Colistimethatnatrium "Xellia"

28. juli 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Colistimethatnatrium ”Xellia”, pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

28358

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Colistimethatnatrium ”Xellia”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 1 million internationale enheder (IE), hvilket svarer til ca.

80 mg colistimethatnatrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til injektions- og infusionsvæske, opløsning.

Hvidt til råhvidt pulver

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Colistimethatnatrium ”Xellia” er indiceret behandling af alvorlige infektioner, forårsaget af

udvalgte aerobe, gramnegative patogener, hos voksne og børn, herunder nyfødte, med

begrænsede behandlingsmuligheder (se pkt. 4.2, 4.4, 4.8 og 5.1).

Der skal tages hensyn til officielle retningslinjer for hensigtsmæssig anvendelse af

antibakterielle midler.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Den administrerede dosis og behandlingsvarigheden skal fastsættes under hensyntagen til

infektionens sværhedsgrad samt den kliniske respons. Terapeutiske retningslinjer skal

følges.

Dosis udtrykkes i internationale enheder (IE) af colistimethatnatrium (CMS). I slutningen

af afsnittet findes en omregningstabel fra CMS i IE til mg CMS samt til mg colistinbase-

aktivitet (CBA).

50691_spc.docx

Side 1 af 12

Dosering

Følgende dosisanbefalinger er baseret på begrænsede populationsfarmakokinetiske data

hos kritisk syge patienter (se pkt. 4.4):

Voksne og unge

Vedligeholdelsesdosis 9 MIE/døgn fordelt på 2-3 doser.

Patienter, der er kritisk syge, skal have administreret en initialdosis på 9 MIE.

Det mest hensigtsmæssige tidsinterval til første vedligeholdelsesdosis er ikke blevet

fastlagt.

Modellering indikerer, at initial- og vedligeholdelsesdoser på op til 12 MIE i nogle tilfælde

kan være nødvendige til patienter med god nyrefunktion. Den kliniske erfaring med

sådanne doser er dog yderst begrænset, og sikkerheden er ikke blevet fastlagt.

Initialdosen er passende til patienter med normal og nedsat nyrefunktion, herunder

patienter, der er i nyreerstatningsbehandling.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er nødvendig ved nedsat nyrefunktion, men der foreligger kun meget

begrænsede farmakokinetiske data fra patienter med nedsat nyrefunktion.

Følgende dosisjusteringer er vejledende forslag.

Det anbefales, at dosis reduceres hos patienter med kreatininclearance < 50 ml/min:

Det anbefales, at døgndosis fordeles på 2 doser.

Kreatininclearan

ce (ml/min)

Døgndosis

< 50-30

5,5-7,5 MIE

<30-10

4,5-5,5 MIE

<10

3,5 MIE

MIE = millioner IE

Hæmodialyse og kontinuerlig hæmo(dia)filtrering

Colistin ser ud til at kunne dialyseres ved traditionel hæmodialyse og kontinuerlig

venovenøs hæmo(dia)filtrering (CVVHF, CVVHDF). Der er yderst begrænsede data fra

populations-farmakokinetiske studier fra et meget lille antal patienter i

nyreerstatningsbehandling. Der kan ikke gives faste dosisanbefalinger. Følgerne regimer

bør overvejes:

Hæmodialyse

Ikke-HD-dage: 2,25 MIE/døgn (2,2-2,3 MIE/døgn).

HD-dage: 3 MIE/døgn på hæmodialysedage, givet efter HD-sessionen.

Det anbefales, at døgndosis fordeles på 2 doser.

50691_spc.docx

Side 2 af 12

CVVHF/ CVVHDF

Som hos patienter med normal nyrefunktion. Det anbefales, at døgndosis fordeles på 3

doser.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger ingen data fra patienter med nedsat leverfunktion. Der bør udvises

forsigtighed ved administrering af colistimethatnatrium til disse patienter.

Ældre

Det vurderes, at dosisjustering ikke er nødvendig til ældre patienter med normal

nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Data, der understøtter dosisregimet til pædiatriske patienter, er meget begrænsede. Der skal

tages hensyn til nyrernes modenhed ved valg af dosis. Dosen bør baseres på fedtfri

kropsvægt (LBM).

Børn ≤ 40 kg

75.000-150.000 IE/kg/døgn fordelt på 3 doser.

Til børn med en kropsvægt over 40 kg bør det overvejes at anvende

doseringsanbefalingerne til voksne.

Anvendelse af doser > 150.000 IE/kg/døgn er blevet rapporteret til børn med cystisk

fibrose.

Der er ingen data vedrørende brug eller størrelsen af en initialdosis til kritisk syge børn.

Der er ikke fastlagt dosisanbefalinger til børn med nedsat nyrefunktion.

Intratekal og intraventrikulær administration

Følgende dosis, der er baseret på begrænsede data, anbefales til voksne:

Intraventrikulær administration

125.000 IE/døgn

Intratekalt administrerede doser bør ikke overstige de doser, der anbefales til

intraventrikulær brug.

Der kan ikke laves nogen specifik doseringsanbefaling til børn for intratekale og

intraventrikulære administrationsveje.

Administration

Colistimethatnatrium ”Xellia” administreres intravenøst som langsom infusion over 30-60

minutter.

Patienter udstyret med en fuldt implanterbar anordning til venøs adgang (TIVAD) kan evt.

tåle en injektion på op til 2 MIE i 10 mL administreret over mindst 5 minutter (se afsnit

6.6).

50691_spc.docx

Side 3 af 12

Colistimethatnatrium gennemgår hydrolyse til det aktive stof colistin i vandig opløsning.

Ved dosisklargøring skal rekonstitution af den nødvendige dosis foregå ved en strengt

aseptisk teknik (se pkt. 6.6), især hvor der skal bruges en kombination af flere hætteglas.

Dosisomregningstabel:

I EU skal dosis af colistimethatnatrium (CMS) angives i internationale enheder (IE) ved

ordinering og administration. Præparatetiketten viser antallet af IE pr. hætteglas.

De forskellige termer til at angive dosis i forhold til potens har givet anledning til

forvirring og fejlmedicinering. I USA og andre dele af verden angives dosis som milligram

colistinbase-aktivitet (mg CBA).

Nedenstående omregningstabel er til information, og værdierne skal udelukkende betragtes

som nominelle og omtrentlige.

CMS-omregningstabel

Potens

≈ masse af

CMS (mg)*

IE

≈ mg CBA

12.500

150.000

1.000.000

4.500.000

9.000.000

Nominel styrke af lægemiddelstoffet = 12.500 IE/mg

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof colistimethatnatrium eller andre polymyxiner.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Det bør overvejes at administrere intravenøs colistimethatnatrium sammen med et andet

antibakterielt middel, når dette er muligt, idet der skal tages hensyn til den resterende

følsomhed hos patogenet/patogenerne, der behandles. Da der især er rapporteret om

resistensudvikling over for intravenøs colistin, når det anvendes som monoterapi, bør

samtidig administration af andre antibakterielle midler også overvejes for at undgå

resistensudvikling.

Der er begrænsede kliniske data vedrørende virkningen af og sikkerheden ved intravenøs

colistimethatnatrium. De anbefalede doser i alle delpopulationer er ligeledes baseret på

begrænsede data (kliniske og farmakokinetiske/farmakodynamiske data). Især er der

begrænsede sikkerhedsdata for brug af en initialdosis ved høje doser (> 6 MIE/dag) og

brug hos særlige populationer (patienter med nedsat nyrefunktion og den pædiatriske

population). Colistimethatnatrium bør kun anvendes, når andre mere almindeligt

ordinerede antibiotika ikke er effektive eller ikke er egnede.

Nyrefunktionen skal monitoreres ved behandlingsstart og regelmæssigt under

behandlingen hos alle patienter. Dosis af colistimethatnatrium skal justeres i henhold til

kreatininclearance (se pkt. 4.2). Hypovolæmiske patienter og patienter, der får andre

potentielt nefrotoksiske lægemidler, har øget risiko for nefrotoksicitet ved brug af colistin

(se pkt. 4.5 og 4.8). Nefrotoksicitet er i nogle studier blevet rapporteret at være forbundet

med kumulativ dosis og behandingsvarighed. Fordelen ved en lang behandlingsvarighed

skal afvejes mod den potentielt øgede risiko for renal toksicitet.

50691_spc.docx

Side 4 af 12

Det tilrådes, at der udvises forsigtighed ved administration af colistimethatnatrium til

spædbørn < 1 år, da nyrefunktionen ikke er fuldt moden hos denne aldersgruppe.

Endvidere er det ikke kendt, hvordan en umoden nyrefunktion og metabolisk funktion

påvirker omdannelsen af colistimethatnatrium til colistin.

I tilfælde af en allergisk reaktion skal behandlingen med colistimethatnatrium afbrydes og

passende foranstaltninger iværksættes.

Det er blevet rapporteret, at høje serumkoncentrationer af colistimethatnatrium, fx i

forbindelse med overdosering eller manglende dosisreduktion til patienter med nedsat

nyrefunktion, har medført neurotoksiske virkninger, såsom facialisparese, muskelsvaghed,

vertigo, sløret tale, vasomotorisk ustabilitet, synsforstyrrelser, konfusion, psykose og apnø.

Patienterne bør overvåges for perioral paræstesi og paræstesi i ekstermiteterne, som er tegn

på overdosering (se pkt. 4.9).

Colistimethatnatrium er kendt for at reducere den præsynaptiske frigivelse af acetylcholin i

den neuromuskulære overgang og bør derfor anvendes til patienter med myasthenia gravis

med den største forsigtighed og kun, hvis det er klart nødvendigt.

Respirationsstop er blevet rapporter efter intramuskulær administration af

colistimethatnatrium. Nedsat nyrefunktion øger risikoen for apnø og neuromuskulær

blokade efter administration af colistimethatnatrium.

Colistimethatnatrium bør anvendes med den yderste forsigtighed til patienter med porfyri.

Antibiotika-associeret colitis og pseudomembranøs colitis er blevet rapporteret i

forbindelse med næsten alle antibakterielle midler og kan muligvis forekomme med

colistimethatnatrium. Sværhedsgraden kan være fra let til livstruende. Det er vigtigt at

overveje denne diagnose hos patienter, der udvikler diarré under eller efter behandling med

colistimethatnatrium (se pkt. 4.8). Behandlingsafbrydelse og administration af en specifik

behandling af Clostridium difficile bør overvejes. Der bør ikke gives lægemidler, der

hæmmer peristaltikken.

Intravenøs colistimethatnatrium krydser ikke blod-hjerne-barrieren i klinisk relevant grad.

Intratekal eller intraventrikulær administration af colistimethatnatrium til behandling af

meningitis er ikke blevet systematisk undersøgt i kliniske forsøg og understøttes

udelukkende kasuistisk. Data til understøtning af doseringen er meget begrænsede. Den

hyppigst observerede bivirkning ved administration af CMS var aseptisk meningitis (se

pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Anvendelse af intravenøs colistimethatnatrium sammen med andre lægemidler, der er

potentielt nefrotoksiske eller neurotoksiske, bør ske med stor forsigtighed.

Der skal udvises forsigtighed ved anvendelse sammen med andre formuleringer af

colistimethatnatrium, da der kun er ringe erfaring hermed og risiko for additiv toksicitet.

Der er ikke udført in vivo-interaktionsstudier. Mekanismen ved omdannelse af

colistimethatnatrium til det aktive stof colistin er ikke klarlagt. Mekanismen ved

colistinclearance, herunder renal clearance, er ligeledes ukendt. Colistimethatnatrium eller

colistin inducerede ikke aktiviteten af noget testet CYP-enzym (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9,

2C19 og 3A4/5) i in vitro-studier i humane hepatocytter.

50691_spc.docx

Side 5 af 12

Man skal huske på risikoen for lægemiddelinteraktioner, når Colistimethatnatrium

”Xellia”administreres sammen med lægemidler, der er kendt for at hæmme eller inducere

lægemiddelmetaboliserende enzymer, eller lægemidler, der er kendt for at være substrater

for renale transportmekanismer.

På grund af colistins virkninger på frigivelsen af acetylcholin bør ikke-depolariserende

muskelrelaksantia anvendes med forsigtighed til patienter, der får colistimethatnatrium, da

virkningen kan blive forlænget (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling med colistimethatnatrium og makrolider, såsom azithromycin og

clarithromycin, eller fluorquinoloner, såsom norfloxacin og ciprofloxacin, skal ske med

forsigtighed til patienter med myasthenia gravis (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling af colistimethatnatrium med andre potentielt neurotoksiske og/eller

nefrotoksiske lægemidler bør undgås. Dette inkluderer aminoglykosid antibiotika såsom

gentamycin, amikacin, netilmicin og tobramycin. Der kan være en forhøjet risiko for

nefrotoksicitet ved samtidig behandling med cefalosporiner.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der foreligger ingen data for colistimethatnatriums virkning på fertiliteten hos mennesker.

Dyreforsøg indikerer ingen virkning på fertiliteten (se pkt. 5.3).

Graviditet

Sikkerheden i forbindelse med graviditet hos mennesker er ikke klarlagt. Data fra

dyreforsøg er utilstrækkelige, hvad angår virkningerne på reproduktion og udvikling (se

pkt. 5.3). Enkeltdosisstudier ved graviditet viser, at colistimethatnatrium passerer

placentabarrieren, og der er derfor risiko for fostertoksicitet, hvis gentagne doser indgives

under graviditet. Colistimethatnatrium ”Xellia” må derfor kun anvendes under graviditet,

hvis fordelene opvejer alle potentielle risici.

Amning

Colistimethatnatrium udskilles i human mælk. Colistimethatnatrium ”Xellia” bør derfor

kun gives til kvinder, der ammer, hvis absolut nødvendigt.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Neurotoksicitet, der kendetegnes ved svimmelhed, forvirring eller synsforstyrrelser, er

rapporteret efter parenteral administration af colistimethatnatrium. Hvis disse virkninger

forekommer, skal patienterne advares mod at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sandsynligheden for bivirkninger kan være relateret til alder, nyrefunktion og patientens

tilstand.

Den hyppigst rapporterede bivirkning er nedsat nyrefunktion og mere sjældent nyresvigt,

sædvanligvis efter brugen af en højere dosis end anbefalet hos patienter med normal

nyrefunktion eller manglende dosisreduktion hos patienter med nedsat nyrefunktion, eller

hvis det anvendes samtidig med andre nefrotoksiske antibiotika. Denne bivirkning er

sædvanligvis reversibel efter seponering af behandlingen, men i sjældne tilfælde kan der

være behov for intervention (nyretransplantationsbehandling).

50691_spc.docx

Side 6 af 12

Risikoen for nefrotoksicitet hos patienter med cystisk fibrose, som behandles inden for den

anbefalede dosisgrænse, vurderes som sjælden (mindre end 1 %). Der er rapporteret tegn

på nefrotoksicitet hos ca. 20 % af alvorligt syge, hospitalsindlagte patienter, som ikke har

cystisk fibrose.

Det er rapporteret, at høje serumkoncentrationer af colistimethatnatrium, som kan være

associeret med overdosering eller manglende reduktion af dosis til patienter med nedsat

nyrefunktion, kan medføre neurotoksiske bivirkninger såsom facial paræstesi,

muskelsvaghed, vertigo, sløret tale, vasomotorisk ustabilitet, synsforstyrrelser, forvirring,

psykose og apnø. Samtidig brug af enten ikke-depolariserende muskelrelaksantia eller

antibiotika med lignende neurotoksiske virkninger kan også medføre neurotoksicitet. En

reduktion af colistimethatnatriumdosis kan afhjælpe symptomerne.

Der er rapporteret neurologiske bivirkninger i op til 27 % af patienter med cystisk fibrose.

Der er generelt tale om milde bivirkninger, som forsvinder under eller kort efter

behandling.

Der er forekommet overfølsomhedsreaktioner såsom hududslæt, medicininduceret feber og

angioødem. Hvis sådanne reaktioner forekommer, skal behandlingen med

colistimethatnatrium seponeres.

Bivirkningerne er opstillet i tabelform nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed.

Hyppigheden defineres som: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke

almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000) og meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Hyppighed

Rapporterede bivirkninger

Immunsystemet

Ikke kendt

Overfølsomhedsreaktioner

såsom hududslæt,

medicininduceret feber og

angioødem

Nervesystemet

Meget almindelig

Neurotoksicitet såsom facial,

oral og perioral paræstesi,

hovedpine og muskelsvaghed

Ikke kendt

Svimmelhed

Ataksi

Hud og subkutane

væv

Meget almindelig

Pruritus

Nyrer og urinveje

Meget almindelig

Nedsat nyrefunktion, påvist ved

øget kreatinin og/eller urinstof i

blodet og/eller nedsat

nyrekreatininclearance

Sjælden

Nyresvigt

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Ikke kendt

Reaktioner på injektionsstedet

50691_spc.docx

Side 7 af 12

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Overdosis kan forårsage neuromuskulær blokade, som kan føre til muskelslaphed, apnø og

muligvis respirationsophør. Overdosis kan også forårsage nyreinsufficiens eller akut

nyresvigt, som viser sig ved nedsat diurese og forhøjede serumkoncentrationer af

urinkvælstof og kreatinin. Overdosis kan forårsage svimmelhed, sløret tale, vasomotorisk

instabilitet, synsforstyrrelser, konfusion og psykose.

Der findes ingen antidot.

Overdosering behandles med understøttende behandling og foranstaltninger, der øger

udskillelsen af colistimethatnatrium, såsom induktion af osmotisk diurese med mannitol,

peritonealdialyse eller længerevarende hæmodialyse, men effekten er ukendt.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J01XB01. Andre antibakterielle midler, polymyxiner.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Colistin er et antibakterielt middel og et cyklisk polypeptid, der tilhører polymyxingruppen.

Polymyxiner virker ved at beskadige cellemembranen, og de resulterende fysiologiske

virkninger er dræbende for bakterien. Polymyxiner er selektive for aerobe, gramnegative

bakterier med en hydrofob ydre membran.

Resistens

Resistente bakterier er kendetegnet ved en modificering af phosphatgrupperne på

lipopolysaccharid, der bliver substitueret med ethanolamin eller aminoarabinose. Hos

naturligt resistente gramnegative bakterier, såsom Proteus mirabilis og Burkholderia

cepacia, er lipidphosphat fuldstændigt substitueret med ethanolamin eller aminoarabinose.

Der forventes krydsresistens mellem colistin (polymyxin E) og polymyxin B. Da

virkningsmekanismen for polymyxinerne er forskellig fra virkningsmekanismen for andre

antibakterielle midler, forventes det ikke, at resistens over for colistin og polymyxin

udelukkende ved ovennævnte mekanisme vil resultere i resistens over for andre

lægemiddelklasser.

50691_spc.docx

Side 8 af 12

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Det er rapporteret, at polymyxiner har en koncentrationsafhængig baktericid virkning på

følsomme bakterier. fAUC/MIC formodes at korrelere med klinisk virkning.

EUCAST-grænseværdier

Følsomme (S) Resistente (R)

Acinetobacter

S ≤ 2 R > 2 mg/l

Enterobacteriaceae

S ≤ 2 R > 2 mg/l

Pseudomonas spp.

S ≤ 4 R > 4 mg/l

Grænseværdier gælder for en dosis på 2-3 MIE x 3 dagligt. En initialdosis (9 MIE) kan

være nødvendig

Følsomhed

Forekomsten af erhvervet resistens kan variere geografisk og over tid for udvalgte arter, og

lokal resistensinformation er ønskelig, især ved behandling af svære infektioner. Der skal

om nødvendigt søges ekspertrådgivning, når lokal forekomst af resistens er sådan, at

anvendeligheden af lægemidlet i det mindste ved visse infektionstyper kan diskuteres.

Arter, der normalt er følsomme

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Arter, for hvilke erhvervet resistens kan være et problem

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (tidligere Alcaligenes xylosoxidans)

Organismer med generel resistens

Burkholderia cepacia og beslægtede arter

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia spp.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Oplysninger om farmakokinetikken for colistimethatnatrium (CMS) og colistin er

begrænsede. Der er noget, der tyder på, at farmakokinetikken hos kritisk syge patienter er

forskellig fra farmakokinetikken hos patienter med mindre svær fysiologisk forstyrrelse og

hos raske frivillige. Følgende data er baseret på studier, der anvender HPLC til

bestemmelse af CMS/colistin-plasmakoncentrationer.

Efter infusion af colistimethatnatrium omdannes det inaktive prodrug til det aktive colistin.

Maksimale plasmakoncentrationer af colistin er vist at komme med en forsinkelse på op til

7 timer efter administration af colistimethatnatrium hos kritisk syge patienter.

Absorption fra mave-tarm-kanalen opstår ikke i nogen væsentlig udstrækning hos normale

mennesker.

50691_spc.docx

Side 9 af 12

Fordeling

Fordelingsvolumenet af colistin hos raske personer er lavt og svarer omtrent til

ekstracellulærvæsken (ECF). Fordelingsvolumenet er relevant forøget hos kritisk syge

personer. Proteinbindingen er moderat og falder ved højere koncentrationer. I fravær af

meningeal inflammation er penetrering ind i cerebrospinalvæsken (CSF) minimal, men den

øges ved meningeal inflammation.

Både CMS og colistin fremviser lineær farmakokinetik i det klinisk relevante dosisområde.

Elimination

Det er estimeret, at ca. 30 % af colistimethatnatrium omdannes til colistin hos raske

personer. Dets clearance er afhængig af kreatininclearance, og ved faldende nyrefunktion

omdannes en større del af CMS til colistin. Hos patienter med meget dårlig nyrefunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min) kan graden af omdannelse være så høj som 60 til 70 %.

CMS elimineres overvejende via nyrerne ved glomerulær filtration. Hos raske personer

udskilles 60 til 70 % af CMS uomdannet i urinen i løbet af 24 timer.

Elimineringen af det aktive colistin er ufuldstændigt karakteriseret. Colistin gennemgår

omfattende renal tubulær reabsorption og cleares muligvis enten non-renalt eller

gennemgår renal metabolisme med mulighed for renal akkumulering. Colistinclearance er

reduceret ved nedsat nyrefunktion, muligvis pga. øget omdannelse af CMS.

Det er rapporteret, at halveringstiden for colistin hos raske personer og personer med

cystisk fibrose er henholdsvis ca. 3 og 4 timer med en total-clearance på ca. 3 l/time. Hos

kritisk syge patienter er halveringstiden rapporteret forlænget til ca. 9-18 timer.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Data for potentiel genotoksicitet er begrænsede, og karcinogenicitetsdata for

colistimethatnatrium foreligger ikke. Colistimethatnatrium har vist sig at inducere

kromosomaberrationer i humane lymfocytter in vitro. Denne virkning kan være forbundet

med en reduktion i det mitotiske indeks, som ligeledes blev observeret.

Reproduktionstoksicitetsstudier hos rotter og mus viser ikke en potentiel teratogenicitet.

Hos kaniner resulterede colistimethatnatrium givet intramuskulært under organogenesen i

doser på 4,15 og 9,3 mg/kg i talipes varus hos henholdsvis 2,6 og 2,9 % af fostrene. Disse

doser er 0,5 og 1,2 gange større end den maksimale daglige dosis til mennesker. Desuden

forekom der øget resorption ved 9,3 mg/kg.

Der blev ikke set nogen virkninger på fertiliteten hos mus eller rotter ved intravenøse doser

på op til 25 mg/kg dagligt.

Der er ingen andre prækliniske sikkerhedsdata af relevans for den ordinerende læge ud

over de sikkerhedsdata, der stammer fra patienteksponeringen og allerede er medtaget i

andre af produktresuméets punkter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Ingen.

50691_spc.docx

Side 10 af 12

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet:

2 år

Efter rekonstitution:

Hydrolyse af colistimethat øges signifikant ved rekonstitution og fortynding under den

kritiske micellekoncentration på cirka 80.000 IE pr. ml.

Opløsninger under denne koncentration skal anvendes med det samme.

For opløsninger til bolusinjektion er kemisk og fysisk brugsstabilitet af rekonstitueret

opløsning i det oprindelige hætteglas med en koncentration på ≥ 80.000 IE/ml påvist i 24

timer ved 2-8 ºC.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør opløsningen anvendes med det samme, medmindre

metoden til åbning/rekonstitution/fortynding udelukker risikoen for mikrobiel

kontaminering.

Hvis opløsningen ikke anvendes med det samme, er opbevaringstiderne og -betingelserne

brugerens ansvar.

Infusionsvæske, opløsning, som er fortyndet mere end den oprindelige volumen i

hætteglasset og/eller med en koncentration på < 80.000 IE/ml, skal anvendes med det

samme.

Til intratekale og intravenøse administrationsveje skal det rekonstituerede produkt

anvendes med det samme.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige opbevaringsbetingelser for dette lægemiddel.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution/fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Produktet leveres i type I-hætteglas af klart glas, 10 ml, der er forseglet med en type I-

gummiprop af silikoniseret chlorobutyl og beskyttet af en 20 mm afrivningshætte af

aluminium med en rød flip-top af plast i midten. Produktet leveres i pakningsstørrelser på

10 hætteglas.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Kun til engangsbrug. Eventuel overskydende opløsning skal kasseres.

Ved bolusindsprøjtning skal colistimethatnatrium rekonstitueres under aseptiske forhold

med maksimalt 10 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloridopløsning eller vand til

injektionsvæsker, så der opnås en klar, farveløs til svagt gul opløsning.

Bland opløsningen forsigtigt rundt under rekonstitutionen for at undgå skumdannelse.

50691_spc.docx

Side 11 af 12

Hvis opløsningen anvendes til infusion, skal den efter rekonstitution fortyndes til en

passende volumen til infusion over 30 minutter med en 9 mg/ml (0,9 %)

natriumchloridopløsning til infusion (som regel 50 ml 0,9 % natriumchlorid).

Opløsningen skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration.

Opløsningen må kun bruges, hvis den er klar og partikelfri.

Til intratekale og intraventrikulære administrationsveje må volumen ikke overstige 1 ml

(rekonstitueret koncentration 125.000 IE/ml). Det rekonstituerede produkt skal anvendes

med det samme.

Opløsningen bør anvendes umiddelbart efter rekonstitution (se pkt. 4.2).

For oplysninger om det rekonstituerede produkts stabilitet, se pkt. 6.3.

Kassér al ubrugt opløsning. Affald skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Xellia Pharmaceuticals ApS

Dalslandsgade 11

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50691

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

27. maj 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

28. juli 2017

50691_spc.docx

Side 12 af 12