Co-Olimestra

17. november 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Co-Olimestra, filmovertrukne tabletter 40 mg/12,5 mg og 40 mg/25 mg

0.

D.SP.NR.

30365

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Co-Olimestra

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg olmesartanmedoxomil og 12,5 mg

hydrochlorthiazid.

Co-Olimestra 40 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg olmesartanmedoxomil og 25 mg

hydrochlorthiazid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

40 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter: Hvide til næsten hvide, runde, filmovertrukne

tabletter med buet kant, mærket med C3 på den ene side af tabletten, med diameter 12 mm.

40 mg/25 mg filmovertrukne tabletter: Hvide til næsten hvide, ovale, bikonvekse

filmovertrukne tabletter med delekærv på begge sider, dimensioner 15 mm × 8 mm.

Tabletten har kun delekærv for at muliggøre deling af tabletten, så den er nemmere at

sluge. Tabletten kan ikke deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

De fastdoserede kombinationer Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg og 40 mg/25 mg er indiceret

til voksne patienter, som ikke opnår tilstrækkelig blodtrykskontrol med

olmesartanmedoxomil 40 mg alene.

58019_spc.docx

Side 1 af 25

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg eller 40 mg/25 mg er 1 gang dagligt.

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg kan administreres til patienter, som ikke opnår tilstrækkelig

blodtrykskontrol med olmesartanmedoxomil 40 mg alene.

Co-Olimestra 40 mg/25 mg kan administreres til patienter, som ikke opnår tilstrækkelig

blodtrykskontrol med Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg alene.

Patienter, der får olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid separat kan for at lette

doseringen skiftes til over til Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg eller 40 mg/25 mg

indeholdende de same dosiskombinationer.

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg eller 40 mg/25 mg kan tages med eller uden indtagelse af

føde.

Ældre (65 år eller derover)

Ældre personer bør have kombinationen med samme dosering som beskrevet for voksne.

Blodtryk bør monitoreres omhyggeligt.

Nedsat nyrefunktion

Co-Olimestra er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance <30 ml/min).

Den maksimale dosis af olmesartanmedoxomil til patienter med let til moderat

nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance på 30-60 ml/min) er 20 mg

olmesartanmedoxomil 1 gang dagligt, på grund af manglende erfaring med højere doser

hos denne patientgruppe og periodisk kontrol tilrådes.

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg og 40 mg/25 mg er derfor kontraindiceret for alle stadier

af nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.3, 4.4, 5.2).

Nedsat leverfunktion

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg og 40 mg/25 mg bør anvendes med forsigtighed til

patienter med let nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Det anbefales at monitorere

blodtryk og nyrefunktion nøje hos patienter med nedsat leverfunktion, der får diuretika

og/eller andre antihypertensiva. Hos patienter med moderat leverfunktionsnedsættelse

anbefales en startdosis på 10 mg olmesartanmedoxomil én gang daglig, og den maksimale

dosis bør ikke overstige 20 mg én gang daglig. Der er ingen erfaring med anvendelse af

olmesartanmedoxomil hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion. Co-Olimestra 40

mg/12,5 mg og 40 mg/25 mg bør ikke anvendes til patienter med moderat og alvorlig

leverfunktionsnedsættelse (se pkt. 4.3, 5.2) samt kolestase og galdevejsobstruktion (se pkt.

4.3).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg og 40 mg/25 mg hos børn og unge

under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

58019_spc.docx

Side 2 af 25

Administration

Tabletten bør tages med tilstrækkelig væske (f.eks. et glas vand). Tabletten må ikke tygges,

og den bør tages på samme tid hver dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive indholdsstoffer, over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1 eller over for andre sulphonamidderivater (da hydrochlorthiazid er et

sulphonamidderiveret lægemiddel).

Nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Refraktorisk hypokaliæmi, hypercalciæmi, hyponatriæmi og symptomatisk hyperurikæmi.

Moderat og alvorlig leverfunktionsnedsættelse, kolestase og obstruktiv galdevejslidelse (se

pkt. 5.2).

I graviditetens 2. og 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Samtidig brug af Co-Olimestra og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

(se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Intravaskulær volumendepletering

Især efter første dosis kan der opstå symptomatisk hypotension hos patienter, som er i

væske- og/eller saltunderskud efter intensiv diuretikabehandling, saltfattig diæt, diarré eller

opkastninger. Sådanne tilstande bør afhjælpes før administration af kombinationen

olmesartanmedoxomil/hydrochlorothiazid.

Andre tilstande med stimulation af renin-angiotensin-aldosteron-systemet

Hos patienter, hvis kartonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-angiotensin-

aldosteron-systemet (f.eks. patienter med alvorlig kongestiv hjertesvigt eller underliggende

nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), er behandling med lægemidler, der påvirker

dette system, sat i forbindelse med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde

med akut nyresvigt.

Renovaskulær hypertension

Hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt

fungerende nyre behandles med lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron-

systemet, indebærer det en øget risiko for svær hypotension og nyreinsufficiens.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation

Co-Olimestra bør ikke anvendes til patienter med svær nyrefunktionsnedsættelse

(kreatininclearance <30 ml/min). Patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 30-60 ml/min) må højst få 20 mg olmesartanmedoxomil en gang

daglig. Co-Olimestra 20 mg/12,5 mg og 20 mg/25 mg bør dog administreres med

forsigtighed til denne patientgruppe, og periodisk kontrol af serumkalium, kreatinin og

urinsyre anbefales. Azotæmi kan forekomme hos patienter med nedsat nyrefunktion ved

brug af thiaziddiuretika. Ved tegn på progredierende nedsættelse af nyrefunktionen skal

58019_spc.docx

Side 3 af 25

behandlingen tages op til grundig revurdering, hvorunder det bør overvejes at seponere

diuretikabehandlingen.

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg og 40 mg/25 mg er derfor kontraindiceret ved nedsat

nyrefunktion i alle stadier (se pkt. 4.3).

Der er ingen erfaring med administration af Co-Olimestra til patienter med nylig

nyretransplantation.

Nedsat leverfunktion

Der er aktuelt ingen erfaring med olmesartanmedoxomil hos patienter med svært nedsat

leverfunktion. Patienter med moderat leverfunktionsnedsættelse må højt få en dosis på 20

mg olmesartanmedoxomil.

Endvidere kan mindre ændringer i væske- og elektrolytbalancen under thiazidbehandling

udløse koma hepaticum hos patienter med nedsat leverfunktion eller progredierende

leversygdom. Olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid er derfor kontraindiceret hos

patienter med moderat og svært nedsat leverfunktion, kolestase og galdevejsobstruktion (se

pkt. 4.3 og 5.2) Forsigtighed tilrådes hos patienter med let leverfunktionsnedsættelse (se

pkt. 4.2).

Aorta- og mitralstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati

Som for andre vasodilatatorer bør der udvises særlig forsigtighed hos patienter med aorta-

eller mitralstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

Primær aldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme vil normalt ikke respondere på antihypertensive

lægemidler, som virker ved at hæmme renin-angiotensin-systemet. Kombinationen af

olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid kan derfor ikke anbefales til denne patientgruppe.

Metaboliske og endokrine virkninger

Thiazidbehandling kan nedsætte glucosetolerancen, og hos diabetikere kan der opstå behov

for at justere doseringen af insulin eller perorale antidiabetika (se pkt. 4.5). Latent diabetes

mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Stigning i kolesterol og triglycerider er kendte bivirkninger af thiaziddiuretika.

Hos nogle patienter i thiazidbehandling kan der opstå hyperurikæmi eller regulær

urinsyregigt.

Forstyrrelser i elektrolytbalancen

Som hos alle patienter i behandling med diuretika skal der foretages periodisk kontrol af

serumelektrolytter med passende intervaller.

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan forårsage forstyrrelser i væske- eller elektrolyt-

balancen (herunder hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Forstyrrelser

i væske- eller elektrolytbalancen viser sig som mundtørhed, tørst, svækkelse, apati,

sløvhed, rastløshed, muskelsmerter eller –kramper, muskeltræthed, hypotension, oliguri,

takykardi og mave-tarmforstyrrelser såsom kvalme og opkastninger (se pkt. 4.8).

58019_spc.docx

Side 4 af 25

Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrose, patienter, der oplever

hurtig diurese, patienter med utilstrækkelig elektrolytindtagelse oralt, samt hos patienter i

samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH (se pkt. 4.5).

Omvendt kan der forekomme hyperkaliæmi på grund af antagonisme ved angiotensin II-

receptorerne (AT

), som skyldes olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid-kombinationens

indhold af olmesartanmedoxomil, især ved nedsat nyrefunktion og/eller hjertesvigt og

diabetes mellitus.

Patienter i risikogruppen bør have passende kontrol af serum-kalium. Kaliumbesparende

diuretika, kaliumtilskud eller salttilskud med kalium samt andre lægemidler, der kan øge

kaliums serumkoncentration (f.eks. heparin) bør anvendes med forsigtighed sammen med

olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid-kombinationen (se pkt. 4.5).

Det er ikke påvist, at olmesartanmedoxomil nedsætter eller forebygger hyponatriæmi, som

skyldes diuretika. Der kan forekomme tilfælde af chloridmangel, som sædvanligvis er

milde og ikke behandlingskrævende.

Thiazider kan nedsætte urinudskillelsen af calcium og forårsage intermitterende og let

forhøjet serumcalcium hos patienter uden kendte forstyrrelser i calciummetabolismen.

Hyperkalcæmi kan være tegn på okkult hyperparathyroidisme. Thiazider skal seponeres før

kontrol af parathyroideafunktionen.

Thiazider har vist sig at forhøje urinudskillelsen af magnesium, hvilket kan give hypo-

magnesiæmi.

Der kan opstå hyponatriæmi ved overhydrering hos ødematøse patienter i meget varmt

vejr.

Lithium

Som for andre angiotensin II-receptorantagonister frarådes samtidig administration af

kombinationen olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid og lithium (se pkt. 4.5).

Sprue-lignende enteropati

Der er rapporteret meget sjældne tilfælde af svær, kronisk diarré med omfattende vægttab

hos patienter, der tager olmesartan i nogle få måneder eller år efter initiering af

behandlingen. Det skyldes muligvis en lokaliseret forsinket overfølsomhedsreaktion.

Tarmbiopsier hos patienter har ofte påvist villøs atrofi. Hvis en patient får disse symptomer

under behandling med olmesartan, og i fravær af andre tilsyneladende ætiologier, bør

behandling med olmesartan straks seponeres og bør ikke genoptages. Hvis diarré ikke

forbedres indenfor en uge efter seponering, bør yderligere specialiseret (f.eks. en gastro-

enterolog) rådgivning overvejes.

Akut myopi og snævervinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, et sulfonamid, kan medføre en idiosynkratisk reaktion, som kan

forårsage akut forbigående myopi og akut snævervinklet glaukom. Symptomerne omfatter

akut synsnedsættelse eller øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter

behandlingsstart. Ubehandlet akut snævervinklet glaukom kan medføre permanent synstab.

Primær behandling er seponering af lægemidlet så hurtigt som muligt. Øjeblikkelig

lægehjælp eller operation kan overvejes, hvis det intraokulære tryk ikke kommer under

kontrol. Risikofaktorer for at udvikle akut snævervinklet glaukom kan omfatte allergi over

for sulfonamider eller antibiotika i anamnesen.

58019_spc.docx

Side 5 af 25

Etniske forskelle

Som for alle andre lægemidler, der indeholder angiotensin II-receptorantagonister, er den

blodtrykssænkende virkning af olmesartanmedoxomil noget mindre hos sorte end hos ikke-

sorte patienter, muligvis på grund af en højere prævalens af tilstande med lave

reninværdier hos den sorte population med hypertension.

Dopingtest

Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan give et positivt analyseresultat i en

dopingtest.

Graviditet

Behandling med AIIRA’er bør ikke initieres under graviditet. Medmindre fortsat

behandling med AIIRA’er anses for essentiel, bør patienter, der planlægger graviditet,

skiftes til alternativ antihypertensiv behandling, som har en etableret sikkerhedsprofil for

anvendelse under graviditet. Når graviditet konstateres, bør behandling med AIIRA’er

seponeres omgående, og hvis det er hensigtsmæssigt, bør alternativ behandling påbegyndes

(se pkt. 4.3 og 4.6).

Andet

Generelt foreligger der ved arteriosklerose hos patienter med iskæmisk hjertesygdom eller

iskæmisk cerebrovaskulær sygdom altid en risiko for, at et voldsomt blodtryksfald kan føre

til myokardieinfarkt eller apopleksi.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter

med eller uden allergi eller astmatisk bronkitis i anamnesen, men sandsynligheden er

større, hvis patienterne har haft disse lidelser.

Der er indberettet forværring eller aktivering af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiazider.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk. ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke

anvendes samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

58019_spc.docx

Side 6 af 25

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Potentielle interaktioner relateret til både olmesartanmedoxomil og

hydrochlorthiazid:

Samtidig brug frarådes

Lithium:

Reversible stigninger i serum-lithium og toksicitet er indberettet i forbindelse med

samtidig administration af lithium og angiotensinkonverterende enzymhæmmere samt i

sjældne tilfælde angiotensin II-receptorantagonister. Endvidere nedsættes lithiums renale

clearance af thiazider, hvorved der er en risiko for øget lithiumtoksicitet. Brug af

kombinationen olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid og lithium frarådes derfor (se

pkt. 4.4). Hvis det bliver nødvendigt at anvende kombinationen, anbefales omhyggelig

overvågning af serum-lithium.

Forsigtighed påkrævet ved samtidig brug

Baclofen:

Den antihypertensive virkning kan blive forstærket.

Nonsteroide antiinflammatoriske midler:

NSAID’ere (dvs. acetylsalicylsyre >3 g/dag, COX-2-hæmmere og ikke-selektive NSAID’ere)

kan reducere den antihypertensive virkning af thiaziddiuretika og angiotensin II-receptor-

antagonister.

Hos nogle patienter med kompromitteret nyrefunktion (dehydrerede patienter eller ældre

med kompromitteret nyrefunktion) kan samtidig administration af angiotensin II-

receptorantagonister og midler, der hæmmer cyclooxygenase, medføre en yderligere

forringelse af nyrefunktionen, inklusive mulighed for nyresvigt, men dette vil dog

sædvanligvis være reversibelt. Kombinationen bør derfor anvendes med forsigtighed, især

til ældre. Patienterne bør være tilstrækkeligt hydreret, og kontrol af nyrefunktionen bør

overvejes efter indledning af den samtidige behandling og med mellemrum derefter.

Samtidig anvendelse, som der skal tages højde for

Amifostin:

Den antihypertensive virkning kan blive forstærket.

Andre antihypertensive midler:

Samtidig brug af andre antihypertensiva kan forstærke den blodtrykssænkende virkning af

olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid-kombinationen.

Alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva:

Forstærkelse af ortostatisk hypotension kan forekomme.

58019_spc.docx

Side 7 af 25

Mulige interaktioner relateret til olmesartanmedoxomil:

Samtidig brug frarådes

Lægemidler, der påvirker kaliumniveauet:

Erfaringer med brug af andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-systemet, har vist,

at samtidig brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige

salterstatninger eller andre lægemidler, der kan forhøje serum-kalium (f.eks. heparin og

ACE-hæmmere), kan give forhøjet serum-kalium (se pkt. 4.4). Hvis der ordineres

lægemidler, der påvirker kaliumniveauet, i kombination med olmesartanmedoxomil/hydro-

chlorthiazid, tilrådes kontrol af plasmakoncentrationen af kalium.

Det galdesyrebindende stof colesevelam:

Ved kombination med galdesyrebindende stoffer som colesevelamhydrochlorid reduceres

den systemiske eksponering og den maksimale plasmakoncentration af olmesartan, og t

reduceres. Administration af olmesartanmedoxomil mindst 4 timer før

colesevelamhydrochlorid nedsætter interaktionen. Det bør overvejes at administrere

olmesartanmedoxomil mindst 4 timer før en dosis colesevelamhydrochlorid (se pkt. 5.2).

ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere eller aliskiren

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger

som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)

sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Yderligere information

Efter behandling med et antacidum (aluminiummagnesiumhydroxid) sås en beskeden

reduktion i olmesartans biotilgængelighed.

Olmesartanmedoxomil havde ingen signifikant virkning på warfarins farmakokinetik eller

farmakodynamik eller digoxins farmakokinetik.

Hos raske forsøgspersoner havde samtidig administration af olmesartanmedoxomil og

pravastatin ingen klinisk relevant virkning på de to stoffers farmakokinetik.

Olmesartan udøvede ingen klinisk relevant hæmning af de humane cytochrom P450-

enzymer 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 in vitro og ingen eller kun

minimal inducerende virkning på cytochrom P450-aktivitet hos rotter. Der forventes

ingen klinisk relevant interaktion mellem olmesartan og lægemiddelstoffer, der

metaboliseres af de nævnte cytochrom P450-enzymer.

Potentielle interaktioner relateret til hydrochlorthiazid:

Samtidig brug frarådes

Lægemidler, der påvirker kaliumniveauet:

Den kaliumdepleterende virkning af hydrochlorthiazid (se pkt. 4.4) kan blive forstærket

ved samtidig administration af andre lægemidler, der sættes i forbindelse med kaliumtab

58019_spc.docx

Side 8 af 25

og hypokaliæmi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, laksantia, kortikosteroider,

adrenokortikotrope hormoner, amphotericin, carbenoxolon, benzylpenicillinnatrium eller

salicylsyrederivater). Samtidig brug af disse lægemidler frarådes derfor.

Forsigtighed påkrævet ved samtidig brug

Calciumsalte:

Thiaziddiuretika kan øge serum-calcium på grund af nedsat udskillelse. Hvis det er

nødvendigt at ordinere calciumtilskud, skal serum-calcium kontrolleres, og doseringen af

calcium justeres derefter.

Cholestyramin og colestipol-resiner:

Nedsat absorption af hydrochlorthiazid ved tilstedeværelse af anioniske substitutions-

resiner.

Digitalisglykosider:

Thiazid-induceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan øge sandsynligheden for

digitalis-induceret hjertearytmi.

Lægemidler, der påvirkes af forstyrrelser i serum-kalium:

Periodisk kontrol af serum-kalium og EKG anbefales, når olmesartanmedoxomil/hydro-

chlorthiazid-kombinationen administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af

forstyrrelser i serum-kalium (f.eks. digitalisglykosider og antiarytmika), og med følgende

lægemidler (inklusive visse antiarytmika), som kan inducere torsade de pointes

(ventrikulær takykardi), idet hypokaliæmi disponerer for torsade de pointes (ventrikulær

takykardi):

Klasse Ia-antiarytmika (f.eks. quinidin, hydroquinidin, disopyramid)

Klasse III-antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

Visse antipsykotika (f.eks. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin,

trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid,

haloperidol, droperidol).

Andre (f.eks. bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin,

mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV).

Ikke-depolariserende muskelrelaksantia (f.eks. tubocurarin):

Virkningen af ikke-depolariserende muskelrelaksantia kan blive forstærket af

hydrochlorthiazid.

Antikolinergika (f.eks. atropin, biperiden):

Øget biotilgængelighed af thiaziddiuretika gennem nedsættelse af gastrointestinal motilitet

og ventriklens tømningshastighed.

Antidiabetika (orale midler og insulin):

Behandling med et thiazid kan påvirke glucosetolerancen. Der kan være behov for dosis-

justering af det pågældende antidiabetikum (se pkt. 4.4)

Metformin:

Metformin bør anvendes med forsigtighed på grund af risikoen for lactacidose induceret af

muligt nyrefunktionssvigt forbundet med hydrochlorthiazid.

58019_spc.docx

Side 9 af 25

Betablokkere og diazoxid:

Thiazider kan forstærke den hyperglykæmiske virkning af betablokkere og diazoxid.

Pressoraminer (f.eks. noradrenalin):

Virkningen af pressoraminer kan blive svækket.

Lægemidler, der anvendes til behandling af urinsyregigt (probenecid, sulfinpyrazon og

allopurinol):

Da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af serum-urinsyre, kan der opstå behov for

dosisjustering af urikosuriske lægemidler. Derfor kan det blive nødvendigt at øge

doseringen af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af et thiazid kan øge

incidensen af overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Amantadin:

Thiazid kan øge risikoen for bivirkninger af amantadin.

Cytostatika (f.eks. cyclophosphamid, methotrexat):

Thiazider kan reducere renal udskillelse af cytostatika og forstærke den myelosuppressive

virkning.

Salicylater:

Ved højt doserede salicylater kan hydrochlorthiazid forstærke den toksiske virkning af

salicylater på centralnervesystemet.

Methyldopa:

Der foreligger enkeltstående rapporter om hæmolytisk anæmi, som forekom ved samtidig

brug af hydrochlorthiazid og methyldopa.

Ciclosporin:

Samtidig behandling med ciclosporin kan øge risikoen for hyperurikæmi og urinsyregigt-

lignende komplikationer.

Tetracycliner:

Samtidig administration af tetracycliner og thiazider øger risikoen for tetracyclin-induceret

øgning af carbamid. Denne interaktion indtræffer formentlig ikke med doxycyclin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet (se pkt. 4.3)

På grund af virkningen på graviditet af de enkelte komponenter i kombinationspræparatet

bør olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid-kombinationen ikke anvendes i graviditetens

første trimester (se pkt. 4.4). Brug af olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid-

kombinationen er kontraindiceret i graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3 og

4.4).

Olmesartanmedoxomil

Anvendelse af AIIRA'er kan ikke anbefales i 1. trimester af graviditeten (se pkt. 4.4).

Anvendelse af AIIRA'er er kontraindiceret i 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3

og 4.4)

58019_spc.docx

Side 10 af 25

Epidemiologisk evidens for risiko for teratogenicitet efter eksponering for ACE-hæmmere

i 1. trimester af graviditeten har ikke været konklusive; en lille risikostigning kan dog ikke

udelukkes. Selvom der ikke findes kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen

ved angiotensin II-receptorhæmmere (AIIRA'er), kan de samme risici være forbundet med

denne lægemiddelklasse. Medmindre fortsat AIIRA-behandling anses for at være essentiel,

bør patienter, der planlægger graviditet, skiftes til alternative anithypertensive

behandlinger, som har en etableret sikkerhedsprofil for anvendelse under graviditet. Når

graviditet diagnosticeres, bør behandling med AIIRA'er seponeres omgående, og hvis det

er hensigtsmæssigt, bør alternativ behandling påbegyndes.

Eksponering for behandling med AIIRA’er i 2. og 3. trimester vides at inducere

føtotoksicitet hos mennesker (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinket

kranieossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se også

pkt. 5.3).

Hvis eksponering for AIIRA’er har fundet sted fra 2. trimester af graviditeten, anbefales

ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRA’er, bør observeres omhyggeligt for hypotension (se

også pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Der er begrænset erfaring med hydrochlorthiazid under graviditet, specielt i første

trimester. Dyrestudier er utilstrækkelige.

Hydrochlorthiazid passerer placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske

virkningsmekanisme kan brugen af denne i andet og tredje trimester kompromittere føto-

placental perfusion og kan forårsage føtale og neonatale bivirkninger, såsom ikterus,

forstyrrelse af elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid må ikke bruges mod graviditetsødem, forhøjet blodtryk under graviditet

eller svangerskabsforgiftning på grund af risikoen for nedsat plasmavolumen og placental

hypoperfusion uden gavnlig virkning på sygdomsforløbet.

Hydrochlorthiazid må ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder med

undtagelse af sjældne tilfælde, hvor ingen anden behandling kan anvendes.

Amning:

Olmesartanmedoxomil

Da der ikke er tilgængelig information vedrørende anvendelse af Co-Olimestra under

amning, frarådes det at anvende Co-Olimestra, og alternative behandlinger med en mere

kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under amning foretrækkes, især hvis barnet er

nyfødt eller præmaturt.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid udskilles i små mængder i human mælk. Thiazider i store doser

medfører voldsomme diureser og kan hæmme mælkeproduktionen.

Det frarådes at anvende Co-Olimestra i ammeperioden. Hvis Co-Olimestra anvendes i

ammeperioden, bør der anvendes lavest mulige doser.

58019_spc.docx

Side 11 af 25

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Kombinationen olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid 40 mg/12,5 mg og 40 mg/25 mg

påvirker i mindre eller i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Der kan lejlighedsvist forekomme svimmelhed eller træthed hos patienter i antihypertensiv

behandling, hvilket kan påvirke reaktionsevnen.

4.8

Bivirkninger

De hyppigst indberettede bivirkninger under behandling med kombinationen

olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid 40 mg/12,5 mg og 40 mg/25 mg er hovedpine

(2,9 %), svimmelhed (1,9 %) og træthed (1,0 %).

Hydrochlorthiazid kan medføre eller forværre volumendepletering, hvilket kan føre til

forstyrrelser i elektrolytbalancen (se pkt. 4.4).

Sikkerheden ved olmesartan/hydrochlorthiazid 40 mg/12,5 mg og 40 mg/25 mg, som

kombination med høje doser, blev undersøgt i kliniske studier hos 3.709 patienter, der fik

olmesartanmedoxomil i kombination med hydrochlorthiazid.

Desuden er bivirkninger rapporteret ved kombinationen af olmesartanmedoxomil og

hydrochlorthiazid i de lavere doser 20 mg/12,5 mg og 20 mg/25 potentielle bivirkninger

for olmesartan/hydrochlorthiazid 40 mg/12,5 mg og 40 mg/25 mg.

Bivirkninger af kombinationen olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid i kliniske studier,

sikkerhedsstudier efter markedsføring og fra spontan rapportering er sammenfattet i

nedenstående tabel sammen med bivirkninger af de individuelle bestanddele

olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid ud fra den kendte sikkerhedsprofil for disse

stoffer.

Følgende terminologi er brugt til at klassificere forekomsten af bivirkninger:

Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

MedDRA

System-

organklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Kombinationen

olmesartanmedoxomil/

hydrochlorthiazid

olmesartan-

medoxomil

hydrochlor-

thiazid

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Sialadenitis

Sjælden

Blod og

lymfesystem

Aplastisk anæmi

Sjælden

Knoglemarvsdepression

Sjælden

Hæmolytisk anæmi

Sjælden

Leukopeni

Sjælden

Neutropeni/agranulocytose

Sjælden

Trombocytopeni

Ikke

almindelig

Sjælden

Immunsystemet

Anafylaktiske reaktioner

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Metabolisme og

ernæring

Appetitmangel

Ikke

almindelig

58019_spc.docx

Side 12 af 25

Glykosuri

Almindelig

Hypercalcæmi

Almindelig

Hyperkolesterolæmi

Ikke almindelig

Meget

almindelig

Hyperglykæmi

Almindelig

Hyperkaliæmi

Sjælden

Hypertriglyceridæmi

Ikke almindelig

Almindelig

Meget

almindelig

Hyperurikæmi

Ikke almindelig

Almindelig

Meget

almindelig

Hypochloræmi

Almindelig

Hypochloræmisk alkalose

Meget

sjælden

Hypokaliæmi

Almindelig

Hypomagnesiæmi

Almindelig

Hyponatriæmi

Almindelig

Hyperamylasæmi

Almindelig

Psykiske

forstyrrelser

Apati

Sjælden

Depression

Sjælden

Rastløshed

Sjælden

Søvnforstyrrelser

Sjælden

Nervesystemet

Konfusion

Almindelig

Kramper

Sjælden

Bevidsthedsforstyrrelser

(f.eks. bevidsthedstab)

Sjælden

Svimmelhed/uklarhed

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Almindelig

Sjælden

Appetitløshed

Ikke

almindelig

Paræstesi

Sjælden

Ortostatisk svimmelhed

Ikke almindelig

Somnolens

Ikke almindelig

Synkope

Ikke almindelig

Øjne

Nedsat tåreflåd

Sjælden

Forbigående uskarpt syn

Sjælden

Forværring af eksisterende

nærsynethed

Ikke

almindelig

Akut myopi, akut

snævervinklet glaukom

Ikke kendt

Xantopsi

Sjælden

Øre og labyrint

Vertigo

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Hjerte

Angina pectoris

Ikke

almindelig

Hjertearytmier

Sjælden

Palpitationer

Ikke almindelig

Vaskulære

sygdomme

Emboli

Sjælden

Hypotension

Ikke almindelig

Sjælden

58019_spc.docx

Side 13 af 25

Nekrotiserende angiitis

(vaskulitis, kutan vaskulitis)

Sjælden

Ortostatisk hypotension

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Trombose

Sjælden

Luftveje, thorax

og mediastinum

Bronkitis

Almindelig

Hoste

Ikke almindelig

Almindelig

Dyspnø

Sjælden

Interstitiel pneumoni

Sjælden

Faryngitis

Almindelig

Lungeødem

Sjælden

Åndedrætsbesvær

Ikke

almindelig

Rhinitis

Almindelig

Mave-tarm-

kanalen

Abdominalsmerter

Ikke almindelig

Almindelig

Almindelig

Obstipation

Almindelig

Diarré

Ikke almindelig

Almindelig

Almindelig

Dyspepsi

Ikke almindelig

Almindelig

Maveirritation

Almindelig

Gastroenteritis

Almindelig

Meteorisme

Almindelig

Kvalme

Ikke almindelig

Almindelig

Almindelig

Pankreatitis

Sjælden

Paralytisk ileus

Meget

sjælden

Opkastning

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Almindelig

Sprue-lignende enteropati

(se pkt. 4.4)

Meget

sjælden

Lever og

galdeveje

Akut cholecystitis

Sjælden

Gulsot (intrahepatisk

kolestatisk ikterus).

Sjælden

Hud og

subkutane væv

Allergisk dermatitis

Ikke

almindelig

Anafylaktiske hudreaktioner

Sjælden

Angioneurotisk ødem

Sjælden

Sjælden

Kutan lupus erythematosus-

lignende reaktioner

Sjælden

Eksem

Ikke almindelig

Erytem

Ikke

almindelig

Eksantem

Ikke

almindelig

Lysfølsomhedsreaktioner

Ikke

almindelig

Pruritus

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Purpura

Ikke

almindelig

58019_spc.docx

Side 14 af 25

Udslæt

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Reaktivering af kutan lupus

erythematosus

Sjælden

Toksisk epidermal nekrolyse

Sjælden

Urticaria

Sjælden

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Artralgi

Ikke almindelig

Artritis

Almindelig

Rygsmerter

Ikke almindelig

Almindelig

Muskelkramper

Ikke almindelig

Sjælden

Muskelsvækkelse

Sjælden

Myalgi

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Smerter i ekstremitet

Ikke almindelig

Parese

Sjælden

Skeletsmerter

Almindelig

Nyrer og urinveje

Akut nyresvigt

Sjælden

Sjælden

Hæmaturi

Ikke almindelig

Almindelig

Interstitiel nefritis

Sjælden

Nyreinsufficiens

Sjælden

Nyredysfunktion

Sjælden

Urinvejsinfektion

Almindelig

Det reproduktive

system og

mammae

Erektil dysfunktion

Ikke almindelig

Ikke

almindelig

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Asteni

Almindelig

Ikke

almindelig

Brystsmerter

Almindelig

Almindelig

Ansigtsødem

Ikke

almindelig

Træthed

Almindelig

Almindelig

Feber

Sjælden

Influenzalignende

symptomer

Almindelig

Letargi

Sjælden

Utilpashed

Sjælden

Ikke

almindelig

Smerter

Almindelig

Perifert ødem

Almindelig

Almindelig

Svaghed

Ikke almindelig

Undersøgelser

Forhøjet alanin-

aminotransferase

Ikke almindelig

Forhøjet aspartat-

aminotransferase

Ikke almindelig

Forhøjet serumcalcium

Ikke almindelig

Forhøjet serumkreatinin

Ikke almindelig

Sjælden

Almindelig

Forhøjet

Almindelig

58019_spc.docx

Side 15 af 25

kreatinphosphokinase i

blodet

Forhøjet blodglucose

Ikke almindelig

Nedsat hæmatokrit

Sjælden

Nedsat hæmoglobin

Sjælden

Forhøjede serumlipider

Ikke almindelig

Nedsat serumkalium

Ikke almindelig

Forhøjet serumkalium

Ikke almindelig

Forhøjet plasmakarbamid

Ikke almindelig

Almindelig

Almindelig

Forhøjet plasmakarbamid

(BUN)

Sjælden

Forhøjet serumurat

Sjælden

Forhøjet gamma-

glutamyltransferase

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer

Almindelig

Der er rapporteret enkelte tilfælde af rhabdomyolyse med tidsmæssigt sammenfald med

indtagelse af angiotensin II-receptorantagonister.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der foreligger ingen særlige oplysninger om virkningen eller behandling af overdosering

med kombinationen olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid. Patienten skal overvåges

nøje, og der gives symptomatisk og understøttende behandling. Behandlingen afhænger af,

hvor lang tid der er gået siden indtagelse, og hvor svære symptomerne er. Blandt de

metoder, der kan anvendes, er fremprovokering af opkastning og/eller ventrikelskylning.

Aktivt kul kan være effektivt til behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og

-kreatinin bør måles hyppigt. I tilfælde af hypotension anbringes patienten i rygleje, og der

gives snarest salt- og væskeerstatning.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på en

overdosis olmesartanmedoxomil, og bradykardi kan muligvis også forekomme.

Overdosering med hydrochlorthiazid er forbundet med elektrolytdepletering (hypokaliæmi,

hypochloræmi) og dehydrering, som skyldes voldsom diurese. De mest almindelige

symptomer på en overdosis er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre

muskelkramper og/eller forstærket hjertearytmi, som skyldes samtidig anvendelse af

digitalisglykosider eller visse antiarytmika.

Der foreligger ingen oplysninger om, hvorvidt olmesartan og hydrochlorthiazid kan fjernes

ved dialyse.

58019_spc.docx

Side 16 af 25

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode C 09 DA 08. Angiotensin II-receptorantagonister og diuretika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme / farmakodynamisk virkning

Co-Olimestra er en kombination af en angiotensin II-receptorantagonist,

olmesartanmedoxomil, og et diuretikum af thiazidgruppen, hydrochlorthiazid.

Kombinationen af disse indholdsstoffer medfører en additiv antihypertensiv virkning,

hvorved der opnås større blodtrykssænkning end med blot den ene af komponenterne.

En daglig dosis Co-Olimestra giver en effektiv og jævn blodtrykssænkning hen over et 24-

timers dosisinterval.

Olmesartanmedoxomil er en oral, selektiv angiotensin II-receptorantagonist (af type AT

Angiotensin II er det primære vasoaktive hormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet,

og det spiller en vigtig rolle i patofysiologien for hypertension. Angiotensin II virker

gennem vasokonstriktion, stimulering af aldosterons syntese og frigivelse, stimulation af

hjertet og renal reabsorption af natrium. Olmesartan blokerer den karkontraherende og

aldosteronudskillende virkning af angiotensin II ved at blokere bindingen til AT

receptoren i væv, inklusive binyrer og glat muskulatur i kar. Olmesartan virker uafhængigt

af angiotensin II’s kilde eller syntesevej. Olmesartans selektive antagonisme over for

angiotensin II-receptorer (AT

) fører til stigning i plasma-renin og plasma-angiotensin I og

II og et vist fald i plasma-aldosteronkoncentrationen.

I forbindelse med hypertension bevirker olmesartanmedoxomil et dosisafhængigt, lang-

varigt fald i det arterielle blodtryk. Der er ikke påvist hypotension efter første dosis,

takyfylaksi under langtidsbehandling eller rebound hypertension efter brat indstilling af

behandlingen.

En daglig dosis olmesartanmedoxomil giver en effektiv og jævn blodtrykssænkning hen

over døgnet. En daglig dosis udvirkede blodtrykssænkning svarende til niveauet efter to

daglige doser med samme totale døgndosis.

Ved fortsat behandling opnås maksimal blodtryksreduktion 8 uger efter indledning af

behandlingen, selv om der allerede kan ses en betydelig blodtrykssænkende virkning efter

2 ugers behandling.

Olmesartanmedoxomils virkning på mortalitet og morbiditet kendes endnu ikke.

I ROADMAP-studiet (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria

Prevention) af 4447 patienter med type 2-diabetes, normal albuminuri og mindst én

yderligere kardiovaskulær risikofaktor blev det undersøgt, om behandling med olmesartan

kan forsinke debut af mikroalbuminuri. Under den mediane opfølgningsperiode på 3,2 år

58019_spc.docx

Side 17 af 25

fik patienterne enten olmesartan eller placebo som supplement til andre antihypertensiva

med undtagelse af ACE-hæmmere eller angiotensin II-antagonister.

For det primære endepunkt, har studiet påvist en signifikant risikoreduktion i tid til debut

af mikroalbuminuri med olmesartan. Efter justering for forskelle i blodtryk var denne

risikoreduktion ikke længere statistisk signifikant. 8,2 % (178 af 2160) af patienterne i

olmesartangruppen og 9,8 % (210 af 2139) i placebogruppen udviklede mikroalbuminuri.

Hvad angår de sekundære endepunkter, forekom kardiovaskulære hændelser hos 96

patienter (4,3 %) der fik olmesartan, og hos 94 patienter (4,2 %) der fik placebo.

Incidensen af kardiovaskulær mortalitet var højere med olmesartanbehandling i forhold til

placebo (15 patienter (0,7 %) vs. 3 patienter (0,1 %)), selv om der sås omtrent samme

forekomst af ikke-fatal apopleksi (14 patienter (0,6 %) vs. 8 patienter (0,4 %)), ikke-fatalt

myokardieinfarkt (17 patienter (0,8 %) vs. 26 patienter (1,2 %)) og ikke-kardiovaskulær

mortalitet (11 patienter (0,5 %) vs. 12 patienter (0,5 %)). Der sås et højere antal dødsfald i

alt med olmesartan (26 patienter (1,2 %) vs. 15 patienter (0,7 %)), hvilket især skyldtes et

større antal fatale kardiovaskulære hændelser.

I ORIENT-studiet (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic

Nephropathy Trial) blev olmesartans virkninger på renale og kardiovaskulære værdier

undersøgt hos 577 randomiserede japanske og kinesiske patienter med type 2-diabetes og

kendt nefropati. Under en median opfølgningsperiode på 3,1 år fik patienterne enten

olmesartan eller placebo som supplement til andre antihypertensiva inklusive ACE-

hæmmere.

Det primære sammensatte endepunkt (tid til første hændelse i form af fordobling af

serumkreatinin, nyresygdom i terminalstadiet eller død uanset årsag) forekom hos 116

patienter i olmesartangruppen (41,1 %) og 129 patienter i placebogruppen (45,4 %) (HR

0,97 (95 % CI: 0,75 til 1,24); p=0,791). Det sammensatte sekundære kardiovaskulære

endepunkt forekom hos 40 patienter behandlet med olmesartan (14,2 %) og 53 patienter

behandlet med placebo (18,7 %). Dette sammensatte kardiovaskulære endepunkt omfattede

kardiovaskulær død hos 10 (3,5 %) patienter der fik olmesartan, versus 3 (1,1 %) der fik

placebo, samlet mortalitet 19 (6,7 %) versus 20 (7,0 %), ikke-fatal apopleksi 8 (2,8 %)

versus 11 (3,9 %) og ikke-fatalt myokardieinfarkt 3 (1,1 %) versus 7 (2,5 %).

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Virkemåden bag den antihypertensive virkning

af thiaziddiuretika er ikke fuldstændig afklaret. Thiazider påvirker renal genoptagelse af

elektrolytter i de distale tubuli, hvorved de øger udskillelse af natrium og chlorid i omtrent

samme mængder. Hydrochlorthiazids diuretiske virkning nedsætter plasmavolumenet, øger

plasma-reninaktivitet og øger aldosteronudskillelse, hvilket igen øger koncentrationen af

kalium i urin og hydrogencarbonattab og nedsætter serum-kalium. Påvirkningen af renin-

aldosteron skyldes angiotensin II, og samtidig administration af en angiotensin II-receptor-

antagonist vil derfor være tilbøjelig til at reversere kaliumtab, som skyldes thiaziddiuretika.

For hydrochlorthiazid indtræffer diurese efter ca. 2 timer, og den maksimale virkning

opnås ca. 4 timer efter dosis, mens virkningen fortsætter i ca. 6-12 timer.

Epidemiologiske studier har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid nedsætter

risikoen for sygdom og død på grund af hjerte-kar-lidelser.

Klinisk virkning og sikkerhed

58019_spc.docx

Side 18 af 25

Kombinationen olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid giver additiv

blodtryksreduktion, som øges med doseringen af de enkelte komponenter.

I de samlede placebokontrollerede studier medførte administration af kombinationer på

20/12,5 mg og 20/25 mg olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid gennemsnitlig systolisk/

diastolisk blodtrykssænkning ved trough-koncentrationer på henholdsvis 12/7 mmHg og

16/9 mmHg.

Administration af 12,5 mg og 25 mg hydrochlorthiazid til patienter, der ikke var velkon-

trollerede med olmesartanmedoxomil 20 mg som monoterapi, medførte yderligere

reduktion i det systoliske/diastoliske døgnblodtryk målt ved ambulant blodtrykskontrol på

henholdsvis 7/5 mmHg og 12/7 mmHg og sammenlignet med olmesartanmedoxomil som

monoterapi. Den yderligere reduktion i gennemsnitligt systolisk/diastolisk blodtryk ved

trough-koncentrationen sammenlignet med baseline var henholdsvis 11/10 mmHg og

16/11 mmHg.

Virkningen af kombinationsterapi med olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid blev

opretholdt ved langtidsbehandling (1 år). Seponering af olmesartanmedoxomil med eller

uden samtidig behandling med hydrochlorthiazid medførte ikke rebound hypertension.

De faste kombinationer af olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid på 40 mg/12,5 mg

og 40 mg/25 mg blev undersøgt i tre kliniske studier, der omfattede 1482 hypertensive

patienter.

I et dobbeltblindt studie med essentiel hypertension blev virkningen af olmesartan-

medoxomil/hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg kombinationsbehandling sammenlignet

med olmesartanmedoxomil 40 mg som monoterapi, hvor en gennemsnitlig reduktion i

diastolisk blodtryk var det primære effektparameter. Systolisk/diastolisk blodtryk faldt med

31,9/18,9 mmHg i kombinationsgruppen sammenlignet med 26,5/15,8 i monoterapi-

gruppen (p<0,0001) efter 8 ugers behandling.

I en dobbeltblind, men ikke-kontrolleret anden fase i dette studie førte optitrering af non-

respondere fra olmesartanmedoxomil 40 mg monoterapi til kombinationen

olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid 40 mg/12,5 mg og fra den faste kombination

olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid 40 mg/12,5 mg til den faste kombination

olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid 40 mg/25 mg til et yderligere relevant fald i

systolisk/diastolisk blodtryk, hvilket bekræftede, at optitrering er en klinisk relevant

metode til forbedret blodtrykskontrol.

I et andet dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret studie evalueredes virkningen af

at tilsætte hydrochlorthiazid til behandling af patienter, der ikke opnåede tilstrækkelig

blod-trykskontrol efter 8 ugers behandling med olmesartanmedoxomil 40 mg som

monoterapi. Enten fortsatte patienterne med olmesartanmedoxomil 40 mg, eller de fik

tillægsbehandling med enten 12,5 mg eller 25 mg hydrochlorthiazid i yderligere 8 uger. En

fjerde gruppe randomiseredes til behandling med den faste kombination

olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid 20 mg/12,5 mg.

Tilførelse af hydrochlorthiazid 12,5 mg eller 25 mg førte til en yderligere reduktion i

systolisk/diastolisk blodtryk på henholdsvis 5,2/3,4 mmHg (p <0,0001) og 7,4/5,3 mmHg

(p <0,0001) sammenlignet med behandlingen med olmesartanmedoxomil 40 mg alene.

58019_spc.docx

Side 19 af 25

En sammenligning mellem patienter, der fik den faste kombination olmesartan-

medoxomil/hydrochlorthiazid 20 mg/12,5 mg, og patienter, der fik 40 mg/12,5 mg, viste en

statistisk signifikant forskel i reduktionen af det systoliske blodtryk på 2,6 mmHg til fordel

for den højere dosiskombination (p=0,0255), mens der i reduktionen af det diastoliske

blodtryk sås en forskel på 0,9 mmHg. Ambulant døgn-blodtryksmåling (ABPM) baseret på

gennemsnitlige forandringer i løbet af 24 timer i såvel diastoliske som systoliske

blodtryksdata målt i dag- og nattetimerne bekræftede resultaterne af konventionelle

blodtryksmålinger.

I et andet dobbeltblindt, randomiseret studie blev virkningen af kombinationsbehandling

med den faste kombination olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid 20 mg/25 mg og den

faste kombination olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid 40 mg/25 mg sammenlignet

hos patienter med utilstrækkelig blodtrykskontrol efter 8 ugers behandling med

olmesartamedoxomil 40 mg.

Efter 8 ugers kombinationsbehandling sås en væsentlig reduktion i systolisk/diastolisk

blodtryk i forhold til baseline med 17,1/10,5 mmHg i gruppen, der fik den faste

kombination olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid 20 mg/25 mg, og 17,4/11,2 mmHg i

gruppen, der fik den faste kombination olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid 40 mg/25

mg. Forskellen mellem de to behandlingsgrupper var ikke statistisk signifikant ved

anvendelse af konventionel blodtryksmåling, hvilket kan forklares ud fra det typiske flade

dosisrespons, der opnås med angiotensin II-receptorantagonister såsom

olmesartanmedoxomil.

Der sås dog en klinisk relevant og statistisk signifikant forskel til fordel for den faste

kombination olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid 40 mg/25 mg sammenlignet med

den faste kombination olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid 20 mg/25 mg i

gennemsnitligt ambulant døgnblodtryk målt både i dag- og nattetimer for såvel systolisk

som diastolisk blodtryk.

Den antihypertensive virkning af den faste kombination olmesartanmedoxomil/-

hydrochlorthiazid var uafhængig af alder, køn eller diabetes.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

58019_spc.docx

Side 20 af 25

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption og fordeling

Olmesartanmedoxomil:

Olmesartanmedoxomil er et prodrug. Det konverteres hurtigt til den farmakologisk aktive

metabolit olmesartan af esteraser i tarmslimhinden og i blod fra vena porta under

absorption fra mave-tarm-kanalen. Der er ikke påvist intakt olmesartanmedoxomil eller

intakt medoxomil-sidekæde i plasma eller ekskreter. Olmesartans gennemsnitlige absolutte

biotilgængelighed fra en tabletformulering var 25,6 %.

Den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration (C

) for olmesartan nås i løbet af 2

timer efter indtagelse af olmesartanmedoxomil per os, og plasmakoncentrationen af

olmesartan stiger omtrent lineært med stigende orale enkeltdoser op til ca. 80 mg.

Føde påvirkede kun olmesartans biotilgængelighed minimalt, og olmesartanmedoxomil

kan derfor indtages alene eller i forbindelse med et måltid.

Der er ikke observeret klinisk relevante kønsrelaterede forskelle i olmesartans

farmakokinetik.

Olmesartan binder med høj affinitet til plasmaprotein (99,7 %), men der er kun ringe

sandsynlighed for klinisk signifikante interaktioner i form af proteinbindingssubstitution

mellem olmesartan og andre aktive stoffer med høj binding ved samtidig administration

(hvilket bekræftes af manglen på klinisk signifikant interaktion mellem olmesartan-

medoxomil og warfarin). Olmesartan binder kun i ubetydelig grad til blodlegemer. Efter

intravenøs administration er den gennemsnitlige fordelingsvolumen lav (16-29 l).

Hydrochlorthiazid:

Efter oral administration af olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid i kombination

indtræffer maksimal plasmakoncentration af hydrochlorthiazid i gennemsnit 1,5 til 2 timer

efter indgift. 68 % hydrochlorthiazid bindes til plasmaprotein, og den tilsyneladende

fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

58019_spc.docx

Side 21 af 25

Biotransformation og elimination

Olmesartanmedoxomil:

For olmesartan var total plasmaclearance typisk 1,3 l/time (CV, 19 %), hvilket var relativt

langsomt sammenlignet med leverens gennemblødning (ca. 90 l/time). Efter en enkelt oral

dosis

C-mærket olmesartanmedoxomil blev 10-16 % af det indgivne radioaktive stof

udskilt med urinen (hovedparten i løbet af 24 timer efter administration af dosis), og resten

af den genfundne radioaktivitet blev udskilt med fæces. Ud fra den systemiske

tilgængelighed, som er 25,6 %, kan det beregnes, at absorberet olmesartan udskilles såvel

via nyrer (ca. 40 %) som via lever og galdeveje (ca. 60 %). Al genfundet radioaktivitet

blev identificeret som olmesartan. Der blev ikke påvist andre signifikante metabolitter.

Enterohepatisk recirkulation af olmesartan er minimal. Eftersom olmesartan udskilles via

galdevejene i væsentlig grad, er lægemidlet kontraindiceret til patienter med galdevejs-

obstruktion (se pkt. 4.3).

Den terminale eliminationshalveringstid varierede mellem 10 og 15 timer efter gentagne

doser peroralt. Steady-state indtraf efter de første få doser, og der var ikke tegn på

yderligere kumulation efter 14 dage med gentagne doser. Renal clearance var ca. 0,5-0,7

l/time og var uafhængig af dosis.

Hydrochlorthiazid:

Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke hos mennesker og udskilles næsten fuldstændigt i

urinen som uomdannet aktivt stof. Omkring 60 % af en oral dosis elimineres som

uomdannet stof i løbet af 48 timer. Renal clearance er omkring 250-300 ml/min.

Hydrochlorthiazids plasmahalveringstid for den terminale eliminationsfase er 10-15 timer.

Kombinationen af olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazids systemiske tilgængelighed reduceres med ca. 20 %, når stoffet gives

sammen med olmesartanmedoxomil, men dette beskedne fald har ingen klinisk relevans.

Olmesartans farmakokinetik påvirkes ikke ved administration sammen med hydrochlor-

thiazid.

Farmakokinetik hos særlige populationer

Ældre (over 65 år):

Hos hypertensive patienter øgedes AUC for olmesartan ved steady-state med ca. 35 % hos

ældre i alderen 65–75 år og med ca. 44 % hos ældre patienter

75 år sammenlignet med

voksne <65 år (se pkt. 4.2).

Begrænsede data tyder på, at systemisk clearance af hydrochlorthiazid reduceres hos både

raske og hypertensive ældre patienter sammenlignet med unge raske forsøgspersoner.

Nedsat nyrefunktion:

Hos patienter med nedsat nyrefunktion øgedes AUC for olmesartan ved steady-state med

62 %, 82 % og 179 % hos patienter med henholdsvis let, moderat og svært nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske kontrolpersoner (se pkt. 4.2, 4.3, 4.4).

Patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-60 ml/min) må

højst få 20 mg olmesartanmedoxomil én gang daglig. Olmesartanmedoxomil frarådes hos

patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min).

58019_spc.docx

Side 22 af 25

Hydrochlorthiazids halveringstid forlænges hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion:

Efter en enkelt oral administration var AUC for olmesartan henholdsvis 6 % og 65 %

højere hos patienter med let til moderat leverfunktionsnedsættelse end hos de tilsvarende

raske kontrolpersoner. 2 timer efter indgift til raske forsøgspersoner, til patienter med let

leverfunktionsnedsættelse og til patienter med moderat leverfunktionsnedsættelse var den

ubundne fraktion af olmesartan henholdsvis 0,26 %, 0,34 % og 0,41 %.

Efter gentagne doser til patienter med moderat nedsat leverfunktion var olmesartans

gennemsnitlige AUC igen ca. 65 % højere end hos de tilsvarende raske kontrolpersoner.

Olmesartans gennemsnitlige værdier for C

var de samme hos patienter med nedsat

leverfunktion og hos raske forsøgspersoner. Olmesartanmedoxomil er ikke evalueret hos

patienter med svær leverfunktionsnedsættelse (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Leverfunktionsnedsættelse påvirker ikke hydrochlorthiazids farmakokinetik i væsentlig

grad.

Lægemiddelinteraktioner

Det galdesyrebindende stof colesevelam:

Ved samtidig administration af 40 mg olmesartanmedoxomil og 3750 mg colesevelam-

hydrochlorid til raske forsøgspersoner reduceredes olmesartans C

med 28 % og AUC

med 39 %. Ved administration af olmesartanmedoxomil 4 timer før colesevelam-

hydrochlorid var påvirkningen mindre og førte til henholdsvis 4 % reduktion af C

og 15

% af AUC. Olmesartans plasmahalveringstid blev reduceret med 50-52 %, uanset om det

blev administreret samtidig med eller 4 timer før colesevelamhydrochlorid (se pkt. 4.5).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid-kombinationer blev undersøgt for toksicitet i

toksicitetsstudier med gentagne orale doser i op til 6 måneder hos rotter og hunde.

Som det er tilfældet med de enkelte stoffer og andre lægemidler i denne gruppe var nyren

det væsentligste målorgan for kombinationen. Kombinationen olmesartanmedoxomil/

hydrochlorthiazid inducerede forandringer i nyrefunktionen (forhøjet serum-carbamid og

serum-kreatinin). Høje doser medførte tubulær renal degeneration og regeneration hos

rotter og hunde, formentlig i kraft af en ændring i renal hæmodynamik (nedsat renal

perfusion på grund af hypotension med tubulær hypoksi og tubulær celledegeneration).

Endvidere medførte olmesartanmedoxomil/ hydrochlorthiazid-kombinationen et fald i

parametre vedrørende de røde blodlegemer (erytrocyttal, hæmoglobin og hæmatokrit) og

en reduktion af hjertets vægt hos rotter.

Disse virkninger er også observeret ved andre AT

-receptorantagonister samt ACE-

hæmmere, og de synes at blive induceret af den farmakologiske virkning af olmesartan-

medoxomil i høje doser, men at være uden relevans for mennesker i de anbefalede

terapeutiske doser.

Kombinationen olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid samt de enkelte komponenter

er testet i genotoksicitetsstudier, hvor der ikke sås tegn på klinisk relevant genotoksisk

aktivitet.

58019_spc.docx

Side 23 af 25

Den potentielle karcinogenicitet ved en kombination af olmesartanmedoxomil og

hydrochlorthiazid er ikke undersøgt, da det ikke var påvist, at de to enkeltkomponenter

udviste relevant karcinogenicitet i klinisk brug.

Teratogenicitet er ikke påvist hos mus og rotter behandlet med olmesartanmedoxomil/

hydrochlorthiazid-kombinationer. Som det kunne forventes for denne type lægemidler,

observeredes føtal toksicitet hos rotter, hvilket viste sig som signifikant vægtreduktion hos

fostre efter behandling med olmesartanmedoxomil/hydrochlorthiazid-kombinationer under

drægtighedsperioden (se pkt. 4.3 og 4.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Magnesiumstearat

Lavsubstitueret hydroxypropylcellulose

Tabletovertræk:

Titandioxid (E171)

Talcum

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3000

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister (OPA/Alu/PVC-folie, Alu-folie).

Pakningsstørrelser: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 filmovertrukne tabletter i en

æske

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

58019_spc.docx

Side 24 af 25

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenien

Repræsentant

KRKA Sverige AB

Göta Ark 175

118 72 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

40/12,5 mg:

58018

40/25 mg:

58019

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. november 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

58019_spc.docx

Side 25 af 25