

saquinavir C

↓ 18 %

saquinavir C

↓ 6 %

Saquinavir: sammenligning af

saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg to

gange daglig vs.

saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg to gange daglig.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg to gange

daglig vs. darunavir/ritonavir 400/100

mg i kombination med saquinavir 1.000

mg to gange daglig.

Det anbefales ikke at kombinere

saquinavir med darunavir, når det

administreres sammen med

lavdosis ritonavir.

Proteasehæmmere (PI’er) - med co-administration af lavdosis ritonavir

55559_spc.docx

Side 13 af 41

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg to gange

daglig

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg to

gange daglig

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir C

↑ 23 %

lopinavir C

↓ 2 %

darunavir AUC ↓ 38 %

darunavir C

↓ 51 %

darunavir C

↓ 21 %

lopinavir AUC ↔

lopinavir C

↑ 13 %

lopinavir C

↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir C

↓ 55 %

darunavir C

↓ 21 %

baseret på ikke-dosisnormaliseret værdier.

På grund af et fald i eksponering

(AUC) af darunavir med 40 % er

de rette doser af kombinationen

ikke blevet fastlagt. Derfor er

samtidig brug af

kombinationsproduktet

lopinavir/ritonavir og boostet

darunavir kontraindiceret (se pkt.

4.3).

CCR5 HÆMMERE

Maraviroc

150 mg to gange daglig

maraviroc AUC ↑ 305 %

maraviroc C

maraviroc C

↑ 129 %

Darunavir, ritonavir-koncentrationer er i

overensstemmelse med de historiske data.

Maraviroc-dosis skal være 150 mg to

gange daglig, når det administreres

sammen med boostet darunavir.

ANÆSTETIKA

Alfentanil

Ikke undersøgt. Alfentanil metaboliseres via

CYP3A og kan dermed hæmmes af darunavir

co-administreret med lavdosis ritonavir.

Samtidig brug af boostet darunavir

kan nødvendiggøre nedsættelse af

alfentanildosis og kræver

monitorering for risici i forbindelse

med forlænget eller forsinket

respirationsdepression.

MIDLER MOD ANGINA PECTORIS/ANTIARITMIKA

Disopyramid

Flecainid

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Lidocain (systemisk)

Quinidin

Ranolazin

Ikke undersøgt. Boostet darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationen af disse

antiarytmika.

(CYP3A-hæmning).

Der skal udvises forsigtighed, og om

muligt anbefales monitorering af

terapeutisk koncentration for disse

antiarytmika ved co-administration

med boostet darunavir.

Boostet darunavir og amiodaron,

bepridil, dronedaron, systemisk

lidocain, quinidin eller ranolazin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Digoxin

0,4 mg enkeltdosis

digoxin AUC ↑ 61 %

digoxin C

digoxin C

↑ 29 %

(↑ digoxin fra en sandsynlig hæmning af P-

Da digoxin har et snævert terapeutisk

indeks, anbefales det at starte med at

udskrive den lavest mulige dosis

digoxin, hvis der skal gives digoxin

til patienter i behandling med boostet

darunavir.

Dosis af digoxin skal titreres

forsigtigt for at opnå den ønskede

kliniske effekt samtidig med, at

patientens generelle kliniske tilstand

vurderes.

ANTIBIOTIKA

55559_spc.docx

Side 14 af 41

Clarithromycin

500 mg to gange daglig

clarithromycin AUC ↑ 57 %

clarithromycin C

↑ 174 %

clarithromycin C

↑ 26 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir Cmin

↑ 1 %

darunavir Cmax

↓ 17 %

14-OH-clarithromycin-koncentrationerne

var ikke målbare ved combination med

darunavir/ritonavir.

(↑ clarithromycin fra CYP3A-hæmning

og mulige P-gp-hæmning).

Der skal udvises forsigtighed, når

clarithromycin kombineres med

boostet darunavir.

For patienter med nedsat

nyrefunktion henvises til

produktresuméet for

clarithromycin for oplysninger

om den anbefalede dosis.

ANTIKOAGULANTIA

Apixaban

Dabigatranetexilat

Rivaroxaban

Ikke undersøgt. Co-administration af

boostet darunavir med disse

antikoagulantia kan øge koncentrationerne

af antikoagulanset.

(CYP3A- og/eller P-gp-hæmning).

Brugen af boostet darunavir og disse

antikoagulantia frarådes.

Warfarin

Ikke undersøgt.

Warfarinkoncentrationer kan blive

påvirket ved samtidig administration af

boostet darunavir.

Det anbefales at monitorere

INR (International

normaliseret ratio), når

warfarin kombineres med

boostet darunavir.

ANTICONVULSANTS

Phenobarbital

Phenytoin

Ikke undersøgt. Phenobarbital og phenytoin

forventes at nedsætte

plasmakoncentrationen af darunavir og dets

farmakoforstærker.

(induktion af CYP-enzymer).

Darunavir administreret sammen

med lavdosis ritonavir bør ikke

anvendes i kombination med

disse lægemidler.

Carbamazepin

200 mg to gange daglig

carbamazepin AUC ↑ 45 %

carbamazepin C

↑ 54 %

carbamazepin C

↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 15 %

darunavir C

Der er ikke anbefalet

dosisjustering af

darunavir/ritonavir. Hvis der er

behov for at kombinere

darunavir/ritonavir med

carbamazepin, skal patienterne

monitoreres for potentielle

carbamazepinrelaterede

bivirkninger. Carbamazepin-

koncentrationer skal monitoreres

og der dosistitreres til et

passende respons. På baggrund

af observationer kan der være

behov for, at

carbamazepindoseringen skal

reduceres med 25-50 % ved

samtidig behandling med

darunavir/ritonavir.

55559_spc.docx

Side 15 af 41

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg en gang daglig

Sertralin

50 mg en gang daglig

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

paroxetin AUC ↓ 39 %

paroxetin C

↓ 37 %

paroxetin C

↓ 36 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

sertralin AUC ↓ 49 %

sertralin C

↓ 49 %

sertralin C

↓ 44 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 6 %

darunavir C

Samtidig brug af boostet darunavir og

disse antidepressiva kan øge

koncentrationerne af antidepressivummet.

(CYP2D6- og/eller CYP3A-hæmning).

Hvis antidepressiva co-

administreres med boostet

darunavir, anbefales dosistitrering

af antidepressivummet ud fra en

klinisk vurdering af

antidepressivt respons. Ydermere

skal patienter, der får en stabil

dosis af disse antidepressiva, og

som starter behandling med

darunavir med lavdosis ritonavir,

monitoreres for antidepressivt

respons.

Klinisk monitorering anbefales ved co-

administration af boostet darunavir og

disse antidepressiva, og det kan være

nødvendigt at justere dosis af

antidepressivummet.

ANTIDIABETIKA

Metformin

Ikke undersøgt.

(gælder ikke for darunavir co-

administeret med ritonavir).

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Ikke undersøgt. Ritonavir kan nedsætte

plasmakoncentrationen af voriconazol.

(induktion af CYP enzymerne af ritonavir).

(hæmning af CYP enzymer).

Voriconazol bør ikke kombineres

med boostet darunavir, medmindre en

risk/benefitvurdering retfærdiggør

brugen af voriconazol.

Ketoconazol

200 mg to gange daglig

ketoconazol AUC ↑ 212 %

ketoconazol C

↑ 868 %

ketoconazol C

↑ 111 %

darunavir AUC ↑ 42 %

darunavir Cmin

↑ 73 %

darunavir Cmax

↑ 21 %

(CYP3A-hæmning).

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales, hvis

kombineret med boostet darunavir.

Ved behov for co-administration bør

den daglige dosis af ketoconazol ikke

overskride 200 mg.

Fluconazol

Posaconazol

Ikke undersøgt. Boostet darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af antimykotika

(Pgp-hæmning), og posaconazol eller

fluconazol kan øge koncentrationerne af

darunavir.

(CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering tilrådes.

55559_spc.docx

Side 16 af 41

Itraconazol

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk brug af

itraconazol og boostet darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af darunavir.

(CYP3A-hæmning).

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales. Ved

behov for co-administration bør den

daglige dosis af itraconazol ikke

overskride 200 mg.

Clotrimazol

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk

brug af clotrimazol og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af

darunavir. Darunavir AUC

↑ 33 %

(baseret på en

populationsfarmakokinetisk model).

Der skal der udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales ved

behov for co-administration af

clotrimazol.

MIDLER MOD ARTHRITIS URICA

Colchicin

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

cochicin og boostet darunavir kan øge

eksponeringen for colchicin.

(CYP3A- og/eller P-glycoprotein-

hæmning)

Dosisreduktion eller seponering af

colchicin anbefales hos patienter med

normal nyre- og leverfunktion, hvis

behandling med darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir er nødvendig. Colchicin

sammen med boostet darunavir er

kontraindiceret til patienter med

nedsat nyre- eller leverfunktion (se

pkt. 4.3).

MALARIAMIDLER

Artemether/lumefantrin

80/480 mg, 6 doser efter

0, 8, 24, 36, 48, og 60

timer

artemether AUC ↓ 16 %

artemether C

artemether C

↓ 18 %

dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

dihydroartemisinin C

dihydroartemisinin C

↓ 18 %

lumefantrin AUC ↑ 175 %

lumefantrin C

↑ 126 %

lumefantrin C

↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 13 %

darunavir C

Kombinationen af boostet darunavir

og artemether/lumefantrin kan

anvendes uden dosisjusteringer. Der

skal dog udvises forsigtighed på

grund af den øgede eksponering for

lumefantrin.

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

Rifampicin

Rifapentin

Ikke undersøgt. Rifapentin og rifampicin er

potente CYP3A-induktorer, som har vist at

forårsage et væsentligt fald i

koncentrationen af andre proteasehæmmere.

Dette kan resultere i tab af virologisk

respons og resistensudvikling (CYP-

enzymhæmning). Under forsøg på at

imødegå den nedsatte eksponering, ved at

øge dosis af andre proteasehæmmere med

lavdosis ritonavir, blev der set en høj

frekvens af leverreaktioner med rifampicin.

Kombinationen af rifapentin og

darunavir med samtidig lavdosis

ritonavir frarådes.

Kombinationen af rifampicin og

darunavir med lavdosis ritonavir

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

55559_spc.docx

Side 17 af 41

Rifabutin

150 mg hver anden dag

rifabutin AUC

↑ 55 %

rifabutin C

↑ ND

rifabutin C

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir C

↑ 68 %

darunavir C

↑ 39 %

totalt aktivt rifabutin (moderstof

+ 25-O-desacetyl

metabolit).

Interaktionsstudiet viste en

sammenlignelig daglig systemisk

eksponering af rifabutin imellem

behandling med 300 mg en gang daglig og

150 mg hver anden dag i kombination

med darunavir/ritonavir (600/100 mg to

gange daglig). Studiet viste samtidig en

ca. 10 gange forøgelse af den daglige

eksponering af den aktive metabolit 25-

Odesacetylrifabutin. Desuden blev AUC

for totalt aktivt rifabutin (moderstof + 25-

Odesacetyl metabolit) forøget 1,6 gange,

mens C

forblev sammenlignelig. Der

mangler data på sammenligning med en

referencedosis på 150 mg en gang daglig.

(Rifabutin er en induktor af og substrat for

CYP3A.) Der er observeret øget systemisk

eksponering af darunavir ved samtidig

brug af rifabutin (150 mg hver anden dag)

og darunavir administreret sammen med

100 mg ritonavir.

For patienter, der får

kombinationsbehandling, er det

nødvendigt at reducere dosis af

rifabutin med 75 % af den sædvanlige

dosis på 300 mg/dag (f.eks. rifabutin

150 mg hver anden dag) samt en

skærpelse i overvågningen af

rifabutinrelaterede bivirkninger. I

tilfælde af sikkerhedsmæssige risici

skal det overvejes at forlænge

doseringsintervallet yderligere

og/eller monitorere

rifabutinniveauerne. Der skal tages

højde for de officielle retningslinjer

for korrekt behandling af tuberkulose

hos hiv-inficerede patienter. På

baggrund af sikkerhedsprofilen for

darunavir/ritonavir giver denne øgede

eksponering af darunavir ved

samtidig administration af rifabutin

ikke anledning til en justering af dosis

for darunavir/ritonavir. På baggrund

af en farmakokinetisk model er det

også relevant at reducere dosis med

75 % hos patienter, der får rifabutin i

andre doser end 300 mg/dag.

ANTINEOPLASTIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Ikke undersøgt. Boostet darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationen af disse

antineoplastika.

(CYP3A-hæmning)

Koncentrationerne af disse

lægemidler kan øges ved co-

administration med darunavir med

lavdosis ritonavir, hvilket kan øge

risikoen for de bivirkninger, der

normalt ses med disse midler.

Der skal udvises forsigtighed ved

kombination af et af disse

antineoplastiske midler og boostet

darunavir.

Samtidig brug af everolimus og

boostet darunavir frarådes.

TROMBOCYTHÆMMENDE MIDLER

55559_spc.docx

Side 18 af 41

Ticagrelor

Ikke undersøgt. Co-administration med

boostet darunavir kan medføre en markant

stigning i eksponeringen for ticagrelor.

Samtidig administration af boostet

darunavir og ticagrelor er

kontraindiceret.

Det anbefales at bruge

trombocythæmmere, som ikke

påvirkes af CYP-hæmning eller

-induktion (f.eks. prasugrel).

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Ikke undersøgt. Boostet darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationer af disse

antipsykotika.

(CYP3A-hæmning)

Samtidig administration af boostet

darunavir og quetiapin er

kontraindiceret, da quetiapin-

relateret toksicitet derved kan øges.

En øget koncentration af quetiapin

kan føre til koma.

Perphenazin

Risperidon

Thioridazin

Pimozid

Sertindol

Ikke undersøgt. Boostet darunavir

forventes at øge

plasmakoncentrationen af disse

antipsykotika.

(CYP2D6-hæmning og/eller P-gp).

Det kan være nødvendigt at nedsætte

dosis af disse lægemidler ved co-

administration med boostet darunavir.

Samtidig administration af boostet

darunavir og pimozid eller sertindol

er kontraindiceret.

BETABLOKKERE

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Ikke undersøgt. Boostet darunavir forventes

at øge plasmakoncentrationen af disse

betablokkere.

(CYP2D6-hæmning).

Klinisk monitorering anbefales ved

co-administration af boostet

darunavir med betablokkere. En

lavere dosis af betablokkeren bør

overvejes.

CALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Ikke undersøgt. Boostet darunavir kan

forventes at øge plasmakoncentrationen af

calciumantagonisterne.

(CYP3A- og/eller CYP2D6-hæmning).

Klinisk monitorering af terapeutiske og

bivirkninger anbefales, når disse

lægemidler administreres sammen med

boostet darunavir.

KORTIKOSTEROIDER

55559_spc.docx

Side 19 af 41

Fluticason

Budesonid

I et klinisk studie hvor ritonavir 100 mg

kapsler to gange daglig blev administreret

samtidig med 50 μg intranasalt

fluticasonpropionat (4 gange daglig) i 7 dage

hos raske forsøgspersoner, steg

plasmaniveauerne af fluticasonpropionat

signifikant, hvorimod de naturlige

kortisolniveauer faldt med ca. 86 % (90 %

konfidensinterval 82-89 %). Der kan

forventes en større effekt, når fluticason

inhaleres. Der er blevet rapporteret

systemiske kortikosteroidvirkninger,

herunder Cushings’ syndrom og adrenal

suppression, hos patienter, der får ritonavir

samt inhaleret eller intranasalt administreret

fluticason. Dette kan også forekomme med

andre kortikosteroider, der metaboliseres via

P4503A, f.eks. budesonid. Virkningerne af

høj systemisk eksponering for fluticason på

plasmaniveauerne af ritonavir kendes endnu

ikke.

Samtidig administration af boostet

darunavir og disse glukokortikoider

anbefales ikke, medmindre den

mulige fordel ved behandlingen

opvejer risikoen ved systemiske

kortikosteroideffekter. En

dosisreduktion af glukokortikoid bør

overvejes med grundig monitorering

af lokale og systemiske effekter eller

et skift til et glukokortikoid, der ikke

er et substrat for CYP3A (f.eks.

beclomethason). I tilfælde af

seponering af glukokortikoider skal

dette muligvis foretages som en

progressiv dosisaftrapningsreduktion

over en længere periode.

Dexamethason

(systemisk)

Ikke undersøgt. Dexamethason kan nedsætte

plasmakoncentrationen af darunavir.

(CYP3A-induktion).

Systemisk dexamethason skal bruges

med forsigtighed ved kombination

med boostet darunavir.

Prednison

Ikke undersøgt. Boostet darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af prednison.

(CYP3A-hæmning).

Samtidig brug af boostet darunavir

og prednison kan øge risikoen for

udvikling af systemiske

kortikosteroidvirkninger, herunder

Cushings syndrom og adrenal

suppression. Klinisk monitorering

anbefales ved co-administration af

boostet darunavir og

kortikosteroider.

ENDOTELLINRECEPTOR-ANTAGONISTER

Bosentan

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

bosentan og boostet darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af bosentan.

Bosentan forventes at nedsætte darunavir

plasmakoncentrationen og/eller dets

farmakoforstærker.

(CYP3A-induktion).

Ved samtidig administration af

boostet darunavir skal patienten

monitoreres for tolerabilitet af

bosentan.

DIREKTE VIRKENDE ANTIVIRALE MIDLER MOD HEPATITIS C-VIRUS (HCV)

NS3-4A proteasehæmmere

Telaprevir

750 mg hver. 8 time

telaprevir AUC ↓ 35 %

telaprevir C

↓ 32 %

telaprevir C

↓ 36 %

darunavir AUC

↓ 40 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir C

↓ 40 %

Det anbefales ikke at co-

administrere boostet darunavir og

telaprevir.

55559_spc.docx

Side 20 af 41

Boceprevir

800 mg tre gange daglig

boceprevir AUC ↓ 32 %

boceprevir C

↓ 35 %

boceprevir C

↓ 25 %

darunavir AUC ↓ 44 %

darunavir C

↓ 59 %

darunavir C

↓ 36 %

Det anbefales ikke at co-

administrere darunavir med

lavdosis ritonavir og boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159 %

simeprevir C

↑ 358 %

simeprevir C

↑ 79 %

darunavir AUC ↑ 18 %

darunavir C

↑ 31 %

darunavir C

Simeprevirdosis i dette interaktionsstudie

var 50 mg ved co-administration med

darunavir/ritonavir, sammenlignet med 150

mg i den gruppe, der blev behandlet med

simeprevir alene.

Det frarådes at co-administrere

boostet darunavir og simeprevir.

NATURPRODUKTER

Perikon

(Hypericum perforatum)

Ikke undersøgt. Perikon forventes at

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir og dets farmakoforstærkere.

(CYP450-induktion).

Boostet darunavir må ikke anvendes

samtidig med produkter, der

indeholder perikon (Hypericum

perforatum) (se pkt. 4.3). Hvis en

patient allerede tager perikon, bør

behandlingen med perikon seponeres,

og om muligt måles det virale niveau.

Eksponering over for darunavir (og

ritonavir) kan øges, når perikon

seponeres. Denne inducerende effekt

kan vare mindst 2 uger efter

seponering af perikon.

HMG-CO-A-REDUKTASEHÆMMERE

Lovastatin

Simvastatin

Ikke undersøgt. Plasmakoncentrationen af

lovastatin og simvastatin forventes at stige

markant, når de gives sammen med boostet

darunavir.

(CYP3A-hæmning).

Øgede plasmakoncentrationer af

lovastatin eller simvastatin kan

forårsage myopati, herunder

rhabdomyolyse. Samtidig brug af

lovastatin eller simvastatin og boostet

darunavir er derfor kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Atorvastatin

10 mg en gang daglig

atorvastatin AUC ↑ 3-4 gange

atorvastatin C

5.5-10

gange

atorvastatin C

↑ ≈2 gange

darunavir

Hvis der er behov for administration

af atorvastatin og boostet darunavir,

anbefales det at starte med en

atorvastatindosis på 10 mg en gang

daglig. Derefter kan dosis af

atorvastatin øges gradvist på grundlag

af det kliniske respons.

Pravastatin

40 mg som enkeltdosis

pravastatin AUC ↑ 81 %

pravastatin C

pravastatin C

↑ 63 %

en op til 5 ganges forøgning blev set hos en begrænset

undergruppe af forsøgspersoner.

Hvis der er behov for administration

af pravastatin og boostet darunavir,

anbefales det at starte med den lavest

mulige dosis af pravastatin og

optitrere til den ønskede kliniske

effekt samtidig med overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

55559_spc.docx

Side 21 af 41

Rosuvastatin

10 mg en gang daglig

rosuvastatin AUC ↑ 48 %

rosuvastatin C

↑ 144 %

baseret på offentliggjort data.

Hvis der er behov for administration

af rosuvastatin og boostet darunavir,

anbefales det at starte med den lavest

mulige dosis af rosuvastatin og

optitrere til den ønskede kliniske

effekt samtidig med overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

H

2

-RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg to gange daglig

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostet darunavir kan og H2-

receptorantagonister uden

dosisjusteringer.

IMMUNOSUPPRIMERENDE MIDLER

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Ikke undersøgt. Eksponeringen for disse

immunsupprissiva vil øges ved samtidig

administration af boostet darunavir.

(CYP3A-hæmning).

Der skal i forbindelse med co-

administration foretages

terapeutisk

lægemiddelmonitorering af det

immunsupprimerende middel.

Samtidig brug af everolimus og

boostet darunavir frarådes.

INHALEREDE BETA-AGONISTER

Salmeterol

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

salmeterol og boostet darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af salmeterol.

Samtidig anvendelse af salmeterol og

boostet darunavir anbefales ikke.

Kombinationen kan medføre en øget

risiko for kardiovaskulære

bivirkninger af salmeterol inklusive

QT-forlængelse, palpitationer og

sinustakykardi.

NARCOTISKE ANALGETIKA/BEHANDLING AF OPIOIDAFHÆNGIGHED

Methadon

Individuel dosering fra 55

mg to 150 mg en gang

daglig

R(-) methadon AUC ↓ 16 %

R(-) methadon C

↓ 15 %

R(-) methadon C

↓ 24 %

Det er ikke nødvendigt at justere

methadondosis, når der påbegyndes

behandling med boostet darunavir.

Dog kan det være nødvendigt at øge

methadondosis ved samtidig

administration over en længere

periode. Derfor anbefales klinisk

monitorering, da justering af

vedligeholdelsesbehandling kan være

nødvendig hos nogle patienter.

55559_spc.docx

Side 22 af 41

Buprenorphin/naloxon

8/2 mg-16/4 mg en

gang daglig

buprenorphin AUC ↓ 11 %

buprenorphin C

buprenorphin C

↓ 8 %

norbuprenorphin AUC ↑ 46 %

norbuprenorphin C

↑ 71 %

norbuprenorphin C

↑ 36 %

naloxon AUC ↔

naloxon C

naloxon C

Den kliniske relevans af stigningen i

norbuprenorphins farmakokinetiske

parametre er ikke fastlagt.

Dosisjustering af buprenorphin er

måske ikke nødvendig ved

administration sammen med

darunavir/ritonavir, men en

omhyggelig klinisk monitorering for

tegn på opioidtoksicitet anbefales.

ØSTROGENBASERET PRÆVENTION

Ethinylestradiol

Norethindron

g/1 mg en gang

daglig

ethinylestradiol AUC ↓ 44 %

ethinylestradiol C

↓ 62 %

ethinylestradiol C

↓ 32 %

norethindron AUC ↓ 14 %

norethindron C

↓ 30 %

norethindron C

Det anbefales at bruge andre eller

Supplerende

svangerskabsforebyggende metoder,

når østrogenbaserede kontraceptiva

gives sammen med boostet darunavir.

Patienter, der får hormonbehandling

med østrogen, skal monitoreres

klinisk for tegn på østrogenmangel.

PHOSPHODIESTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE

Til behandling af erektil

dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

I et interaktionsstudie

blev der

observeret samme systemiske

eksponering for sildenafil ved en

enkeltdosis sildenafil på 100 mg alene

og en enkeltdosis sildenafil på 25 mg

administreret sammen med darunavir

og lavdosis ritonavir.

Kombination af avanafil og boostet

darunavir er kontraindiceret (se pkt.

4.3). Der skal udvises forsigtighed

ved samtidig brug af andre PDE-5-

hæmmere til behandling af erektil

dysfunktion og darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir. Hvis samtidig brug af

sildenafil, vardenafil eller tadalafil og

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir er indiceret,

anbefales det at give en enkeltdosis

sildenafil på højst 25 mg i løbet af 48

timer, en enkeltdosis vardenafil på

højst 2,5 mg i løbet af 72 timer eller

en enkeltdosis tadalafil på 10 mg.

Til behandling af pulmonal

arteriel hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

sildenafil eller tadalafil til behandling af

pulmonal arteriel hypertension og

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af sildenafil eller

tadalafil.

En sikker og effektiv dosis af

sildenafil til behandling af pulmonal

arteriel hypertension administreret

sammen med boostet darunavir er

ikke fastlagt. Der er øget risiko for

sildenafil-relaterede bivirkninger

(inklusive synsforstyrrelser,

hypotension, forlænget erektion og

synkope). Co-administration af

boostet darunavir og sildenafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension er derfor kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Co-administration af tadalafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension med boostet darunavir

anbefales ikke.

PROTONPUMPEHÆMMERE

55559_spc.docx

Side 23 af 41

Omeprazol

20 mg en gang daglig

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin

darunavir Cmax

Boostet darunavir og

protonpumpehæmmere kan co-

administeres uden dosisjusteringer.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam

(parenteral)

Zoldipem

Midazolam

(oral)

Triazolam

Ikke undersøgt. Sedativa/hypnotika

metaboliseres i vid udstrækning af CYP3A.

Co-administration med boostet darunavir

kan give anledning til en kraftig forøgelse af

koncentrationen af disse lægemidler.

Co-administration af parenteral midazolam

med boostet darunavir kan give en kraftig

forøgelse af koncentrationen af dette

benzodiazepin. Data for samtidig brug af

parenteral midazolam med andre

proteasehæmmere peger på en mulig

forøgelse på 3-4 gange af midazolams

plasmaniveau.

Klinisk monitorering anbefales ved

co-administration af boostet

darunavir med disse

sedativa/hypnotika, og en lavere

dosis af sedativa/hypnotika bør

overvejes.

Hvis parenteral midazolam co-

administreres med boostet darunavir,

skal det foregå på en

intensivafdeling (ITA) eller i

lignende rammer, der sikrer tæt

klinisk monitorering og passende

medicinsk håndtering i tilfælde af

respirationsdepression og/eller

forlænget sedation. Det bør

overvejes at justere midazolamdosis,

især hvis der administreres mere end

en enkelt dosis midazolam.

Boostet darunavir med triazolam

eller oral midazolam er

kontraindikeret (se pkt. 4.3).

Darunavirs sikkerhed og virkning sammen med 100 mg ritonavir og andre PI’er (f.eks. (fos)amprenavir, nelfinavir og

tipranavir) er ikke klarlagt hos hiv-patienter. Ifølge gældende retningslinjer for behandlingen kan samtidig behandling

med flere proteasehæmmere generelt ikke anbefales.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningen af darunavir på fertilitet hos mennesker. Der sås

ingen virkning på parring eller fertilitet hos rotter i forbindelse med behandling med

darunavir (se pkt. 5.3).

Graviditet

Som hovedregel skal såvel dyredata som kliniske erfaringer hos gravide kvinder tages i

betragtning, når det besluttes at anvende antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-

infektion hos gravide kvinder og dermed til at reducere risikoen for vertikal transmission af

hiv til den nyfødte.

Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede studier af graviditetsudfald efter

behandling af gravide kvinder med darunavir. Dyrestudier har ikke vist nogen direkte

skadelige virkninger med hensyn til graviditet, embryo-/fosterudvikling, fødsel eller

postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Darunavir, co-administreret med lavdosis ritonavir, bør kun anvendes under graviditet,

hvis den mulige fordel opvejer den mulige risiko.

55559_spc.docx

Side 24 af 41

Amning

Det vides ikke, om darunavir udskilles i human mælk. Studier med rotter har vist, at

darunavir udskilles i mælk og medførte toksicitet ved høje niveauer (1.000 mg/kg/dag).

Både på grund af risiko for overførsel af hiv og risiko for bivirkninger hos de ammede

spædbørn, skal mødre instrueres i, at de under ingen omstændigheder må amme, hvis de

behandles med darunavir.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Darunavir i kombination med ritonavir påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at

føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er dog rapporteret om svimmelhed hos nogle

patienter under behandlingen med regimer, der indeholder darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir. Dette skal der tages højde for ved vurdering af en patients evne til at

føre motorkøretøj eller betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=2.613 behandlingserfarne forsøgspersoner,

som indledte behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig), fik 51,3 %

af deltagerne mindst en bivirkning. Den samlede gennemsnitlige behandlingsvarighed for

deltagerne var 95,3 uger. De hyppigste bivirkninger indberettet under kliniske studier og

som spontane indberetninger er diarré, kvalme, udslæt, hovedpine og opkastning. De

hyppigste alvorlige bivirkninger er akut nyresvigt, myokardieinfarkt,

immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), trombocytopeni, osteonekrose,

diarré, hepatitis og pyreksi.

I 96-ugers-analysen svarede sikkerhedsprofilen for darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig hos behandlingsnaive patienter til profilen for darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange daglig hos behandllingserfarne patienter med undtagelse af kvalme, der sås

hyppigere hos behandlingsnaive patienter. Det drejede sig især om lettere kvalme. Ingen

nye sikkerhedsfund blev identificeret i 192- ugers-analysen af behandlingsnaive patienter,

hvor den gennemsnitlige behandlingstid med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig var 162,5 uger.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighedskategori. Inden for hver

hyppighedskategori er bivirkningerne anført efter aftagende alvorlighed.

Hyppighedskategorierne defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkninger indberettet for darunavir/ritonavir fra kliniske studier og efter markedsføring

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighedskategori

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke almindelig

Herpes simplex

Blod og lymfesystem

55559_spc.docx

Side 25 af 41

Ikke almindelig

Sjælden

Trombocytopeni, neutropeni, anæmi, leukopeni

Forøget eosinofiltal

Immunsystemet

Ikke almindelig

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

(IRIS), overfølsomhed

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypotyroidisme, forhøjet thyroideastimulerende

hormone i blodet

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi,

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi

Artritis urica, anoreksi, nedsat appetit,

vægttab, vægtstigning, hyperglykæmi,

insulinresistens, nedsat HDL, øget appetit,

polydispsi, øget lactatdehydrogenase i

blodet

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Søvnløshed

Depression, desorientering, angst,

søvnforstyrrelser, unormale drømme, mareridt,

nedsat libido

Konfusion, humørændring, rastløshed

Nervesystemet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Hovedpine, perifer neuropati, svimmelhed

Letargi, parlæstesi, hypæstesi, dysgeusi,

opmærksomhedsforstyrrelser, hukommelsestab,

somnolens

Synkope, krampe, ageusi, forstyrrelser i

søvnfaserytme

Øjne

Ikke almindelig

Sjælden

Konjuktival hyperæmi, tørre øjne

Synsforstyrrelser

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Hjerte

Ikke almindelig

Sjælden

Myokardieinfarkt, angina pectoris,

elektrokardiogram, der viser QT-forlængelse,

takykardi

Akut myokardieinfarkt, sinus bradykardi,

hjertebanken

55559_spc.docx

Side 26 af 41

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hypertension, rødme

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Sjælden

Dyspnø, hoste, næseblødning, halsirritation

Næseflåd

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Diarré

Opkastning, kvalme, abdominale smerter,

forhøjet blodamylase, dyspepsi, abdominal

distention, flatulens

Pankreatitis, gastritis, gastroøsofageal

reflukssygdom, aftøs stomatitis,

opkastningsfornemmelser, mundtørhed,

mavebesvær, forstoppelse, forhøjet lipase,

ræben, oral dysæstesi

Stomatitis, hæmatemese, keilit, tørre læber,

belægninger på tungen

Lever og galdeveje

Almindelig

Ikke almindelig

Forhøjet alanin-aminotranferase

Hepatitis, cytolytisk hepatitis, hepatisk steatose,

hepatomegali, forhøjet aminotransferase,

forhøjet aspartat-aminotranferase, forhøjet

bilirubin i

blodet, forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet

gamma-glutamyltransferase

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Udslæt (herunder makuløst, makulopapuløst,

papuløst, erytematøst og kløende udslæt),

kløe

Angioødem, generaliseret udslæt, allergisk

dermatitis, nældefeber, eksem, erytem,

hyperhidrose, nattesved, alopeci, akne, tør

hud, neglepigmentering

DRESS, Stevens-Johnson syndrom,

erythema, multiforme, dermatitis, seboroisk

dermatitis, hudlæsioner, xeroderma,

Toksisk epidermal nekrolyse, akut

generaliseret

eksantematøs pustulose

Knogler, led, muskler og bindevæv

55559_spc.docx

Side 27 af 41

Ikke almindelig

Sjælden

Myalgi, osteonekrose, muskelspasmer,

muskelsvaghed, artralgi, smerter i ekstremiteter,

osteoporose, forhøjet kreatinkinase i blodet,

phosphokinase

Stivhed i skeletmuskulaturen, artritis, ledstivhed

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Sjælden

Akut nyresvigt, nyresvigt, nephrolitiasis, forhøjet

kreatinin i blodet, proteinuri, bilirubinuri, dysuri,

nocturi, pollakisuri

Nedsat kreatininclearance i nyrerne

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Erektil dysfunktion, gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Asteni, træthed

Pyrexi, brystsmerter, perifert ødem, utilpashed,

varmefølelse, irritabilitet, smerte

Kulderystelse, unormal følelse, tørhed

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt

I kliniske studier var udslættet for det meste mildt til moderat og debuterede ofte i løbet af

de første fire ugers behandling, hvorefter det fortog sig under den fortsatte behandling. I

tilfælde af alvorlige hudreaktioner, se advarslen i pkt. 4.4.

I det kliniske udviklingsprogram med raltegravir hos behandlingserfarne patienter forekom

udslæt uanset årsagssammenhæng hyppigere, når regimet indeholdt darunavir/ritonavir +

raltegravir, end når det indeholdt darunavir/ritonavir uden raltegravir eller raltegravir uden

darunavir/ritonavir. Udslæt, der af lægen ansås for at være lægemiddelrelateret, forekom

med samme hyppighed. Hyppigheden af udslæt (uanset årsagssammenhæng) justeret for

eksponering var henholdsvis 10,9, 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår og for lægemiddelrelateret

udslæt var hyppigheden henholdsvis 2,4, 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. De udslæt, der sås i

kliniske studier, var lette til moderate og medførte ikke seponering (se pkt. 4.4).

Metaboliske parametre

Legemsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Muskuloskeletale anomalier

Der har været rapporter om forhøjet CK(kreatinkinase), myalgi, myositis og, i sjældne

tilfælde, rhabdomyolyse i forbindelse med brug af proteasehæmmere, især i kombination

med NRTI’er.

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt erkendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langtidseksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART). Hyppigheden af dette kendes ikke (se pkt. 4.4).

55559_spc.docx

Side 28 af 41

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS)

Hos hiv-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion

på asymptomatiske eller resterende opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser

(såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange

måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Blødninger hos hæmofilipatienter

Der har været rapporter om øget spontan blødningstendens hos patienter med hæmofili, der

fik antiretrovirale proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsvurderingen for pædiatriske patienter er baseret på analysen af sikkerhedsdata

efter 48 uger fra tre fase II–studier. Følgende patientpopulationer blev evalueret (se pkt.

5.1):

80 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 20 kg, som blev behandlet med darunavir-tabletter sammen med

lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

21 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en

legemsvægt på 10 kg til < 20 kg (16 deltagere fra 15 kg til < 20 kg), som fik darunavir

oral suspension med lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler.

12 ART-naive hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 12 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 40 kg, som fik darunavir tabletter sammen med lavdosis ritonavir

en gang daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt. 5.1).

Sikkerhedsprofilen hos disse pædiatriske patienter var generelt sammenlignelig med den,

der er observeret hos den voksne population.

Andre særlige populationer

Patienter co-inficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Blandt 1.968 behandlingserfarne patienter, der fik darunavir, co-administreret med

ritonavir 600/100 mg to gange daglig, havde 236 patienter også hepatitis B eller C. Disse

patienter havde en større risiko for forhøjelse af hepatisk aminotransferase ved baseline og

efter behandlingsstart end patienter uden kronisk viral hepatitis (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med akut overdosering af darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir hos mennesker. Enkeltdoser op til 3.200 mg darunavir som oral

55559_spc.docx

Side 29 af 41

opløsning alene og op til 1.600 mg som tabletformulering af darunavir i kombination med

ritonavir er blevet givet til raske, frivillige forsøgspersoner uden nogen utilsigtede,

symptomatiske virkninger.

Der findes ingen specifik antidot mod darunavir. Behandling ved overdosering af darunavir

består i generelle understøttende foranstaltninger, herunder monitorering af vitaltegn og

observation af patientens kliniske tilstand. Hvis indiceret, kan ikke-absorberet aktivt stof

fjernes ved at inducere opkastning.

Administration af aktivt kul kan også anvendes til at hjælpe med at fjerne ikke-absorberet

aktivt stof. Da darunavir i høj grad er proteinbundet, vil dialyse højst sandsynligt ikke være

effektivt til fjernelse af større mængder af det aktive stof.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AE 10. Antivirale stoffer til systemisk brug, proteasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Darunavir er en hæmmer af dimer-dannelsen og den katalytiske aktivitet af hiv-1-proteasen

på 4,5 x 10

M). Det er en selektiv hæmmer af spaltningen af hiv-kodede Gag-Pol-

polyproteiner i virusinficerede celler, hvorved dannelsen af modne, infektiøse

viruspartikler forhindres.

Antiviral aktivitet

in vitro

Darunavir udviser aktivitet mod laboratoriestammer og kliniske isolater af hiv-1 og

laboratoriestammer af hiv-2 i akut inficerede T-cellelinjer, mononukleare celler fra perifert

humant blod og humane monocytter/makrofager med mediane EC

værdier fra 1,2 til 8,5

nM (0,7 til 5,0 ng/ml). Darunavir udviser antiviral aktivitet in vitro mod en bred række af

hiv-1 gruppe M (A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primære isolater med EC

-værdier fra <

0,1 til 4,3 nM.

Disse EC

-værdier ligger et godt stykke under 50 % af koncentrationsområdet for cellulær

toksicitet på 87 μM til > 100 μM.

Resistens

In vitro-selektion af darunavirresistent virus fra vildtype hiv-1 tog lang tid (> 3 år). De

selekterede vira kunne ikke vokse ved tilstedeværelse af darunavir-koncentrationer over

400 nM. Vira, der blev selekteret under disse betingelser, og som viste reduceret

følsomhed over for darunavir (område: 23- 50-gange), indeholdt 2 til 4

aminosyresubstitutioner i proteasegenet. Den reducerede følsomhed for darunavir, som

vira fremkommet under studiet udviste, kunne ikke forklares med forekomsten af disse

proteasemutationer.

55559_spc.docx

Side 30 af 41

De kliniske studiedata fra ART-erfarne patienter (TITAN-studiet og den samlede analyse af

studierne POWER 1, 2 og 3 samt DUET 1 og 2) viste, at det virologiske respons på

darunavir, når det gives sammen med lavdosis ritonavir, blev nedsat ved tilstedeværelse af

3 eller flere darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V,

I84V og L89V) ved baseline eller ved udvikling af disse mutationer i løbet af

behandlingen.

Stigende EC

-værdi over for darunavir (målt som FC – gange stigning) ved baseline var

associeret med faldende virologisk respons. Der blev identificeret en nedre- og øvre klinisk

grænse (cut-off) på 10 og 40. Isolater med baseline FC ≤ 10 er følsomme; isolater med FC

> 10 til 40 har nedsat følsomhed; isolater med FC > 40 er resistente (se ”Kliniske

resultater”).

Virusisolater fra patienter i behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange

daglig, som fik virologisk svigt ved rebound, og som var følsomme for tipranavir ved

baseline, forblev følsomme for tipranavir efter behandling i langt de fleste tilfælde.

Den laveste forekomst af udvikling af resistent hiv-virus ses hos ART-naive patienter, som

behandles for første gang med darunavir i kombination med et andet antiretroviralt middel.

Tabellen nedenfor viser udvikling af mutationer og tab af følsomhed for PI’er i forbindelse

med virologisk svigt ved endepunktet i studierne ARTEMIS, ODIN og TITAN.

ARTEMIS

Uge 192

ODIN

Uge 48

TITAN

Uge 48

Darunavir/ritonavir

800/100 mg

en gang daglig

N=343

Darunavir/ritonavir

800/100 mg

en gang daglig

N=294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg

to gange daglig

N=296

Darunavir/ritonavir

600/100 mg

to gange daglig

N=298

Samlet antal virologiske

svigt

, n (%)

Rebounders

Individer, der

aldrig har været

supprimerede

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Antal deltager med virologisk svigt og parrede genotyper ved baseline/endepunkt, der udviklede mutationer

endepunktet, n/N

Primære (major) PI

Mutationer

0/43

1/60

0/42

6/28

PI RAMs

4/43

7/60

4/42

10/28

Antal deltagere med virologisk svigt og parrede fænotyper ved baseline/endepunkt, der udviste tab af følsomhed

over for PI’er ved endepunktet sammenlignet med baseline, n/N

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR non-VF censureret algoritme baseret på hiv-1-RNA < 50 kopier/ml med undtagelse af TITAN (hiv-1 RNA<

400 kopier/ml).

IAS-USA-lister.

55559_spc.docx

Side 31 af 41

Krydsresistens

Darunavir FC var mindre end 10 for 90 % af 3.309 kliniske isolater, der var resistente over

for amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og/eller

tipranavir. Dette viser, at vira, der er resistente over for de fleste PI’er, forbliver følsomme

for darunavir.

Der blev ikke observeret nogen krydsresistens med andre PI’er i de virologiske svigt fra

ARTEMIS-studiet. Der blev ikke observeret krydsresistens med andre hiv-PI’er i de

virologiske svigt fra GS-US-216-130-studiet.

Kliniske resultater

Alle kliniske studier blev for darunavir blev udført med co-administreret ritonavir.

Voksne patienter

Virkning af darunavir 800 mg en gang daglig co-administreret med 100 mg ritonavir en

gang daglig hos ART-naive patienter

Dokumentationen for virkning af darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig hos ART-

naive hiv-1-patienter er baseret på 192 ugers-analysen af det randomiserede, kontrollerede,

åbne fase III-studie ARTEMIS. Studiet sammenligner behandling med darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang daglig med lopinavir/ritonavir 800/200 mg pr. dag (givet enten to

gange daglig eller én gang daglig). Begge behandlingsarme brugte et fast baggrundsregime

bestående af tenoforvirdisoproxilfumarat 300 mg en gang daglig og emtricitabin 200 mg en

gang daglig.

Tabellen nedenfor viser effektdata fra 48 ugers og 96 ugers analyserne af ARTEMIS-

studiet:

ARTEMIS

Uge 48

Uge 96

Resultater

Darunavir/

ritonavir

Lopinavir/

ritonavir

Behandling

s-forskel

Darunavir

/ritonavir

Lopinavir/

ritonavir

Behandling

s-forskel

800/100

mg en

gang

daglig

800/200

mg pr. dag

(95% CI)

800/100

mg en

gang

daglig

800/200

mg pr.

(95 % CI)

N=343

N=346

N=343

N=346

Hiv-1 RNA

< 50 kopier/ml

Alle patienter

83,7 %

78,3 %

5,3 %

79,0 %

70,8 %

8,2 %

(287)

(271)

(-0,5;

11,2)

(271)

(245)

(1,7; 14,7)

85,8 %

84,5 %

1,3 %

80,5 %

75,2 %

5,3 %

hiv-RNA

ved baseline

< 100,000

(194/226)

(191/226)

(-5,2; 7,9)

(182/226)

(170/226)

(-2,3;

13,0)

79,5 %

66,7 %

12,8 %

76,1 %

62,5 %

13,6 %

hiv-RNA

ved baseline

≥ 100,000

(93/117)

(80/120)

(1,6; 24,1)

(89/117)

(75/120)

(1,9; 25,3)

79,4 %

70,3 %

9,2 %

78,7 %

64,9 %

13,9 %

CD4+

celletal ved

(112/141)

(104/148)

(-0,8;

19,2)

(111/141)

(96/148)

(3,5; 24,2)

55559_spc.docx

Side 32 af 41

baseline <

86,6 %

84,3 %

2,3 %

79,2 %

75,3 %

4,0 %

CD4+

celletal ved

baseline ≥

(175/202)

(167/198)

(-4,6; 9,2)

(160/202)

(149/198)

(-4,3;

12,2)

Gennemsnitlig

CD4+

celletalsændring

fra baseline

Data baseret på analyse i uge 48.

Data baseret på analyse i uge 96.

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons.

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs. patienter der afbrød

behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0.

Ved 48-ugers-analysen blev non-inferioritet i virologisk respons over for

darunavir/ritonavir behandlingen, defineret som procentdelen af patienter med plasma hiv-

1-RNA niveau < 50 kopier/ml, blev påvist (ved den forud definerede 12 % non-

inferioritetsgrænse) hos begge populationer (”Intent-To-Treat” og ”On Protocol”). Disse

resultater blev bekræftet ved analyserne af data efter 96 ugers behandling i ARTEMIS-

studiet og blev opretholdt i op til 192 ugers behandling i ARTEMIS-studiet.

Virkning af darunavir 800 mg en gang daglig co-administreret med 100 mg ritonavir en

gang daglig i ART-erfarende patienter

ODIN er et randomiseret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang daglig med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos ART-

erfarne hiv-1-inficerede patienter, hos hvem screening for genotype-resistens har vist, at

der ikke fandtes darunavir RAMs (dvs. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P,

L76V, I84V, L89V), og screening for hiv-1-RNA viste > 1.000 kopier/ml. Effektanalysen

er baseret på 48 ugers behandling (se tabellen nedenfor). I begge arme anvendes et

optimeret baggrundsregime (OBR) med ≥ 2 NRTI’er.

ODIN

Resultater

Darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang

daglig + OBR

N=294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg to gange

daglig + OBR

N=296

Behandlingsforskel

(95% CI I forskel)

55559_spc.docx

Side 33 af 41

Hiv-1

< 50 kopier/ml

med baseline hiv-1

RNA (kopier/ml)

< 100.000

≥ 100.000

med baseline CD4+

celleantal (x 10

≥ 100

< 100

med hiv-1 subtype

Type B

Type AE

Type C

Andre

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Gennemsnitlig

ændring CD4+

celleantal forskel fra

baseline (x 10

(-25; 16)

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons.

Subtype A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF og CRF06_CPX.

Forskelle i gennemsnit.

Tilregning af LOCF (sidste overførte observation).

Efter 48 uger blev der påvist non-inferioritet (ved den foruddefinerede 12%-grænse for

non-inferioritet) af det virologiske respons, defineret som procentdelen af patienter med

plasma-hiv-1-RNA < 50 kopier/ml, på behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang daglig sammenlignet med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos både

ITT- og OP-populationer.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig hos ART-erfarne patienter bør ikke

anvendes til patienter med en eller flere mutationer associeret med darunavirresistens

(DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100.000 kopier/ml eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2 og 4.4). Der foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-

subtyper end subtype B.

Pædiatiske patienter

ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 år til < 18 år og legemsvægt mindst 40 kg

DIONE er et åbent fase II-studie til evaluering af farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet

og effekt af darunavir sammen med lavdosis ritonavir hos 12 ART-naive hiv-1-smittede

pædiatriske patienter i alderen 12 år til < 18 år med en legemsvægt på mindst 40 kg. Disse

patienter fik darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler. Virologisk respons er defineret som et fald i hiv-1-RNA-niveau

i plasma på mindst 1,0 log

i forhold til baseline.

DIONE

Resultater i uge 48

Darunavir/ritonavir

N=12

Hiv-1 RNA < 50 kopier/ml

83,3 % (10)

CD4+ procentændring fra baseline

CD4+ celleantal gennemsnitlig ændring fra baseline

≥ 1.0 log

fald i baseline I viral load I plasma

100 %

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss af viral response).

55559_spc.docx

Side 34 af 41

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs. patienter der afbrød

behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0.

Vedrørende yderligere kliniske studieresultater hos ART-erfarne voksne og pædiatriske

patienter henvises til produktresuméet for Darunavir "Teva" 150 mg, 300 mg eller 600 mg

filmovertrukne tabletter.

Graviditet og post partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg to gange daglig eller 800/100 mg en gang daglig) i

kombination med et baggrundsregime blev evalueret i et klinisk forsøg med 34 gravide

kvinder (17 i hver arm) i andet og tredje trimester samt post partum. Virologisk respons

blev bibeholdt i hele studieperioden i begge arme. Der forekom ingen overførsel fra moder

til barn for de spædbørn, der blev født af de 29 forsøgspersoner, som opretholdt den

antiretrovirale behandling indtil fødslen. Der var ingen nye klinisk relevante

sikkerhedsfund i forhold til den kendte sikkerhedsprofil for darunavir/ritonavir hos hiv-1-

inficerede voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir co-administreret med ritonavir er blevet

vurderet hos raske, voksne, frivillige forsøgspersoner og hos hiv-1-inficerede patienter.

Eksponeringen for darunavir var højere hos hiv-1-inficerede patienter end hos raske

forsøgspersoner. Den øgede eksponering for darunavir hos hiv-1-inficerede patienter

sammenlignet med raske forsøgspersoner kan muligvis forklares ved de højere

koncentrationer af surt α

- glykoprotein (AAG) hos hiv-1-inficerede patienter, hvilket

resulterer i højere binding af darunavir til plasma-AAG og derfor i højere

plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseres især via CYP3A. Ritonavir hæmmer CYP3A, hvilket øger

plasmakoncentrationen af darunavir betragteligt.

Absorption

Darunavir blev hurtigt optaget efter oral administration. Den maksimale

plasmakoncentration for darunavir ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir opnås generelt

inden for 2,5-4,0 timer.

Den absolutte, orale biotilgængelighed af en enkeltdosis darunavir på 600 mg var ca. 37 %,

og den steg til ca. 82 % ved tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig. Den

samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir var en stigning på ca. 14 gange

i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral enkeltdosis

darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig (se pkt. 4.4).

Ved administration uden indtagelse af mad er den relative biotilgængelighed af darunavir

ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir lavere sammenlignet med administration med

mad. Darunavir skal derfor tages med ritonavir og med mad. Typen af mad påvirker ikke

eksponeringen for darunavir.

Fordeling

Darunavir binder sig til plasmaprotein med ca. 95 %. Darunavir binder sig især til plasma

-glykoprotein.

Efter intravenøs administration var distributionsvolumen for darunavir administreret alene

55559_spc.docx

Side 35 af 41

88,1 ± 59,0 l (gennemsnit ± SD) og steg til 131 ± 49,9 l (gennemsnit ± SD) ved

tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig.

Biotransformation

In vitro-studier med humane levermikrosomer (HLM’er) tyder på, at darunavir primært

gennemgår oxidativ metabolisme. Darunavir metaboliseres i udstrakt grad via det

hepatiske CYP-system og næsten udelukkende via isozym-CYP3A4. Et

C-darunavir-

studie med raske, frivillige forsøgspersoner viste, at størstedelen af radioaktiviteten i

plasma efter en enkeltdosis darunavir med ritonavir på 400/100 mg skyldtes det aktive

moderstof. Der er identificeret mindst 3 oxidative metabolitter af darunavir hos mennesker.

De viste alle aktivitet, der var mindst 10 gange mindre end aktiviteten af darunavir over for

vildtype hiv.

Elimination

Efter en

C-darunavir med ritonavir-dosis på 400/100 mg kunne 79,5 % og 13,9 % af den

administrerede dosis af

C-darunavir genfindes i henholdsvis fæces og urin. Det

uomdannede darunavir udgjorde ca. 41,2 % og 7,7 % af den administrerede dosis i

henholdsvis fæces og urin. Den terminale halveringstid for darunavir var ca. 15 timer, når

det blev givet med ritonavir.

Den intravenøse clearance af darunavir alene (150 mg) og ved tilstedeværelse af lavdosis

ritonavir var henholdsvis 32,8 l/t og 5,9 l/t.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig

hos 74 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en legemsvægt på

mindst 20 kg viste, at vægtbaserede doser af darunavir/ritonavir resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig (se pkt. 4.2).

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig

hos 14 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt

på ≥15 kg til < 20 kg viste, at vægtbaseret dosering resulterede i en darunavireksponering,

der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik darunavir/ritonavir

600/100 mg to gange daglig (se pkt. 4.2).

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir en gang daglig

hos 12 ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på

mindst 40 kg viste, at darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig. Derfor kan den samme daglige dosis

anvendes til behandlingserfarne unge i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på mindst

40 kg, der ikke har mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som

har plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se pkt.

4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V.

Farmakokinetikken af darunavir i kombination med ritonavir taget en gang daglig hos

55559_spc.docx

Side 36 af 41

10 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på

mindst 14 kg til < 20 kg viste, at vægtbaserede doser resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig (se pkt. 4.2). Yderligere bekræftede en

farmakokinetisk model og simulering af darunavireksponeringer hos pædiatriske patienter i

alderen 3 til < 18 år de darunavireksponeringer, som blev observeret i de kliniske studier,

og gav mulighed for at fastlægge vægtbaserede doser af darunavir/ritonavir en gang daglig

hos pædiatriske patienter med en legemsvægt på mindst 15 kg, som er enten ART-naive

eller behandlingserfarne uden DRV-RAMs* og med plasma-hiv-1-RNA < 100.000

kopier/ml og CD4+- celletal ≥ 100 x 10

celler /l (se pkt. 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V.

Ældre

En populationsfarmakokinetisk analyse af hiv-inficerede patienter viste, at

farmakokinetikken for darunavir ikke er meget anderledes i aldersgruppen 18-75 år

vurderet hos hiv-inficerede patienter (n=12, alder ≥ 65 år) (se pkt. 4.4). Der foreligger dog

kun begrænsede data om patienter over 65 år.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse viste en lidt højere eksponering for darunavir (16,8

%) hos hiv-inficerede kvinder i forhold til mænd. Forskellen er ikke klinisk relevant.

Nedsat nyrefunktion

Resultater af et massebalancestudie med

C-darunavir med ritonavir viste, at ca. 7,7 % af

den administrerede dosis darunavir udskilles uomdannet i urinen.

Selvom darunavir ikke er blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion, viste en

populationsfarmakokinetisk analyse, at farmakokinetikken for darunavir ikke var

signifikant påvirket hos hiv-inficerede patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl

mellem 30 og 60 ml/min, n=20) (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres og elimineres især i leveren. I et flerdosisstudie med darunavir,

co-administreret med ritonavir, 600/100 mg to gange daglig, blev det vist, at de totale

plasmakoncentrationer af darunavir hos forsøgspersoner med mild (Child-Pugh klasse A,

=8) og moderat (Child-Pugh klasse B, n=8) nedsat leverfunktion var sammenlignelige med

dem, der sås hos raske forsøgspersoner. Dog var koncentrationer af ubundet darunavir

henholdsvis ca. 55 % (Child-Pugh klasse A) og 100 % (Child-Pugh klasse B) højere. Den

kliniske relevans af denne stigning kendes ikke, og darunavir bør derfor anvendes med

forsigtighed. Effekten af svært nedsat leverfunktion på farmakokinetikken for darunavir er

ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Graviditet og post partum

Eksponeringen for total-darunavir og ritonavir efter indtagelse af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig og 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig som

del af et antiretroviralt regime var generelt lavere under graviditet i forhold til post partum.

For ubunden (dvs. aktiv) darunavir var de farmakokinetiske parametre dog i mindre grad

reduceret på grund af en stigning i den ubundne fraktion af darunavir under graviditet i

forhold til post partum.

55559_spc.docx

Side 37 af 41

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og

tredje trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(gennemsnit ± SD)

Andet trimester af

graviditeten

(n=11)

a

Tredje trimester

af graviditeten

(n=11)

Post partum

(6-12 uger)

(n=11)

, ng/ml

4.601 ± 1.125

5.111 ± 1.517

6.499 ± 2.411

, ng.h/ml

38.950 ± 10.010

43.700 ± 16.400

55.300 ± 27.020

, ng/ml

1.980 ± 839,9

2.498 ± 1.193

2.711 ± 2.268

a n=10 for AUC12t.

b Værdier for C

under LLOQ (nedre grænse for kvantificering) udenladt, n=10 som reference.

Farmakokinetik resultater for total-darunavir efter administration af 800/100 mg

darunavir/ritonavir en gang daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og

tredje trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir

(gennemsnit ± SD)

Andet trimester af

graviditeten (n=16)

Tredje trimester

af graviditeten

(n=14)

Post partum

(6-12 uger)

(n=15)

, ng/ml

4.988 ± 1.551

5.138 ± 1.243

7.445 ± 1.674

, ng.h/ml

61.303 ± 16.232

60.439 ± 14.052

94.529 ± 28.572

, ng/ml

1.193 ± 509

1.098 ± 609

1.572 ± 1.108

a n=12 for post partum, n=15 for andet trimester og n=14 for tredje trimester.

Hos kvinder, der fik 600/100 mg darunavir/ritonavir to gange daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

total-darunavir hhv. 28 %, 24 % og 17 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester

af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 19 % og 17

% lavere og 2 % højere i forhold til post partum.

Hos kvinder, der fik 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

total-darunavir hhv. 34 %, 34 % og 32 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester

af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 31 %, 35 %

og 50 % lavere i forhold til post partum.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er blevet udført toksikologiske dyrestudier ved eksponeringer op til kliniske

eksponeringsniveauer med darunavir administreret alene til mus, rotter og hunde og i

kombination med ritonavir til rotter og hunde.

I toksikologistudier med gentagne doser til mus, rotter og hunde var der kun begrænset

virkning af behandling med darunavir. Hos gnavere var de identificerede målorganer det

hæmatopoietiske system, blodkoagulationssystemet, lever og skjoldbruskkirtlen Der blev

observeret et variabelt, men begrænset fald i parametre for røde blodlegemer samt

stigninger i aktiveret, partiel tromboplastintid.

Der blev observeret ændringer i leveren (hepatocellulær hypertrofi, vakuolisering,

forhøjede leverenzymer) og skjoldbruskkirtlen (follikulær hypertrofi). Hos rotter medførte

kombinationen af darunavir og ritonavir en lille stigning i virkning på parametre for røde

blodlegemer, lever og skjoldbruskkirtlen og øget incidens af pankreasfibrose (kun hos

55559_spc.docx

Side 38 af 41

hanrotter) sammenlignet med behandling med darunavir alene. Hos hunde blev der ikke

identificeret noget større toksicitetsfund eller målorganer op til eksponeringer svarende til

klinisk eksponering ved den anbefalede dosis.

I studiet med rotter faldt antallet af corpora lutea og implantationssteder ved

tilstedeværelse af maternel toksicitet. Ellers var der ingen virkninger på parring eller

fertilitet ved darunavirbehandling med op til 1.000 mg/kg/dag og eksponeringsniveauer

under det humane niveau ved den klinisk anbefalede dosis (½ AUC). Op til det samme

dosisniveau var der ingen teratogenicitet med darunavir administreret alene hos rotter og

kaniner og heller ikke hos mus, når de blev behandlet i kombination med ritonavir.

Eksponeringsniveauerne var lavere end ved den anbefalede kliniske dosis i mennesker. I en

vurdering af præ- og postnatal udvikling hos rotter medførte darunavir med og uden

ritonavir en forbigående reduktion i vægtstigning hos afkommet inden fravænning, og

åbning af øjne og ører skete lidt senere end normalt. Darunavir i kombination med

ritonavir medførte et fald i antallet af hvalpe, der udviste forskrækkelsesrespons på dag 15

af diegivningen og en reduceret overlevelse for hvalpene under diegivningsperioden. Disse

virkninger kan være sekundære til hvalpenes eksponering for det aktive stof via mælken

og/eller maternel toksicitet. Ingen funktioner efter fravænning blev påvirket af darunavir

alene eller i kombination med ritonavir. Hos unge rotter, der fik darunavir indtil dag 23-26,

blev der observeret øget mortalitet med krampeanfald hos nogle dyr. Eksponeringen i

plasma, lever og hjerne var betydeligt højere end hos voksne rotter efter sammenlignelige

doser i mg/kg ved en alder på mellem 5 og 11 dage. I en alder på over 23 dage var

eksponeringen sammenlignelig med eksponeringen hos voksne rotter. Det er sandsynligt,

at den øgede eksponering i hvert fald til dels skyldtes, at de lægemiddelmetaboliserende

enzymer ikke er fuldt udviklede hos unge rotter. Der blev ikke konstateret

behandlingsrelateret mortalitet hos unge rotter, der fik en dosis på 1.000 mg/kg darunavir

(enkeltdosis) i en alder på 26 dage eller en dosis på 500 mg/kg (gentagen dosis) i alderen

fra 23 til 50 dage, og eksponeringen og toksicitetsprofilen var sammenlignelige med dem,

der blev observeret hos voksne rotter.

På grund af usikkerheden omkring udviklingshastigheden af den humane blod-hjerne-

barriere og leverenzymer bør darunavir plus lavdosis ritonavir ikke bruges til pædiatriske

patienter under 3 år.

Darunavir er blevet vurderet for karcinogent potentiale ved oral tvangsfodring af mus og

rotter i op til 104 uger. Daglige doser på 150, 450 og 1.000 mg/kg blev administreret til

mus, og doser på 50, 150 og 500 mg/kg blev administreret til rotter. Dosisrelaterede

stigninger i incidensen af hepatocellulære adenomer og karcinomer blev observeret hos

både hanner og hunner af begge arter. Follikelcelleadenomer i skjoldbruskkirtlen blev

observeret hos hanrotter. Administration af darunavir forårsagede ikke en statistisk

signifikant stigning i incidensen af andre benigne eller maligne neoplasmer hos mus eller

rotter. De observerede hepatocellulære tumorer og tumorer i skjoldbruskkirtlen hos

gnavere anses for at være af begrænset relevans for mennesker. Gentagen administration af

darunavir til rotter forårsagede induktion af mikrosomale enzymer i leveren og øgede

eliminationen af skjoldbruskkirtelhormoner, som prædisponerer rotter, men ikke

mennesker, for neoplasmer i skjoldbruskkirtlen. Ved de højeste af de testede doser var den

systemiske eksponering (baseret på AUC) for darunavir mellem 0,4- og 0,7 gange (mus)

og 0,7- og 1 gang (rotter), sammenlignet med den, der blev observeret hos mennesker ved

de anbefalede terapeutiske doser.

55559_spc.docx

Side 39 af 41

Efter 2 års administration af darunavir ved en eksponering på niveau med eller under den

humane eksponering blev der observeret nyreændringer hos mus (nefrose) og rotter

(kronisk progressiv nefropati).

Darunavir var ikke mutagent eller genotoksisk i et sæt in vitro- og in vivo-analyser,

herunder bakteriel revers mutation (Ames), kromosomafvigelse i humane lymfocytter og

in vivo mikronukleustest hos mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Kolloid vandfrit silica

Crospovidon

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol – delvist hydrolyseret

Titandioxid (E171)

Magrogol 2250

Talcum

Jernoxid gul (E172)

Jernoxid rød (E172)

Jernoxid sort (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium-aluminium (PVC/Alum/OPA) blisterpakning

Pakningsstørrelser: 20, 20×1, 60, 60×1, 200, 200×1, 240 og 240×1 stk.

Transparent PVC/ACLAR/PVC – aluminiumblisterpakning

Pakningsstørrelser: 20, 20×1, 60, 60×1, 200, 200×1, 240 og 240×1 stk.

Transparent PVC/ACLAR/PVdC/PVC – aluminiumblisterpakning

Pakningsstørrelser: 20, 20×1, 60, 60×1, 200, 200×1, 240 og 240×1 stk.

Hvid HDPE-beholder med børnesikret låg og tørremiddel

Pakningsstørrelser: 60, 180 (60×3) og 200 stk.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

55559_spc.docx

Side 40 af 41

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55559

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. december 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. august 2017

55559_spc.docx

Side 41 af 41

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

17-7-2018

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan Hydrochlorothiazide Tablets

Teva Pharmaceuticals USA today confirmed a voluntary recall to the consumer / user level of 29 lots of single and 51 lots of combination valsartan medicines distributed under the Actavis label in the U.S. due to the detection of trace amounts of an unexpected impurity found in an active pharmaceutical ingredient (API) manufactured by Zhejiang Huahai Pharmaceutical. The impurity detected in the API is N- nitrosodimethylamine (NDMA), which is a substance that occurs naturally in certain foods, drinking wat...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

16-7-2018

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

Major Pharmaceuticals Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan Due to The Potential Presence of a Probable Carcinogen (NDMA)

As a precautionary measure, the distribution firm, Major Pharmaceuticals, is issuing a nationwide voluntary recall of all lots within expiry of Valsartan which were supplied by Teva Pharmaceuticals and labeled as Major Pharmaceuticals.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

2-10-2018

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Teva B.V.)

Lamivudine Teva Pharma B.V. (Active substance: Lamivudine) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6476 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Cinqaero (Teva B.V.)

Cinqaero (Teva B.V.)

Cinqaero (Active substance: reslizumab) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6218 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3912T/18

Europe -DG Health and Food Safety

1-8-2018

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Teva B.V.)

Temozolomide Teva (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5214 of Wed, 01 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-7-2018

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Teva B.V.)

Rasagiline ratiopharm (Active substance: rasagiline) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5108 of Mon, 30 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

PREZISTA (Janssen-Cilag International NV)

PREZISTA (Janssen-Cilag International NV)

PREZISTA (Active substance: darunavir) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4471 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/707/WS/1312

Europe -DG Health and Food Safety

10-7-2018

Symtuza (Janssen-Cilag International NV)

Symtuza (Janssen-Cilag International NV)

Symtuza (Active substance: darunavir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4466 of Tue, 10 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4391/WS/1312

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Rezolsta (Janssen-Cilag International NV)

Rezolsta (Janssen-Cilag International NV)

Rezolsta (Active substance: Darunavir/Cobicistat) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018) 4239 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2819/WS/1312

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Darunavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Darunavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Darunavir Mylan (Active substance: darunavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3339 of Mon, 28 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Teva B.V.)

Ovaleap (Active substance: Follitropin alfa) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3154 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2608/R/23

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Teva B.V.)

Effentora (Active substance: fentanyl citrate) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3013 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/1369/201704

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Teva B.V.)

Pramipexole Teva (Active substance: pramipexole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2775 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Teva B.V.)

Trisenox (Active substance: Arsenic trioxide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2778 of Thu, 03 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety