Clozapin "Accord"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Clozapin "Accord" 25 mg tabletter
  • Dosering:
  • 25 mg
  • Lægemiddelform:
  • tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Clozapin "Accord" 25 mg tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 54767
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

16. februar 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Clozapin "Accord", tabletter

Clozapin kan forårsage agranulocytose. Brugen bør begrænses til patienter:

med skizofreni som ikke responderer på, eller er intolerante over for antipsykotisk

medicinering, eller patienter med psykose i forbindelse med Parkinsons sygdom,

når anden behandling ikke har haft effekt (se pkt. 4.1),

som initialt har normale leukocyt- (≥ 3500/mm

(3,5x10

/l) og neutrofilocyttal (≥

2000/mm

(≥2,0x10

/l)) samt

hvor regelmæssige målinger af leukocytter og neutrofilocytter kan udføres som

følger: ugentligt i løbet af de første 18 uger af behandlingen og herefter mindst

hver 4. uge gennem hele behandlingen. Monitorering skal fortsætte gennem hele

behandlingen og i 4 uger efter fuldstændig seponering af clozapin (se pkt. 4.4).

Ordinerende læger skal følge de angivne forholdsregler fuldstændig. Ved hver

konsultation skal patienten i behandling med clozapin mindes om straks at kontakte

den behandlende læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man skal være

særlig opmærksom på influenzalignende klager, så som feber eller ondt i halsen,

samt andre tegn på infektion, som kan være en indikation på neutropeni (se pkt. 4.4).

Clozapin skal ordineres under streng medicinsk kontrol i overensstemmelse med

officielle anbefalinger (se pkt. 4.4).

Myokarditis

Clozapin er forbundet med øget risiko for myokarditis, som i sjældne tilfælde har

været fatalt. Den øgede risiko for myokarditis er størst i de første to måneder af

behandlingen. Der er ligeledes indberettet sjældne tilfælde af fatal kardiomyopati (se

pkt. 4.4).

Myokarditis eller kardiomyopati bør mistænkes hos patienter, som oplever

vedvarende takykardi under hvile, særligt i de første to måneder af behandlingen,

og/eller palpitationer, arytmier, smerter i brystet og andre tegn og symptomer på

hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner

myokardieinfarkt (se pkt. 4.4).

Ved mistanke om myokarditis eller kardiomyopati, skal behandling med clozapin

straks seponeres og patienten henvises straks til en kardiolog (se pkt. 4.4).

Patienter med clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati må ikke få

genoptaget behandlingen med clozapin (se pkt. 4.3 og 4.4).

0.

D.SP.NR.

29458

54767_spc.docx

Side 1 af 24

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clozapin "Accord"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

25 mg: Hver tablet indeholder 25 mg clozapin.

100 mg: Hver tablet indeholder 100 mg clozapin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Lactose

25 mg: Hver tablet indeholder 46 mg lactose.

100 mg: Hver tablet indeholder 182 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

25 mg

Lysegul til gul, rund, ca. 6,0 mm i diameter, ikke-filmovertrukket tablet, præget med ”FC”

på den ene halvdel af delekærven og "1" på den anden halvdel og glat på den anden

tabletside.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

100 mg

Lysegul til gul, rund, ca. 10,0 mm i diameter, ikke-filmovertrukket tablet, præget med

”FC” på den ene halvdel af delekærven og "3" på den anden halvdel og glat på den anden

tabletside.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandlingsresistent skizofreni

Clozapin er indiceret til behandlingsresistente, skizofrene patienter samt til skizofrene

patienter, som oplever svære, ubehandlelige neurologiske bivirkninger ved andre

antipsykotiske lægemidler, inklusiv et atypisk antipsykotika.

Behandlingsresistens defineres som manglende tilfredsstillende klinisk bedring, til trods

for brug af tilstrækkelige doser af mindst to forskellige antipsykotiske lægemidler, inklusiv

et atypisk antipsykotika, ordineret igennem en tilstrækkelig periode.

Psykose i forbindelse med Parkinsons sygdom

Clozapin er også indiceret ved psykotiske forstyrrelser, der opstår i forbindelse med

Parkinsons sygdom, hvis der er manglende effekt ved standardbehandling.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

54767_spc.docx

Side 2 af 24

Dosis skal justeres individuelt. Den enkelte patient bør have laveste effektive dosis.

Forsigtig titrering og opdelt doseringsskema er nødvendigt for at minimere risikoen for

hypotension, krampeanfald og sedation.

Påbegyndelse af behandling med clozapin skal begrænses til patienter med leukocyttal

≥3500/mm

(3,5x10

/l) og neutrofilocyttal ≥2000/mm

(2,0x10

/l) inden for

standardiserede normalgrænser.

Dosisjustering er indiceret til patienter, der samtidig får medicin med farmakodynamisk og

farmakokinetisk interaktion med clozapin, så som benzodiazepiner og SSRI’er (selective

serotonin re-uptake inhibitors) (se pkt. 4.5).

Skift fra tidligere antipsykotisk behandling til clozapin

Det anbefales generelt ikke at anvende clozapin i kombination med andre antipsykotika.

Når behandling med clozapin initieres hos en patient, der allerede er i oral antipsykotisk

behandling, anbefales det først at seponere det andet antipsykotika ved at nedtitrere dosis.

Følgende doser anbefales:

Behandlingsresistente skizofrene patienter

Påbegyndelse af behandling

12,5 mg én eller to gange den første dag, efterfulgt af 25 mg én eller to gange den anden

dag. Hvis dette er veltolereret, kan daglig dosis langsomt øges med 25-50 mg ad gangen,

indtil der inden for 2-3 uger nås et dosisniveau på op til 300 mg/dag. Om nødvendigt, kan

dosis herefter yderligere øges med 50-100 mg ad gangen i intervaller på halve eller, helst,

hele uger.

Terapeutisk dosisspænd

Antipsykotisk effekt kan, hos de fleste patienter, forventes ved 200-450 mg/dag, givet som

delte doser. Den totale daglige dosis kan fordeles ujævnt, med den største dosis ved

sengetid.

Maksimal dosis

For at opnå fuld terapeutisk effekt, kan enkelte patienter have behov for større doser, i

hvilket tilfælde hensigtsmæssige øgninger (ikke over 100 mg) er tilladt op til 900 mg/dag.

Man bør dog være opmærksom på den øgede risiko for bivirkninger (særligt kramper) ved

doser over 450 mg/dag.

Vedligeholdelsesdosis

Efter der er opnået maksimal terapeutisk effekt, kan mange patienter behandles effektivt

ved lavere doser. Omhyggelig nedtitrering anbefales derfor. Behandlingen bør opretholdes

i mindst 6 måneder. Hvis den daglige dosis ikke overstiger 200 mg, kan administration 1

gang daglig om aftenen være hensigtsmæssig.

54767_spc.docx

Side 3 af 24

Seponering af behandling

Hvis der planlægges seponering af behandling med clozapin, anbefales gradvis reduktion i

dosis over en periode på 1-2 uger. Hvis akut seponering er nødvendig, bør patienten

omhyggeligt observeres for optræden af seponeringsreaktioner (se pkt. 4.4).

Genbehandling

Hos patienter, hvor der er gået mere end 2 dage siden sidste dosis af clozapin, bør

behandlingen genstarte med 12,5 mg én eller to gange den første dag. Hvis denne dosis er

veltolereret, kan det muligvis lade sig gøre at titrere dosis til terapeutisk niveau hurtigere

end det anbefales ved initial behandling. Patienter der tidligere har oplevet

vejrtrækningsstop eller hjertestop ved initial dosering (se pkt. 4.4.), men efterfølgende

kunne titreres med succes til terapeutisk dosis, bør dog re-titreres med stor forsigtighed.

Psykotiske forstyrrelser i forbindelse med Parkinsons sygdom, i tilfælde af

behandlingssvigt ved standardregime

Påbegyndelse af behandling

Startdosis må ikke overstige 12,5 mg/dag taget om aftenen. Efterfølgende dosisøgninger

skal ske i trin af 12,5 mg, med maksimalt to trin pr. uge, op til maksimalt 50 mg - en dosis,

der først kan nås ved afslutningen af den anden uge. Den totale daglige dosis bør helst

gives som enkeltdosis om aftenen.

Terapeutisk dosisspænd

Den gennemsnitlige effektive dosis er som regel mellem 25 og 37,5 mg/dag. Hvis

behandling i mindst én uge med en dosis på 50 mg ikke giver tilfredsstillende terapeutisk

respons, kan dosis forsigtigt øges i trin af 12,5 mg/uge.

Maksimal dosis

Doser på 50 mg/dag bør kun overskrides i særlige tilfælde, og den maksimale dosis på 100

mg/dag må aldrig overskrides.

Dosisstigninger bør begrænses eller udsættes hvis der opstår ortostatisk hypotension,

voldsom sedering eller konfusion. Blodtrykket skal monitoreres i løbet af de første ugers

behandling.

Vedligeholdelsesdosis

Ved fuldstændig remission af psykotiske symptomer i mindst 2 uger, kan anti-

parkinsonmedicinen øges, hvis dette er indiceret på baggrund af motorisk status. Hvis dette

resulterer i recidiv af psykotiske symptomer, kan dosis af clozapin øges i trin af 12,5

mg/uge, op til maksimalt 100 mg/dag, taget i én eller to delte doser (se ovenfor).

Seponering af behandling

Der anbefales en gradvis reduktion af dosis i trin af 12,5 mg over en periode på mindst én

uge (helst to).

Behandlingen skal straks seponeres i tilfælde af neutropeni eller agranulocytose (se pkt.

4.4). Det er i denne situation vigtigt at monitorere patienten omhyggeligt psykiatrisk, da

symptomer kan recidivere meget hurtigt.

54767_spc.docx

Side 4 af 24

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Patienter med nedsat leverfunktion skal modtage clozapin med forsigtighed med

regelmæssig monitorering af leverfunktionstests (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Der er ikke blevet udført pædiatriske studier. Sikkerheden og effekten af clozapin hos børn

og unge under 16 år er ikke blevet fastslået. Det bør ikke bruges i denne gruppe før

yderligere data bliver tilgængelig.

Patienter på 60 år og ældre

Ved initiering af behandling anbefales en speciel lav dosis (12,5 mg gives en gang daglig

den første dag), med efterfølgende dosisstigninger begrænset til 25 mg/dag.

Administration

Clozapin "Accord" administreres oralt.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Patienter der ikke er i stand til at få foretaget regelmæssige blodprøver.

Toksisk eller idiosynkratisk granulocytopeni/agranulocytose i anamnesen (med

undtagelse af granulocytopeni/agranulocytose fra tidligere kemoterapi).

Clozapin-induceret agranulocytose i anamnesen.

Behandling med clozapin må ikke påbegyndes samtidig med lægemidler, der vides at

have betydeligt potentiale for at medføre agranulocytose; samtidig brug af depot-

antipsykotika frarådes.

Nedsat knoglemarvsfunktion.

Ukontrolleret epilepsi.

Alkoholisk eller andre toksiske psykoser, påvirkning af stoffer, komatøse tilstande.

Kredsløbskollaps og/eller CNS-depression af enhver årsag.

Svære nyre- eller hjertelidelser (fx myokarditis).

Aktiv leversygdom forbundet med kvalme, anoreksi eller gulsot; progressiv

leversygdom, leversvigt.

Paralytisk ileus.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Agranulocytose

Clozapin kan forårsage agranulocytose. Forekomsten af agranulocytose og

dødelighedsraten hos de patienter, som udvikler agranulocytose, er faldet markant efter

indførelse af monitorering af leukocyt- og neutrofilocyttallene. Følgende

sikkerhedsmæssige forholdsregler er derfor påkrævede og bør udføres i overensstemmelse

med officielle anbefalinger.

54767_spc.docx

Side 5 af 24

På grund af de risici, der er forbundet med clozapin, skal brugen begrænses til patienter,

hvor behandling er indiceret som angivet i pkt. 4.1 og:

som initialt har normale leukocyttal (≥3500/mm

(3,5x10

/l)) og neutrofilocyttal

(≥2000/mm

(2,0x10

/l)) samt

hvor regelmæssige målinger af leukocytter og neutrofilocytter kan udføres ugentlig i

løbet af de første 18 uger af behandlingen og herefter mindst hver 4. uge.

Monitoreringen bør forsætte gennem hele behandlingen og i 4 uger efter fuldstændig

seponering af clozapin.

Før påbegyndelse af behandling med clozapin skal patienterne have taget blodprøver (se

“agranulocytose”), have en anamnese og gennemført en fysisk undersøgelse. Patienter med

hjertesygdom eller abnorme kardielle resultater af undersøgelser i anamnesen bør henvises

til en specialist til yderligere undersøgelser, som kan inkludere et EKG, og patienten bør

kun behandles hvis de forventede fordele klart opvejer risikoen (se pkt. 4.3). Den

ordinerende læge bør overveje at foretage et EKG før behandling.

Ordinerende læger skal følge de angivne forholdsregler fuldstændig.

Inden påbegyndelse af behandling skal lægen, så godt det er muligt, sikre sig, at

patienten ikke tidligere har oplevet hæmatologiske bivirkninger i forbindelse med

clozapin, der medførte behov for seponering. Lægemidlet bør ikke ordineres for længere

perioder end intervallet mellem to blodprøver.

Akut seponering af Clozapin "Accord" er påkrævet hvis leukocyttallet er mindre end

3000/mm

(3,0x10

/l) eller neutrofilocyttallet er mindre end 1500/mm

(1,5x10

/l) på et

hvilket som helst tidspunkt i løbet af behandlingen med clozapin. Patienter som har fået

seponeret Clozapin "Accord" på baggrund af fald i leukocytter eller neutrofilocytter må

ikke genoptage behandlingen med clozapin.

Ved hver konsultation skal patienten i behandling med clozapin mindes om straks at

kontakte den behandlende læge, hvis der opstår nogen form for infektion. Man bør være

særlig opmærksom på influenzalignende klager, så som feber eller ondt i halsen, samt

andre tegn på infektion, som kan være en indikation på neutropeni. Patienten og

patientens plejere skal informeres om, at patienten i sådanne tilfælde straks skal have

foretaget blodtælling. Ordinerende læger opfordres til at registrere alle patientens

blodprøveresultater og at tage de nødvendige skridt i forhold til at forhindre, at disse

patienter uforsætlig behandles med stoffet i fremtiden.

Patienter med primære knoglemarvsforstyrrelser i anamnesen bør kun behandles, hvis

det vurderes, at fordelene opvejer risikoen. De bør vurderes omhyggeligt af en

hæmatolog inden påbegyndelse af behandling med clozapin.

Behandling af patienter med lavt leukocyttal på grund af benign etnisk neutropeni bør

overvejes grundigt, og bør kun startes på clozapin efter aftale med en hæmatolog.

Monitorering af leukocytter og neutrofilocytter

Inden for 10 dage før påbegyndelse af behandling med clozapin, skal der måles leukocytter

og differentierede blodværdier for at sikre, at kun patienter med normalt leukocyttal og

neutrofilocyttal (leukocyttal ≥ 3500/mm

(3,5x10

/l) og neutrofilocyttal ≥ 2000/mm

54767_spc.docx

Side 6 af 24

(2,0x10

/l)) bliver behandlet med clozapin. Efter påbegyndelse af behandling med clozapin

skal leukocytter og neutrofilocytter monitoreres ugentligt igennem de første 18 uger og

herefter mindst hver 4. uge.

Monitoreringen skal fortsætte gennem hele behandlingen og 4 uger efter fuldstændig

seponering af clozapin eller indtil laboratorieværdierne er normaliserede (se ’Lavt

leukocyttal/neutrofilocyttal’ nedenfor). Ved hver konsultation, skal patienten mindes om

straks at kontakte ordinerende læge, hvis der opstår nogen form for infektion, feber, ondt i

halsen eller andre influenzalignende symptomer. Hvis et eller flere af disse symptomer

eller tegn på infektion opstår, skal der straks måles leukocyttal og udføres differentierede

blodværdier.

Lavt leukocyttal og neutrofilocyttal

Hvis leukocyttallet falder til mellem 3500/mm

(3,5x10

/l) og 3000/mm

(3,0x10

og/eller neutrofilocyttallet til mellem 2000/mm

(2,0x10

/l) og 1500/mm3 (1,5x10

/l) ved

behandling med clozapin, skal der måles laboratorieværdier mindst to gange om ugen

indtil patientens leukocyt- og neutrofilocyttal er stabiliseret inden for henholdsvis 3000-

3500/mm

(3,0-3,5x10

/l) og 1500-2000/mm

(1,5-2,0x10

/l) eller højere.

Behandling med Clozapin "Accord" skal straks seponeres hvis enten leukocyttallet i løbet

af behandlingen er mindre end 3000/mm

(3,0x10

/l) eller neutrofilocyttallet er mindre end

1500/mm

(1,5x10

/l). Leukocyttal og differentierede blodværdier bør da måles dagligt, og

patienten skal omhyggeligt monitoreres for influenzalignende symptomer eller andre

symptomer, der tyder på infektion.

Blodværdier bør bekræftes ved to blodprøver på to på hinanden følgende dage; clozapin

bør dog seponeres efter den første blodprøve.

Hæmatologisk vurdering efter seponering af clozapin er påkrævet, indtil der er konstateret

hæmatologisk remission.

Tabel 1

Blodværdier

Påkrævet handling

Leukocytter/mm

(/l)

Neutrofilocytter/mm

(/l)

≥ 3500 (≥ 3,5x10

≥ 2000 (≥ 2,0x10

Fortsæt clozapin-behandling

Mellem ≥ 3000 og <

3500

(≥ 3,0x10

og <

3,5x10

Mellem ≥ 1500 og < 2000

(≥ 1,5x10

og < 2,0x10

Fortsæt clozapin-behandling, tag

blodprøver to gange ugentligt

indtil værdierne stabiliseres eller

øges.

< 3000 (< 3,0x10

< 1500 (< 1,5x10

Seponér straks clozapin-

behandling; tag blodprøver dagligt

indtil værdierne normaliseres;

monitorér for infektion. Genoptag

ikke behandlingen.

Hvis clozapin seponeres, og der ses yderligere fald i leukocytter til under 2000/mm

3

(2,0x10

9

/l) og/eller fald i neutrofilocytter til under 1000/mm

3

(1,0x10

9

/l), bør

behandlingen varetages af en erfaren hæmatolog.

54767_spc.docx

Side 7 af 24

Seponering af behandling af hæmatologiske årsager

Patienter som har fået seponeret Clozapin "Accord" på baggrund af fald i leukocytter eller

neutrofilocytter (se ovenstående) må ikke genoptage behandlingen med clozapin.

Ordinerende læger opfordres til at registrere alle patientens blodprøveresultater og at tage

de nødvendige skridt i forhold til at forhindre, at patienten uforsætlig behandles med stoffet

i fremtiden.

Seponering af behandling af andre årsager

Patienter, der har været i behandling med clozapin i mere end 18 uger, og som har fået

behandlingen seponeret i mere end 3 dage, men mindre end 4 uger, bør monitoreres

ugentligt med henblik på leukocytter og neutrofilocytter i yderligere 6 uger. Hvis der ikke

opstår hæmatologiske abnormiteter, kan monitoreringsintervallerne på 4 uger genoptages.

Hvis clozapin-behandling har været afbrudt i 4 uger eller mere, skal der monitoreres

ugentligt i de følgende 18 ugers behandling og dosis re-titreres (se pkt. 4.2).

Andre forsigtighedsregler

Dette lægemiddel indeholder lactose

Patienter med sjælden arvelig galactoseintolerance, Lapp lactasemangel eller glucose-

galactose malabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel.

Eosinofili

I tilfælde af eosinofili, anbefales det at seponere clozapin, hvis eosinofiltallet stiger til over

3000/mm

(3,0x10

/l), og først at påbegynde behandlingen igen efter eosinofiltallet er

faldet til under 1000/mm

(1,0x10

/l).

Trombocytopeni

I tilfælde af thrombocytopeni anbefales det at seponere behandling med clozapin, hvis

thrombocyttallet falder til under 50.000/mm

(50x10

/l).

Kardiovaskulære lidelser

Ortostatisk hypotension, med eller uden synkope, kan forekomme under behandling med

clozapin. Kollaps kan i sjældne tilfælde være udtalt og kan være ledsaget af hjertestop

og/eller vejrtrækningsstop. Der er større risiko for sådanne tilfælde ved samtidig brug af

benzodiazepiner og andre psykotropiske midler (se pkt. 4.5) og under den initiale titrering i

forbindelse med hurtig dosisstigning; i meget sjældne tilfælde er de opstået efter den første

dosis. Patienter, der starter behandling med clozapin, skal derfor være under tæt medicinsk

supervision. Monitorering af stående blodtryk og ryglejeblodtryk er nødvendigt i løbet af

de første ugers behandling hos patienter med Parkinsons sygdom.

Analyse af sikkerhedsdatabaser tyder på, at brug af clozapin er forbundet med en øget

risiko for myokarditis, særligt under, men ikke begrænset til, de første to måneders

behandling. Nogle tilfælde af myokarditis har været fatale. Der er også rapporteret

perikarditis/perikardieeffusion og kardiomyopati i forbindelse med anvendelse af

clozapin; disse rapporter indeholder også fatale tilfælde.

Myokarditis eller kardiomyopati bør mistænkes hos patienter, som oplever vedvarende

takykardi under hvile, særligt i de første to måneder af behandlingen, og/eller palpitationer,

arytmier, smerter i brystet og andre tegn og symptomer på hjertesvigt (f.eks. uforklaret

træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner myokardieinfarkt. Andre symptomer

54767_spc.docx

Side 8 af 24

som kan være tilstede, ud over de ovenfor nævnte, inkluderer influenzalignende

symptomer. Hvis der er mistænke om myokarditis eller kardiomyopati skal clozapin-

behandlingen seponeres omgående og patienten henvises straks til en kardiolog.

Patienter med clozapin-induceret myokarditis eller kardiomyopati bør ikke genoptage

behandlingen med clozapin.

Myokardieinfarkt

Desuden er der efter markedsføring rapporteret om tilfælde af myokardieinfarkt, som kan

resultere i død. Vurdering af årsagen var svær i de fleste tilfælde pga. alvorlig tidligere

hjertesygdom og plausible alternative årsager.

Forlængelse af QT interval

Som med anden antipsykotika anbefales det at udvise forsigtighed hos patienter med kendt

hjertekarsygdom eller arvelig QT-forlængelse.

Som med anden antipsykotika anbefales det at udvise forsigtighed når clozapin ordineres

sammen med lægemidler, der er kendt for at øge QT-intervallet.

Cerebrovaskulære bivirkninger

I randomiserede placebo-kontrollerede kliniske studier, er der blevet set en ca. 3 gange

øget risiko for cerebrovaskulære bivirkninger i demenspopulationen med nogle atypiske

antipsykotika. Mekanismen for denne øgede risiko er ikke kendt. En øget risiko kan ikke

udelukkes for andre antipsykotika eller andre patientpopulationer. Clozapin skal bruges

med forsigtighed i patienter med øget risiko for slagtilfælde.

Risiko for tromboembolisme

Da clozapin kan være forbundet med tromboembolisme, skal immobilisering af patienter

undgås.

Der er blevet rapporteret tilfælde af venøs tromboembolisme (VTE) med antipsykotiske

lægemidler. Da patienter behandlet med antipsykotika ofte er forbundet med

sygdomsbetingede risikofaktorer for VTE, bør alle mulige risikofaktorer for VTE

identificeres før og under behandling med clozapin og forebyggende foranstaltninger

iværksættes.

Kramper

Patienter med epilepsi i anamnesen bør monitoreres tæt under behandling med clozapin, da

der er rapporteret dosisrelaterede kramper. I sådanne tilfælde bør dosis reduceres (se pkt.

4.2), og om nødvendigt bør antikonvulsiv behandling påbegyndes.

Antikolinerge effekter

Clozapin udøver antikolinerg aktivitet, hvilket kan give bivirkninger fra hele kroppen.

Omhyggelig supervision er indiceret i tilfælde af forstørret prostata og snævervinklet

glaukom. Clozapin er, sandsynligvis på grund af dets antikolinerge egenskaber, forbundet

med varierende grader af nedsat intestinal peristaltik fra obstipation til intestinal

obstruktion, fæcal ophobning og paralytisk ileus (se pkt. 4.8). Dette har i sjældne

tilfælde været fatalt. Særlig omhyggelighed er nødvendig hos patienter i samtidig

behandling med medicin, der vides at forårsage obstipation (specielt lægemidler med

antikolinerge egenskaber så som antipsykotika, antidepressiva og antiparkinsonmidler) og

hos patienter med colonsygdom eller indgreb i nedre abdomen i anamnesen, da dette kan

forværre situationen. Det er vigtigt, at obstipationen erkendes og behandles aktivt.

54767_spc.docx

Side 9 af 24

Feber

Patienterne kan under behandling med clozapin opleve forbigående temperaturstigninger

over 38 °C, med de højeste temperaturer inden for de første tre ugers behandling. Denne

feber er sædvanligvis benign. Den kan lejlighedsvist være forbundet med en øgning eller et

fald i leukocytter. Patienter med feber bør omhyggeligt undersøges med henblik på at

udelukke muligheden for en underliggende infektion eller udvikling af agranulocytose. I

tilfælde af høj feber, bør muligheden for neuroleptisk malignt syndrom (NMS)

overvejes. Hvis diagnosen NMS bliver bekræftet, skal clozapin øjeblikkeligt seponeres og

passende medicinsk behandling skal iværksættes.

Metaboliske ændringer

Atypiske antipsykotiske lægemidler, inklusiv clozapin, har været forbundet med

metaboliske ændringer, der kan øge den kardiovaskulær/cerebrovaskulær risiko. Disse

metaboliske ændringer kan omfatte hyperglykæmi, dyslipidæmi og vægtøgning. Atypiske

antipsykotiske lægemider kan forårsage metaboliske ændringer, men hver klasse har dets

egen specifikke profil.

Hyperglykæmi

Der er i sjældne tilfælde rapporteret nedsat glukosetolerance og/eller forværring af diabetes

mellitus i forbindelse med behandling med clozapin. Der er endnu ikke fastlagt en

mekanisme for den mulige sammenhæng. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret svær

hyperglykæmi med ketoacidose eller hyperosmolært koma hos patienter uden tidligere

tilfælde af hyperglykæmi i anamnesen. Nogle tilfælde har været fatale. Da opfølgningsdata

blev tilgængelige, medførte seponering af clozapin oftest remission af den nedsatte

glucosetolerance, og genoptagelse af clozapin medførte recidiv. Patienter med veletableret

diabetes mellitus, som er begyndt at tage atypiske antipsykotika, skal monitoreres

regelmæssigt for forværret glucosekontrol.

Patienter med risikofaktorer for diabetes mellitus (f.eks. overvægt, familieanamnese med

diabetes mellitus) som skal begynde at tage atypiske antipsykotika, skal have målt fastende

blodsukker ved begyndelsen af behandlingen og regelmæssigt under behandling. Patienter,

der udvikler symptomer på hyperglykæmi under behandling med atypiske antipsykotika

skal have målt fastende blodsukker. I nogle tilfælde er hyperglykæmi forsvundet efter

seponering af atypiske antipsykotika, men nogle patienter krævede fortsat antidiabetisk

behandling på trods af seponering af det mistænkte lægemiddel. Seponering af clozapin

bør overvejes hos patienter, hvor aktiv behandling af hyperglykæmi ikke har haft effekt.

Dyslipidæmi

Uønskede ændringer i lipider er blevet set hos patienter behandlet med antipsykotika,

inklusiv clozapin. Klinisk monitorering, inklusiv baseline og periodisk opfølgning af

forhøjede lipider hos patienter, der tager clozapin, anbefales.

Vægtøgning

Vægtning er blevet set med atypiske antipsykotika, inklusiv clozapin. Klinisk monitorering

af vægten anbefales.

Ophørs- og seponeringseffekter

Der er rapporteret om akutte seponeringsreaktioner som følge af pludselig ophør med

clozapin, hvorfor gradvis seponering anbefales. Hvis pludseligt ophør er nødvendigt (f.eks.

på grund af leukopeni), bør patienten observeres nøje for tilbagevenden af psykotiske

54767_spc.docx

Side 10 af 24

symptomer og symptomer relateret til kolinerg rebound så som voldsom svedtendens,

hovedpine, kvalme, opkastning og diarré.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Patienter med stabil præeksisterende leversygdom kan tage clozapin, men regelmæssige

leverfunktionstests er nødvendigt. Leverfunktionstests skal udføres hos patienter med

symptomer på mulig leversygdom, f.eks. kvalme, opkastning og/eller appetitløshed opstået

under clozapin-behandling. Hvis de forhøjede værdier er kliniske relevante (mere end 3

gange den øvre normalværdi) eller hvis symptomer på gulsot opstår, skal behandlingen

med clozapin seponeres. Den kan kun genoptages (se ”Genbehandling” i pkt. 4.2) når

resultaterne for leverfunktionstests er normale. I sådanne tilfælde skal leverfunktionen

monitoreres tæt efter genoptag af clozapin.

Patienter i alderen 60 år og ældre

Behandlingen af patienter på 60 år eller derover anbefales påbegyndt ved lavere dosis (se

pkt. 4.2).

Der kan opstå ortostatisk hypotension ved behandling med clozapin, og der har været

rapporter om takykardi, som kan være vedvarende. Patienter på 60 år eller derover, specielt

de med kompromitteret kardiovaskulær funktion, kan være mere følsomme over for disse

bivirkninger.

Patienter på 60 år eller derover kan også være særligt følsomme over for clozapins

antikolinerge effekt, så som urinretention og obstipation.

Øget mortalitet hos ældre patienter med demens

Data fra to store observationsstudier har vist, at ældre mennesker med demens, som er i

behandling med antipsykotiske lægemidler har en let forøget risiko for død sammenlignet

med dem, der ikke er i behandling. Der er ikke tilstrækkelig data til at give et sikkert

estimat på den præcise størrelse på risikoen og baggrunden for den øgede risiko er ikke

kendt.

Clozapin "Accord" er ikke godkendt til behandling af demensrelaterede

adfærdsforstyrrelser.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Kontraindikationer for samtidig brug

Stoffer, der vides at have betydeligt potentiale for knoglemarvsdepression, må ikke

anvendes sammen med Clozapin "Accord" (se pkt. 4.3).

Langtidsvirkende depot-antipsykotika (med myelosuppressivt potentiale) må ikke

anvendes samtidig med Clozapin "Accord", da disse ikke kan fjernes hurtigt fra kroppen i

tilfælde hvor dette kan være nødvendigt, f.eks. ved neutropeni (se pkt. 4.3).

Alkohol bør ikke anvendes samtidig med clozapin på grund af den mulige forstærkede

sedering.

54767_spc.docx

Side 11 af 24

Forsigtighedsregler inklusiv dosisjustering

Clozapin kan forstærke den centrale virkning af CNS-deprimerende midler, så som

narkotika, antihistaminer og benzodiazepiner. Særlig forsigtighed anbefales når clozapin-

behandling startes hos patienter i behandling med et benzodiazepin eller andet

psykotropisk stof. Disse patienter kan have øget risiko for kredsløbskollaps som, i sjældne

tilfælde, kan være udtalt og kan medføre hjerte- og/eller vejrtrækningsstop. Det er ikke

klart, hvorvidt hjerte- eller verjtrækningsstop kan forhindres ved dosisjustering.

På grund af risiko for forstærket virkning, er forsigtighed nødvendig ved samtidig

administration af stoffer med antikolinerg, hypotensiv eller respirationsdeprimerende

virkning.

På grund af dets anti-alpha-adrenerge egenskaber, kan clozapin reducere den

blodtryksøgende effekt af noradrenalin og andre overvejende alpha-adrenerge midler og

ophæve adrenalins pressor-effekt.

Samtidig administration af stoffer, der vides at hæmme aktiviteten af visse cytokrom P450

isozymer, kan øge koncentrationen af clozapin, og det kan være nødvendigt at reducere

dosis af clozapin for at undgå bivirkninger. Dette er vigtigst for CYP 1A2 inhibitorer så

som koffein (se nedenfor), perazin samt SSRI’et fluvoxamin. Visse andre SSRI’ere, så som

fluoxetin, paroxetin og, i mindre grad, sertralin, er CYP 2D6 hæmmere og større

farmakokinetiske interaktioner med clozapin er derfor mindre sandsynlig. Ligeledes er

farmakokinetiske interaktioner med CYP 3A4 hæmmere, så som azol-antimykotika,

cimetidin, erythromycin samt proteasehæmmere, usandsynlige, selv om tilfælde er

rapporteret. Hormonkontraceptiva (inklusive kombinationer af østrogen og progesteron

eller progesteron alene) hæmmer CYP 1A2, CYP 3A4 og CYP 2C19. Dosisjustering af

clozapin kan derfor være nødvendigt ved påbegyndelse eller seponeringen af

hormonkontraceptiva i henhold til de individuelle medicineringsbehov. Da

plasmakoncentrationen af clozapin øges af koffein og reduceres med næsten 50 % efter en

5-dages koffeinfri periode, kan justering af clozapindosis være nødvendig hvis

koffeinindtaget ændres. I tilfælde af pludseligt rygeophør kan plasmakoncentrationen af

clozapin øges, hvilket kan medføre øgning i bivirkninger.

Der har været rapporteret om tilfælde af interaktion mellem citalopram og clozapin, hvilket

kan øge risikoen for bivirkninger associeret med clozapin. Disse interaktioner er ikke

blevet fuldt belyst.

Samtidig administration af stoffer, der vides at inducere cytokrom P450 enzymer, kan

nedsætte plasmakoncentrationen af clozapin, medførende reduceret effekt. Stoffer, der

vides at inducere aktiviteten af cytochrom P450 enzymer, med indberettede interaktioner

med clozapin, inkluderer bl.a. carbamazepin (må ikke anvendes samtidig med clozapin

pga. dets myelosuppressive potentiale), phenytoin og rifampicin. Kendte induktorer af

CYP1A2, som omeprazol, kan føre til nedsat niveau af clozapin. Den potentielle mulighed

for clozapins reducerede effekt bør overvejes, når det bruges sammen med disse stoffer.

Andet

Samtidigt brug af litium eller andre CNS-aktive midler kan forøge risikoen for udvikling af

neuroleptisk malignt syndrom (NMS).

54767_spc.docx

Side 12 af 24

Der er rapporteret sjældne, men alvorlige tilfælde af kramper, inklusiv debut af kramper

hos non-epileptiske patienter, samt isolerede tilfælde af delirium i forbindelse med

samtidig administration af clozapin og valproinsyre. Disse virkninger skyldes muligvis en

farmakodynamisk interaktion, hvor mekanismen endnu ikke er bestemt.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter i samtidig behandling med stoffer, der hæmmer

eller inducerer cytokrom P450 isozymer. Der er indtil nu ikke observeret klinisk relevante

interaktioner med tricykliske antidepressiva, phenothiaziner og type 1

anti-arytmika, som

vides at bindes til cytokrom P450 2D6.

Som ved andre antipsykotika skal clozapin udskrives med forsigtighed sammen med

lægemidler, der vides at øge QTc-intervallet eller give elektrolyt-ubalance.

En oversigt over de lægemiddel interaktioner med clozapin, der menes at være vigtigst, er

givet i Tabel 2 herunder. Listen er ikke fuldstændig.

Tabel 2: Anbefalinger for de mest almindelige lægemiddelinteraktioner med clozapin

Lægemiddel

Interaktioner

Kommentarer

Knoglemarvshæmmere

(f.eks. carbamazapin,

chloramphenicol),

sulphonamider (f.eks co-

trimoxazol), pyrazolon-

analgetika (f.eks.

phenylbutazon),

penicilamin,

cytotoksiske stoffer og

langtidsvirkende depot-

injektioner af

antipsykotika

Interagerer ved at øge

risikoen og/eller graden

af knoglemarvshæmning

Clozapin må ikke

benyttes samtidig med

andre stoffer med et

kendt potentiale for at

hæmme

knoglemarvsfunktionen

(se pkt. 4.3).

Benzodiazepiner

Samtidig brug kan øge

risikoen for

kredsløbskollaps, hvilket

kan medføre hjerte-

og/eller respirationsstop

Selv om det sjældent

forekommer, advares

mod at anvende disse

stoffer sammen.

Rapporter antyder at

respiratorisk depression

og kollaps mere

sandsynligt forekommer

ved starten af denne

kombination end når

clozapin tilføjes et

etableret benzodiazepin-

regime.

54767_spc.docx

Side 13 af 24

Antikolinergika

Clozapin potenserer

virkningen af disse

stoffer ved additiv

antikolinerg aktivitet

Observér patienter for

antikolinerge

bivirkninger f.eks.

obstipation, særligt

når anvendt som hjælp til

at kontrollere

hypersalivation

Antihypersentiva

Clozapin kan potensere

den hypotensive virkning

af disse stoffer som følge

af dets sympatomimetisk

antagonistiske virkning

Forsigtighed tilrådes hvis

clozapin anvendes

samtidig med

antihypertensiva.

Patienter bør advares om

risikoen for hypotension,

særligt i perioden med

initial dosis-titrering

Alkohol, MAO-

hæmmere, CNS

depresserende stoffer,

inklusiv narkotika og

benzodiazepiner

Forstærket central

virkning. Additiv CNS

depression samt

forstyrret kognitiv og

motorisk præstation ved

kombinationsbehandling

med disse stoffer

Forsigtighed tilrådes hvis

clozapin anvendes

samtidig med andre

CNS-aktive stoffer.

Advar patienter om de

muligt øgede sedative

virkninger og advar dem

mod at køre eller betjene

maskineri

Stoffer med høj

proteinbinding (f.eks.

warfarin og digoxin)

Clozapin kan forårsage

en stigning i

plasmakoncentrationen af

disse stoffer som følge af

fortrængning fra

plasmaproteiner

Patienter bør monitoreres

for forekomsten af

bivirkninger forbundet

med disse stoffer, og

dosis af det

proteinbundne stof

justeres om nødvendigt

Phenytoin

Tilføjelse af phenytoin til

clozapin-regimet kan

forårsage en nedgang i

plasmakoncentrationen af

clozapin

Såfremt phenytoin skal

benyttes, bør patienten

monitoreres tæt for en

forværring eller

tilbagevenden af

psykotiske symptomer

Lithium

Samtidig brug kan øge

risikoen for udvikling af

neuroleptisk malignt

syndrom (NMS)

Observér for tegn og

symptomer på NMS

CYP1A2-inducerende

stoffer (f.eks.

omeprazol)

Samtidig anvendelse kan

nedsætte clozapin-

niveauet

Potentiale for reduceret

effekt af clozapin bør

tages i betragtning

54767_spc.docx

Side 14 af 24

CYP1A2-hæmmende

stoffer f.eks.

fluvoxamin, koffein,

ciprofloxan, perazin

eller

hormonkontraceptiva

(CYP1A2, CYP3A4,

CYP2C19)

Samtidig anvendelse kan

øge clozapin-niveauet

Potentiale for tiltagne

bivirkninger.

Forsigtighed er

nødvendig ved ophør

med samtidig anvendelse

af CYP1A2 eller

CYP3A4 hæmmende

stoffer, da der kan

forekomme et fald i

clozapin-niveauet.

Hæmning af CYP2C19

kan have minimal effekt.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Begrænsede data om virkningen af clozapin på human fertilitet er inkonklusiv. Clozapin

havde ingen effekt på fertiliteten hos han- og hunrotter, når der blev administreret op til 40

mg/kg svarende til en human ækvivalens dosis på 6,4 mg/kg eller omkring en tredjedel af

den maksimalt tilladte humane voksne dosis.

Kvinder i den fødedygtige alder

Kvinder, der skifter fra andet antipsykotika til clozapin, kan opleve igen at menstruere

normalt. Kvinder i den fødedygtige alder bør derfor anvende relevant og sufficient

antikonception.

Graviditet

Der er kun begrænset klinisk data på eksponering ved graviditet for clozapin. Dyreforsøg

indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på drægtighed,

embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Bør kun

anvendes med forsigtighed til gravide.

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inkl. clozapin) under tredje trimester af

graviditeten har risiko for at få bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller

abstinenssymptomer i varierende sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der har været

rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirationsforstyrrelser

eller spiseforstyrrelser. Derfor skal nyfødte monitoreres omhyggeligt.

Amning

Dyreundersøgelser tyder på, at clozapin udskilles i modermælk og har en effekt i det

ammende spædbarn; mødre der får clozapin bør derfor ikke amme.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Da clozapin virker sederende og sænker krampetærsklen, bør aktiviteter så som at føre

motorkøretøj og betjene maskiner undgås, særligt i de første uger af behandlingen.

54767_spc.docx

Side 15 af 24

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

For størstedelens vedkommende kan clozapins bivirkningsprofil forudses ud fra de

farmakologiske egenskaber. En vigtig undtagelse er stoffets tendens til at forårsage

agranulocytose (se pkt. 4.4). På grund af denne risiko er brugen begrænset til

behandlingsresistent skizofreni samt psykose, der opstår i forbindelse med Parkinsons

sygdom med behandlingssvigt ved standardregime. Selvom monitorering af blodværdier er

en vigtig del af plejen af patienter, der får clozapin, skal lægen være opmærksom på andre

sjældne, men alvorlige bivirkninger, som kun kan diagnosticeres i de tidlige stadier ved

omhyggelig observation og kommunikation med patienten, for at undgå morbiditet og

mortalitet.

De mest alvorlige bivirkninger, der er set med clozapin, er agranulocytose, krampeanfald,

hjerte-kar-sygdomme og feber (se pkt. 4.4). De mest almindelige bivirkninger er

sløvhed/sedation, svimmelhed, takykardi, forstoppelse og øget spytproduktion.

Data fra kliniske forsøg viste en varierende andel af clozapin-behandlede patienter (fra 7,1

til 15,6 %), der stoppede pga. en bivirkning, kun omfattende dem, der kunne forbindes med

clozapin. De mere almindelige bivirkninger, der kunne føre til ophør, var leukopeni,

somnolens, svimmelhed (ekslusiv vertigo) og psykiske forstyrrelser.

Blod- og lymfesystem

Der er en udtalt forbindelse mellem udvikling af granulocytopeni og agranulocytose og

behandling med clozapin. Selvom dette sædvanligvis er reversibelt ved seponering af

behandling, kan agranulocytose medføre sepsis og kan være fatalt. Da akut seponering af

behandling er nødvendig for at undgå udvikling af livstruende agranulocytose, er

monitorering af leukocyttal påkrævet (se pkt. 4.4). Tabel 3 nedenfor viser den estimerede

forekomst af agranulocytose for hver behandlingsperiode med clozapin.

Tabel 3: Estimeret forekomst af agranulocytose

Behandlingsperiode

Forekomst af agranulocytose pr. 100.000

patientugers

2

observation

Uge 0-18

32,0

Uge 19-52

Uge 53 og længere

Fra ’UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry experience’ mellem 1989

og 2001.

Patienttid er summen af individuelle tidsenheder, hvor den registrerede patient har fået

clozapin inden debut af agranulocytose. For eksempel 100.000 patient-uger hos 1000

patienter registret i 100 uger (100*1000=100.000), eller 200 patienter som var

registreret i 500 uger (200*500=100.000) inden debut af agranulocytose.

Den kumulative forekomst af agranulocytose i ’UK Clozaril Patient Monitoring Service

lifetime registry experience’ (0-11,6 år mellem 1989 og 2001) er 0,78 %. Størstedelen af

tilfældene (ca. 70 %) forekom indenfor de første 18 ugers behandling.

54767_spc.docx

Side 16 af 24

Metabolisme og ernæring

Der er i sjældne tilfælde rapporteret nedsat glukosetolerance og/eller forværring af diabetes

mellitus i forbindelse med behandling med clozapin. Der er i meget sjældne tilfælde

rapporteret svær hyperglykæmi, i visse tilfælde førende til ketoacidose/hyperosmolært

koma, hos patienter i behandling med clozapin, uden tidligere tilfælde af hyperglykæmi i

anamnesen. Glukoseniveauerne normaliseres hos de fleste patienter efter seponering af

clozapin. I få tilfælde recidiverede hyperglykæmien ved genoptagelse af behandling.

Selvom de fleste patienter havde risikofaktorer for non-insulin dependent diabetes mellitus,

er hyperglykæmi også dokumenteret hos patienter uden kendte risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Nervesystemet

Meget almindeligt observerede bivirkninger inkluderer sløvhed/sedering og svimmelhed.

Clozapin kan forårsage EEG-forandringer, inklusiv spike- og wave-komplekser. Det

sænker krampetærsklen dosisafhængigt og kan inducere myokloniske kramper og

generaliserede krampeanfald. Der er større risiko for disse symptomer ved hurtig

dosistitrering og hos patienter med allerede eksisterende epilepsi. I sådanne tilfælde bør

dosis reduceres og, om nødvendigt, behandling med antikonvulsiva påbegyndes.

Carbamazepin bør undgås på grund af stoffets knoglemarvsdeprimerende potentiale, og

andre mulige farmakokinetiske interaktioner med andre antikonvulsiva bør overvejes.

Patienter behandlet med clozapin kan i sjældne tilfælde opleve delirium.

Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret tardiv dyskinesi hos patienter i behandling med

clozapin, som har været behandlet med andre antipsykotika. Patienter der har udviklet

tardiv dyskinesi med andre antipsykotika har oplevet bedring med clozapin.

Hjerte

Der kan opstå takykardi og postural hypotension, med eller uden synkope, specielt i de

første uger af behandlingen. Prævalens og sværhedsgrad af hypotension afhænger af

hastighed og størrelse af dosistitreringen. Der er i forbindelse med behandling med

clozapin rapporteret kredsløbskollaps på grund af udtalt hypotension, særligt i forbindelse

med aggressiv titrering, med risiko for hjerte- eller vejrtrækningsstop.

En mindre del af patienterne behandlet med clozapin oplever EKG-forandringer svarende

til de der ses med andre antipsykotika, inklusiv S-T segmentdepression og flade eller

inverterede T-takker, som normaliseres efter seponering af clozapin. Den kliniske

betydning af disse ændringer er uklar. Der er dog observeret sådanne abnormaliteter hos

patienter med myokarditis, som derfor bør overvejes.

Der er rapporteret isolerede tilfælde af kardielle arytmier, perikarditis/perikardiel effusion

og myokarditis, af hvilke nogle har været fatale. Størstedelen af myokarditis-tilfældene

opstod inden for de første 2 måneder af behandling med clozapin. Kardiomyopati opstod

som regel senere i behandlingsforløbet.

Der er rapporteret eosinofili i forbindelse med nogle tilfælde af myokarditis (ca. 14 %) og

perikarditis/perikardiel effusion; det vides dog ikke om eosinofili er en pålidelig markør for

karditis.

Tegn og symptomer på myokarditis eller kardiomyopati inkluderer vedvarende hvile-

takykardi, palpitationer, arytmier, trykken for brystet og andre tegn og symptomer på

54767_spc.docx

Side 17 af 24

hjertesvigt (f.eks. uforklaret træthed, dyspnø, takypnø) eller symptomer, der ligner

myokardieinfarkt. Andre symptomer som kan være tilstede, ud over de ovenfor nævnte,

inkluderer influenzalignende symptomer.

Pludselig, uforklaret død vides at opstå blandt psykiatriske patienter, der får konventionel

antipsykotisk behandling, men også blandt ubehandlede psykiatriske patienter. Sådanne

dødsfald er i meget sjældne tilfælde rapporteret blandt patienter i behandling med clozapin.

Vaskulære sygdomme

Der er rapporteret sjældne tilfælde af thromboembolisme.

Luftveje

Der er i meget sjældne tilfælde opstået respiratorisk depression og respirationssvigt, med

eller uden kredsløbskollaps (se pkt. 4.4 samt pkt. 4.5).

Mave-tarm-kanalen

Der er meget hyppigt observeret obstipation og hypersalivation samt hyppige tilfælde af

kvalme og opkastning. Der kan i meget sjældne tilfælde opstå ileus (se pkt. 4.4).

Behandling med clozapin kan i sjældne tilfælde være forbundet med dysfagi. Aspiration af

indtaget føde kan forekomme hos patienter med dysfagi eller som konsekvens af akut

overdosering.

Lever og galdeveje

Der kan forekomme forbigående, asymptomatiske stigninger i leverværdier og, i sjældne

tilfælde, hepatitis og cholestatisk gulsot. Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret

fulminant levernekrose. Hvis der udvikles gulsot, skal behandling med clozapin seponeres

(se pkt. 4.4). Der er i sjældne tilfælde rapporteret akut pankreatitis.

Nyrer og urinveje

Der er rapporteret isolerede tilfælde af akut interstitiel nefritis i forbindelse med

behandling med clozapin.

Det reproduktive system og mammae

Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret priapisme.

Almene symptomer

Der er rapporteret tilfælde af neuroleptisk malignt syndrom (NMS) hos patienter i

behandling med clozapin alene eller i kombination med litium eller andre CNS-aktive

lægemidler.

Akutte seponeringsreaktioner er blevet rapporteret (se pkt. 4.4).

Tabel over bivirkninger

Nedenstående tabel (Tabel 4) angiver bivirkninger akkumuleret fra spontane rapporter

samt rapporter fra kliniske undersøgelser.

Tabel 4: Estimat over frekvensen af behandlingsrelaterede bivirkninger fra spontane

rapporter og rapporter fra kliniske afprøvninger.

Bivirkningerne er opdelt efter hyppighed og efter følgende konvention: Meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥

54767_spc.docx

Side 18 af 24

1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Blod- og lymfesystem

Almindelig

Leukopeni/fald i leukocyttal/neutropeni, eosinofili,

leukocytose

Ikke almindelig

Agranulocytose

Sjælden

Anæmi

Meget sjælden

Trombocytopeni, trombocytæmi

Immunsystemet

Ikke kendt

Angioødem*, leukocytoklastisk vaskulitis*

Det endokrine system

Ikke kendt

Pseudofæokromocytom*

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Vægtøgning

Sjælden

Diabetes mellitus, nedsat glucosetolerance

Meget sjælden

Hyperosmolært koma, ketoacidose, svær hyperglykæmi,

hypercholesterolæmi, hypertriglyceridæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Dysartri

Ikke almindelig

Dysfemi

Sjælden

Agitation, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Døsighed/sedation, svimmelhed

Almindelig

Krampeanfald/kramper/myokloniske spjæt,

ekstrapyramidale symptomer, akatisi, tremor, rigiditet,

hovedpine

Ikke almindelig

Malignt neuroleptikasyndrom

Sjælden

Forvirring, delirium

Meget sjælden

Tardiv dyskinesi, obsessiv-kompulsive symptomer

Ikke kendt

Kolinerg syndrom (efter pludselig seponering)*, EEG-

forandringer*, pleurothotonus*

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Hjerte

Meget almindelig

Takykardi

Almindelig

EKG-forandringer

Sjælden

Kredsløbskollaps, arytmier, myokarditis,

perikarditis/perikardiel effusion

Meget sjælden

Kardiomyopati, hjertestop

Ikke kendt

Myokardieinfarkt, der kan være fatal*,

brystsmerter/angina pectoris*

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Synkope, postural hypotension, hypertension

Sjælden

Tromboembolisme

Ikke kendt

Venøs tromboemboli

Luftveje, thorax og mediastinum

Sjælden

Aspiration af spist mad, pneumoni og infektioner i de

nedre luftveje, som kan være fatale.

54767_spc.docx

Side 19 af 24

Meget sjælden

Respiratorisk depression/respirationsstop

Ikke kendt

Nasal tilstopning*

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Obstipation, hypersalivation

Almindelig

Kvalme, opkastning, anoreksi, mundtørhed

Sjælden

Dysfagi

Meget sjælden

Intestinal obstruktion/paralytisk ileus/fækal ophobning,

forstørret spytkirtel

Ikke kendt

Diarre*, maveubehag/halsbrand/dyspepsi*, colitis*

Lever og galdeveje

Almindelig

Forhøjede leverenzymer

Sjælden

Pankreatitis, hepatitis, cholestatisk gulsot

Meget sjælden

Fulminant levernekrose

Ikke kendt

Leversteatose*, levernekrose*, levertoksicitet*,

leverfibrose*, levercirrose*, leversygdomme inkl. de

levertilstande, der fører til livstruende følgevirkninger

som fx leverskade (hepatisk, kolestatisk og blandet),

leversvigt, som kan være livstruende, og

levertransplantation*

Hud og subkutane væv

Meget sjælden

Hudreaktioner

Ikke kendt

Pigmenteringsforstyrrelser*

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt

Muskelsvaghed*, muskelkramper*, muskelsmerter*,

systemisk lupus erythematosus*

Nyrer og urinveje

Almindelig

Urinretention, urininkontinens

Meget sjælden

Interstitiel nefritis

Ikke kendt

Nyresvigt*, nokturnal enurese*

Graviditet, puerperium og perinatale tilstande

Ikke kendt

Neonatalt abstinenssyndrom (se pkt. 4.6)

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden

Priapisme

Ikke kendt

Retrogade ejaculation*

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Benign hypertermi, forstyrrelser i

sved-/temperaturreguleringen, feber, træthed

Meget sjælden

Pludselig uforklaret død

Undersøgelser

Sjælden

Øget CPK

* Bivirkninger efter markedsføring fra spontane tilfælde og litteratur.

Der er observeret meget sjældne tilfælde af ventrikulær takykardi og QT-forlængelse, som

kan være associeret med Torsades des Pointes, men der er dog ingen klar

årsagssammenhæng med brug af dette lægemiddel.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

54767_spc.docx

Side 20 af 24

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Mortaliteten er ca. 12 % i tilfælde af akut forsætlig eller uforsætlig overdosering med

clozapin, for hvilke der findes information vedrørende udkommet. De fleste dødsfald var

forbundet med hjertesvigt eller pneumoni forårsaget af aspiration og opstod ved doser over

2000 mg. Der har været rapporter om patienter, der har overlevet doser på over 10.000 mg.

Hos enkelte voksne, primært personer der ikke tidligere har fået clozapin, har doser helt

ned til 400 mg imidlertid medført livstruende komatøse tilstande og i et enkelt tilfælde død.

Hos små børn har indtagelse af 50-200 mg medført stærk sedering og koma, uden at være

letalt.

Tegn og symptomer

Søvnighed, letargi, arefleksi, koma, konfusion, hallucinationer, agitation, delirium,

ekstrapyramidale symptomer, hyper-refleksi, kramper, hypersalivation, mydriasis, sløret

syn, termolabilitet, hypotension, kollaps, takykardi, kardielle arytmier,

aspirationspneumoni, dyspnø, respiratorisk depression og respiratorisk svigt.

Behandling

Der findes ingen specifik antidot til clozapin.

Ventrikeltømning og/eller administration af aktivt kul inden for de første 6 timer efter

indtagelse af lægemidlet. Peritoneal dialyse og hæmodialyse vil sandsynligvis være uden

effekt. Symptomatisk behandling under vedvarende kardiel monitorering,

respirationsovervågning, monitorering af elektrolytter og syre-basebalance. Brug af

adrenalin bør, på grund af risiko for “reverse-adrenalineffekt”, undgås i behandlingen af

hypotension.

Tæt medicinsk supervision er nødvendig i mindst 5 dage på grund af risiko for forsinkede

reaktioner.

4.10

Udlevering

NBS (kun til sygehuse og speciallæger i neurologi og psykiatri)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 05 AH 02. Antipsykotika; diazepiner, oxazepiner og thiazepiner.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Clozapin har vist sig at være et antipsykotisk middel, der adskiller sig fra klassiske

antipsykotika.

54767_spc.docx

Side 21 af 24

I farmakologiske undersøgelser har stoffet ikke induceret katalepsi eller hæmmet

apomorfin- eller amfetamininduceret stereotyp adfærd. Det har kun svag dopaminreceptor-

blokkerende aktivitet ved D

og D

receptorer, men udviser høj potens ved D

receptoren.

Farmakodynamisk virkning

Clozapin har potent anti-alfa-adrenerg-, antikolinerg-, antihistaminerghæmmede effekt

samt hæmmende effekt på arousal-reaktionen. Det har ligeledes vist sig at besidde

antiserotoninerge egenskaber.

Klinisk virkning og sikkerhed

Klinisk giver clozapin hurtig og udtalt sedering og udøver antipsykotisk effekt hos

skizofrene patienter, der er resistente over for anden behandling. I sådanne tilfælde har

clozapin vist sig at være effektivt til lindring af både positive og negative skizofrene

symptomer, hovedsageligt i korttidsundersøgelser.

I en åben klinisk undersøgelse med 319 behandlingsresistente patienter, behandlet i 12

måneder, blev observeret klinisk relevant bedring hos 37 % af patienterne inden for den

første behandlingsuge og i yderligere 44 % ved slutningen af de 12 måneder. Bedring blev

defineret som ca. 20 % reduktion fra baseline i Brief Psychiatric Rating Scale Scoren.

Derudover er der beskrevet bedring i visse dele af den kognitive dysfunktion.

Sammenlignet med klassiske antipsykotika giver clozapin færre alvorlige ekstrapyramidale

reaktioner, så som akut dystoni, parkinsonlignende bivirkninger og akathisia. I modsætning

til klassiske antipsykotika giver clozapin lille eller ingen stigninger i prolaktin, og man

undgår derved bivirkninger så som gynækomasti, amenorré, galaktorré og impotens.

En potentielt alvorlig bivirkning ved behandling med clozapin er granulocytopeni og

agranulocytose, der opstår med en estimeret hyppighed på henholdsvis 3 % og 0,7%.

Denne risiko taget i betragtning, skal brugen af clozapin begrænses til patienter, der er

behandlingsresistente eller patienter med psykose i Parkinsons sygdom, når andre

behandlingsstrategier har fejlet (se pkt. 4.1) og som er i stand til at få foretaget

regelmæssige hæmatologiske undersøgelser (se pkt. 4.4 samt 4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Absorptionen af oralt administreret clozapin er 90-95 %; hverken hastighed eller omfang af

absorptionen påvirkes af mad.

Clozapin gennemgår moderat first-pass metabolisme, medførende en absolut

biotilgængelighed på 50-60 %.

Fordeling

Ved steadystate-tilstand, når stoffet gives to gange daglig, nås den maksimale

koncentration efter gennemsnitligt 2,1 timer (range: 0,4-4,2 timer) med et

fordelingsvolumen på 1,6 l/kg. Clozapin har en plasmaproteinbinding på cirka 95 %.

Biotransformation/metabolisme

Clozapin metaboliseres næsten fuldstændig inden udskillelse af CYP1A2 og CYP3A4,

samt i et vist omfang af CYP2C19 og CYP2D6. Af hovedmetabolitterne er kun

demethylmetabolitten fundet at være aktiv. Dens farmakologiske virkning ligner clozapins,

men er betydeligt svagere og af kort varighed.

54767_spc.docx

Side 22 af 24

Elimination

Eliminationen er bifasisk, med en gennemsnitlig halveringstid på 12 timer (range: 6-26

timer). Efter enkeltdoser af 75 mg er den gennemsnitlige halveringstid 7,9 timer; den øges

til 14,2 timer når steadystate-tilstanden nås ved administration af daglige doser af 75 mg i

mindst 7 dage.

Der er kun fundet spor af uændret lægemiddel i urin og fæces, ca. 50 % af den

administrerede dosis udskilles som metabolitter i urinen og 30 % i fæces.

Linearitet/non-linearitet

Dosisøgninger fra 37,5 mg til 75 mg og 150 mg, givet 2 gange daglig, er fundet ved

steadystate at medføre lineær dosisproportionel øgning i AUC og i maksimal og mindste

plasmakoncentration.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker på basis af traditionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet og

karcinogenicitet (for reproduktions toksicitet se pkt. 4.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Povidon K30

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Talcum

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium - PVC/PVDC blisterpakning

Pakningsstørrelser

25 mg: 7, 14, 28, 30, 50, 100 og 500 stk.

100 mg: 14, 28, 30, 50, 60, 84, 100 og 500 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige krav til bortskaffelse.

54767_spc.docx

Side 23 af 24

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare Limited

Sage House

319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

54767

100 mg: 54830

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

16. februar 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

54767_spc.docx

Side 24 af 24

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

17-10-2018

Lumpy skin disease: scientific and technical assistance on control and surveillance activities

Lumpy skin disease: scientific and technical assistance on control and surveillance activities

Published on: Tue, 16 Oct 2018 00:00:00 +0200 The duration of the vaccination campaign sufficient to eliminate lumpy skin disease (LSD) mainly depends on the vaccination effectiveness and coverage achieved. By using a spread epidemiological model, assuming a vaccination effectiveness of 65%, with 50% and 90% coverage, 3 and 4 years campaigns, respectively, are needed to eliminate LSD. When vaccination effectiveness is 80% to 95%, 2 years of vaccination at coverage of 90% is sufficient to eliminate LSD vir...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

16-10-2018

Modification of the existing maximum residue levels for mepiquat in cotton seeds and animal commodities

Modification of the existing maximum residue levels for mepiquat in cotton seeds and animal commodities

Published on: Mon, 15 Oct 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant, BASF SE, submitted an application to the competent national authority in Greece to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance mepiquat in cotton seeds. The data submitted in support of the application were found to be sufficient to derive a MRL proposal for cotton seeds and the previously derived MRL proposals for animal commodities were found to be stil...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

6-10-2018

Modification of the existing maximum residue level for epoxiconazole in beetroots

Modification of the existing maximum residue level for epoxiconazole in beetroots

Published on: Fri, 05 Oct 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Agriculture & Horticulture Development Board submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance epoxiconazole in beetroots. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive a MRL proposal for beetroots. Adequate analytical methods for enforcement are...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

2-10-2018

Review of the existing maximum residue levels for cyflufenamid according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for cyflufenamid according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Mon, 01 Oct 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance cyflufenamid. To assess the occurrence of cyflufenamid residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC as well as the European authorisations reported by Member States (in...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

28-9-2018

Avian influenza overview May – August 2018

Avian influenza overview May – August 2018

Published on: Thu, 27 Sep 2018 00:00:00 +0200 Between 16 May and 15 August 2018, three highly pathogenic avian influenza (HPAI) A(H5N8) outbreaks in poultry establishments and three HPAI A(H5N6) outbreaks in wild birds were reported in Europe. Three low pathogenic avian influenza (LPAI) outbreaks were reported in three Member States. Few HPAI and LPAI bird cases have been detected in this period of the year, in accordance with the seasonal expected pattern of LPAI and HPAI. There is no evidence to date ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

27-9-2018

Review of the existing maximum residue levels for tembotrione according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for tembotrione according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Wed, 26 Sep 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance tembotrione. To assess the occurrence of tembotrione residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EU) No 188/2011 as well as the import tolerances and European author...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

27-9-2018

Outcome of the consultation on confirmatory data used in risk assessment for the active substance  copper (I), copper (II) variants

Outcome of the consultation on confirmatory data used in risk assessment for the active substance copper (I), copper (II) variants

Published on: Wed, 26 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the risk assessment for an active substance in light of confirmatory data requested following the first approval in accordance with Article 6(1) of Directive 91/414/EEC and Article 6(f) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Me...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

26-9-2018

Modification of the existing maximum residue level for flonicamid in various crops

Modification of the existing maximum residue level for flonicamid in various crops

Published on: Tue, 25 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Dienstleistungszentrum Ländlicher Raum submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance flonicamid in radishes. Furthermore, in accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant ISK Biosciences Europe N.V. submitted a request to the competent national authority in the Ne...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

25-9-2018

Daiso Holdings Ltd. recalls Daiso Brand Consumer Chemical Products

Daiso Holdings Ltd. recalls Daiso Brand Consumer Chemical Products

The recalled products have not been properly classified according to the Consumer Chemicals and Containers Regulations, 2001, in order to ensure appropriate hazard labelling. These regulations are empowered by the Canada Consumer Product Safety Act. Improper labelling could result in unintentional exposure to these products and lead to serious illness, injury or death.

Health Canada

21-9-2018

Outcome of the consultation with Member States, the applicant and EFSA on the pesticide risk assessment for sulfoxaflor in light of confirmatory data

Outcome of the consultation with Member States, the applicant and EFSA on the pesticide risk assessment for sulfoxaflor in light of confirmatory data

Published on: Thu, 20 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the risk assessment for an active substance in light of confirmatory data requested following approval in accordance with Article 6(1) of Directive 91/414/EEC and Article 6(f) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Member State...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

21-9-2018

Modification of the existing maximum residue level for clothianidin in potatoes

Modification of the existing maximum residue level for clothianidin in potatoes

Published on: Thu, 20 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Bayer CropScience AG submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue level (MRL) for the active substance clothianidin to accommodate the use on potatoes imported from Canada. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive a MRL proposal. Adequate analytical methods for enforcement are availa...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-9-2018

Modification of the existing maximum residue levels for potassium phosphonates in certain berries and small fruits

Modification of the existing maximum residue levels for potassium phosphonates in certain berries and small fruits

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant LTZ Augustenberg submitted a request to the competent national authority in Germany to modify the existing maximum residue levels (MRLs) for the active substance potassium phosphonates in raspberries, blackberries, currants, blueberries, gooseberries and elderberries. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all crops under c...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

19-9-2018

Modification of the existing maximum residue levels for flonicamid in various root crops

Modification of the existing maximum residue levels for flonicamid in various root crops

Published on: Tue, 18 Sep 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the Agriculture and Horticulture Development Council submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance flonicamid in beetroots, carrots, celeriacs/turnip rooted celeries, horseradishes, Jerusalem artichokes, parsnips, parsley roots/Hamburg roots parsley, radishes, salsifies, swedes/rutabagas, tu...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

13-9-2018

Review of the existing maximum residue levels for fluquinconazole according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for fluquinconazole according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Wed, 12 Sep 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance fluquinconazole. Considering the information provided by Member States, neither EU uses nor import tolerances are currently authorised for fluquinconazole within the European Union. Furthermore, no MRLs are established by the Codex Alimentarius Commission (codex maximum residue ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Risk assessment of substances used in food supplements: the example of the botanical Gymnema sylvestre

Risk assessment of substances used in food supplements: the example of the botanical Gymnema sylvestre

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 Botanicals and preparations derived from these are among the substances frequently added to foods and food supplements, yet the safety of many botanicals has not been systematically assessed. In the context of the EU‐FORA fellowship programme, the fellow performed an assessment on the safety of the botanical Gymnema sylvestre, in accordance with EFSA's guidance on the assessment of safety of botanicals. Although preparations of G. sylvestre are marketed as f...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Modelling of inactivation through heating for quantitative microbiological risk assessment (QMRA)

Modelling of inactivation through heating for quantitative microbiological risk assessment (QMRA)

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 EFSA regards the household as a stage in the food chain that is important for the final number of food‐borne infections. The fate of a pathogen in the private kitchen largely depends on consumer hygiene during preparation of food and on its proper cooking, especially in the case of meat. Unfortunately, detailed information on the microbiological survival in meat products after heating in the consumer kitchen is lacking. The aim of the study was to improve th...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

11-9-2018

Assessment of occupational and dietary exposure to pesticide residues

Assessment of occupational and dietary exposure to pesticide residues

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 Plant protection products (PPPs) are pesticides containing at least one active substance that drives specific actions against pests (diseases). PPPs are regulated in the EU and cannot be placed on the market or used without prior authorisation. EFSA assesses the possible risks of the use of active substances to humans and environment. Member States decide whether or not to approve their use at EU level. Furthermore, Member States decide at national level on ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

4-9-2018

Outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for milk for use in plant protection as fungicide

Outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for milk for use in plant protection as fungicide

Published on: Mon, 03 Sep 2018 00:00:00 +0200 The European Food Safety Authority (EFSA) was asked by the European Commission to provide scientific assistance with respect to the evaluation of applications received by the European Commission concerning basic substances. In this context, EFSA's scientific views on the specific points raised during the commenting phase conducted with Member States and EFSA on the basic substance application for milk are presented. The context of the evaluation was that req...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-9-2018

Multiple “Dr. King’s” homeopathic and “Natural Pet” veterinary products recalled due to potential microbial contamination

Multiple “Dr. King’s” homeopathic and “Natural Pet” veterinary products recalled due to potential microbial contamination

Health Canada is advising consumers and pet owners not to use homeopathic and veterinary products made by King Bio Inc. and labeled as "Dr. King's," "Dr King's Natural Pet" or "Natural Pet." These products may pose a health risk to people and pets, especially children, pregnant women and those with compromised immune systems, because of potential microbial contamination. According to the United States Food and Drug Administration, high levels of microbial contamination were identified at the manufacturin...

Health Canada

1-9-2018

Acknowledgement:EFSA  wishes  to  thank  the  rapporteur  Member  State  Denmark  for  thepreparatory work on this scientific output.Suggested citation:EFSA (European Food Safety Authority), Brancato A, Brocca D, Carrasco Cabrera L,De Lentdecker C, Erdos

Acknowledgement:EFSA wishes to thank the rapporteur Member State Denmark for thepreparatory work on this scientific output.Suggested citation:EFSA (European Food Safety Authority), Brancato A, Brocca D, Carrasco Cabrera L,De Lentdecker C, Erdos

Published on: Fri, 31 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance napropamide. To assess the occurrence of napropamide residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC as well as the European authorisations reported by Member States (incl...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

1-9-2018

Review of the existing MRLs for fenbuconazole

Review of the existing MRLs for fenbuconazole

Published on: Fri, 31 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance fenbuconazole. To assess the occurrence of fenbuconazole residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC, the MRLs established by the Codex Alimentarius Commission as well...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

30-8-2018

National summary reports on pesticide residue analysis performed in 2016

National summary reports on pesticide residue analysis performed in 2016

Published on: Tue, 07 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 31 of Regulation (EC) No 396/2005, European Union (EU) Member States have to communicate to the European Food Safety Authority (EFSA) the results of their official controls on pesticide residues in food. In the framework of this communication, the EU Member States, Iceland and Norway provided a short summary report outlining the main findings of the control activities during the reference year. This technical report is the compilat...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for sintofen according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for sintofen according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Tue, 28 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance sintofen. To assess the occurrence of sintofen residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EC) No 33/2008, as well as the European authorisations reported by Member ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for prochloraz according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for prochloraz according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance prochloraz. To assess the occurrence of prochloraz residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC, the MRLs established by the Codex Alimentarius Commission as well as th...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Modification of the existing maximum residue levels for prohexadione in various oilseeds

Published on: Mon, 27 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant BASF SE submitted a request to the competent national authority in France to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance prohexadione in linseeds, poppy seeds, sunflower seeds, rape seeds, mustard seeds and gold of pleasure seeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for all oilseeds under consid...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for napropamide according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for napropamide according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Fri, 24 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance napropamide. To assess the occurrence of napropamide residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Directive 91/414/EEC as well as the European authorisations reported by Member States (incl...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Explanatory note on the determination of newly expressed protein levels in the context of genetically modified plant applications for EU market authorisation

Explanatory note on the determination of newly expressed protein levels in the context of genetically modified plant applications for EU market authorisation

Published on: Mon, 20 Aug 2018 00:00:00 +0200 Genetically modified organisms are subject to a risk assessment and regulatory approval before entering the European market. According to legislation (Directive 2001/18/EC, Regulation (EC) No 1829/2003 and Regulation (EU) No 503/2013) and the EFSA guidance documents on the risk assessment of food and feed from genetically modified (GM) plants and on the environmental risk assessment of GM plants, applicants need to perform a molecular characterisation of any...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Setting of import tolerances for mandestrobin in strawberries and table and wine grapes

Setting of import tolerances for mandestrobin in strawberries and table and wine grapes

Published on: Thu, 16 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Sumitomo Chemical Agro Europe SAS submitted a request to the competent national authority in Austria to set an import tolerance for the active substance mandestrobin in strawberries, table grapes and wine grapes. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive maximum residue level (MRL) proposals for the crops under consideration. Adequate analytica...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Modification of the existing maximum residue levels for fluoxastrobin in oilseeds

Modification of the existing maximum residue levels for fluoxastrobin in oilseeds

Published on: Mon, 13 Aug 2018 00:00:00 +0200 In accordance with Article 6 of Regulation (EC) No 396/2005, the applicant Arysta LifeSciences SAS submitted a request to the competent national authority in the United Kingdom to modify the existing maximum residue levels (MRL) for the active substance fluoxastrobin in certain oilseeds. The data submitted in support of the request were found to be sufficient to derive MRL proposals for the oilseeds for which a modification was requested. Adequate analytical...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Review of the existing maximum residue levels for myclobutanil according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Review of the existing maximum residue levels for myclobutanil according to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005

Published on: Mon, 13 Aug 2018 00:00:00 +0200 According to Article 12 of Regulation (EC) No 396/2005, EFSA has reviewed the maximum residue levels (MRLs) currently established at European level for the pesticide active substance myclobutanil. To assess the occurrence of myclobutanil residues in plants, processed commodities, rotational crops and livestock, EFSA considered the conclusions derived in the framework of Commission Regulation (EC) No 33/2008, the MRLs established by the Codex Alimentarius Com...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Evaluation of data concerning the necessity of bromoxynil as herbicide to control a serious danger to plant health which cannot be contained by other available means, including non‐chemical methods

Evaluation of data concerning the necessity of bromoxynil as herbicide to control a serious danger to plant health which cannot be contained by other available means, including non‐chemical methods

Published on: Mon, 13 Aug 2018 00:00:00 +0200 EFSA was requested by the European Commission to provide scientific assistance under Article 31 of Regulation (EC) No 178/2002 regarding the evaluation of data concerning the necessity of bromoxynil as a herbicide to control a serious danger to plant health which cannot be contained by other available means including non‐chemical methods, in accordance with Article 4(7) of Regulation (EC) No 1107/2009. In this context, EFSA organised a commenting phase with ...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

29-8-2018

Grant agreement for piloting the Framework Partnership Agreement between the National data provider organisations in Slovakia and EFSA – Final report

Grant agreement for piloting the Framework Partnership Agreement between the National data provider organisations in Slovakia and EFSA – Final report

Published on: Tue, 07 Aug 2018 00:00:00 +0200 Presented document is the final report of the project GA/EFSA/DATA/2017/01: “Strategic Partnership with Slovakia on Data Quality (Pilot project)”. The report describes national processes and tools in order to implement internal validation and quality control of collected data according to EFSA requirements. A description of the data transmission processes from the National Databases to the EFSA databases, terminology, data mapping and data transformations fo...

Europe - EFSA - European Food Safety Authority Publications

28-8-2018

Accord Healthcare Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Hydrochlorothiazide Tablets USP 12.5 Mg Due to Labeling Mix-up

Accord Healthcare Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Hydrochlorothiazide Tablets USP 12.5 Mg Due to Labeling Mix-up

A 100 count bottle of Hydrochlorothiazide Tablets USP 12.5 mg has been found to contain 100 Spironolactone Tablets USP 25 mg. Since the individual lot, PW05264, of the product is involved in a potential mix-up of labeling, Accord is recalling this individual lot from the market.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

2-7-2018

Blissful Remedies Issues Voluntary Nationwide Recall of Certain Kratom Powder Capsule

Blissful Remedies Issues Voluntary Nationwide Recall of Certain Kratom Powder Capsule

Blissful Remedies., is voluntarily recalling only Lot No.: 112710 with expiration 03/2019 found embedded on the top of package of kratom ( mitragyn a speciosa) powder products, it manufactured, processed, packed, and/or held, between “March 1, 2018” to “April 30, 2018” to the consumer level. The products have been found by the U.S. Food and Drug Administration (“FDA”) via sample testing to have salmonella contamination. Blissful Remedies has not received reports of adverse events related to this recall. ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-6-2018

Medicines Safety Update, Volume 9, Number 2, June 2018

Medicines Safety Update, Volume 9, Number 2, June 2018

Oral methotrexate dosing, medicines associated with a risk of neuropsychiatric adverse events, and clozapine and gastrointestinal effects

Therapeutic Goods Administration - Australia

22-6-2018

Kratom (mitragyna speciosa) Powder Products by Gaia Ethnobotanical: Recall - Due to Potential Salmonella Contamination

Kratom (mitragyna speciosa) Powder Products by Gaia Ethnobotanical: Recall - Due to Potential Salmonella Contamination

The products have been found by the FDA via sample testing and finding to have salmonella contamination. In lieu of such FDA findings the company has implemented standard operating procedures and sterilization processes in accordance to FDA guidelines

FDA - U.S. Food and Drug Administration

21-6-2018

Gaia Ethnobotanical, LLC., Voluntarily Recalls Kratom Products Due to Potential Salmonella Contamination

Gaia Ethnobotanical, LLC., Voluntarily Recalls Kratom Products Due to Potential Salmonella Contamination

Gaia Ethnobotanical, LLC., is voluntarily recalling all kratom (mitragyna speciosa) powder products, with Lot No.: 0102031800 it manufactured, processed, packed, and/or held, between March 18, 2018 to March 30, 2018 to the consumer level. The products have been found by the U.S. Food and Drug Administration (“FDA”) via sample testing and finding to have salmonella contamination. In lieu of such FDA findings the company has implemented standard operating procedures and sterilization processes in accordanc...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

6-4-2018

"Organic Traditions Shatavari Powder" sold at Choices Markets Yaletown in Vancouver, B.C., contaminated with Salmonella

"Organic Traditions Shatavari Powder" sold at Choices Markets Yaletown in Vancouver, B.C., contaminated with Salmonella

Health Canada is advising Canadians that one lot of “Organic Traditions Shatavari Powder” is being voluntarily recalled by Advantage Health Matters Inc. Company testing found Salmonella bacteria contamination, which may pose serious health risks. According to Advantage Health Matters Inc., 13 units from the affected lot were distributed. Of the 13 units, only 2 packages, sold at Choices Markets Yaletown (1202 Richards Street) in Vancouver, B.C., have not been recovered.

Health Canada

23-1-2018

Overview of changes requiring an inspection in the GMP area

Overview of changes requiring an inspection in the GMP area

Companies that manufacture medicines must be authorised to perform manufacturing activities by the Danish Medicines Agency according to section 39 of the Danish Medicines Act. They must comply with the rules on good manufacturing practice (GMP) and will be inspected regularly by our GMP inspectors.

Danish Medicines Agency

22-1-2018

Flawless Beauty, LLC Issues Voluntary Recall of Unapproved Drugs

Flawless Beauty, LLC Issues Voluntary Recall of Unapproved Drugs

Ocean Township, NJ. In accordance with a Consent Decree of Permanent Injunction ordered in the United States District Court for the District of New Jersey, Flawless Beauty, LLC is voluntarily recalling all lots of nineteen different products sold individually or as part of multi-unit kits alleged by the U.S. Food and Drug Administration ("FDA") to be misbranded or unapproved new drugs pursuant to the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. The FDA believes that these drugs present serious public health risks.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

11-2-2015

MIA format updated according to EMA's community procedures

MIA format updated according to EMA's community procedures

We have updated our IT systems and are now able to transfer Manufacturing and Importation Authorisations (MIA) to EudraGMDP via EMA's latest XML form. This implies some changes to how we will issue MIAs in future.

Danish Medicines Agency

5-1-2015

Fees for medical devices in 2015

Fees for medical devices in 2015

The fees for medical devices have been adjusted in accordance with Danish Government regulations, including the fees for registration of manufacturers and devices, importers and distributors, assessment of applications for the authorisation for clinical investigation of medical devices, and amendments to investigations, as well as supervision and control of notified bodies in Denmark.

Danish Medicines Agency

3-7-2014

More clinical trials to Denmark

More clinical trials to Denmark

The number of clinical trial applications increased by 35 trials (14%) from 2012 to 2013, which is the highest level in seven years. The increase covers both companies and researchers according to the Danish Health and Medicines Authority's annual report 2013 on clinical trials of medicines in humans.

Danish Medicines Agency

25-9-2018

Pelgraz (Accord Healthcare Limited)

Pelgraz (Accord Healthcare Limited)

Pelgraz (Active substance: pegfilgrastim) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)6288 of Tue, 25 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/003961/0000

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Lenalidomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Lenalidomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Lenalidomide Accord (Active substance: lenalidomide) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)6237 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4857

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Accofil (Accord Healthcare Limited)

Accofil (Accord Healthcare Limited)

Accofil (Active substance: Filgrastim) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5428 of Tue, 07 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

7-8-2018

Memantine Accord (Accord Healthcare Limited)

Memantine Accord (Accord Healthcare Limited)

Memantine Accord (Active substance: memantine) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)5421 of Tue, 07 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2766/R/10

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5386 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-7-2018

#ICYMI - According to @PAPATIENTSAFETY June 2018 report, the number of reported surgical fires has decreased since 2011.  Read more about preventing surgical fires here:  https://go.usa.gov/xU5zs  #FDA #MedicalDevice

#ICYMI - According to @PAPATIENTSAFETY June 2018 report, the number of reported surgical fires has decreased since 2011. Read more about preventing surgical fires here: https://go.usa.gov/xU5zs  #FDA #MedicalDevice

#ICYMI - According to @PAPATIENTSAFETY June 2018 report, the number of reported surgical fires has decreased since 2011. Read more about preventing surgical fires here: https://go.usa.gov/xU5zs  #FDA #MedicalDevice

FDA - U.S. Food and Drug Administration

4-7-2018

Docetaxel Accord (Accord Healthcare Limited)

Docetaxel Accord (Accord Healthcare Limited)

Docetaxel Accord (Active substance: Docetaxel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)4341 of Wed, 04 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Temozolomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Temozolomide Accord (Accord Healthcare Limited)

Temozolomide Accord (Active substance: temozolomide) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018) 4240 of Tue, 03 Jul 2018

Europe -DG Health and Food Safety

11-6-2018

Pemetrexed Accord (Accord Healthcare Limited)

Pemetrexed Accord (Accord Healthcare Limited)

Pemetrexed Accord (Active substance: pemetrexed) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3761 of Mon, 11 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Bortezomib Accord (Accord Healthcare Limited)

Bortezomib Accord (Accord Healthcare Limited)

Bortezomib Accord (Active substance: bortezomib) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)3460 of Wed, 30 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3984/X/8

Europe -DG Health and Food Safety

23-5-2018

Scientific guideline:  Draft guideline on the responsibilities of the sponsor with regard to handling and shipping of investigational medicinal products for human use in accordance with good clinical practice and good manufacturing practice, draft: consul

Scientific guideline: Draft guideline on the responsibilities of the sponsor with regard to handling and shipping of investigational medicinal products for human use in accordance with good clinical practice and good manufacturing practice, draft: consul

The guideline lays down the principles for the two-step release and shipping of the investigational medicinal products by the qualified person and the sponsor. The guideline also describes the areas of interface between the manufacturer and the sponsor and the required contractual agreements.

Europe - EMA - European Medicines Agency

15-5-2018

Pramipexole Accord (Accord Healthcare Limited)

Pramipexole Accord (Accord Healthcare Limited)

Pramipexole Accord (Active substance: pramipexole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)2995 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety