Cloroden

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Cloroden 75 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 75 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Cloroden 75 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 43978
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

14. januar 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Cloroden, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26223

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Cloroden

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som besilat).

Hjælpestoffer: Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,6 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Cloroden 75 mg filmovertrukne tabletter er lyserøde, runde, bikonvekse, filmovertrukne

tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af aterotrombotiske hændelser

Clopidogrel er indiceret hos:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (MI) (fra få dage, men ikke over 35 dage),

iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere

kredsløbsforstyrrelser.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat

stent efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA

hos medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

43978_spc.doc

Side 1 af 19

Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren

Hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst én risikofaktor for vaskulære

hændelser, og som ikke kan tage vitamin K-antagonist (VKA)-behandling, og som har en

lav blødningsrisiko, er clopidogrel i kombination med ASA indiceret til forebyggelse af

aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser inklusive apopleksi.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne og ældre personer

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hos patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør

indledes med en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen

består af 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg - 325

mg/dag). Da større doser af ASA har været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør

dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den optimale varighed af behandlingen er

ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12

måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel

bør bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en mætningsdosis på 300 mg i

kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end 75

år, bør ikke indlede behandlingen med clopidogrel med en mætningsdosis.

Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter

symptomerne viser sig. Fordelene ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og

ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

ASA-behandling (75-100 mg daglig) bør initieres og fortsættes i kombination med

clopidogrel (se pkt. 5.1).

Hvis en dosis glemmes:

Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal straks tage den glemte

dosis og tage den næste dosis som planlagt.

Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal tage næste dosis som

planlagt og ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset (se pkt. 4.4).

43978_spc.doc

Side 2 af 19

Administrationsveje

Oral anvendelse

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme

overvejes at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår

kliniske symptomer, der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom

andre antitrombotiske midler skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med

risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt

til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere

eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) inklusive cox-2 hæmmere

eller selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er). Patienterne skal kontrolleres

omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens

første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af

clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge

blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk

effekt ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi

og før ordination af nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de

tager clopidogrel. Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med

forsigtighed hos patienter med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt

gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør

informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de

bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos

patienter i behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er

karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse

med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt letal

tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret

forlængelse af aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) med eller uden blødning bør

erhvervet hæmofili overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili

skal varetages og behandles af specialister, og clopidogrel skal seponeres.

43978_spc.doc

Side 3 af 19

Nyligt iskæmisk apopleksi

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde

(inden for 7 dage efter iskæmisk stroke).

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19- metabolisme omdannes en mindre

del af den anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit af clopidogrel og har

derfor en mindre effekt på trombocytfunktionen. Test er tilgængelige til at identificere en

patients CYP2C19-genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere

i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da

clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske

relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

stærke eller intermediate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-

hæmmere, se også pkt. 5.2).

Krydsreaktioner mellem thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom

clopidogrel, ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem

thienopyridiner (se pkt. 4.8). Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske

reaktioner såsom udslæt og angioødem eller hæmatologiske krydsreaktioner såsom

trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har udviklet en allergisk og/eller

hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko for at udvikle den

samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for tegn på

overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal

clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som

kan have blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse

patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Cloroden indeholder lactose. Patienter med arvelige galactoseintolerans, en særlig form for

arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose- eller

galactosemalabsorption, bør ikke anvende dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan

ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af

75 mg clopidogrel daglig ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International

Normalised Ration (INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig

administration af clopidogrel og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængig effekt

på hæmostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter i

samtidig behandling med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

43978_spc.doc

Side 4 af 19

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den

trombocytaggregation som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af

ASA den trombocytaggregation som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA

to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant den forlængede

kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre

øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin: I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til

ændring af heparindosis, og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen.

Samtidig indgift af heparin havde ingen virkning på den hæmning af trombocyt-

aggregationen, som clopidogrel inducerer. Der er mulighed for en farmakodynamisk

interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der

rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den,

der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er): I et klinisk forsøg foretaget på raske

forsøgspersoner øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult

gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på interaktionsforsøg med

andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for gastrointestinal blødning

med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af NSAID’er inklusive

cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

SSRI’er: Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal

samtidig administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling: Da clopidogrel metaboliseres til sin aktive metabolit delvis af

CYP2C19, kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at

resultere i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne

interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller

intermediate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin,

fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin,

carbamazepin og chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere (PPI):

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidigt med clopidogrel eller med

12 timers mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved

initial mætningsdosis) og 40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med

en 39 % (initial mætningsdosis) og 21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i

trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en lignende interaktion med

clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier

vedrørende de kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske

43978_spc.doc

Side 5 af 19

(PD) interaktion med hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel

frarådes samtidig anvendelse af omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit

med pantoprazol og lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial

mætningsdosis) og 14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg

pantoprazol en gang daglig. Dette var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige

trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11 %. Disse resultater indikerer, at clopidogrel

kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H

blokkere (med undtagelse af cimetidin, der er en CYP2C19-hæmmer) eller antacida,

påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med clopidogrel og

anden samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og

farmakokinetisk interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante

farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol,

nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske

aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital eller

østrogen.

Hverken digoxins eller theofyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration

af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres

as CYP2C9 kan administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført

interaktions-forsøg med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til

patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i

kliniske forsøg med clopidogrel, en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika,

beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-antagonister, kolesterolsænkende midler,

dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika,

hormonbehandling samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante

uønskede interaktioner.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at clopidogrel ændrer fertiliteten.

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet,

foretrækkes det, at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige

årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet,

embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

43978_spc.doc

Side 6 af 19

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist,

at clopidogrel udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under

behandling med Cloroden.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Cloroden påvirker ikke, eller i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter, der har

deltaget i kliniske studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år.

Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE-

studiet uafhængigt af alder, køn og race. De klinisk relevante bivirkninger observeret i

CAPRIE-, CURE-, CLARITY, COMMIT og ACTIVE-A-studierne beskrives nedenfor. Ud

over erfaringerne fra de kliniske studier er der spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier,

såvel som fra post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af

behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med

enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og

ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA

inden for 7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end

5 dage før indgrebet. Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før

bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo

plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-

gruppen versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i

de to grupper. Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline

karakteristika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale

blødninger lav og ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A-studiet var antallet af større blødninger større i clopidogrel + ASA-gruppen

end i placebo + ASA-gruppen (6,7% versus 4,3%). Større blødning var i begge grupper

primært af ekstrakranial oprindelse (5,3% i clopidogrel + ASA-gruppen, 3,5% i placebo +

ASA-gruppen), hovedsageligt fra mave-tarmkanalen (3,5% versus 1,8%). Der var flere

intrakranielle blødninger i clopidogrel + ASA-gruppen sammenlignet med placebo + ASA-

gruppen (1,4% versus 0,8%, henholdsvis). Der var ingen statistisk signifikant forskel i

antallet af letale blødninger (1,1% i clopidogrel + ASA-gruppen og 0,7% i placebo + ASA-

gruppen) og hæmoragisk apopleksi (henholdsvis 0,8% og 0,6%) mellem grupperne.

43978_spc.doc

Side 7 af 19

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger, der opstod enten under de kliniske studier eller spontant blev indberettet, er

beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention:

almindelig (>1/100 til <1/10); ikke almindelig (>1/1.000 til <1/100); sjælden (>1/10.000 til

<1/1.000); meget sjælden <1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført

først.

System-

organklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt*

Blod og

lymfesystem

Thrombocytopeni

Leukopeni

Eosinofili

Neutropeni,

inklusive svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se pkt.

4.4)

Aplastisk anæmi

Pancytopeni

Agranulocytose

Alvorlig trombocytopeni

Erhvervet hæmofili A

Granulocytopeni

Anæmi

Immunsystemet

Serumsygdom

Anafylaktiske reaktioner

Krydsallergiske

reaktioner mellem

thienopyridiner (såsom

ticlopidin, prasugrel) (se

pkt. 4.4)*

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer

Konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel blød-

ning (nogle gange

med letal udgang)

Hovedpine

Paræstesi

Svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

ocular, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning

Blødning i operationssår

Vaskulitis

Hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonær

blødning)

Bronkospasmer

Interstitial pneumoni

Eosinofil pneumoni

43978_spc.doc

Side 8 af 19

System-

organklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt*

Mave-tarmkanalen

Gastrointestinal

blødning

Diarré

Mavesmerter

Dyspepsia

Mavesår og

duodenalt ulcus

gastritis

Opkastning

Kvalme

Forstoppelse

Flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning

med fatalt udfald

Bugspytkirtelbetændelse

Colitis (inklusive

ulcerosa eller

lymfocytisk colitis)

Stomatitis

Lever og galdeveje

Akut leversvigt

Hepatitis

Unormal

leverfunktionstest

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt

Kløe

Hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis (toksisk

epidermal nekrolyse,

Stevens Johnson

Syndrom, erythema

multiforme)

Angioødem

Lægemiddelinduceret

overfølsomhedssyndrom

Medikamentelt udslæt

med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS)

Erytematøst udslæt eller

eksfoliativt udslæt

Urticaria

Eksem

Lichen planus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Musculoskeletal blødning

(blodudtrædning i led)

Artrit

Arthralgi

Muskelsmerter

Nyrer og urinveje

Blod i urinen

Glomerulonefrit øget

blodkreatinin

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget blød-

ningstid

Fald i neutrofiltal

Fald i trombotal

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed ”ikke kendt”.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

43978_spc.doc

Side 9 af 19

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og

efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende

behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig

behandling af forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke

effekten af clopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: B 01 AC 04. Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug og en af dets metabolitter er en trombocytaggregationshæmmer.

Clopidogrel skal metaboliseret af CYP450-enxymer for at producere den aktive metabolit,

som hæmmer trombocytaggregation.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiforfat (ADP) til

dets trombocyt-P2Y12-receptor og efterfølgende ADP-medieret aktivering af glykoprotein

GPIIb/IIIa-kompleks og hæmmer derigennem trombocytaggregation. Eftersom bindingen

er irreversibel påvirkes eksponerede trombocytter resten af deres levetid (ca. 7-10 dage) og

generhvervelse af normal trombocytfunktion sker med en hastighed svarende til

trombocytomsætningen. Trombocytaggregation, som induceres af andre agonister end

ADP, hæmmer også gennem blokering af amplifikationen af trombocytaktivering af

frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller

genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende

trombocytaggregation.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad trombocytaggregation, som ADP

inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3

og dag 7. Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75

mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte

gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens

ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede forsøg, der

omfattede mere end 88.000 patienter, CAPRIE-undersøgelsen, hvor clopidogrel

sammenlignes med ASA, og CURE-, CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-studierne,

43978_spc.doc

Side 10 af 19

hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler gives i

kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nylig apopleksi eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved

nyligt myokardieinfarkt (<35 dage), nylig iskæmisk apopleksi (mellem 7 dage og 6

måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret

til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen

med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte

myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret

endepunkt, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og vaskulær død) ved

sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i

clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 %

[95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter, der blev behandlet i 2 år,

svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En

analyse med total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen signifikant forskel

mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og

PAD) syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos

patienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et

myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra

ASA) hos patienter med apopleksi (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0.258]). Hos de

patienter, som alene indgik i undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå

clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0 %, CI:

-22,5 til 11,7 [p=0.639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at

fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-undersøgelsen imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen

i de enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion

på tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden

forhøjelse af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst

af Q-takker), som indfandt sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med

brystsmerter eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-

forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer

eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev

randomiseret til clopidogrel (300 mg initial mætningsdosis efterfulgt af 75 mg/dag,

N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang

daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE

blev 823 (6,6%) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev

givet til over 90% af patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og

placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt eller apopleksi] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i

placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %;

p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik

43978_spc.doc

Side 11 af 19

konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti

(PTCA) med eller uden stent, og 10%, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye

kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forebygget med relative

risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 %

(CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af forsøgets intervaller på henholdsvis 0-

1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel

således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå

en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling

med trombolytika (RRR = 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR =

18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, apopleksi eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5%) i clopidogrelgruppen

og 1187 (18,8%) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14% (95%

CI: 6%-21%; p=0,00005) for clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives

den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6%) i

clopidogrelgruppen og 363 (5,8%) i placebogruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten

af genindlæggelse som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (f.eks. ustabil

angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller

lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den

primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2172 patienter som fik indsat

stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE) , viste data, at

clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med

hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR

på 23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller

refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke

anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i

overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig

behandling af kardiovaskulære sygdomme (med f.eks. heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-

hæmmere, lipidsænkende lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels

virkning blev observeret uden relation til doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev

sikkerheden ved og effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-

kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter

at et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en

trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75

mg daglig, n=1752) eller placebo (n=1739) begge i kombination med ASA (150-325 mg

som loading dose, herefter 75-162 mg daglig), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det

var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var

forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på

angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før

koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære

endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet.

43978_spc.doc

Side 12 af 19

Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En

total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik:

31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 %

statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen

opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds

reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (9 5% CI: 24, 47 %; p < 0.001), der

hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne

fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både blev taget

hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller

hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45852 patienter, der

var til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være

MI og hvor EKG anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok)

understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel (75mg/dag, n=22961) eller placebo

(n=22891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra

hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-

infarkt, apopleksi eller død. Populationen inkluderede 27,8% kvinder, 58,4% patienter ≥ 60

år (26% ≥ 70 år) og 54,5% patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p =

0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9%

(p=0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5% og 0,9%. Denne

fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og blev

observeret allerede omkring 24 timer.

Atrieflimren

ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, der er separate forsøg i ACTIVE-programmet,

inkluderede patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for

vaskulære hændelser. Baseret på indrulleringskriterier indrullerede læger patienter i

ACTIVE-W, hvis de var kandidater til behandling med vitamin K-antagonist (VKA)

(såsom warfarin). ACTIVE-A studiet inkluderede patienter, som ikke kunne behandles

med VKA, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen.

ACTIVE-W-undersøgelsen viste, antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister

var mere effektiv end med clopidogrel og ASA.

ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt,

placebokontrolleret studie, som sammenlignede clopidogrel 75 mg / dag + ASA (N =

3.772) med placebo + ASA (N = 3.782). Den anbefalede ASA-dosis var 75 til 100 mg /

dag. Patienterne blev behandlet i op til 5 år.

Patienter randomiseret i ACTIVE-programmet var dem, der blev præsenteret med

dokumenteret AF, dvs. enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende

AF inden for de seneste 6 måneder, og som havde mindst én af følgende risikofaktorer:

alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og enten behandlingskrævende diabetes mellitus eller

dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret koronararteriesygdom;

behandlingskrævende systemisk hypertension; apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi

(TCI), eller non-CNS systemisk emboli i anamnesen; venstre ventrikel dysfunktion med

43978_spc.doc

Side 13 af 19

venstre ventrikel uddrivningsfraktion <45% eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom.

Den gennemsnitlige CHADS2 score var 2,0 (interval 0-6).

Udelukkelseskriteriet var hovedsageligt patienter med følgende sygdomme; dokumenteret

peptisk ulcus inden for de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i anamnesen,

signifikant trombocytopeni (trombocyttal <50 x 10

/l), behov for clopidogrel eller orale

antikoagulantia (OAK), eller intolerance over for clopidogrel eller acetylsalicylsyre.

73% af de inkluderede patienter i ACTIVE-A-studiet kunne ikke tage VKA på grund af en

lægelig vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-

monitorering, disposition for fald eller hovedtraume eller en specifik risiko for blødning.

For 26% af patienterne var lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage

VKA.

Patientpopulationen inkluderede 41,8% kvinder. Gennemsnitligsalderen var 71 år, 41,6%

af patienterne var ≥ 75 år. I alt fik 23,0% af patienterne antiarytmika, 52,1% betablokkere,

54,6% ACE-hæmmere og 25,4% statiner.

Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af

apopleksi, MI, non-CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1%) i gruppen

behandlet med clopidogrel + ASA og 924 (24,4%) i placebo + ASA-gruppen (relativ

risikoreduktion 11,1%; 95% CI 2,4% til 19,1%, p = 0,013). Dette var primært på grund af

en stor reduktion i forekomsten af apopleksi. Apopleksi optrådte hos 296 (7,8%) af de

patienter, der fik clopidogrel + ASA, og hos 408 (10,8%) af de patienter, der fik placebo +

ASA (relativ risikoreduktion 28,4%; 95% CI, 16,8% til 38,3%, p = 0,00001).

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for

trombose (PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2

mg/kg til nyfødte og spædbørn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg

opnåede en gennemsnitlig procentvis hæmning på 49,3% (5 μM ADP-induceret

trombocytaggregation), hvilket er sammenligneligt med voksne, der tager Cloroden 75

mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske

patienter (nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret

med en systemisk-til-pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg

(n=467) eller placebo (=439) med samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2.

stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra anlæggelse af palliativ shunt til første

administration af forsøgslægemidlet var 20 dage. Ca. 88% af patienterne fik samtidig ASA

(interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i det

primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention før

120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1%] i

clopidogrelgruppen og 90 [20,5%] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den

hyppigst rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidlertid

ingen signifikant forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede

sikkerhedsopfølgning af studiet fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da

de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18 måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsricisi

blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I

et studie af den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af

43978_spc.doc

Side 14 af 19

clopidogrel i et lignende omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende

(inaktive) hovedmetabolit sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelte og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet.

Den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5

ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering.

Absorptionen er mindst 50% baseret på udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit bindes reversibelt in vitro til

humane plasma proteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over

et bredt koncentrations område.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro og in vivo bliver

clopidogrel metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det

hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter),

og en medieret af flere cytochrom P450-isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en

2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive metabolit, et

tiolderivat af clopidogrel. In vitro bliver denne metaboliseringsvej medieret af CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro,

binder hurtigt og irreversibelt til blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation

hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt initial mætningsdosis på 300

mg clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås

ca. 30-60 minutter efter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af 14C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen

og ca. 46 % i fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Clopidogrel har en

halveringstid på ca. 6 timer efter en enkelt oral 75 mg dosis. Halveringstiden for

elimination af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og

efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som

mellemstadiemetabolitten 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske

effekt af den aktive metabolit, målt ved ex vivo trombocytaggregationsundersøgelser,

adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og

CYP2C19*3 allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner

sig for størstedelen af alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og

asiater (99 %) med nedsat metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller

nedsat metabolisme er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En

patient med status som poor metaboliser vil besidde to ikke-funktionelle alleller, som

beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af poor metaboliser-genotyper er ca. 2 %

43978_spc.doc

Side 15 af 19

for kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske. Der er test tilgængelige

til at bestemme en patients CYP2C19-genotype.

Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-

metaboliser-grupper (ultrahurtig, extensive, intermediate eller poor), evaluerede

farmakokinetisk og trombocythæmmende respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75

mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt 5 dage (steady state). Det blev ikke

observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive metabolit og

gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige, extensive eller

intermediate metabolisers. Hos poor metabolisers var eksponeringen nedsat med 63-71 %

sammenlignet med personer med extensive metabolisme. Ved 300 mg/75 mg dosisregimet

var det trombocythæmmende respons nedsat hos personer med poor metabolisme med en

gennemsnitlig IPA (5 µM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med

IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for personer med extensive metabolisme og 37 %

(24 timer) og 60 % (dag 5) hos personer med intermediate metabolisme. Når personer med

poor metabolisme fik 600 mg/150 mg regimet var eksponeringen for den aktive metabolit

større end ved 300 mg/75 regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5),

hvilket var større end hos personer med poor metabolisme, der fik 300 mg/75 mg-regimet,

og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg regimet hos de andre grupper af CYP2C19-

metabolisers. Der er ikke etableret et relevant dosisregime for denne patientpopulation i

kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier

med 335 clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit

blev nedsat med 28 % hos personer med intermediate metabolisme og med 72 % hos

personer med poor metabolisme. Ved sammenligning med personer med extensive

metabolisme blev trombocythæmningen (5 µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på

henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med

clopidogrel er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier.

Der er dog foretaget et antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos

patienter i behandling med clopidogrel, for hvem der foreligger resultater af genotyping:

CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI

38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den

kombinerede gruppe af patienter med status som enten intermediate eller poor metaboliser

en højere hyppighed af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi)

eller stenttrombose sammenlignet med personer med extensive metabolisme.

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos

personer med poor metabolisme i sammenligning med personer med extensive

metabolisme.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke

observeret nogen øget forekomst af hændelser, baseret på metabolismestatus.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome

hos personer med poor metabolisme.

Særlige patientgrupper

43978_spc.doc

Side 16 af 19

Farmakogenetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i disse særskilte

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg/dag var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25 %) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom

(kreatininclearance 5-15 ml/min) sammenlignet med raske forsøgspersoner, dog svarede

forlængelsen af blødningstiden til det, der blev observeret hos raske forsøgspersoner, som

fik 75 mg clopidogrel daglig. Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg/dag i 10 dage var hæmningen af ADP-

induceret trombocytaggregation den samme hos forsøgspersoner med alvorlig leversygdom

sammenlignet med raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige forlængelse af

blødningstiden var også den samme i de to grupper.

Race

Prævalensen af CYP2C19 alleler som resulterer i intermediær og langsom metabolisme

adskiller sig i forhold til race/etnisk oprindelse (se Farmakogenetik). Der findes for

begrænsede data i litteraturen omhandlende asiatiske befolkningsgrupper til at kunne

bestemme den kliniske betydning af genotypebestemmelse af denne CYP for udfaldet af

kliniske hændelser.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt

leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske

doser på 75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af effekten på levermetaboli-

seringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på levermetaboliserings-

enzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk

tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til

mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25

gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen

genotoksisk aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste

ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod

der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med

radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i

mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre

velsmagende) ikke udelukkes.

43978_spc.doc

Side 17 af 19

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Mannitol

Hydroxypropylcellulose

Crospovidon (type A)

Citronsyremonohydrat

Macrogol 6000

Stearinsyre

Talcum

Overtræk:

Hypromellose (E464)

Lactosemonohydrat

Rød jernoxid (E172)

Triacetin (E1518)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blisterkort af PVC/PE/PVDC/aluminium skal opbevares ved temperaturer under 25º C.

Blisterkort kun i PA/ALL/PVC/aluminium kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende

opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

10, 28, 30, 50, 84, 90, 100 filmovertrukne tabletter pakket i PVC/PE/PVDC/Aluminium

blister eller i PA/Al/PVC-Aluminium folie (Alu-Alu) blister pakket i papkartoner.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i overensstemmelse med lokale

krav.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

IWA Consulting ApS

Ølby Center 7, 1

4600 Køge

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

43978

43978_spc.doc

Side 18 af 19

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

27. oktober 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

14. januar 2016

43978_spc.doc

Side 19 af 19

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

11-1-2018

Clopidogrel Tablets USP, 75 mg by International Laboratories: Recall - Product Mislabeling

Clopidogrel Tablets USP, 75 mg by International Laboratories: Recall - Product Mislabeling

Missed doses of Clopidogrel increases the risk of heart attack and stroke which can be life threatening.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

10-1-2018

International Laboratories, LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of one (1) Lot of Clopidogrel Tablets USP, 75 mg packaged in bottles of 30 tablets Due to Mislabeling NDC # 54458-888-16; Lot # 117099A

International Laboratories, LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of one (1) Lot of Clopidogrel Tablets USP, 75 mg packaged in bottles of 30 tablets Due to Mislabeling NDC # 54458-888-16; Lot # 117099A

International Laboratories, LLC is voluntarily recalling Lot# 117099A of Clopidogrel Tablets, USP 75 mg, packaged in bottles of 30 tablets, to the consumer level due to mislabeling. The product is labeled as Clopidogrel tablets USP 75 mg but may contain Clopidogrel 75mg or Simvastatin Tablets USP 10 mg.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

3-8-2017

FDA Drug Safety Communication: Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug

FDA Drug Safety Communication: Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug

[03-12-2010] The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has added a Boxed Warning to the label for Plavix, the anti-blood clotting medication.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

19-3-2018

CLOPIDOGREL Tablet [Vensun Pharmaceuticals, Inc.]

CLOPIDOGREL Tablet [Vensun Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Mar 19, 2018 EST

US - DailyMed

19-3-2018

PLAVIX (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]

PLAVIX (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Mar 19, 2018 EST

US - DailyMed

6-3-2018

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Sterisyn Inc.]

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Sterisyn Inc.]

Updated Date: Mar 6, 2018 EST

US - DailyMed

26-2-2018

BEPREVE (Bepotastine Besilate) Solution/ Drops [Bausch Lomb Incorporated]

BEPREVE (Bepotastine Besilate) Solution/ Drops [Bausch Lomb Incorporated]

Updated Date: Feb 26, 2018 EST

US - DailyMed

23-2-2018

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [Major Pharmaceuticals]

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [Major Pharmaceuticals]

Updated Date: Feb 23, 2018 EST

US - DailyMed

22-2-2018

CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulphate) Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulphate) Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

Updated Date: Feb 22, 2018 EST

US - DailyMed

26-1-2018

CLOPIDOGREL (Clopidogrel) Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]

CLOPIDOGREL (Clopidogrel) Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]

Updated Date: Jan 26, 2018 EST

US - DailyMed

24-1-2018

CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Major Pharmaceuticals]

CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Major Pharmaceuticals]

Updated Date: Jan 24, 2018 EST

US - DailyMed

10-1-2018

CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]

Updated Date: Jan 10, 2018 EST

US - DailyMed

28-12-2017

CLOPIDOGREL Tablet [Bryant Ranch Prepack]

CLOPIDOGREL Tablet [Bryant Ranch Prepack]

Updated Date: Dec 28, 2017 EST

US - DailyMed

21-12-2017

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [Torrent Pharmaceuticals Limited]

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [Torrent Pharmaceuticals Limited]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

7-12-2017

CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Aurobindo Pharma Limited]

CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Aurobindo Pharma Limited]

Updated Date: Dec 7, 2017 EST

US - DailyMed

7-12-2017

CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Wockhardt USA LLC.]

CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Wockhardt USA LLC.]

Updated Date: Dec 7, 2017 EST

US - DailyMed

1-12-2017

CLOPIDOGREL Tablet [Macleods Pharmaceuticals Limited]

CLOPIDOGREL Tablet [Macleods Pharmaceuticals Limited]

Updated Date: Dec 1, 2017 EST

US - DailyMed

1-12-2017

CLOPIDOGREL Tablet [Megalith Pharmaceuticals Inc]

CLOPIDOGREL Tablet [Megalith Pharmaceuticals Inc]

Updated Date: Dec 1, 2017 EST

US - DailyMed

29-11-2017

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Sun Pharma Global FZE]

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Sun Pharma Global FZE]

Updated Date: Nov 29, 2017 EST

US - DailyMed

22-11-2017

CLOPIDOGREL Tablet [H.J. Harkins Company Inc]

CLOPIDOGREL Tablet [H.J. Harkins Company Inc]

Updated Date: Nov 22, 2017 EST

US - DailyMed

8-11-2017

CLOPIDOGREL Tablet [Unit Dose Services]

CLOPIDOGREL Tablet [Unit Dose Services]

Updated Date: Nov 8, 2017 EST

US - DailyMed

31-10-2017

CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

Updated Date: Oct 31, 2017 EST

US - DailyMed

25-10-2017

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Oct 25, 2017 EST

US - DailyMed

23-10-2017

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Aphena Pharma Solutions - Tennessee, LLC]

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Aphena Pharma Solutions - Tennessee, LLC]

Updated Date: Oct 23, 2017 EST

US - DailyMed

10-10-2017

Brilinta vs. Plavix

Brilinta vs. Plavix

Brilinta (ticagrelor) and Plavix (clopidogrel bisulfate) are both blood-thinners used to reduce cardiovascular death and heart attack in patients with acute coronary syndromes (ACS), peripheral vascular disease, and ischemic strokes.

US - RxList

5-10-2017

CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [American Health Packaging]

CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [American Health Packaging]

Updated Date: Oct 5, 2017 EST

US - DailyMed

29-9-2017

CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulphate) Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]

CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulphate) Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]

Updated Date: Sep 29, 2017 EST

US - DailyMed

21-9-2017

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [YILING PHARMACEUTICAL,INC.]

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [YILING PHARMACEUTICAL,INC.]

Updated Date: Sep 21, 2017 EST

US - DailyMed

21-9-2017

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Contract Pharmacy Services-PA]

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Contract Pharmacy Services-PA]

Updated Date: Sep 21, 2017 EST

US - DailyMed

18-9-2017

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [ScieGen Pharmaceuticals Inc]

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [ScieGen Pharmaceuticals Inc]

Updated Date: Sep 18, 2017 EST

US - DailyMed

11-9-2017

CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Camber Pharmaceuticals, Inc.]

CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Camber Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Sep 11, 2017 EST

US - DailyMed

1-9-2017

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]

Updated Date: Sep 1, 2017 EST

US - DailyMed

17-8-2017

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

Updated Date: Aug 17, 2017 EST

US - DailyMed

17-8-2017

AX PHARMACEUTICAL CORP (Clopidogrel Bisulfate) Powder [AX Pharmaceutical Corp]

AX PHARMACEUTICAL CORP (Clopidogrel Bisulfate) Powder [AX Pharmaceutical Corp]

Updated Date: Aug 17, 2017 EST

US - DailyMed

4-8-2017

Zyllt (Krka, d. d., Novo Mesto)

Zyllt (Krka, d. d., Novo Mesto)

Zyllt (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2017) 5558 of Fri, 04 Aug 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1058/IB/29/G

Europe -DG Health and Food Safety

4-8-2017

CLOPIDOGREL BISULFATE Powder [Attix Pharmaceuticals Inc]

CLOPIDOGREL BISULFATE Powder [Attix Pharmaceuticals Inc]

Updated Date: Aug 4, 2017 EST

US - DailyMed

1-8-2017

CLOPIDOGREL KIT Kit [Cambridge Therapeutics Technologies, LLC]

CLOPIDOGREL KIT Kit [Cambridge Therapeutics Technologies, LLC]

Updated Date: Aug 1, 2017 EST

US - DailyMed

27-7-2017

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [Cardinal Health]

CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [Cardinal Health]

Updated Date: Jul 27, 2017 EST

US - DailyMed

26-7-2017

CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

Updated Date: Jul 26, 2017 EST

US - DailyMed