Darunavir "Sandoz"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Darunavir "Sandoz" 75 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 75 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Darunavir "Sandoz" 75 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 57084
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

17. marts 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Darunavir "Sandoz", filmovertrukne tabletter 75 mg og 600 mg

0.

D.SP.NR.

30098

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Darunavir "Sandoz"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Darunavir "Sandoz" 75 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg darunavir.

Darunavir "Sandoz" 600 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg darunavir.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på: Hver filmovertrukket tablet

indeholder 2,592 mg sunset yellow FCF (E110).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Darunavir "Sandoz" 75 mg filmovertrukne tabletter

Hvid, aflang filmovertrukket tablet præget med “75” på den ene side og glat på den anden

side.

Størrelse: ca. 8,6 mm x 4,6 mm.

Darunavir "Sandoz" 600 mg filmovertrukne tabletter

Orange, oval filmovertrukket tablet præget med “600” på den ene side og glat på den

anden side.

Størrelse: ca. 20,1 mm x 10,1 mm.

57084_spc.docx

Side 1 af 41

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Darunavir "Sandoz", administreret sammen med lavdosis ritonavir, er i kombination med

andre antiretrovirale lægemidler indiceret til behandling af patienter med human

immundefektvirus (hiv-1)-infektion.

Darunavir "Sandoz" tabletter kan anvendes til at sammensætte passende behandlingsregimer

(se pkt. 4.2):

til behandling af hiv-1-infektion hos voksne patienter, som tidligere har været i

antiretroviral behandling (ART-erfarne), inklusive patienter, der tidligere har fået

omfattende præmedicinering

til behandling af hiv-1-infektion hos pædiatriske patienter fra 3 år med en legemsvægt på

mindst 15 kg.

I forbindelse med beslutningen om at påbegynde behandling med Darunavir "Sandoz",

administreret sammen med lavdosis ritonavir, skal den enkelte patients behandlingsanamnese

og de mutationsmønstre, der er forbundet med forskellige lægemidler, overvejes nøje.

Genotype- og fænotypebestemmelse (hvor det er muligt) og behandlingsanamnese skal være

vejledende for brugen af Darunavir "Sandoz".

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal påbegyndes af en læge, der har erfaring med håndtering af hiv-infektion.

Efter indledning af behandling med Darunavir "Sandoz" skal patienterne rådgives om ikke at

ændre doseringen eller lægemiddelformen eller stoppe med behandlingen undtagen efter

aftale med lægen.

Dosering

Darunavir "Sandoz" skal altid gives oralt med lavdosis ritonavir som en farmakokinetisk

forstærker og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler. Produktresuméet for

ritonavir skal derfor læses, inden behandling med Darunavir "Sandoz" påbegyndes.

ART-erfarne voksne patienter

Den anbefalede dosis er 600 mg to gange daglig sammen med ritonavir 100 mg to gange

daglig i forbindelse med et måltid. Darunavir "Sandoz" 75 mg tabletter kan anvendes til at

sammensætte regimet med 600 mg to gange daglig.

Det anbefales udelukkende at anvende 75 mg og 150 mg tabletter til at opnå den anbefalede

dosis Darunavir "Sandoz" til voksne, når der foreligger risiko for overfølsomhed over for

specifikke farvestoffer eller ved besvær med at synke tabletterne på 300 mg eller 600 mg.

En dosis på 800 mg en gang daglig med cobicistat 150 mg en gang daglig eller ritonavir 100

mg daglig i forbindelse med et måltid kan gives til patienter, der tidligere har været

eksponeret for antiretrovirale lægemidler, men uden mutationer, der associeres med

darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som har plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og

CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se produktresuméet for darunavir 400 mg og 800 mg

tabletter).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

57084_spc.docx

Side 2 af 41

ART-naive voksne patienter

Se doseringsanbefalingerne til ART-naive patienter i produktresuméet for darunavir 400 mg

og 800 mg tabletter.

ART-naive pædiatriske patienter (3 til 17 år og legemsvægt mindst 15 kg)

Den vægtbaserede dosis af Darunavir "Sandoz" og ritonavir til pædiatriske patienter fremgår

af tabellen nedenfor.

Anbefalet dosis af darunavir tabletter og ritonavir

a

til behandlingsnaive

pædiatriske patienter (3 til 17 år)

Legemsvægt (kg)

Dosis (en gang daglig i forbindelse med et måltid)

≥ 15 kg til < 30 kg

600 mg darunavir/100 mg ritonavir en gang daglig

≥ 30 kg til < 40 kg

675 mg darunavir/100 mg ritonavir en gang daglig

≥ 40 kg

800 mg darunavir/100 mg ritonavir en gang daglig

ritonavir oral opløsning: 80 mg/ml

ART-erfarne pædiatriske patienter (3 til 17 år og legemsvægt mindst 15 kg)

Det anbefales sædvanligvis at tage Darunavir "Sandoz" to gange daglig med ritonavir i

forbindelse med et måltid.

Et dosisregime med Darunavir "Sandoz" taget med ritonavir en gang daglig i forbindelse

med et måltid kan anvendes til patienter, der tidligere har været eksponeret for

antiretrovirale lægemidler, men uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-

RAMs)*, og som har plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x

celler/l.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Den vægtbaserede dosis af Darunavir "Sandoz" og ritonavir til pædiatriske patienter

fremgår af tabellen nedenfor. Den anbefalede dosis af Darunavir "Sandoz" sammen med

lavdosis ritonavir bør ikke overstige den anbefalede dosis til voksne (600/100 mg to gange

daglig eller 800/100 mg en gang daglig).

Anbefalet dosis af darunavir tabletter og ritonavir

a

til ART-erfarne pædiatriske

patienter (3 til 17 år)

Legemsvægt (kg)

Dosis (en gang daglig i forbindelse

med et måltid)

Dosis (to gange daglig i

forbindelse med et måltid)

≥ 15 kg–< 30 kg

600 mg darunavir/100 mg ritonavir

en gang daglig

375 mg darunavir/50 mg

ritonavir to gange daglig

≥ 30 kg–< 40 kg

675 mg darunavir/100 mg ritonavir

en gang daglig

450 mg darunavir/60 mg

ritonavir to gange daglig

≥ 40 kg

800 mg darunavir/100 mg ritonavir

en gang daglig

600 mg darunavir/100 mg

ritonavir to gange daglig

med ritonavir oral opløsning: 80 mg/ml

57084_spc.docx

Side 3 af 41

Bestemmelse af hiv-genotype anbefales hos ART-erfarne pædiatriske patienter. Hvis

hivgenotypebestemmelse ikke er gennemførlig, anbefales dosisregimet med Darunavir

"Sandoz"/ritonavir en gang daglig til hiv-proteasehæmmer-naive pædiatriske patienter, og

regimet med to daglige doseringer til hiv-proteasehæmmer-erfarne patienter.

Det kan være hensigtsmæssigt udelukkende at bruge 75 mg og 150 mg tabletter til

opnåelse af den anbefalede Darunavir "Sandoz"-dosis, når der er sandsynlighed for

overfølsomhed over for særlige farvestoffer.

Rådgivning om glemte doser

Hvis en dosis Darunavir "Sandoz" og/eller ritonavir glemmes i op til 6 timer efter det

tidspunkt, hvor den sædvanligvis tages, skal patienterne informeres om snarest muligt at

tage den ordinerede dosis Darunavir "Sandoz" og ritonavir sammen med et måltid. Hvis

det blev opdaget senere end 6 timer efter det sædvanlige tidspunkt for indtagelse af en

dosis, skal den glemte dosis springes over, og patienten skal fortsætte efter den sædvanlige

behandlingsplan.

Nedenstående vejledning er baseret på halveringstiden for darunavir i tilstedeværelse af

ritonavir på 15 timer og på et anbefalet dosisinterval på ca. 12 timer.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger kun begrænsede oplysninger om denne population, og Darunavir "Sandoz"

skal derfor anvendes med forsigtighed til denne aldersgruppe (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres i leveren. Dosisjustering anbefales ikke til patienter med mild

(Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion. Dog skal

Darunavir "Sandoz" anvendes med forsigtighed til disse patienter. Der foreligger ingen

farmakokinetiske data for patienter med svært nedsat leverfunktion. En alvorlig

leverfunktionsnedsættelse kan medføre et øget niveau af darunavir og en forværring af

stoffets sikkerhedsprofil. Darunavir "Sandoz" må derfor ikke anvendes til patienter med

svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og

5.2).

Pædiatriske patienter

Darunavir "Sandoz"/ritonavir bør ikke anvendes til børn med en legemsvægt under 15 kg,

da dosis til denne population ikke er påvist hos tilstrækkeligt mange patienter (se pkt. 5.1).

Darunavir "Sandoz"/ritonavir bør ikke anvendes til børn under 3 år af sikkerhedsmæssige

grunde (se pkt. 4.4 og 5.3).

Behandlingsnaive unge i alderen 12 til 17 år med en legemsvægt på mindst 40 kg, der fik

Darunavir "Sandoz" 800 mg en gang daglig, fik bestemt eksponeringen for darunavir, som

lå inden for det terapeutiske område som påvist hos voksne, der fik samme dosis. Eftersom

darunavir en gang daglig også er registreret til anvendelse hos behandlingserfarne unge,

der ikke har mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som har

plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l, er

57084_spc.docx

Side 4 af 41

Darunavir "Sandoz" en gang daglig også indiceret til behandlingserfarne børn i alderen 3

til 17 år, der vejer mindst 15 kg.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Graviditet og post partum

Dosisjustering af darunavir/ritonavir er ikke nødvendig under graviditet og post partum.

Darunavir "Sandoz" bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den

mulige risiko (se pkt. 4.4, 4.6 og 5.2).

Administration

Patienterne bør vejledes i at tage Darunavir "Sandoz" sammen med lavdosis ritonavir inden

for 30 minutter efter indtagelse af et måltid. Måltidets sammensætning påvirker ikke

eksponeringen for darunavir (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1. Patienter med svært (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion.

Kombination af rifampicin og Darunavir "Sandoz" med lavdosis ritonavir (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af kombinationsproduktet lopinavir/ritonavir (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af naturlægemidler, der indeholder perikon (Hypericum

perforatum) (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af Darunavir "Sandoz", med lavdosis ritonavir, og aktive stoffer,

der er meget afhængige af CYP3A for eliminering, og for hvilke forhøjede

plasmakoncentrationer er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser. Disse

aktive stoffer omfatter f.eks.:

alfuzosin (alpha 1 adrenoreceptor-antagonist)

amiodaron, bepridil, dronedaron, quinidin, ranolazin, systemisk lidocain

(antiarytmika/midler mod angina pectoris)

astemizol, terfenadin (antihistaminer)

colchicin ved anvendelse til patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion (midler

mod arthritis urica) (se pkt. 4.5)

sekalealkaloider (f.eks. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

cisaprid (gastrointestinale motilitetsstimulerende midler)

pimozid, quetiapin, sertindol (antipsykotika) (se pkt. 4.5)

triazolam, midazolam administreret oralt (sedativa/hypnotika) (om forsigtighed ved

parenteral administration af midazolam, se pkt. 4.5)

sildenafil - ved behandling af pulmonal arteriel hypertension, avanafil (PDE-5-

hæmmere)

simvastatin og lovastatin (HMG-CoA-reduktasehæmmere) (se pkt. 4.5)

ticagrelor (trombocythæmmende midler) (se pkt. 4.5)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

57084_spc.docx

Side 5 af 41

Regelmæssig kontrol af virologisk respons anbefales. Ved manglende eller tab af

virologisk respons bør patienten testes for resistens.

Darunavir "Sandoz" bør kun anvendes i kombination med lavdosis ritonavir som en

farmakokinetisk forstærker (se pkt. 5.2).

Forhøjelse af dosis af ritonavir i forhold til den anbefalede dosis i pkt. 4.2 påvirkede ikke

koncentrationen af darunavir i signifikant grad og anbefales ikke.

Darunavir bindes hovedsageligt til surt α

-glykoprotein. Denne proteinbinding er

koncentrationsafhængig, hvilket indicerer, at bindingskapaciteten mættes. Derfor kan

fortrængning af lægemidler, der i udstrakt grad bindes til surt α

-glykoprotein, ikke

udelukkes (se pkt. 4.5).

ART-erfarne patienter – dosering en gang daglig

Darunavir "Sandoz" anvendt i kombination med cobicistat eller lavdosis ritonavir en gang

daglig til ART-erfarne patienter bør ikke anvendes til patienter med en eller flere

mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1-RNA ≥ 100.000

kopier/ml eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2). Kombinationer med andre

optimerede baggrundsregimer (OBR'er) end ≥ 2 NRTI’er er ikke undersøgt hos denne

population. Der foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-subtyper end

subtype B (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population

Darunavir "Sandoz" anbefales ikke til brug til pædiatriske patienter under 3 år eller med en

legemsvægt under 15 kg (se pkt. 4.2 og 5.3).

Graviditet

Darunavir "Sandoz" bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den

mulige risiko. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af gravide kvinder, som

kræver samtidig medicinsk behandling, der kan medføre en yderligere nedsat eksponering

for darunavir (se pkt. 4.5 og 5.2).

Ældre

Da der kun foreligger begrænsede oplysninger om brug af Darunavir "Sandoz" til patienter

over 65 år, skal der udvises forsigtighed ved administration af Darunavir "Sandoz" til

ældre patienter, for hvilke der skal tages højde for den højere forekomst af nedsat

leverfunktion, samtidige sygdomme og andre behandlinger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Alvorlige hudreaktioner

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=3.063) rapporteredes alvorlige hudreaktioner,

som kunne være ledsaget af feber og/eller forhøjede aminotransferaser, hos 0,4 % af

patienterne.

DRESS (hududslæt med eosinofili og systemiske symptomer) og Stevens-Johnsons

syndrom er rapporteret i sjældne tilfælde (< 0,1 %), og efter markedsføringen er toksisk

epidermal nekrolyse og akut generaliseret eksantematøs pustulose blevet rapporteret. Ved

symptomer på alvorlige hudreaktioner skal Darunavir "Sandoz"/ritonavir straks seponeres.

Disse reaktioner kan omfatte, men er ikke begrænset til, alvorligt udslæt eller udslæt

ledsaget af feber, almen utilpashed, træthed, muskel- eller ledsmerter, blæredannelse,

mundsår, konjunktivitis, hepatitis og/eller eosinofili.

57084_spc.docx

Side 6 af 41

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der blev behandlet med

darunavir+raltegravir, end hos patienter, der fik darunavir uden raltegravir eller raltegravir

uden darunavir (se pkt. 4.8).

Darunavir indeholder en sulfonamid-del. Darunavir "Sandoz" skal anvendes med

forsigtighed hos patienter med kendt sulfonamidallergi.

Hepatotoksicitet

Lægemiddelinduceret hepatitis (f.eks. akut hepatitis, cytolytisk hepatitis) er blevet

rapporteret efter anvendelse af darunavir. Under det kliniske udviklingsprogram (N=3.063)

rapporteredes hepatitis hos 0,5 % af patienterne, der fik antiretroviral kombinations-

behandling med darunavir/ritonavir.

Patienter med eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis B eller C, har

en øget risiko for at få leverfunktionsanomalier, hvilket kan omfatte alvorlige og potentielt

dødelige leverbivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C

henvises der til den relevante produktinformation for disse lægemidler.

Relevante laboratorieundersøgelser bør udføres før indledning af behandling med

Darunavir "Sandoz"/ritonavir, og patienterne bør monitoreres under behandlingen.

Monitorering for forhøjet ASAT/ALAT bør overvejes hos patienter med underliggende

kronisk hepatitis eller cirrose eller hos patienter, som havde forhøjede aminotransferaser

før behandlingen – specielt i de første mange måneders behandling med Darunavir

"Sandoz"/ritonavir.

Ved nye tilfælde eller forværring af leverdysfunktion (med klinisk signifikant forhøjelse af

leverenzymer og/eller symptomer såsom træthed, anoreksi, kvalme, gulsot, mørkfarvning

af urin, ømhed over leveren, hepatomegali) hos patienter, der anvender Darunavir

"Sandoz"/ritonavir, bør det overvejes omgående at seponere behandlingen eller indstille

den midlertidigt.

Patienter med co-eksisterende tilstande

Nedsat leverfunktion

Sikkerheden og virkningen af Darunavir "Sandoz" er ikke blevet fastslået hos patienter

med alvorlige, underliggende leversygdomme, og Darunavir "Sandoz" er derfor

kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion.

På grund af en stigning i plasmakoncentrationen af ubundet darunavir bør Darunavir

"Sandoz" anvendes med forsigtighed hos patienter med let eller moderat nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der gælder ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for patienter med nedsat

nyrefunktion. Da darunavir og ritonavir i høj grad binder sig til plasmaproteiner, er det

usandsynligt, at disse lægemidler vil blive fjernet i signifikant grad ved hæmodialyse eller

peritonealdialyse. Derfor er der ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for

disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

57084_spc.docx

Side 7 af 41

Patienter med hæmofili

Der har været rapporter om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og

hæmartrose hos patienter med type A- og B-hæmofili, der behandles med PI (protease-

hæmmere). Hos nogle patienter blev der givet supplerende faktor VIII. I mere end

halvdelen af de rapporterede tilfælde fortsatte behandlingen med PI eller blev genoptaget,

hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng har været foreslået, selvom

virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Patienter med hæmofili skal derfor oplyses om

muligheden for øget blødningstendens.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk

indiceret.

Osteonekrose

Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (herunder kortikosteroidbehandling,

alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, højt BMI), er der rapporteret tilfælde af

osteonekrose, især hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig

eksponering for antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterne skal rådes til

at søge lægelig rådgivning, hvis de oplever ømhed og smerter i led, stivhed i led eller

bevægelsesbesvær.

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse

af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk

reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske patogener, som kan forårsage

alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk

observeret inden for de første uger eller måneder efter påbegyndelse af CART. Relevante

eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale

mykobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af Pneumocystis jirovecii (tidligere

kendt som Pneumocystis carinii). Et hvilket som helst inflammatorisk symptom skal

vurderes, og behandling påbegyndes ved behov. Derudover er der observeret reaktivering

af herpes simplex og herpes zoster i kliniske studie med darunavir med lavdosis ritonavir.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom) er også rapporteret at forekomme i

forbindelse med immunreaktivering. Tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange

måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.8).

Interaktioner med lægemidler

Adskillige af interaktionsstudierne er blevet udført med darunavir ved lavere doser end

anbefalet. Effekten på co-administreret medicin er derfor muligvis undervurderet, og

klinisk sikkerhedsmonitorering kan være indiceret. For fuldstændig information om

interaktioner med anden medicin, se pkt. 4.5.

Efavirenz i kombination med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig kan medføre

suboptimal darunavir C

. Hvis efavirenz skal anvendes i kombination med

57084_spc.docx

Side 8 af 41

darunavir/ritonavir, bør der anvendes et regime med darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange daglig. Se produktresuméet for darunavir 150 mg, 300 mg eller 600 mg tabletter (se

pkt. 4.5).

Darunavir "Sandoz" 600 mg filmovertrukne tabletter indeholder sunset yellow FCF

(E110). Kan medføre allergiske reaktioner.

Der er indberettet livstruende og letale lægemiddelinteraktioner hos patienter, der blev

behandlet med colchicin og stærke CYP3A- og P-glykoprotein (P-gp)-hæmmere (se pkt.

4.3 og 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Darunavir og ritonavir er hæmmere af CYP3A, CYP2D6 og P-gp. Co-administration af

darunavir og ritonavir med lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A og/eller CYP2D6

eller transporteres af Pgp, kan forårsage øget systemisk eksponering for sådanne

lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge både den terapeutiske virkning og bivirkninger.

Darunavir, co-administreret med lavdosis ritonavir, må ikke kombineres med lægemidler,

der er meget afhængige af CYP3A i forbindelse med clearance, og for hvilke øget

systemisk eksponering er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser (snævert

terapeutisk indeks) (se pkt. 4.3).

Den samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir medførte en ca. 14-fold

stigning i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral

enkeltdosis darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig.

Derfor bør Darunavir "Sandoz" kun anvendes i kombination med lavdosis ritonavir som en

farmakokinetisk forstærker (se pkt. 4.4 og 5.2).

Et klinisk studie, hvor der anvendtes flere forskellige lægemidler, der metaboliseres af

cytochrom CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, viste en stigning i CYP2C9- og CYP2C19-

aktiviteten og en hæmning af CYP2D6-aktiviteten ved tilstedeværelse af

darunavir/ritonavir. Dette kan skyldes tilstedeværelsen af lavdosis ritonavir. Co-

administration af darunavir og ritonavir og lægemidler, som primært metaboliseres af

CYP2D6 (såsom flecainid, propafenon, metoprolol), kan resultere i en øget

plasmakoncentration af disse lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge deres terapeutiske

effekt og bivirkninger. Co-administration af darunavir og ritonavir og lægemidler, som

primært metaboliseres af CYP2C9 (såsom warfarin) og CYP2C19 (såsom methadon) kan

resultere i nedsat systemisk eksponering af disse lægemidler, hvilket kan nedsætte eller

forkorte deres terapeutiske effekt.

Selvom effekten på CYP2C8 kun er blevet undersøgt in vitro, kan co-administration af

darunavir og ritonavir og lægemidler, som primært metaboliseres af CYP2C8 (såsom

paclitaxel, rosiglitazon, repaglinid), resultere i nedsat systemisk eksponering af disse

lægemidler, hvilken kan nedsætte eller forkorte deres terapeutiske effekt.

Lægemidler, der påvirker eksponeringen for darunavir/ritonavir

Darunavir og ritonavir metaboliseres via CYP3A. Lægemidler, der inducerer CYP3A-

aktivitet, ville forventes at øge clearance af darunavir og ritonavir, hvilket medfører en

lavere plasmakoncentration af darunavir og ritonavir (f.eks. rifampicin, perikon, lopinavir).

57084_spc.docx

Side 9 af 41

Co-administration af darunavir og ritonavir og andre lægemidler, der hæmmer CYP3A,

kan nedsætte clearance af darunavir og ritonavir og kan medføre øgede

plasmakoncentrationer af darunavir og ritonavir (f.eks. indinavir, systemiske azoler som

ketoconazol og clotrimazol). Disse interaktioner er beskrevet i interaktionstabellen neden

for.

Interaktionstabel

Interaktioner mellem darunavir/ritonavir og antiretrovirale og non-antiretrovirale

lægemidler er opført i tabellen nedenfor (ikke fastsat (not determined) som ”ND”).

Retningen af pilen ud for hver farmakokinetisk parameter er baseret på 90 %

konfidensintervallet for den geometriske middelværdi værende inden for (↔), under (↓)

eller over (↑) 80-125 % intervallet.

Adskillige af interaktionsstudierne (markeret med

i tabellen nedenfor) er gennemført med

doser af darunavir, der er lavere end den anbefalede dosis, eller med et andet

doseringsregime (se pkt. 4.2). Virkningen på co-administrerede lægemidler kan således

være undervurderet, og klinisk monitorering af sikkerhed kan være indiceret.

INTERAKTIONER OG DOSISANBEFALINGER MED ANDRE LÆGEMIDLER

Lægemidler efter

terapeutisk område

Interaktioner

Geometrisk middelændring (%)

Anbefalinger vedrørende

co-administration

ANTIRETROVIRALE MIDLER MOD HIV

Integrasehæmmere

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 32%

dolutegravir C

dolutegravir C

↓ 11%

darunavir ↔*

*Ved brug af historiske farmakokinetiske

data på tværs af studier

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med lavdosis ritonavir og dolutegravir

kan bruges uden dosisjustering.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir

Cmin

elvitegravir C

darunavir AUC ↔

darunavir

Cmin

darunavir C

Når Darunavir "Sandoz" co-

administreret med lavdosis ritonavir

(600/100 mg to gange daglig) anvendes

i kombination med elvitegravir, skal

elvitegravirdosis være 150 mg en gang

om dagen.

Farmakokinetik og dosisanbefalinger

for andre doser af darunavir eller med

elvitegravir/cobicistat er ikke blevet

fastlagt. Derfor anbefales co-

administration af Darunavir "Sandoz"

med lavdosis ritonavir i andre doser

end 600/100 mg to gange daglig og

elvitegravir ikke. Co-administration af

Darunavir "Sandoz" med lavdosis

ritonavir og elvitegravir ved

tilstedeværelse af cobicistat frarådes.

Raltegravir

Nogle kliniske studier tyder på, at

raltegravir kan forårsage et beskedent

fald i darunavirs plasmakoncentration.

Aktuelt synes raltegravirs påvirkning

af darunavirs plasmakoncentration ikke

at være klinisk relevant. Darunavir

"Sandoz" kan administreres sammen

med lavdosis ritonavir og raltegravir

uden dosisjusteringer.

Nukleosid-revers–transkriptase-hæmmere (NRTI'er)

57084_spc.docx

Side 10 af 41

Didanosin

400 mg x 1

didanosin AUC ↓ 9%

didanosin

Cmin

didanosin C

↓ 16%

darunavir AUC ↔

darunavir

Cmin

darunavir C

Darunavir "Sandoz" kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir og

didanosin uden dosisjusteringer.

Didanosin skal administreres på tom

mave, således at det bliver

administreret 1 time før eller 2 timer

efter Darunavir "Sandoz"/ritonavir,

taget sammen med føde.

Tenofovir disoproxil

fumarat

300 mg x 1

tenofovir AUC ↑ 22%

tenofovir

Cmin

↑ 37%

tenofovir C

↑ 24%

darunavir AUC ↑ 21%

#darunavir

Cmin

↑ 24%

# darunavir C

↑ 16%

(↑ tenofovir fra effekten på MDR-1

transport i de renale tubuli)

Monitorering af nyrefunktionen kan

være indiceret, når Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med lavdosis

ritonavir gives i kombination med

tenofovir, især hos patienter med

underliggende systemisk eller renal

sygdom eller hos patienter, der tager

nefrotoksiske midler.

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Ikke undersøgt. På baggrund af de

forskellige eliminationsveje for de andre

NRTI, zidovudin, emtricitabin, stavudin,

lamivudin, der primært udskilles via

nyrerne, og abacavir, som ikke

metaboliseres via CYP, forventes der

ikke nogen lægemiddelinteraktioner for

disse lægemidler og Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med lavdosis

ritonavir.

Darunavir "Sandoz" kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir og

disse NRTI’er uden

Non-nukleosid-revers-transkriptase-hæmmere (NNRTI'er)

Efavirenz

600 mg x 1

efavirenz AUC ↑ 21%

efavirenz

Cmin

↑ 17%

efavirenz C

↑ 15%

darunavir

AUC ↓ 13%

darunavir Cmin

darunavir

(↑ efavirenz fra CYP3A-hæmning)

(↓ darunavir fra CYP3A-induktion)

Klinisk monitorering for

centralnervesystemstoksicitet i

forbindelse med øget eksponering for

efavirenz kan være indiceret, når

Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir gives i

kombination med efavirenz.

Efavirenz i kombination med

Darunavir "Sandoz"/ritonavir 800/100

mg x 1 kan medføre suboptimal

darunavir C

Hvis efavirenz skal anvendes i

kombination med Darunavir

"Sandoz"/ritonavir, bør der anvendes et

regime med Darunavir

"Sandoz"/ritonavir 600/100 mg x 2 (se

pkt. 4.4).

Etravirin

100 mg x 2

etravirin AUC ↓ 37%

etravirin

Cmin

↓ 49%

etravirin C

↓ 32%

darunavir AUC ↑ 15%

darunavir

Cmin

darunavir C

Darunavir "Sandoz" kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir og

etravirin 200 mg x 2 uden

dosisjusteringer.

Nevirapin

200 mg x 2

nevirapin AUC ↑ 27%

nevirapin

Cmin

↑ 47%

nevirapin C

↑ 18%

Darunavir "Sandoz" kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir og

nevirapin uden dosisjusteringer.

57084_spc.docx

Side 11 af 41

darunavir:

koncentrationerne var i

overensstemmelse med historiske data.

(↑ nevirapin fra CYP3A-hæmning)

Rilpivirin

150 mg x 1

rilpivirin AUC ↑ 130%

rilpivirin

Cmin

↑ 178%

rilpivirin C

↑ 79%

darunavir AUC ↔

darunavir

Cmin

↓ 11%

darunavir C

Darunavir "Sandoz" kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir og

rilpivirin uden dosisjusteringer.

Proteasehæmmere (PI) –uden yderligere co-administration af lavdosis ritonavir

Atazanavir

300 mg x 1

atazanavir AUC ↔

atazanavir

Cmin

↑ 52%

atazanavir C

↓ 11%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin

darunavir

Atazanavir: Sammenligning af

atazanavir/ritonavir 300/100 mg x 1 vs

atazanavir 300 mg x 1 i kombination med

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2.

Darunavir: Sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2 vs

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2 i

kombination med atazanavir 300 mg x 1.

Darunavir "Sandoz" kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir og

atazanavir uden dosisjusteringer.

Indinavir

800 mg x 2

indinavir AUC ↑ 23%

indinavir

Cmin

↑ 125%

indinavir C

darunavir AUC ↑ 24%

darunavir Cmin

↑ 44%

darunavir

↑ 11%

Indinavir: sammenligning af

indinavir/ritonavir 800/100 mg x 2 vs

indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg x 2. Darunavir:

sammenligning af darunavir/ritonavir

400/100 mg x 2 vs darunavir/ritonavir

400/100 mg i kombination med indinavir

800 mg x 2.

Ved kombination af indinavir og

Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan

dosisjustering af indinavir fra 800 mg x

2 til 600 mg x 2 være nødvendig pga.

intolerans.

Saquinavir

1,000 mg x 2

darunavir

AUC ↓ 26%

darunavir Cmin

↓ 42%

darunavir

↓ 17%

saquinavir AUC ↓ 6%

saquinavir

Cmin

↓ 18%

saquinavir

↓ 6%

Saquinavir: sammenligning af

saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg x 2 vs

saquinavir/darunavir/ritonavir

1.000/400/100 mg x 2.

Darunavir: sammenligning af

darunavir/ritonavir 400/100 mg x 2 vs

Det anbefales ikke at kombinere

saquinavir med Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med lavdosis

ritonavir.

57084_spc.docx

Side 12 af 41

darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med saquinavir 1.000 mg x

Proteasehæmmere (PI) - med co-administration af lavdosis ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg x 2

Lopinavir/ritonavir

533/133.3 mg x 2

lopinavir AUC ↑ 9%

lopinavir

Cmin

↑ 23%

lopinavir C

↓ 2%

darunavir

AUC ↓ 38%

darunavir

Cmin

↓ 51%

darunavir

↓ 21%

lopinavir AUC ↔

lopinavir

Cmin

↑ 13%

lopinavir C

↑ 11%

darunavir AUC ↓ 41%

darunavir

Cmin

↓ 55%

darunavir C

↓ 21%

baseret på ikke-dosisnormaliserede

værdier

På grund af et fald i eksponering

(AUC) af darunavir med 40 % er de

rette doser af kombinationen ikke

blevet fastlagt. Derfor er samtidig brug

af kombinationsproduktet

lopinavir/ritonavir og Darunavir

"Sandoz" administreret sammen med

lavdosis ritonavir kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

CCR5-HÆMMER

Maraviroc

150 mg x 2

maraviroc AUC ↑ 305%

maraviroc

Cmin

maraviroc

↑ 129%

darunavir, ritonavir-koncentrationer er i

overensstemmelse med de historiske

data.

Maraviroc-dosis skal være 150 mg x 2,

når det administreres sammen med

Darunavir "Sandoz" og lavdosis

ritonavir.

ANÆSTETIKA

Alfentanil

Ikke undersøgt. Alfentanil metaboliseres

via CYP3A og kan dermed hæmmes af

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med lavdosis ritonavir.

Samtidig brug med boostet Darunavir

"Sandoz" og lavdosis ritonavir kan

nødvendiggøre nedsættelse af

alfentanildosis og kræver monitorering

for risici i forbindelse med forlænget

eller forsinket respirationsdepression.

MIDLER MOD ANGINA PECTORIS/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flecainid

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Lidocaine (systemisk)

Quinidin

Ranolazin

Ikke undersøgt. Darunavir "Sandoz"

forventes at øge plasmakoncentrationen

af disse antiarytmika.

(CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, og om

muligt anbefales monitorering af

terapeutisk koncentration for disse

antiarytmika ved co-administration

med Darunavir "Sandoz" med lavdosis

ritonavir.

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med lavdosis ritonavir og amiodaron,

bepridil, dronedaron, systemisk

lidocain, quinidin eller ranolazin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Digoxin

0,4 mg enkeltdosis

digoxin AUC ↑ 61%

digoxin

Cmin

digoxin

↑ 29%

(↑ digoxin fra en sandsynlig hæmning af

Pg-p (P-glykoprotein))

Da digoxin har et snævert terapeutisk

indeks, anbefales det at starte med at

udskrive den lavest mulige dosis

digoxin, hvis der skal gives digoxin til

patienter i behandling med

darunavir/ritonavir.

Dosis af digoxin skal titreres forsigtigt

57084_spc.docx

Side 13 af 41

for at opnå den ønskede kliniske effekt

samtidig med, at patientens generelle

kliniske tilstand vurderes.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg x 2

clarithromycin AUC ↑ 57%

clarithromycin

Cmin

↑ 174%

clarithromycin C

↑ 26%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir Cmin

↑ 1%

#darunavir C

14-OH-clathromycin-koncentrationerne

var ikke målbare ved kombination med

Darunavir "Sandoz"/ritonavir.

(↑ clarithromycin fra CYP3A-hæmning

og mulig P-gp-hæmning (P-

glykoprotein))

Der skal udvises forsigtighed, når

clarithromycin kombineres med

Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir.

ANTIKOAGULANTIA

Apixaban

Dabigatran etexilat

Rivaroxaban

Ikke undersøgt. Co-administration af

Darunavir "Sandoz" med disse

antikoagulantia kan øge

koncentrationerne af antikoagulanset.

(CYP3A- og/eller P-gp-hæmning)

Brugen af Darunavir "Sandoz" co-

administreret med lavdosis ritonavir og

disse antikoagulantia frarådes.

Warfarin

Ikke undersøgt. Warfarinkoncentrationer

kan blive påvirket ved samtidig

administration af darunavir med lavdosis

ritonavir.

Det anbefales at monitorere INR

(International normaliseret ratio), når

warfarin kombineres med Darunavir

"Sandoz" administreret sammen med

lavdosis ritonavir.

ANTIEPILEPTIKA

Phenobarbital

Phenytoin

Ikke undersøgt. Phenobarbital og

Phenytoin forventes at nedsætte

plasmakoncentrationen af darunavir.

(induktion af CYP-enzymer)

Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir bør

ikke anvendes i kombination med disse

lægemidler.

Carbamazepin

200 mg x 2

carbamazepin AUC ↑ 45%

carbamazepin

Cmin

↑ 54%

carbamazepin C

↑ 43%

darunavir AUC ↔

darunavir

Cmin

↓ 15%

darunavir C

Der er ikke anbefalet dosisjustering af

Darunavir "Sandoz"/ritonavir. Hvis der

er behov for at kombinere Darunavir

"Sandoz"/ritonavir med carbamazepin,

skal patienterne monitoreres for

potentielle carbamazepinrelaterede

bivirkninger. Carbamazepin

koncentrationer skal monitoreres og

der dosistitreres til et passende respons.

På baggrund af observationer kan der

være behov for, at carbamazepin-

doseringen skal reduceres med 25-50

% ved samtidig behandling med

Darunavir "Sandoz"/ritonavir.

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg x 1

Sertralin

paroxetin AUC ↓ 39%

paroxetin

Cmin

↓ 37%

paroxetin C

↓ 36%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin

#darunavir

sertralin AUC ↓ 49%

Hvis antidepressiva coadministreres

med Darunavir "Sandoz" med lavdosis

ritonavir, anbefales dosistitrering af

antidepressivummet ud fra en klinisk

vurdering af antidepressivt respons.

Ydermere skal patienter, der får en

stabil dosis af disse antidepressiva, og

som starter behandling med Darunavir

57084_spc.docx

Side 14 af 41

50 mg x 1

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

sertralin

Cmin

↓ 49%

sertralin C

↓ 44%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin

#darunavir

Samtidig brug af Darunavir "Sandoz" co-

administreret med lavdosis ritonavir og

disse antidepressiva kan øge

koncentrationerne af

antidepressivummet.

(CYP2D6- og/eller CYP3A-hæmning)

"Sandoz" med lavdosis ritonavir,

monitoreres for antidepressivt respons.

Klinisk monitorering anbefales ved co-

administration af Darunavir "Sandoz"

med lavdosis ritonavir og disse

antidepressiva, og det kan være

nødvendigt at justere dosis af

antidepressivummet.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Ikke undersøgt. Ritonavir kan nedsætte

plasmakoncentrationen af voriconazol.

(induktion af CYP-enzymerne af

ritonavir)

Voriconazol bør ikke kombineres med

Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir,

medmindre en risk/benefitvurdering

retfærdiggør brug af voriconazol.

Ketoconazol

200 mg x 2

ketoconazol AUC ↑ 212%

ketoconazol

Cmin

↑ 868%

ketoconazol C

↑ 111%

#darunavir AUC ↑ 42%

#darunavir Cmin

↑ 73%

#darunavir

↑ 21%

(CYP3A hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales. Ved

behov for co-administration bør den

daglige dosis af ketoconazol ikke

overskride 200 mg.

Posaconazol

Ikke undersøgt. Darunavir "Sandoz" kan

øge plasmakoncentrationen af

antimykotika (Pgp-hæmning), og

posaconazol kan øge koncentrationerne

af darunavir. (CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering tilrådes.

Itraconazol

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk brug

af itraconazol og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af darunavir.

Samtidig kan plasmakoncentrationen af

itraconazol stige ved brug af darunavir

administreret sammen med lavdosis

ritonavir. (CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales. Ved

behov for co-administration bør den

daglige dosis af itraconazol ikke

overskride 200 mg.

Clotrimazol

Ikke undersøgt. Samtidig systemisk brug

af clotrimazol og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af darunavir.

Darunavir AUC

↑ 33 % (baseret på en

populationsfarmakokinetisk model)

Der skal der udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales ved

behov for co-administration af

clotrimazol.

MIDLER MOD ARTHRITIS URICA

Colchicin

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

cochicin og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan øge

eksponeringen for colchicin.

Dosisreduktion eller seponering af

colchicin anbefales hos patienter med

normal nyre- og leverfunktion, hvis

behandling med Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med lavdosis

ritonavir er nødvendig. Colchicin

sammen med Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med lavdosis

ritonavir er kontraindiceret til patienter

57084_spc.docx

Side 15 af 41

med nedsat nyre- eller leverfunktion

(se pkt. 4.3).

MALARIAMIDLER

Artemether/Lumefantrin

80/480 mg, 6 doser efter 0,

8, 24, 36, 48, og 60 timer

artemether AUC ↓ 16%

artemether

Cmin

artemether C

↓ 18%

dihydroartemisinin AUC ↓ 18%

dihydroartemisinin

Cmin

dihydroartemisinin C

↓ 18%

lumefantrin AUC ↑ 175%

lumefantrin

Cmin

↑ 126%

lumefantrin C

↑ 65%

darunavir AUC ↔

darunavir

Cmin

↓ 13%

darunavir

Kombinationen af Darunavir "Sandoz"

og artemether/lumefantrin kan

anvendes uden dosisjusteringer. Der

skal dog udvises forsigtighed på grund

af den øgede eksponering for

lumefantrin.

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

Rifampicin

Rifapentin

Ikke undersøgt. Rifapentin og rifampicin

er potente CYP3A-induktorer, som er

vist at forårsage et væsentligt fald i

koncentrationen af andre protease-

hæmmere. Dette kan resultere i tab af

virologisk respons og resistensudvikling

(CYP-enzyminduktion). Under forsøg på

at imødegå den nedsatte eksponering, ved

at øge dosis af andre proteasehæmmere

med lavdosis ritonavir, blev der set en

høj frekvens af leverreaktioner med

rifampicin.

Kombinationen af rifapentin og

Darunavir "Sandoz" med samtidig

lavdosis ritonavir frarådes.

Kombinationen af rifampicin og

Darunavir "Sandoz" med lavdosis

ritonavir er kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Rifabutin

150 mg hver anden dag

rifabutin AUC** ↑ 55%

rifabutin

Cmin

↑ ND

rifabutin

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir

Cmin

↑ 68%

darunavir C

↑ 39%

totalt aktivt rifabutin (moderstof + 25-

O-desacetylmetabolit

Interaktionsstudiet viste en

sammenlignelig daglig systemisk

eksponering af rifabutin imellem

behandling med 300 mg x 1 og 150 mg

hver anden dag i kombination med

Darunavir "Sandoz"/ritonavir (600/100

mg x 2). Studiet viste samtidig en ca. 10

gange forøgelse af den daglige

eksponering af den aktive metabolit 25-

O-desacetylrifabutin. Desuden blev AUC

for totalt aktivt rifabutin (moderstof + 25-

O-desacetyl metabolit) forøget 1,6 gange,

mens C

forblev sammenlignelig.

Der mangler data på sammenligning med

en referencedosis på 150 mg x 1.

(Rifabutin er en induktor af og substrat

For patienter, der får

kombinationsbehandling, er det

nødvendigt at reducere dosis af

rifabutin med 75 % af den sædvanlige

dosis på 300 mg/dag (f.eks. rifabutin

150 mg hver anden dag) samt en

skærpelse i overvågningen af

rifabutinrelaterede bivirkninger. I

tilfælde af sikkerhedsmæssige risici

skal det overvejes at forlænge

doseringsintervallet yderligere og/eller

monitorere rifabutinniveauerne.

Der skal tages højde for de officielle

retningslinjer for korrekt behandling af

tuberkulose hos hivinficerede patienter.

På baggrund af sikkerhedsprofilen for

Darunavir "Sandoz"/ritonavir giver

denne øgede eksponering af darunavir

ved samtidig administration af

rifabutin ikke anledning til en justering

af dosis for Darunavir

"Sandoz"/ritonavir.

På baggrund af en farmakokinetisk

model er det også relevant at reducere

dosis med 75 % hos patienter, der får

rifabutin i andre doser end 300 mg/dag.

57084_spc.docx

Side 16 af 41

for CYP3A.) Der er observeret øget

systemisk eksponering af darunavir ved

samtidig brug af rifabutin (150 mg hver

anden dag) og Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med 100 mg

ritonavir.

ANTINEOPLASTIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Ikke undersøgt. Darunavir "Sandoz"

forventes at øge plasmakoncentrationen

af disse antineoplastika.

(CYP3A-hæmning)

Koncentrationerne af disse lægemidler

kan øges ved co-administration med

Darunavir "Sandoz" med lavdosis

ritonavir, hvilket kan øge risikoen for

de bivirkninger, der normalt ses med

disse midler. Der skal udvises

forsigtighed ved kombination af et af

disse antineoplastiske midler og

Darunavir "Sandoz" med lavdosis

ritonavir.

Samtidig brug af everolimus og

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med lavdosis ritonavir frarådes.

TROMBOCYTHÆMMENDE MIDLER

Ticagrelor

Ikke undersøgt. Co-administration med

darunavir boostet med lavdosis ritonavir

kan medføre en markant stigning i

eksponeringen for ticagrelor.

Samtidig administration af Darunavir

"Sandoz"/ritonavir og ticagrelor er

kontraindiceret.

Det anbefales at bruge trombocyt-

hæmmere, som ikke påvirkes af CYP-

hæmning eller -induktion (f.eks.

prasugrel).

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Eftersom darunavir hæmmer CYP3A,

forventes en øget koncentration af

antipsykotika/neuroleptika.

Samtidig administration af Darunavir

"Sandoz" med lavdosis ritonavir og

quetiapin er kontraindiceret, da

quetiapin-relateret toksicitet derved

kan øges. En øget koncentration af

quetiapin kan føre til koma.

Risperidon

Thioridazin

Pimozid

Sertindol

Ikke undersøgt. Darunavir "Sandoz"

forventes at øge plasmakoncentrationen

af disse antipsykotika.

(CYP2D6-hæmning og/eller P-gp)

Det kan være nødvendigt at nedsætte

dosis af disse lægemidler ved co-

administration med Darunavir

"Sandoz" co-administreret med

lavdosis ritonavir.

Samtidig administration af Darunavir

"Sandoz" med lavdosis ritonavir og

pimozid eller sertindol er

kontraindiceret.

BETABLOKERE

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Ikke undersøgt. Darunavir "Sandoz"

forventes at øge plasmakoncentrationen

af disse betablokkere.

(CYP2D6-hæmning)

Klinisk monitorering anbefales ved

co-administration af Darunavir

"Sandoz" med betablokkere. En lavere

dosis af betablokkeren bør overvejes.

CALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Ikke undersøgt. Darunavir "Sandoz", co-

administereret med lavdosis ritonavir kan

Klinisk monitorering af terapeutiske og

uønskede virkninger anbefales, når

57084_spc.docx

Side 17 af 41

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

forventes at øge plasmakoncentrationen

af calciumantagonisterne.

(CYP3A- og/eller CYP2D6-hæmning)

disse lægemidler administreres

sammen med Darunavir "Sandoz" og

lavdosis ritonavir.

KORTIKOSTEROIDER

Fluticason

Budesonid

I et klinisk studie hvor ritonavir 100 mg

kapsler to gange daglig blev

administreret samtidig med 50 μg

intranasalt fluticasonpropionat (4 gange

daglig) i 7 dage hos raske

forsøgspersoner, steg plasmaniveauerne

af fluticasonpropionat signifikant,

hvorimod de naturlige kortisolniveauer

faldt med ca. 86 % (90 %

konfidensinterval 82-89 %). Der kan

forventes en større effekt, når fluticason

inhaleres. Der er blevet rapporteret

systemiske kortikosteroidvirkninger,

herunder Cushings syndrom og adrenal

suppression, hos patienter, der får

ritonavir samt inhaleret eller intranasalt

administreret fluticason. Dette kan også

forekomme med andre kortikosteroider,

der metaboliseres via P4503A, f.eks.

budesonid. Virkningerne af høj systemisk

eksponering for fluticason på

plasmaniveauerne af ritonavir kendes

endnu ikke.

Samtidig administration af Darunavir

"Sandoz" administreret sammen med

lavdosis ritonavir og disse

glukokortikoider anbefales ikke,

medmindre den mulige fordel ved

behandlingen opvejer risikoen ved

systemiske kortikosteroideffekter.

En dosisreduktion af glukokortikoid

bør overvejes med grundig

monitorering af lokale og systemiske

effekter eller et skift til et

glukokortikoid, der ikke er et substrat

for CYP3A (f.eks. beclomethason). I

tilfælde af seponering af

glukokortikoider skal dette muligvis

foretages som en progressiv

dosisaftrapningsreduktion over en

længere periode.

Dexamethason

(systemisk)

Ikke undersøgt. Dexamethason kan

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir. (CYP3A-induktion)

Systemisk dexamethason skal bruges

med forsigtighed ved kombination

med Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir.

Prednison

Ikke undersøgt. Darunavir kan øge

plasmakoncentrationen af prednison.

(CYP3A-hæmning)

Samtidig brug af Darunavir "Sandoz"

med lavdosis ritonavir og prednison

kan øge risikoen for udvikling af

systemiske kortikosteroidvirkninger,

herunder Cushings syndrom og adrenal

suppression. Klinisk monitorering

anbefales ved co-administration af

Darunavir "Sandoz" med lavdosis

ritonavir og kortikosteroider.

ENDOTELINRECEPTOR-ANTAGONISTER

Bosentan

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

bosentan og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af bosentan.

Ved samtidig administration af

Darunavir "Sandoz" og lavdosis

ritonavir skal patienten monitoreres for

tolerabilitet af bosentan.

DIREKTE VIRKENDE ANTIVIRALE MIDLER MOD HEPATITIS C-VIRUS (HCV)

NS3-4A-proteasehæmmere

Telaprevir

750 mg hver 8. time

telaprevir AUC ↓ 35%

telaprevir

Cmin

↓ 32%

telaprevir C

↓ 36%

darunavir AUC

↓ 40%

darunavir

Cmin

↓ 42%

darunavir C

↓ 40%

Det anbefales ikke at co-administrere

Darunavir "Sandoz" med lavdosis

ritonavir og telaprevir.

Boceprevir

boceprevir AUC ↓ 32%

Det anbefales ikke at co-administrere

57084_spc.docx

Side 18 af 41

800 mg x 3

boceprevir

Cmin

↓ 35%

boceprevir C

↓ 25%

darunavir AUC ↓ 44%

darunavir

Cmin

↓ 59%

darunavir C

↓ 36%

Darunavir "Sandoz" med lavdosis

ritonavir og boceprevir.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159%

simeprevir

Cmin

↑ 358%

simeprevir C

↑ 79%

darunavir AUC ↑ 18%

darunavir

Cmin

↑ 31%

darunavir C

Simeprevirdosis i dette interaktionsstudie

var 50 mg ved co-administration med

darunavir/ritonavir, sammenlignet med

150 mg i den gruppe, der blev behandlet

med simeprevir alene.

Det frarådes at co-administrere

Darunavir "Sandoz" med lavdosis

ritonavir og simeprevir.

NATURLÆGEMIDLER

Perikon

(Hypericum perforatum)

Ikke undersøgt. Perikon forventes at

nedsætte plasmakoncentrationen af

darunavir og ritonavir.

(CYP-induktion)

Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir må

ikke anvendes samtidig med produkter,

der indeholder perikon (Hypericum

perforatum) (se pkt. 4.3). Hvis en

patient allerede tager perikon, bør

behandlingen med perikon seponeres,

og om muligt måles det virale niveau.

Eksponering over for darunavir (og

ritonavir) kan øges, når perikon

seponeres. Denne inducerende effekt

kan vare mindst 2 uger efter

seponering af perikon.

HMG COA-REDUKTASEHÆMMERE

Lovastatin

Simvastatin

Ikke undersøgt. Plasmakoncentrationen

af lovastatin og simvastatin forventes at

stige markant, når de gives sammen med

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir

(CYP3A-hæmning)

Øgede plasmakoncentrationer af

lovastatin eller simvastatin kan

forårsage myopati, herunder

rabdomyolyse. Samtidig brug af

lovastatin eller simvastatin og

Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir er

derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Atorvastatin

10 mg x 1

atorvastatin AUC ↑ 3-4 gange

atorvastatin

Cmin

↑ ≈5.5-10 gange

atorvastatin C

↑ ≈2 gange

#darunavir

Hvis der er behov for administration af

atorvastatin og Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med lavdosis

ritonavir, anbefales det at starte med en

atorvastatindosis på 10 mg x 1.

Derefter kan dosis af atorvastatin øges

gradvist på grundlag af det kliniske

respons.

Pravastatin

40 mg enkeltdosis

pravastatin AUC ↑ 81%

pravastatin

Cmin

pravastatin C

↑ 63%

en op til 5 gangs forøgning blev set hos

en begrænset undergruppe af

forsøgspersoner

Hvis der er behov for administration af

pravastatin og Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med lavdosis

ritonavir, anbefales det at starte med

den lavest mulige dosis af pravastatin

og optitrere til den ønskede kliniske

effekt samtidig med overvågning af

57084_spc.docx

Side 19 af 41

sikkerhed/bivirkninger.

Rosuvastatin

10 mg x 1

rosuvastatin AUC ↑ 48%

rosuvastatin C

↑ 144%

baseret på offentliggjorte data

Hvis der er behov for administration af

rosuvastatin og Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med lavdosis

ritonavir, anbefales det at starte med

den lavest mulige dosis af rosuvastatin

og optitrere til den ønskede kliniske

effekt samtidig med overvågning af

sikkerhed/bivirkninger.

H

2

-RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg x 2

# darunavir AUC ↔

# darunavir

# darunavir

Darunavir "Sandoz" kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir og H

receptorantagonister uden

dosisjusteringer.

IMMUNSUPPRIMERENDE MIDLER

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Ikke undersøgt. Eksponeringen for disse

immunsuppresiva vil øges ved samtidig

administration af Darunavir "Sandoz" og

lavdosis ritonavir.

(CYP3A-hæmning)

Der skal i forbindelse med co-

administration foretages terapeutisk

lægemiddelmonitorering af det

immunsupprimerende middel.

Samtidig brug af everolimus og

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med lavdosis ritonavir frarådes.

INHALEREDE β-AGONISTER

Salmeterol

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

salmeterol og darunavir administreret

sammen med lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af salmeterol.

Samtidig anvendelse af salmeterol og

Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir

anbefales ikke. Kombinationen kan

medføre en øget risiko for

kardiovaskulære bivirkninger af

salmeterol inklusive QT-forlængelse,

palpitationer og sinustakykardi.

NARKOTISKE ANALGETIKA / BEHANDLING AF OPIOIDAFHÆNGIGHED

Methadon

individuel dosering fra 55

mg-150 mg x 1

R(-) methadon AUC ↓ 16%

R(-) methadon C

↓ 15%

R(-) methadon C

↓ 24%

Det er ikke nødvendigt at justere

methadondosis, når der påbegyndes

behandling med Darunavir

"Sandoz"/ritonavir. Dog kan det være

nødvendigt at øge methadondosis ved

samtidig administration over en

længere periode, på grund af ritonavirs

induktion af metabolisme. Derfor

anbefales klinisk monitorering, da

justering af vedligeholdelses-

behandling kan være nødvendig hos

nogle patienter.

Buprenorphin/naloxon

8/2 mg–16/4 mg x 1

buprenorphin AUC ↓ 11%

buprenorphin C

buprenorphin C

↓ 8%

norbuprenorphin AUC ↑ 46%

norbuprenorphin C

↑ 71%

norbuprenorphin C

↑ 36%

naloxon AUC ↔

naloxon C

naloxon

Den kliniske relevans af stigningen i

norbuprenorphins farmakokinetiske

parametre er ikke fastlagt.

Dosisjustering af buprenorphin er

måske ikke nødvendig ved

administration sammen med Darunavir

"Sandoz"/ritonavir, men en

omhyggelig klinisk monitorering for

tegn på opioidtoksicitet anbefales.

57084_spc.docx

Side 20 af 41

ØSTROGENBASERET PRÆVENTION

Ethinylestradiol

Norethindron

35 µg/1 mg x 1

ethinylestradiol AUC ↓ 44%

ethinylestradiol C

↓ 62%

ethinylestradiol C

↓ 32%

norethindron AUC ↓ 14%

norethindron C

↓ 30%

norethindron C

Det anbefales at bruge andre eller

supplerende

svangerskabsforebyggende metoder,

når østrogenbaserede kontraceptiva

gives sammen med Darunavir

"Sandoz" og lavdosis ritonavir.

Patienter, der får hormonbehandling

med østrogen, skal monitoreres klinisk

for tegn på østrogenmangel.

PHOSPHODIESTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE

Til behandling af erektil

dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

I et interaktionsstudie

blev der

observeret samme systemiske

eksponering for sildenafil ved en

enkeltdosis sildenafil på 100 mg alene og

en enkeltdosis sildenafil på 25 mg

administreret sammen med Darunavir

"Sandoz" og lavdosis ritonavir.

Kombination af avanafil og Darunavir

"Sandoz" med lavdosis ritonavir er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Der skal

udvises forsigtighed ved samtidig brug

af andre PDE-5-hæmmere til

behandling af erektil dysfunktion og

Darunavir "Sandoz" administreret

sammen med lavdosis ritonavir. Hvis

samtidig brug af sildenafil, vardenafil

eller tadalafil og Darunavir "Sandoz"

administreret sammen med lavdosis

ritonavir er indiceret, anbefales det at

give en enkeltdosis sildenafil på højst

25 mg i løbet af 48 timer, en

enkeltdosis vardenafil på højst 2,5 mg i

løbet af 72 timer eller en enkeltdosis

tadalafil på højst 10 mg i løbet af 72

timer.

Til behandling af pulmonal

arteriel hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ikke undersøgt. Samtidig anvendelse af

sildenafil eller tadalafil til behandling af

pulmonal arteriel hypertension og

darunavir administreret sammen med

lavdosis ritonavir kan øge

plasmakoncentrationen af sildenafil og

tadalafil.

En sikker og effektiv dosis af sildenafil

til behandling af pulmonal arteriel

hypertension administreret sammen

med Darunavir "Sandoz" og lavdosis

ritonavir er ikke fastlagt.

Der er øget risiko for sildenafil-

relaterede bivirkninger (inklusive

synsforstyrrelser, hypotension,

forlænget erektion og synkope). Co-

administration af Darunavir "Sandoz",

lavdosis ritonavir og sildenafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension er derfor kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Co-administration af tadalafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension, Darunavir "Sandoz" og

lavdosis ritonavir anbefales ikke.

PROTONPUMPEHÆMMERE

Omeprazol

20 mg x 1

# darunavir AUC ↔

# darunavir

# darunavir

Darunavir "Sandoz" kan administreres

sammen med lavdosis ritonavir og

protonpumpehæmmere uden

dosisjusteringer.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Ikke undersøgt. Sedativa/hypnotika

metaboliseres i vid udstrækning af

Klinisk monitorering anbefales ved co-

administration af Darunavir "Sandoz"

57084_spc.docx

Side 21 af 41

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Triazolam

Zoldipem

Midazolam

CYP3A. Co-administration med

Darunavir "Sandoz"/ritonavir kan give

anledning til en kraftig forøgelse af

koncentrationen af disse lægemidler.

Baseret på data for andre CYP3A-

hæmmere forventes

plasmakoncentrationerne af midazolam at

være markant højere ved oral

administration af midazolam med

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med lavdosis ritonavir.

Co-administration af parenteral

midazolam med Darunavir "Sandoz" co-

administreret med lavdosis ritonavir kan

give en kraftig forøgelse af

koncentrationen af dette benzodiazepin.

Data for samtidig brug af parenteral

midazolam med andre proteasehæmmere

peger på en mulig 3-4 gange forøgelse af

midazolams plasmaniveau.

med disse sedativa/hypnotika, og en

lavere dosis af sedativa/hypnotika bør

overvejes. Darunavir "Sandoz"

coadministreret med lavdosis ritonavir

er kontraindiceret med triazolam.

Darunavir "Sandoz" co-administreret

med lavdosis ritonavir er

kontraindiceret med oralt administreret

midazolam (se pkt. 4.3). Der skal

udvises forsigtighed ved co-

administration af Darunavir "Sandoz"

med lavdosis ritonavir og parenteral

midazolam.

Hvis parenteral midazolam

coadministreres med Darunavir

"Sandoz", skal det foregå på en

intensivafdeling (ITA) eller i lignende

rammer, der sikrer tæt klinisk

monitorering og passende medicinsk

håndtering i tilfælde af

respirationsdepression og/eller

forlænget sedation. Det bør overvejes

at justere midazolamdosis, især hvis

der administreres mere end en enkelt

dosis midazolam.

Darunavir "Sandoz" sikkerhed og virkning sammen med 100 mg ritonavir og andre PI (f.eks.

(fos)amprenavir, nelfinavir og tipranavir) er ikke klarlagt hos hiv-patienter. Ifølge gældende

retningslinjer for behandlingen kan samtidig behandling med flere proteasehæmmere generelt ikke

anbefales.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningen af darunavir på fertilitet hos mennesker. Der sås

ingen virkning på parring eller fertilitet hos rotter i forbindelse med behandling med

darunavir (se pkt. 5.3).

Graviditet

Som hovedregel skal såvel dyredata som kliniske erfaringer hos gravide kvinder tages i

betragtning, når det besluttes at anvende antiretrovirale lægemidler til behandling af hiv-

infektion hos gravide kvinder og dermed til at reducere risikoen for vertikal transmission af

hiv til den nyfødte.

Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede studier af graviditetsudfald efter

behandling af gravide kvinder med darunavir. Dyrestudier har ikke vist nogen direkte

skadelige virkninger med hensyn til graviditet, embryo-/fosterudvikling, fødsel eller

postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Darunavir "Sandoz", co-administreret med lavdosis ritonavir, bør kun anvendes under

graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den mulige risiko.

57084_spc.docx

Side 22 af 41

Amning

Det vides ikke, om darunavir udskilles i human mælk. Studier med rotter har vist, at

darunavir udskilles i mælk og medførte toksicitet ved høje niveauer (1.000 mg/kg/dag).

Både på grund af risiko for overførsel af hiv og risiko for bivirkninger hos de ammede

spædbørn, skal mødre instrueres i, at de under ingen omstændigheder må amme, hvis de

behandles med Darunavir "Sandoz".

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Darunavir "Sandoz" i kombination med ritonavir påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad

evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er dog rapporteret om svimmelhed

hos nogle patienter under behandlingen med regimer, der indeholder Darunavir "Sandoz",

co-administreret med lavdosis ritonavir. Dette skal der tages højde for ved vurdering af en

patients evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

I løbet af det kliniske udviklingsprogram (N=2.613 behandlingserfarne forsøgspersoner,

som indledte behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig), fik 51,3 %

af deltagerne mindst en bivirkning. Den samlede gennemsnitlige behandlingsvarighed for

deltagerne var 95,3 uger. De hyppigste bivirkninger indberettet under kliniske studier og

som spontane indberetninger er diarré, kvalme, udslæt, hovedpine og opkastning. De

hyppigste alvorlige bivirkninger er akut nyresvigt, myokardieinfarkt, immun-

rekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), trombocytopeni, osteonekrose, diarré,

hepatitis og pyreksi.

I 96-ugers-analysen svarede sikkerhedsprofilen for darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig hos behandlingsnaive patienter til profilen for darunavir/ritonavir 600/100 mg to

gange daglig hos behandlingserfarne patienter med undtagelse af kvalme, der sås

hyppigere hos behandlingsnaive patienter. Det drejede sig især om lettere kvalme. Ingen

nye sikkerhedsfund blev identificeret i 192-ugers-analysen af behandlingsnaive patienter,

hvor den gennemsnitlige behandlingstid med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

daglig var 162,5 uger.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse (SOC) og hyppighedskategori. Inden

for hver hyppighedskategori er bivirkningerne anført efter aftagende alvorlighed.

Hyppighedskategorierne defineres som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

57084_spc.docx

Side 23 af 41

Bivirkninger indberettet fra kliniske studier og efter markedsføring

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighedskategori

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

ikke almindelig

herpes simplex

Blod og lymfesystem

ikke almindelig

sjælden

trombocytopeni, neutropeni, anæmi, leukopeni

forøget eosinofiltal

Immunsystemet

ikke almindelig

immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

(IRIS), (lægemiddel)overfølsomhed

Det endokrine system

ikke almindelig

hypotyroidisme, forhøjet thyroideastimulerende

hormon i blodet

Metabolisme og ernæring

almindelig

ikke almindelig

diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi,

hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi

artritis urica, anoreksi, nedsat appetit, vægttab,

vægtstigning, hyperglykæmi, insulinresistens,

nedsat HDL, øget appetit, polydipsi, øget

lactatdehydrogenase i blodet

Psykiske forstyrrelser

almindelig

ikke almindelig

sjælden

søvnløshed

depression, desorientering, angst,

søvnforstyrrelser, unormale drømme, mareridt,

nedsat libido

konfusion, humørændring, rastløshed

Nervesystemet

almindelig

ikke almindelig

sjælden

hovedpine, perifer neuropati, svimmelhed

letargi, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi,

opmærksomhedsforstyrrelser, hukommelsestab,

somnolens

synkope, krampe, ageusi, forstyrrelser i

søvnfaserytmen

Øjne

ikke almindelig

sjælden

konjunktival hyperæmi, tørre øjne

synsforstyrrelser

Øre og labyrint

ikke almindelig

vertigo

Hjerte

ikke almindelig

myokardieinfarkt, angina pectoris,

57084_spc.docx

Side 24 af 41

sjælden

elektrokardiogram, der viser QT-forlængelse,

takykardi

akut myokardieinfarkt, sinus bradykardi,

hjertebanken

Vaskulære sygdomme

ikke almindelig

hypertension, rødmen

Luftveje, thorax og mediastinum

ikke almindelig

sjælden

dyspnø, hoste, næseblødning, halsirritation

næseflåd

Mave-tarm-kanalen

meget almindelig

almindelig

ikke almindelig

sjælden

diarré

opkastning, kvalme, abdominale smerter,

forhøjet blodamylase, dyspepsi, abdominal

distention, flatulens

pankreatitis, gastritis, gastroøsofageal

reflukssygdom, aftøs stomatitis,

opkastningsfornemmelser, mundtørhed,

mavebesvær, forstoppelse, forhøjet lipase,

ræben, oral dysæstesi,

stomatitis, hæmatemese, keilit, tørre læber,

belægninger på tungen

Lever og galdeveje

almindelig

ikke almindelig

forhøjet alanin-aminotranferase

hepatitis, cytolytisk hepatitis, hepatisk steatose,

hepatomegali, forhøjet aminotransferase,

forhøjet aspartat-aminotranferase, forhøjet

bilirubin i blodet, forhøjet alkalisk fosfatase,

forhøjet gamma-glutamyltransferase

Hud og subkutane væv

almindelig

ikke almindelig

sjælden

ikke kendt

udslæt (herunder makuløst, makulopapuløst,

papuløst, erytematøst og kløende udslæt), kløe

angioødem, generaliseret udslæt, allergisk

dermatitis, nældefeber, eksem, erytem,

hyperhidrose, nattesved, alopeci, akne, tør hud,

neglepigmentering

DRESS, Stevens-Johnsons syndrom, erythema

multiforme, dermatitis, seboroisk dermatitis,

hudlæsioner, xeroderma

toksisk epidermal nekrolyse, akut generaliseret

eksantematøs pustulose

Knogler, led, muskler og bindevæv

57084_spc.docx

Side 25 af 41

ikke almindelig

sjælden

myalgi, osteonekrose, muskelspasmer,

muskelsvaghed, artralgi, smerter i

ekstremiteter, osteoporose, forhøjet

kreatinphosphokinase i blodet

stivhed i skeletmuskulaturen, artritis, ledstivhed

Nyrer og urinveje

ikke almindelig

sjælden

akut nyresvigt, nyresvigt, nephrolitiasis,

forhøjet kreatinin i blodet, proteinuri,

bilirubinuri, dysuri, nocturi, pollakisuri

nedsat kreatininclearance i nyrerne

Det reproduktive system og mammae

ikke almindelig

erektil dysfunktion, gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

almindelig

ikke almindelig

sjælden

asteni, træthed

pyrexi, brystsmerter, perifert ødem, utilpashed,

varmefølelse, irritabilitet, smerte

kulderystelse, unormal følelse, tørhed

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt

I kliniske studier var udslættet for det meste mildt til moderat og debuterede ofte i løbet af

de første fire ugers behandling, hvorefter det fortog sig under den fortsatte behandling. I

tilfælde af alvorlige hudreaktioner, se advarslen i pkt. 4.4.

I det kliniske udviklingsprogram med raltegravir hos behandlingserfarne patienter forekom

udslæt uanset årsagssammenhæng hyppigere, når regimet indeholdt darunavir + raltegravir,

end når det indeholdt darunavir uden raltegravir eller raltegravir uden darunavir. Udslæt,

der af investigator ansås for at være lægemiddelrelateret, forekom med samme hyppighed.

Hyppigheden af udslæt (uanset årsagssammenhæng) justeret for eksponering var

henholdsvis 10,9, 4,2 og 3,8 pr. 100 patientår, og for lægemiddelrelateret udslæt var

hyppigheden henholdsvis 2,4, 1,1 og 2,3 pr. 100 patientår. De udslæt, der sås i kliniske

studier, var lette til moderate og medførte ikke seponering (se pkt. 4.4).

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Muskuloskeletale anomalier

Der har været rapporter om forhøjet CK (kreatinkinase), myalgi, myositis og, i sjældne

tilfælde, rabdomyolyse i forbindelse med brug af proteasehæmmere, især i kombination

med NRTI’er.

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt erkendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langtidseksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART). Hyppigheden af dette kendes ikke (se pkt. 4.4).

57084_spc.docx

Side 26 af 41

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS)

Hos hiv-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion

på asymptomatiske eller resterende opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser

(såsom Graves sygdom) er også set; tiden til udbrud er mere variabel og kan være mange

måneder efter initiering af behandling (se pkt. 4.4).

Blødninger hos hæmofilipatienter

Der har været rapporter om øget spontan blødningstendens hos patienter med hæmofili, der

fik antiretrovirale proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsvurderingen for pædiatriske patienter er baseret på analysen af sikkerhedsdata

efter 48 uger fra tre fase II–studier. Følgende patientpopulationer blev evalueret (se pkt.

5.1):

80 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 20 kg som blev behandlet med darunavir tabletter sammen med

lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

21 ART-erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en

legemsvægt på 10 kg til < 20 kg (16 deltagere fra 15 kg til < 20 kg) som fik darunavir

oral suspension med lavdosis ritonavir to gange daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler.

12 ART-naive hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 12 til 17 år med en

legemsvægt på mindst 40 kg, som fik darunavir tabletter sammen med lavdosis

ritonavir en gang daglig i kombination med andre antiretrovirale lægemidler (se pkt.

5.1).

Sikkerhedsprofilen hos disse pædiatriske patienter var generelt sammenlignelig med den,

der er observeret hos den voksne population.

Andre særlige populationer

Patienter co-inficeret med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus

Blandt 1.968 behandlingserfarne patienter, der fik darunavir, co-administreret med

ritonavir 600/100 mg to gange daglig, havde 236 patienter også hepatitis B eller C. Disse

patienter havde en større risiko for forhøjelse af hepatisk aminotransferase ved baseline og

efter behandlingsstart end patienter uden kronisk viral hepatitis (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk.

4.9

Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med akut overdosering af darunavir, co-administreret med

lavdosis ritonavir, hos mennesker. Enkeltdoser op til 3.200 mg darunavir som oral

opløsning alene og op til 1.600 mg som tabletformulering af darunavir i kombination med

57084_spc.docx

Side 27 af 41

ritonavir er blevet givet til raske, frivillige forsøgspersoner uden nogen utilsigtede,

symptomatiske virkninger.

Der findes ingen specifik antidot mod darunavir. Behandling ved overdosering af darunavir

består i generelle supportive foranstaltninger, herunder monitorering af vitaltegn og

observation af patientens kliniske tilstand. Hvis det findes indiceret, kan ikke-absorberet

aktivt stof fjernes ved at inducere opkastning.

Administration af aktivt kul kan også anvendes til at hjælpe med at fjerne ikke-absorberet

aktivt stof.

Da darunavir i høj grad er proteinbundet, vil dialyse højst sandsynligt ikke være effektivt

til fjernelse af større mængder af det aktive stof.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AE 10. Antivirale stoffer til systemisk brug, proteasehæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Darunavir er en hæmmer af dimer-dannelsen og den katalytiske aktivitet af hiv-1 proteasen

(KD på 4,5 x 10

M). Det er en selektiv hæmmer af spaltningen af hiv-kodede Gag-Pol

polyproteiner i virusinficerede celler, hvorved dannelsen af modne, infektiøse

viruspartikler forhindres.

Antiviral aktivitet

in vitro

Darunavir udviser aktivitet mod laboratoriestammer og kliniske isolater af hiv-1 og

laboratoriestammer af hiv-2 i akut inficerede T-cellelinjer, mononukleare celler fra perifert

humant blod og humane monocytter/makrofager med mediane EC

værdier fra 1,2 til 8,5

nM (0,7 til 5,0 ng/ml). Darunavir udviser antiviral aktivitet in vitro mod en bred række af

hiv-1 gruppe M (A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primære isolater med EC

-værdier fra <

0,1 til 4,3 nM.

Disse EC

-værdier ligger et godt stykke under 50 % af koncentrationsområdet for cellulær

toksicitet på 87 μM til > 100 μM.

Resistens

In vitro-selektion af darunavirresistent virus fra vildtype hiv-1 tog lang tid (> 3 år). De

selekterede vira kunne ikke vokse ved tilstedeværelse af darunavir-koncentrationer over

400 nM.

Vira, der blev selekteret under disse betingelser, og som viste reduceret følsomhed over for

darunavir (område: 23-50-fold), indeholdt 2 til 4 aminosyresubstitutioner i proteasegenet.

Den reducerede følsomhed for darunavir, som vira fremkommet under studiet udviste,

kunne ikke forklares med forekomsten af disse proteasemutationer.

De kliniske studiedata fra ART-erfarne patienter (TITAN-studiet og den samlede analyse af

studierne POWER 1, 2 og 3 samt DUET 1 og 2) viste, at det virologiske respons på

57084_spc.docx

Side 28 af 41

darunavir, når det gives sammen med lavdosis ritonavir, blev nedsat ved tilstedeværelse af

3 eller flere darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V,

I84V og L89V) ved baseline eller ved udvikling af disse mutationer i løbet af

behandlingen.

Stigende EC

-værdi over for darunavir (målt som FC - fold change) ved baseline var

associeret med faldende virologisk respons. Der blev identificeret en nedre og øvre klinisk

grænse (cut-off) på 10 og 40. Isolater med baseline FC ≤ 10 (mindre end 10-fold øgning i

) er følsomme; isolater med FC > 10 til 40 har nedsat følsomhed; isolater med FC > 40

er resistente (se ”Kliniske resultater”).

Virusisolater fra patienter i behandling med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange

daglig, som fik virologisk svigt ved rebound, og som var følsomme for tipranavir ved

baseline, forblev følsomme for tipranavir efter behandling i langt de fleste tilfælde.

Den laveste forekomst af udvikling af resistent hiv-virus ses hos ART-naive patienter, som

behandles for første gang med darunavir i kombination med et andet antiretroviralt middel.

Tabellen nedenfor viser udvikling af mutationer og tab af følsomhed for PI’er i forbindelse

med virologisk svigt ved endepunktet i studierne ARTEMIS, ODIN og TITAN.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

darunavir/

ritonavir

800/100 mg en

gang daglig N=343

darunavir/

ritonavir

800/100 en gang

daglig N=294

darunavir/

ritonavir

600/100 mg to

gange daglig

N=296

darunavir/

ritonavir

600/100 mg to gange

daglig

N=298

Samlet antal virologiske

svigt

, n (%)

Rebounders

Individer, der aldrig

har været supprimerede

55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Antal deltagere med virologisk svigt og parrede genotyper ved baseline og endepunkt, der udviklede

mutationer

ved endepunktet, n/N

Primære (major) PI-

mutationer

PI RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Antal deltagere med virologisk svigt og parrede fænotyper ved baseline/endepunkt, der udviste tab af

følsomhed over for PI’er ved endepunktet sammenlignet med baseline, n/N

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR non-VF censureret algoritme baseret på hiv-1-RNA < 50 kopier/ml med undtagelse af

TITAN (hiv-1 RNA < 400 kopier/ml)

IAS-USA-lister

57084_spc.docx

Side 29 af 41

Krydsresistens

Darunavir FC var mindre end 10 for 90 % af 3.309 kliniske isolater, der var resistente over

for amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og/eller

tipranavir. Dette viser, at vira, der er resistente over for de fleste PI, forbliver følsomme for

darunavir.

Der blev ikke observeret nogen krydsresistens med andre PI i de virologiske svigt fra

ARTEMIS-studiet.

Kliniske resultater

Voksne patienter

Vedrørende kliniske studieresultater hos ART-naive voksne patienter henvises til

produktresuméet for darunavir 400 mg og 800 mg tabletter eller 100 mg/ml oral

suspension.

Virkning af darunavir 600 mg to gange daglig co-administreret med 100 mg ritonavir to

gange daglig hos ART-erfarne patienter

Dokumentationen for virkning af darunavir co-administreret med ritonavir (600/100 mg to

gange daglig), hos ART-erfarne patienter er baseret på 96-ugers-analysen af fase III-studiet

TITAN hos ART-erfarne, lopinavir-naive patienter, på analysen efter 48 uger i fase III-

studiet ODIN hos ART-erfarne patienter uden DRV-RAMs og på analysen af 96–ugers-

data fra fase IIb-studierne POWER 1 og 2 hos ART-erfarne patienter med høj grad af PI-

resistens.

TITAN er et randomiseret, kontrolleret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir

co-administreret med ritonavir (600/100 mg to gange daglig) med lopinavir/ritonavir

(400/100 mg to gange daglig) hos ART-erfarne, lopinavir-naive hiv-1-inficerede voksne

patienter. Begge behandlingsarme brugte et optimeret baggrundsregime (OBR) bestående

af mindst 2 antiretrovirale midler (NRTI’er med eller uden NNRTI).

Tabellen nedenfor viser effektdata af 48 ugers-analysen fra TITAN-studiet.

TITAN

Resultat

darunavir/ritonavir

600/100 mg x 2 + OBR

N=298

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg x 2 + OBR

N=297

Behandlingsforskel

(95% CI af forskel)

hiv-1 RNA

< 50 kopier/ml

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)

Gennemsnitlig

CD4+

celletalsændring

baseline

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons

NC=F

Ved 48 uger blev non-inferioritet i virologisk respons over for darunavir/ritonavir-

behandlingen, defineret som procentdelen af patienter med plasma hiv-1-RNA-niveau <

57084_spc.docx

Side 30 af 41

400 og < 50 kopier/ml, påvist (ved den forud definerede 12 % grænse for non-inferioritet)

hos begge populationer (”Intent-To-Treat” og ”On Protocol”). Disse resultater blev

bekræftet ved analysen af data efter 96 ugers behandling i TITAN-studiet, idet 60,4 % af

patienterne i darunavir /ritonavir-armen havde hiv-1-RNA < 50 kopier/ml sammenlignet

med 55,2 % i lopinavir/ritonavir-armen ved uge 96 [forskel: 5,2 %; 95 % CI (-2,8; 13,1)]

ODIN er et randomiseret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir /ritonavir

800/100 mg en gang daglig med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos ART-

erfarne hiv-1-inficerede patienter, hos hvem screening for genotype-resistens har vist, at

der ikke fandtes darunavir-RAMs (dvs. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P,

L76V, I84V, L89V), og screening for hiv-1-RNA viste > 1.000 kopier/ml. Effektanalysen

er baseret på 48 ugers behandling (se tabellen nedenfor). I begge arme anvendes et

optimeret baggrundsregime (OBR) med ≥ 2 NRTI’er.

ODIN

Resultat

darunavir/ritonavir

800/100 mg x 1 + OBR

N=294

darunavirritonavir

600/100 mg x 2 + OBR

N=296

Behandlingsforskel

(95% CI af forskel)

Hiv-1

< 50 kopier/ml

Med hiv-1 RNA ved

baseline (kopier/ml)

< 100.000

≥ 100.000

Med CD4+

celletal (x

/l) ved baseline

≥ 100

< 100

Med hiv-1 subtype

Type B

Type AE

Type C

Andet

72,1% (212)

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

70,4% (126/179)

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

70,9% (210)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

64,3% (128/199)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

1,2% (-6.1; 8.5)

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7% (-14,0; 12,6)

-6,1% (-2,6; 13,7)

-28,2% (-51,0; -5,3)

Gennemsnitlig ændring

fra baseline i CD4+

celletal (x 10

(-25; 16)

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

Baseret på en normal approksimation af forskellen i % respons

Subtype A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF og CRF06_CPX

Forskelle i gennemsnit

Tilregning af LOCF (sidste overførte observation)

Efter 48 uger blev der påvist non-inferioritet (ved den forud definerede 12% grænse for

non-inferioritet) af det virologiske respons, defineret som procentdelen af patienter med

plasmahiv-1-RNA < 50 kopier/ml, på behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang daglig sammenlignet med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig hos både

ITT- og OP-populationer.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig hos ART-erfarne patienter bør ikke

anvendes til patienter med en eller flere mutationer associeret med darunavirresistens

(DRV-RAMs) eller hiv-1-RNA ≥ 100.000 kopier/ml eller CD4+-celletal < 100 x 10

57084_spc.docx

Side 31 af 41

celler/l (se pkt. 4.2 og 4.4). Der foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-

subtyper end subtype B.

POWER 1 og POWER 2 er randomiserede, kontrollerede studier, der sammenligner

darunavir, når det gives sammen med ritonavir (600/100 mg to gange daglig) med en

kontrolgruppe, der får et eller flere PI-regimer valgt af investigator, hos hiv-1-inficerede

patienter, som tidligere har oplevet svigt i mere end et PI-regime. I begge studier anvendtes

et OBR, der bestod af mindst 2 NRTI’er med eller uden enfuvirtid (ENF).

Tabellen nedenfor viser virkningsdataene fra 48-ugers- og 96-ugers-analyserne fra de samlede

POWER 1- og POWER 2-studierne.

Samlede data fra POWER 1 og POWER 2

Resultat

darunavir/

ritonavir

600/100 mg to

gange daglig

n=131

Kontrol

n=124

Behand-

lingsforskel

darunavir/

ritonavir

600/100 mg to

gange daglig

n=131

Kontrol

n=124

Behandlingsforskel

Hiv-RNA

< 50 kopier/ml

45,0% (59)

11,3%

(14)

33,7%

(23,4%; 44,1%)

38,9% (51)

8,9%

(11)

30,1%

(20,1; 40,0)

CD4+ celletal

Gennemsnitlig

ændring fra

baseline (x 10

(57; 114)

(83,9; 153,4)

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Tilregning af LOCF (sidste udførte observation).

95 % konfidensintervaller.

Dataanalyser gennem 96 ugers behandling i POWER-studierne påviste vedvarende

antiretroviral effekt og immunologisk fordel.

Af de 59 patienter, der responderede med komplet virologisk suppression (< 50 kopier/ml)

ved uge 48, var 47 patienter (80 % af de responderende i uge 48) fortsat responderende i

uge 96.

Genotype og fænotype ved baseline og virologisk udfald

Baseline-genotype og darunavir FC (skift i følsomhed i forhold til reference) blev vist at

være en forudsigende faktor for virologisk udfald.

Patientandelen (%) med respons (hiv-1-RNA < 50 kopier/ml ved uge 24) over for

darunavir co-administreret med ritonavir (600/100 mg to gange daglig) efter genotype ved

baselinea og darunavir FC ved baseline og efter brug af enfuvirtid (ENF): Som

behandlede resultater fra POWER og DUET-studierne.

Antal af baseline-mutationera

Baseline-darunavir FCb

Respons (hiv-1

RNA < 50 kopier/ml

ved uge 24)

%, n/N

Alle

intervaller 0-2

3

4

Alle

intervaller10

10-40

> 40

Alle patienter

455/1,014

359/660

67/172

20/171

455/1,014

364/659

59/203

9/118

57084_spc.docx

Side 32 af 41

Patienter, som ikke

bruger, eller som er

non-naive over for

brug af ENF

290/741

238/477

35/120

10/135

290/741

244/477

25/147

5/94

Patienter, som er

naive over for brug

af ENF

165/273

121/183

32/52

10/36

165/273

120/182

34/56

4/24

Antal af mutationer fra listen over mutationer associeret med et formindsket respons over for

darunavir/ritonavir ((V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, T74P, L76V, I84V eller L89V)

Ændring i følsomhed i forhold til reference

“Patienter, som ikke bruger, eller som er non-naive over for brug af ENF”, er patienter, som ikke

brugte ENF, eller som brugte ENF, men ikke for første gang

“Patienter, som er naive over for brug af ENF”, er patienter, som brugte ENF for første gang

Pædiatriske patienter

Vedrørende kliniske studieresultater for ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 til 17

år henvises til produktresuméet for darunavir 400 mg og 800 mg tabletter eller darunavir

100 mg/ml oral suspension.

ART-erfarne pædiatriske patienter i alderen 6 til < 18 år med legemsvægt mindst 20 kg

DELPHI er et åben label fase II studie, hvor farmakokinetikken, sikkerheden,

tolerabiliteten og effekten af darunavir med lavdosis ritonavir blev undersøgt hos 80 ART-

erfarne hiv-1-smittede pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år og med en vægt på mindst

20 kg. Disse patienter fik darunavir/ritonavir to gange daglig i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.2 for doseringsanbefalinger i forhold til legemsvægt).

Virologisk respons er defineret, som et fald i plasma hiv-1-RNA-niveau på mindst 1,0

log10 i forhold til baseline.

De patienter i studiet, der var i risiko for at afbryde behandlingen på grund af intolerans

over for ritonavir oral opløsning (f.eks. aversion for smagen), blev det tilladt at skifte til

kapselformuleringen.

Ud af de 44 patienter, der fik ritonavir oral opløsning, skiftede 27 til 100 mg

kapselformuleringen og overskred derved den vægtbaserede ritonavirdosis uden

observerede ændringer i sikkerhed.

DELPHI

Resultater ved uge 48

darunavir/ritonavir

N=80

Hiv-1 RNA < 50 kopier/ml

47,5% (38)

CD4+ celletal gennemsnitlig ændring fra baseline

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs. patienter

der afbrød behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0.

Ifølge den TLOVR non-virologisk svigt censorerede algoritme oplevede 24 (30,0 %)

patienter virologisk svigt, af hvilke 17 (21,3 %) patienter fik tilbagefald, og 7 (8,8 %)

patienter ikke responderede på behandlingen.

ART-erfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år

Farmakokinetik, sikkerhed, tolerabilitet og virkning af darunavir/ritonavir to gange daglig i

kombination med andre antiretrovirale lægemidler hos 21 ART-erfarne hiv-1-smittede

57084_spc.docx

Side 33 af 41

pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på 10 kg til < 20 kg blev

evalueret i et åbent fase II-studie, ARIEL.

Patienterne fik et vægtbaseret behandlingsregime to gange daglig; patienter med en

legemsvægt på 10 kg til < 15 kg fik darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg to gange daglig, og

patienter med en legemsvægt på 15 kg til < 20 kg fik darunavir/ritonavir 375/50 mg to

gange daglig. Ved uge 48 blev det virologiske respons, defineret som procentdelen af

patienter med bekræftet viral load i plasma < 50 HIV-1-RNA-kopier/ml, evalueret hos 16

pædiatriske patienter med legemsvægt 15 kg til < 20 kg og hos 5 pædiatriske patienter med

legemsvægt 10 kg til 15 kg, der fik darunavir/ritonavir i kombination med andre

antiretrovirale lægemidler (se pkt. 4.2 for doseringsanbefalinger i forhold til legemsvægt).

ARIEL

Resultater ved uge 48

darunavir/ritonavir

10 kg til < 15 kg

15 kg til < 20 kg

N=16

Hiv-1 RNA < 50 kopier/ml

80,0% (4)

81,3% (13)

CD4+-celletal -

procentændring fra baseline

CD4+-celletal –

gennemsnitlig ændring fra

baseline

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response).

NC=F

Der er kun begrænsede effektdata tilgængelige fra pædiatriske patienter under 15 kg, og

der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Graviditet og post partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg to gange daglig eller 800/100 mg en gang daglig) i

kombination med et baggrundsregime blev evalueret i et klinisk forsøg med 34 gravide

kvinder (17 i hver arm) i andet og tredje trimester samt post partum. Virologisk respons

blev bibeholdt i hele studieperioden i begge arme. Der forekom ingen overførsel fra moder

til barn for de spædbørn, der blev født af de 29 forsøgspersoner, som opretholdt den

antiretrovirale behandling indtil fødslen. Der var ingen nye klinisk relevante

sikkerhedsfund i forhold til den kendte sikkerhedsprofil for darunavir/ritonavir hos hiv 1-

inficerede voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir co-administreret med cobicistat eller

ritonavir er blevet vurderet hos raske, voksne, frivillige forsøgspersoner og hos hiv-1-

inficerede patienter. Eksponeringen for darunavir var højere hos hiv-1-inficerede patienter

end hos raske forsøgspersoner. Den øgede eksponering for darunavir hos hiv-1-inficerede

patienter sammenlignet med raske forsøgspersoner kan muligvis forklares ved de højere

koncentrationer af α1-syre glycoprotein (AAG) hos hiv-1- inficerede patienter, hvilket

resulterer i højere binding af darunavir til plasma-AAG og derfor i højere

plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseres især via CYP3A. Cobicistat og ritonavir hæmmer CYP3A, hvilket

øger plasmakoncentrationen af darunavir betragteligt.

57084_spc.docx

Side 34 af 41

Absorption

Darunavir blev hurtigt optaget efter oral administration. Den maksimale

plasmakoncentration for darunavir ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir opnås generelt

inden for 2,5-4,0 timer.

Den absolutte, orale biotilgængelighed af en enkeltdosis darunavir på 600 mg var ca. 37 %,

og den steg til ca. 82 % ved tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig. Den

samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir var en ca. 14-fold stigning i den

systemiske eksponering for darunavir ved administration af en oral enkeltdosis darunavir

på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig (se pkt. 4.4).

Ved administration uden indtagelse af mad er den relative biotilgængelighed af darunavir

ved tilstedeværelse af cobicistat eller lavdosis ritonavir lavere sammenlignet med

administration med mad. Darunavir skal derfor tages med cobicistat eller ritonavir og med

mad. Typen af mad påvirker ikke eksponeringen for darunavir.

Fordeling

Darunavir binder sig til plasmaprotein med ca. 95 %. Darunavir binder sig især til plasma

α1-syre glycoprotein.

Efter intravenøs administration var distributionsvolumen for darunavir administreret alene

88,1 ± 59,0 l (gennemsnit ± SD) og steg til 131 ± 49,9 l (gennemsnit ± SD) ved

tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange daglig.

Biotransformation

In vitro-studier med humane levermikrosomer (HLM’er) tyder på, at darunavir primært

gennemgår oxidativ metabolisme. Darunavir metaboliseres i udstrakt grad via det

hepatiske CYP-system og næsten udelukkende via isozym-CYP3A4. Et

C-darunavir-

studie med raske, frivillige forsøgspersoner viste, at størstedelen af radioaktiviteten i

plasma efter en enkeltdosis darunavir med ritonavir på 400/100 mg skyldtes det aktive

moderstof. Der er identificeret mindst 3 oxidative metabolitter af darunavir hos mennesker.

De viste alle aktivitet, der var mindst 10 gange mindre end aktiviteten af darunavir over for

vildtype hiv.

Elimination

Efter en

C-darunavir med ritonavir-dosis på 400/100 mg kunne 79,5 % og 13,9 % af den

administrerede dosis af

C-darunavir genfindes i henholdsvis fæces og urin. Det

uomdannede darunavir udgjorde ca. 41,2 % og 7,7 % af den administrerede dosis i

henholdsvis fæces og urin. Den terminale halveringstid for darunavir var ca. 15 timer, når

det blev givet med ritonavir.

Den intravenøse clearance af darunavir alene (150 mg) og ved tilstedeværelse af lavdosis

ritonavir var henholdsvis 32,8 l/t og 5,9 l/t.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig

hos 74 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år med en legemsvægt på

mindst 20 kg viste, at vægtbaserede doser af darunavir/ritonavir resulterede i en

57084_spc.docx

Side 35 af 41

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig (se pkt. 4.2).

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir to gange daglig

hos 14 behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt

på mindst 15 kg til < 20 kg viste, at vægtbaseret dosering resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange daglig (se pkt. 4.2).

De farmakokinetiske egenskaber af darunavir i kombination med ritonavir en gang daglig

hos 12 ART-naive pædiatriske patienter i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på

mindst 40 kg viste, at darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig resulterede i en

darunavireksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig. Derfor kan den samme daglige dosis

anvendes til behandlingserfarne unge i alderen 12 til < 18 år med en legemsvægt på mindst

40 kg uden mutationer associeret med darunavirresistens (DRV-RAMs)*, og som har

plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Farmakokinetikken af darunavir i kombination med ritonavir taget en gang daglig hos 10

behandlingserfarne pædiatriske patienter i alderen 3 til < 6 år med en legemsvægt på

mindst 14 kg til < 20 kg viste, at vægtbaserede doser resulterede i en darunavir-

eksponering, der var sammenlignelig med eksponeringen hos voksne, der fik

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang daglig (se pkt. 4.2).

Yderligere bekræftede en farmakokinetisk model og simulering af darunavireksponeringer

hos pædiatriske patienter i alderen 3 til < 18 år de darunavireksponeringer, som blev

observeret i de kliniske studier, og gav mulighed for at fastlægge vægtbaserede doser af

darunavir/ritonavir en gang daglig hos pædiatriske patienter med en legemsvægt på mindst

15 kg, som er enten ART-naive eller behandlingserfarne uden DRV-RAMs* og med

plasma-hiv-1-RNA < 100.000 kopier/ml og CD4+- celletal ≥ 100 x 10

celler /l (se pkt.

4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V og L89V

Ældre

En populationsfarmakokinetisk analyse af hiv-inficerede patienter viste, at

farmakokinetikken for darunavir ikke er meget anderledes i aldersgruppen 18-75 år

vurderet hos hiv-inficerede patienter (n=12, alder ≥ 65 år) (se pkt. 4.4). Der foreligger dog

kun begrænsede data om patienter over 65 år.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse viste en lidt højere eksponering for darunavir (16,8

%) hos hiv-inficerede kvinder i forhold til mænd. Forskellen er ikke klinisk relevant.

Nedsat nyrefunktion

Resultater af et massebalancestudie med

C-darunavir med ritonavir viste, at ca. 7,7 % af

den administrerede dosis darunavir udskilles uomdannet i urinen.

Selvom darunavir ikke er blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion, viste en

populationsfarmakokinetisk analyse, at farmakokinetikken for darunavir ikke var

signifikant påvirket hos hiv-inficerede patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl

mellem 30 og 60 ml/min, n=20) (se pkt. 4.2 og 4.4).

57084_spc.docx

Side 36 af 41

Nedsat leverfunktion

Darunavir metaboliseres og elimineres især i leveren. I et flerdosisstudie med darunavir,

co-administreret med ritonavir, 600/100 mg to gange daglig, blev det vist, at de totale

plasmakoncentrationer af darunavir hos forsøgspersoner med mild (Child-Pugh klasse A,

n=8) og moderat (Child-Pugh klasse B, n=8) nedsat leverfunktion var sammenlignelige

med dem, der sås hos raske forsøgspersoner. Dog var koncentrationer af ubundet darunavir

henholdsvis ca. 55 % (Child-Pugh klasse A) og 100 % (Child-Pugh klasse B) højere. Den

kliniske relevans af denne stigning kendes ikke, og darunvir bør derfor anvendes med

forsigtighed. Effekten af svært nedsat leverfunktion på farmakokinetikken for darunavir er

ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Graviditet og post partum

Eksponeringen for total-darunavir og ritonavir efter indtagelse af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig og 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig som

del af et antiretroviralt regime var generelt lavere under graviditet i forhold til post partum.

For ubunden (dvs. aktiv) darunavir var de farmakokinetiske parametre dog i mindre grad

reduceret på grund af en stigning i den ubundne fraktion af darunavir under graviditet i

forhold til post partum.

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 600/100 mg

darunavir/ritonavir to gange daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje

trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total-darunavir

(middel ± SD)

Andet trimester af

graviditeten (n=11)

Tredje trimester af

graviditeten (n=11)

Post partum

(6-12 uger)

(n=11)

, ng/ml

4.601 ± 1.125

5.111 ± 1.517

6.499 ± 2.411

, ng.h/ml

38.950 ± 10.010

43.700 ± 16.400

55.300 ± 27.020

, ng/mlb

1.980 ± 839,9

2.498 ± 1.193

2.711 ± 2.268

n=10 for AUC

Værdier for C

under LLOQ (nedre grænse for kvantificering) udeladt, n=10 som reference

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 800/100 mg

darunavir/ritonavir en gang daglig som del af et antiretroviralt regime i andet og tredje

trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total darunavir (middel

± SD)

Andet trimester af

graviditeten

(n=16)

Tredje trimester af

graviditeten

(n=14)

Post partum (6-12 uger)

(n=15)

, ng/ml

4.988 ± 1.551

5.138 ± 1.243

7.445 ± 1.674

, ng.h/ml

61,303 ± 16.232

60.439 ± 14.052

94.529 ± 28.572

, ng/mla

1.193 ± 509

1.098 ± 609

1.572 ± 1.108

n=12 for post partum, n=15 for andet trimester og n=14 for tredje trimester

Hos kvinder, der fik 600/100 mg darunavir/ritonavir to gange daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

total-darunavir hhv. 28 %, 24 % og 17 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester

57084_spc.docx

Side 37 af 41

af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 19 % og 17

% lavere og 2 % højere i forhold til post partum.

Hos kvinder, der fik 800/100 mg darunavir/ritonavir en gang daglig i andet trimester af

graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for C

, AUC

og C

total-darunavir hhv. 34 %, 34 % og 32 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester

af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 31 %, 35 %

og 50 % lavere i forhold til post partum.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er blevet udført toksikologiske dyrestudier ved eksponeringer op til kliniske

eksponeringsniveauer med darunavir administreret alene til mus, rotter og hunde og i

kombination med ritonavir til rotter og hunde.

I toksikologistudier med gentagne doser til mus, rotter og hunde var der kun begrænset

virkning af behandling med darunavir. Hos gnavere var de identificerede målorganer det

hæmatopoietiske system, blodkoagulationssystemet, lever og skjoldbruskkirtlen Der blev

observeret et variabelt men begrænset fald i parametre for røde blodlegemer samt

stigninger i aktiveret, partiel tromboplastintid.

Der blev observeret ændringer i leveren (hepatocellulær hypertrofi, vakuolisering,

forhøjede leverenzymer) og skjoldbruskkirtlen (follikulær hypertrofi). Hos rotter medførte

kombinationen af darunavir og ritonavir en lille stigning i virkning på parametre for røde

blodlegemer, lever og skjoldbruskkirtlen og øget incidens af pankreasfibrose (kun hos

hanrotter) sammenlignet med behandling med darunavir alene. Hos hunde blev der ikke

identificeret nogen større toksicitetsfund eller målorganer op til eksponeringer svarende til

klinisk eksponering ved den anbefalede dosis.

I studiet med rotter faldt antallet af corpora lutea og implantationssteder ved

tilstedeværelse af maternel toksicitet. Ellers var der ingen virkninger på parring eller

fertilitet ved darunavirbehandling med op til 1.000 mg/kg/dag og eksponeringsniveauer

under det humane niveau ved den klinisk anbefalede dosis (½ AUC). Op til det samme

dosisniveau var der ingen teratogenicitet med darunavir administreret alene hos rotter og

kaniner og heller ikke hos mus, når de blev behandlet i kombination med ritonavir.

Eksponeringsniveauerne var lavere end ved den anbefalede kliniske dosis til mennesker. I

en vurdering af præ- og postnatal udvikling hos rotter medførte darunavir med og uden

ritonavir en forbigående reduktion i vægtstigning hos afkommet inden fravænning, og

åbning af øjne og ører skete lidt senere end normalt. Darunavir i kombination med

ritonavir medførte et fald i antallet af hvalpe, der udviste forskrækkelsesrespons på dag 15

af diegivningen og en reduceret overlevelse for hvalpene under diegivningsperioden. Disse

virkninger kan være sekundære til hvalpenes eksponering for det aktive stof via mælken

og/eller maternel toksicitet. Ingen funktioner efter fravænning blev påvirket af darunavir

alene eller i kombination med ritonavir. Hos unge rotter, der fik darunavir indtil dag 23-26,

blev der observeret øget mortalitet med krampeanfald hos nogle dyr. Eksponeringen i

plasma, lever og hjerne var betydeligt højere end hos voksne rotter efter sammenlignelige

doser i mg/kg ved en alder på mellem 5 og 11 dage. I en alder på over 23 dage var

eksponeringen sammenlignelig med eksponeringen hos voksne rotter. Det er sandsynligt,

at den øgede eksponering i hvert fald til dels skyldtes, at de lægemiddelmetaboliserende

enzymer ikke er fuldt udviklede hos unge rotter. Der blev ikke konstateret behandlings-

relateret mortalitet hos unge rotter, der fik en dosis på mg/kg darunavir (enkeltdosis) i en

alder på 26 dage eller en dosis på 500 mg/kg (gentagen dosis) i alderen fra 23 til 50 dage,

57084_spc.docx

Side 38 af 41

og eksponeringen og toksicitetsprofilen var sammenlignelige med dem, der blev observeret

hos voksne rotter.

På grund af usikkerheden omkring udviklingshastigheden af den humane blod-hjerne-

barriere og leverenzymer bør Darunavir "Sandoz" plus lavdosis ritonavir ikke bruges til

pædiatriske patienter under 3 år.

Darunavir er blevet vurderet for karcinogent potentiale ved oral tvangsfodring af mus og

rotter i op til 104 uger. Daglige doser på 150, 450 og 1.000 mg/kg blev administreret til

mus, og doser på 50, 150 og 500 mg/kg blev administreret til rotter. Dosisrelaterede

stigninger i incidensen af hepatocellulære adenomer og karcinomer blev observeret hos

både hanner og hunner af begge arter.

Follikelcelleadenomer i skjoldbruskkirtlen blev observeret hos hanrotter. Administration af

darunavir forårsagede ikke en statistisk signifikant stigning i incidensen af andre benigne

eller maligne neoplasmer hos mus eller rotter. De observerede hepatocellulære tumorer og

tumorer i skjoldbruskkirtlen hos gnavere anses for at være af begrænset relevans for

mennesker. Gentagen administration af darunavir til rotter forårsagede induktion af

mikrosomale enzymer i leveren og øgede eliminationen af skjoldbruskkirtelhormoner, som

prædisponerer rotter, men ikke mennesker, for neoplasmer i skjoldbruskkirtlen. Ved de

højeste af de testede doser var den systemiske eksponering (baseret på AUC) for darunavir

mellem 0,4- og 0,7-fold (mus) og 0,7- og 1-fold (rotter), sammenlignet med den, der blev

observeret hos mennesker ved de anbefalede terapeutiske doser.

Efter 2 års administration af darunavir ved en eksponering på niveau med eller under den

humane eksponering blev der observeret nyreændringer hos mus (nefrose) og rotter

(kronisk progressiv nefropati).

Darunavir var ikke mutagent eller genotoksisk i et sæt in vitro- og in vivo-analyser,

herunder bakteriel revers mutation (Ames), kromosomafvigelse i humane lymfocytter og

in vivo mikronukleustest hos mus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Crospovidon (type A) (E1202)

Silica, kolloid vandfri (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmovertræk:

Darunavir "Sandoz" 75 mg filmovertrukne tabletter

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350) (E1521)

Talkum (E553b)

Darunavir "Sandoz" 600 mg filmovertrukne tabletter

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

57084_spc.docx

Side 39 af 41

Macrogol (3350) (E1521)

Talkum (E553b)

Sunset yellow FCF (E110)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blisterpakninger: 18 måneder

Tabletbeholderen: 30 måneder

Efter første åbning af tabletbeholder: 6 måneder, når ikke opbevaret over 25 °C.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blisterpakninger: Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Tabletbeholderen: Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende

opbevaringen. Opbevaringsforhold efter anbrud af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

HDPE tabletbeholder med et børnesikret, polypropylen (PP) låg

Aluminium-PVC/PE/PVDC blisterpakning med perforering

Pakningsstørrelser:

Darunavir "Sandoz" 75 mg filmovertrukne tabletter:

Tabletbeholderen: 480 filmovertrukne tabletter

Blisterpakning med perforering: 10, 30, 60, 90, 120 filmovertrukne tabletter

Darunavir "Sandoz" 600 mg filmovertrukne tabletter:

Tabletbeholderen: 60, 120 (2x60), 180 (3x60), 240 (4x60) filmovertrukne tabletter

Blisterpakning med perforering: 10, 30, 60, 90, 120 filmovertrukne tabletter

Enkeltdosisblister med perforering: 60x1 filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

75 mg:

57084

600 mg:

57088

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. marts 2017

57084_spc.docx

Side 40 af 41

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57084_spc.docx

Side 41 af 41

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

23-4-2018

AMANTADINE HYDROCHLORIDE Capsule [Sandoz Inc]

AMANTADINE HYDROCHLORIDE Capsule [Sandoz Inc]

Updated Date: Apr 23, 2018 EST

US - DailyMed

16-4-2018

ROSUVASTATIN CALCIUM Tablet, Film Coated [Sandoz Inc]

ROSUVASTATIN CALCIUM Tablet, Film Coated [Sandoz Inc]

Updated Date: Apr 16, 2018 EST

US - DailyMed

16-4-2018

SEVELAMER CARBONATE Tablet, Film Coated [Sandoz Inc]

SEVELAMER CARBONATE Tablet, Film Coated [Sandoz Inc]

Updated Date: Apr 16, 2018 EST

US - DailyMed

12-4-2018

CAPTOPRIL Tablet [SANDOZ INC.]

CAPTOPRIL Tablet [SANDOZ INC.]

Updated Date: Apr 12, 2018 EST

US - DailyMed

12-4-2018

FLUOXETINE HYDROCHLORIDE Capsule [Sandoz Inc]

FLUOXETINE HYDROCHLORIDE Capsule [Sandoz Inc]

Updated Date: Apr 12, 2018 EST

US - DailyMed

10-4-2018

METHYLPHENIDATE Capsule, Extended Release [Sandoz Inc]

METHYLPHENIDATE Capsule, Extended Release [Sandoz Inc]

Updated Date: Apr 10, 2018 EST

US - DailyMed

9-4-2018

KLOR-CON/EF (Potassium Bicarbonate) Tablet, Effervescent [Sandoz Inc.]

KLOR-CON/EF (Potassium Bicarbonate) Tablet, Effervescent [Sandoz Inc.]

Updated Date: Apr 9, 2018 EST

US - DailyMed

28-3-2018

PALONOSETRON HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Sandoz Inc]

PALONOSETRON HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Mar 28, 2018 EST

US - DailyMed

20-3-2018

Aripiprazole Sandoz (Sandoz GmbH)

Aripiprazole Sandoz (Sandoz GmbH)

Aripiprazole Sandoz (Active substance: Aripiprazole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1753 of Tue, 20 Mar 2018

Europe -DG Health and Food Safety

15-3-2018

CEFTRIAXONE SODIUM Injection, Powder, For Solution [Sandoz GmbH]

CEFTRIAXONE SODIUM Injection, Powder, For Solution [Sandoz GmbH]

Updated Date: Mar 15, 2018 EST

US - DailyMed

9-3-2018

ARMODAFINIL Tablet [Sandoz Inc]

ARMODAFINIL Tablet [Sandoz Inc]

Updated Date: Mar 9, 2018 EST

US - DailyMed

1-3-2018

Omnitrope (Sandoz GmbH)

Omnitrope (Sandoz GmbH)

Omnitrope (Active substance: Somatropin) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)1377 of Thu, 01 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/607/PSUSA/2772/201703

Europe -DG Health and Food Safety

28-2-2018

DESFLURANE Liquid [Sandoz Inc.]

DESFLURANE Liquid [Sandoz Inc.]

Updated Date: Feb 28, 2018 EST

US - DailyMed

28-2-2018

GLATOPA (Glatiramer Acetate) Injection, Solution [Sandoz Inc]

GLATOPA (Glatiramer Acetate) Injection, Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Feb 28, 2018 EST

US - DailyMed

23-2-2018

ZARXIO (Filgrastim-Sndz) Injection, Solution [Sandoz Inc.]

ZARXIO (Filgrastim-Sndz) Injection, Solution [Sandoz Inc.]

Updated Date: Feb 23, 2018 EST

US - DailyMed

22-2-2018

REPAGLINIDE Tablet [Sandoz Inc]

REPAGLINIDE Tablet [Sandoz Inc]

Updated Date: Feb 22, 2018 EST

US - DailyMed

21-2-2018

CLOBETASOL PROPIONATE Shampoo [Sandoz Inc.]

CLOBETASOL PROPIONATE Shampoo [Sandoz Inc.]

Updated Date: Feb 21, 2018 EST

US - DailyMed

20-2-2018

LEVOFLOXACIN Injection, Solution [Sandoz Inc]

LEVOFLOXACIN Injection, Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Feb 20, 2018 EST

US - DailyMed

12-2-2018

Rezolsta (Janssen-Cilag International NV)

Rezolsta (Janssen-Cilag International NV)

Rezolsta (Active substance: Darunavir/Cobicistat) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)903 of Mon, 12 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

7-2-2018

Pregabalin Sandoz (Sandoz GmbH)

Pregabalin Sandoz (Sandoz GmbH)

Pregabalin Sandoz (Active substance: pregabalin) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)738 of Wed, 07 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

7-2-2018

Pregabalin Sandoz GmbH (Sandoz GmbH)

Pregabalin Sandoz GmbH (Sandoz GmbH)

Pregabalin Sandoz GmbH (Active substance: pregabalin) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)739 of Wed, 07 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

7-2-2018

PREZISTA (Janssen-Cilag International NV)

PREZISTA (Janssen-Cilag International NV)

PREZISTA (Active substance: darunavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)736 of Wed, 07 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

6-2-2018

POTASSIUM CHLORIDE Tablet, Film Coated, Extended Release [Sandoz Inc.]

POTASSIUM CHLORIDE Tablet, Film Coated, Extended Release [Sandoz Inc.]

Updated Date: Feb 6, 2018 EST

US - DailyMed

6-2-2018

KLOR-CON M (Potassium Chloride) Tablet, Extended Release [Sandoz Inc.]

KLOR-CON M (Potassium Chloride) Tablet, Extended Release [Sandoz Inc.]

Updated Date: Feb 6, 2018 EST

US - DailyMed

1-2-2018

TRI-ESTARYLLA (Norgestimate And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

TRI-ESTARYLLA (Norgestimate And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

Updated Date: Feb 1, 2018 EST

US - DailyMed

30-1-2018

Darunavir Krka (Krka d. d., Novo Mesto)

Darunavir Krka (Krka d. d., Novo Mesto)

Darunavir Krka (Active substance: darunavir) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)583 of Tue, 30 Jan 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4273

Europe -DG Health and Food Safety

22-1-2018

Darunavir Krka d.d. (Krka d. d., Novo Mesto)

Darunavir Krka d.d. (Krka d. d., Novo Mesto)

Darunavir Krka d.d. (Active substance: darunavir) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)416 of Mon, 22 Jan 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4891

Europe -DG Health and Food Safety

11-1-2018

CISATRACURIUM BESYLATE Injection [Sandoz Inc]

CISATRACURIUM BESYLATE Injection [Sandoz Inc]

Updated Date: Jan 11, 2018 EST

US - DailyMed

2-1-2018

INTROVALE (Levonorgestrel And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

INTROVALE (Levonorgestrel And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

Updated Date: Jan 2, 2018 EST

US - DailyMed

2-1-2018

POLYMYXIN B SULFATE AND TRIMETHOPRIM Solution [Sandoz Inc]

POLYMYXIN B SULFATE AND TRIMETHOPRIM Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Jan 2, 2018 EST

US - DailyMed

2-1-2018

KETOROLAC TROMETHAMINE Solution [Sandoz Inc]

KETOROLAC TROMETHAMINE Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Jan 2, 2018 EST

US - DailyMed

2-1-2018

NEOMYCIN AND POLYMYXIN B SULFATES AND DEXAMETHASONE Ointment [Sandoz Inc]

NEOMYCIN AND POLYMYXIN B SULFATES AND DEXAMETHASONE Ointment [Sandoz Inc]

Updated Date: Jan 2, 2018 EST

US - DailyMed

22-12-2017

ESTARYLLA (Norgestimate And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

ESTARYLLA (Norgestimate And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 22, 2017 EST

US - DailyMed

22-12-2017

TRI-LO- ESTARYLLA (Norgestimate And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

TRI-LO- ESTARYLLA (Norgestimate And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 22, 2017 EST

US - DailyMed

22-12-2017

SYEDA (Drospirenone And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

SYEDA (Drospirenone And Ethinyl Estradiol) Kit [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 22, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

LATANOPROST Solution [Sandoz Inc]

LATANOPROST Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

TOBRAMYCIN Solution [Sandoz Inc]

TOBRAMYCIN Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

DORZOLAMIDE HYDROCHLORIDE Solution/ Drops [Sandoz Inc]

DORZOLAMIDE HYDROCHLORIDE Solution/ Drops [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

SULFACETAMIDE SODIUM Solution [Sandoz Inc.]

SULFACETAMIDE SODIUM Solution [Sandoz Inc.]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

CARTEOLOL HYDROCHLORIDE Solution [Sandoz Inc]

CARTEOLOL HYDROCHLORIDE Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

OLOPATADINE HYDROCHLORIDE Spray, Metered [Sandoz Inc]

OLOPATADINE HYDROCHLORIDE Spray, Metered [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

AZELASTINE HYDROCHLORIDE Solution/ Drops [Sandoz Inc]

AZELASTINE HYDROCHLORIDE Solution/ Drops [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

TIMOLOL GFS (Timolol Maleate) Solution, Gel Forming, Extended Release [Sandoz Inc]

TIMOLOL GFS (Timolol Maleate) Solution, Gel Forming, Extended Release [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

DORZOLAMIDE HYDROCHLORIDE AND TIMOLOL MALEATE Solution [Sandoz Inc]

DORZOLAMIDE HYDROCHLORIDE AND TIMOLOL MALEATE Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

TRIFLURIDINE Solution [Sandoz Inc]

TRIFLURIDINE Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

TIMOLOL MALEATE Solution [Sandoz Inc]

TIMOLOL MALEATE Solution [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

13-12-2017

CYCLOPHOSPHAMIDE Injection, Powder, For Solution [Sandoz Inc.]

CYCLOPHOSPHAMIDE Injection, Powder, For Solution [Sandoz Inc.]

Updated Date: Dec 13, 2017 EST

US - DailyMed

13-12-2017

CALCIUM ACETATE Capsule [Sandoz Inc]

CALCIUM ACETATE Capsule [Sandoz Inc]

Updated Date: Dec 13, 2017 EST

US - DailyMed

13-12-2017

ALBUTEROL SULFATE Solution [Sandoz Inc.]

ALBUTEROL SULFATE Solution [Sandoz Inc.]

Updated Date: Dec 13, 2017 EST

US - DailyMed