Clopidogrel "Pliva"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Clopidogrel "Pliva" 75 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 75 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Clopidogrel "Pliva" 75 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 44041
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé: dosering, interaktioner, bivirkninger

18. maj 2010

PRODUKTRESUMÉ

for

Clopidogrel ”Pliva”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26245

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel ”Pliva”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 97,86 mg clopidogrelbisulfat svarende til 75 mg

clopidogrel.

Hjælpestoffer: Hver filmovertrukket tablet indeholder 78,14 mg vandfri lactose og 0,29 mg

lecitin (indeholder sojaolie) (E322).

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Lyserød 9 mm rund, bikonveks, filmovertrukket tablet, mærket med “I” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Clopidogrel er indiceret hos voksne som forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos:

Patienter, der lider af myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk

slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere

kredsløbsforstyrrelse.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg med eller uden fødeindtagelse.

44041_spc.doc

Side

1 af 16

Farmakogenetik

Status som ’CYP2C19 poor metaboliser’ er forbundet med nedsat respons på clopidogrel.

Det optimale dosisregime for poor metabolisers er endnu ikke fastlagt (se pkt. 5.2).

Pædiatriske patienter

Clopidogrels sikkerhed og virkemåde hos børn og unge er endnu ikke fastlagt.

Nyreinsufficiens

Der er begrænset terapeutisk erfaring hos patienter med nyreinsufficiens (se pkt. 4.4).

Leverinsufficiens

Der er begrænset terapeutisk erfaring hos patienter med moderat leversygdom, som kan

have hæmoragisk diatese (se pkt. 4.4).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, sojaolie, jordnøddeolie eller over for et eller

flere af hjælpestofferne.

Stærkt nedsat leverfunktion

Aktiv patologisk blødning som f.eks. ulcus pepticum eller intrakranial hæmoragi.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme

overvejes at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår

kliniske symptomer, der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom

andre antitrombotiske midler skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med

risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt

til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere

eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler inklusive cox-2 hæmmere. Patienterne

skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i

behandlingens første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig

administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge

blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk

effekt ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi

og før ordination af nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de

tager clopidogrel.

Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter

med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og

intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør

informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de

bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos

patienter i behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er

karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse

44041_spc.doc

Side

2 af 16

med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt fatal

tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde

(inden for 7 dage efter iskæmisk stroke).

Farmakogenetik: Baseret på data fra litteraturen har patienter med genetisk nedsat funktion

af CYP2C19 lavere systemisk eksponering for clopidogrels aktive metabolit, nedsat

antitrombotisk respons og udviser generelt højere frekvens af kardiovaskulære hændelser

efter myokardieinfarkt, end patienter med normal funktion af CYP2C19 (se pkt. 5.2).

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere

i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da

clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Samtidig

anvendelse af lægemidler, der hæmmer CYP2C19, frarådes (se pkt. 4.5 for en liste over

CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2). På trods af varierende beviser for CYP2C19-

hæmning inden for gruppen af syrepumpehæmmere, antyder kliniske studier en interaktion

mellem clopidogrel og muligvis alle syrepumpehæmmere, hvorfor samtidig anvendelse bør

undgås, medmindre det er strengt nødvendigt. Der foreligger ikke beviser for, at andre

lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H

-blokkere eller antacida, påvirker

clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal

clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som

kan have blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse

patienter (se pkt. 4.2).

Lactose

Clopidogrel ”Pliva” indeholder lactose. Dette lægemiddel bør ikke anvendes til patienter

med sjældne arvelige lidelser som galactoseintolerans, Lapp-lactasemangel eller glucose-

galactosemalabsorption.

Lecitin

Clopidogrel ”Pliva” indeholder lecitin (sojaolie). Hvis en patient er overfølsom over for

jordnødder eller soja, må dette lægemiddel ikke anvendes.

Tabletbeholderen indeholder et tørremiddel, der ikke må synkes.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Orale antikoagulantia: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan

ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4).

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter

med øget risiko for blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor

patienten samtidigt behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

44041_spc.doc

Side

3 af 16

Acetylsalicylsyre (ASA): ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den

trombocytaggregation som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af

ASA den trombocytaggregation som kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA

to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant den forlængede

kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre

øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin: I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til

ændring af heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen.

Samtidig indgift af heparin havde ingen virkning på den hæmning af

trombocytaggregationen som clopidogrel inducerer. Der er mulighed for en

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget

blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den,

der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er): I et klinisk forsøg foretaget på raske

forsøgspersoner øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult

gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på interaktionsforsøg med

andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for gastrointestinal blødning

med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af NSAID’er inklusive

cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Anden samtidig behandling:

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19 kan anvendelse

af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af

clopidogrels aktive metabolit og nedsat klinisk virkning. Samtidig anvendelse af medicin,

der hæmmer CYP2C19, frarådes (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin,

fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin,

carbamazepin, oxcarbazepin og chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere

På trods af varierende beviser for CYP2C19-hæmning inden for gruppen af

syrepumpehæmmere, antyder kliniske studier en interaktion mellem clopidogrel og

muligvis alle syrepumpehæmmere, hvorfor samtidig anvendelse bør undgås, medmindre

det er strengt nødvendigt. Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der

reducerer mavesyren såsom H

-blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels

antitrombotiske aktivitet.

Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med clopidogrel og anden samtidig

medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk

44041_spc.doc

Side

4 af 16

interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske

interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både

atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke

påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital, cimetidin eller østrogen.

Hverken digoxins eller theofyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration

af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra studier med humane levermikrosomer viste, at clopidogrels carboxylsyremetabolit

kunne hæmme aktiviteten af cytochrom P

isoenzym 2C9. Dette kunne muligvis føre til

forhøjede plasmaniveauer af lægemidler som phenytoin og tolbutamid samt de NSAID’er,

som metaboliseres af cytochrom P

2C9. Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer, at

phenytoin og tolbotamid uden risiko kan administreres samtidig med clopidogrel.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført

interaktions-forsøg med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til

patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i

kliniske forsøg med clopidogrel, en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika,

beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-antagonister, kolesterolsænkende midler,

dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika

samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede

interaktioner.

4.6

Graviditet og amning

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet,

foretrækkes det, at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige

årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet,

embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist,

at clopidogrel udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under

behandling med Clopidogrel ”Pliva”.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Clopidogrel påvirker ikke, eller i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000 patienter, der har

deltaget i kliniske studier, inklusive over 9.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år.

De klinisk relevante bivirkninger observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY- og

COMMIT-undersøgelserne beskrives nedenfor. Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag

sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE, uden hensyntagen til alder, køn eller

race. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant blevet rapporteret

bivirkninger.

44041_spc.doc

Side

5 af 16

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier,

såvel som fra post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af

behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med

enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var 1,4 % for clopidogrel og

1,6 % for ASA.

I CURE var forekomsten af større blødninger med clopidogrel+ASA dosisafhængig for

ASA (<100 mg 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; >200mg: 4,9 %), ligeledes var forekomsten af

større blødninger for placebo+ASA (<100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; >200 mg: 4,0

%). Risikoen for blødninger (livstruende, større, mindre, andre) faldt under

forsøgsforløbet: 0-1 måned (clopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 måneder

(clopidogrel: 4,5 %; placebo 2,3 %), 3-6 måneder (clopidogrel 3,8 %; placebo: 1,6 %), 6-9

måneder (clopidogrel: 3,2 %; placebo 1,5 %), 9-12 måneder (clopidogrel 1,9 %; placebo

1,0 %). Der forekom ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel + ASA

inden for 7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end

5 dage før indgrebet (4,4 % clopidogrel+ASA versus 5,3 % placebo+ASA). Hos patienter,

som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten 9,6

% for clopidogrel+ASA og 6,3 % for placebo+ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel+ASA-

gruppen (17,4 %) versus placebo+ASA-gruppen (12,9 %). Forekomsten af større

blødninger var ensartet i de to grupper (1.3 % versus 1.1 % for hhv. clopidogrel+ASA- og

placebo+ASA-gruppen.) Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret

ved baseline karakterisktika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale

blødninger lav og ensartet i begge grupper (0,6 % versus 0,5 % i hhv. clopidogrel+ASA og

placebo+ASA-gruppen).

Bivirkninger, der opstod i de kliniske undersøgelser eller spontant blev rapporteret, anføres

i tabellen herunder. Deres forekomst defineres ved hjælp af følgende konvention:

Almindelige (≥1/100 til <1/10);

Ikke almindelige (≥1/1.000 til <1/100);

Sjældne (≥1/10.000 til <1/1.000);

Meget sjældne (<1/10.000)

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter,

hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige er anført først.

Systemorgan-

klasse

Almindelige

Ikke

almindelige

Sjældne

Meget sjældne

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni

Leucopen

Eosinofili

Neutropeni,

inklusiv svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenis

k purpura (TTP)

(se pkt. 4.4)

Aplastisk anæmi

Pancytopeni

Agranulocytose

44041_spc.doc

Side

6 af 16

Alvorlig

trombocytopeni

Granulocytopeni

Anæmi

Immunsystemet

Serumsyge

Anafylaktiske

reaktioner

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer

Konfusion

Nervesystemet

Intrakranial

blødning (nogle

med fatal

udgang)

Hovedpine

Paraesthesi

Svimmelhed

Smags-

forstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunktival,

okulær, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig

blødning

Blødning i

operationssår

Vaskulitis

Hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Næseblod

Blødning i

luftvejene

(hæmoptyse,

pulmonær

blødning)

Bronkospasme

Interstitiel

pneumoni

Mave-

tarmkanalen

Gastrointestinal

blødnin

Diarré

Mavesmerter

Dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus

gastritis

Opkastning

Kvalme

Forstoppelse

Flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal

retroperitoneal

blødning med

fatalt udfald

Bugspytkirtel-

betændelse

Colitis (inklusive

ulcerosa eller

lymfocytisk

colitis)

44041_spc.doc

Side

7 af 16

Stomatitis

44041_spc.doc

Side

8 af 16

Lever og

galdeveje

Akut leversvigt

Hepatitis

Normal

leverfunktionstes

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt

Pruritus

Hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis

(toksisk epider-

mal nekrolyse,

Stevens

Johnson-

syndrom,

erytema

multiforme)

Angioødem

Erytematøst

udslæt

Urticaria

Eksem

Lichen planus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Musculoskeletal

blødning (blød-

udtrædning i led)

Artrit

Arthralgi

Muskelsmerter.

Nyrer og urinveje

Blod i urinen

Glomerulonefriti

sØget

blodkreatinin

Almene

symptomer og

reaktioner på

indgivelsesstedet

Blødning på

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid

Fald i

neutrofiltal Fald

i trombocyttal

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og

efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende

behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig

behandling af forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke

effekten af clopidogrel.

44041_spc.doc

Side

9 af 16

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler ekskl. heparin.

ATC-kode: B 01 AC 04.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen.

Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der

hæmmer trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP)

til dets trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-

IIIa-komplekset, hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig

irreversibelt til trombocytternes ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i

resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og normal trombocytfunktion

generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne omsættes. Den

trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved

blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller

genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende

trombocytaggregation.

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som

ADP inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem

dag 3 og dag 7. Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på

75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte

gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens

ophør.

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 4 dobbeltblindede forsøg, der

omfattede mere end 80.000 patienter i CAPRIE-undersøgelsen, hvor clopidogrel

sammenlignes med ASA, og CURE, CLARITY og COMMIT-undersøgelserne, hvor

clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler gives i kombination

med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved

nyligt myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6

måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret

til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen

med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte

myokardieinfarkt.

44041_spc.doc

Side

10 af 16

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret

endpoint, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved

sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i

clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 %

[95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter, der blev behandlet i 2 år,

svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En

analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen signifikant forskel mellem

clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og

PAD) syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos

patienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et

myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra

ASA) hos patienter med slagtilfælde (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de

patienter, som alene indgik i undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå

clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0 %, CI:

-22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at

fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-undersøgelsen imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen

i de enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion

på tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet.

Den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5

ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering.

Absorptionen er mindst 50 % baseret på udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Distribution

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til

humane plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over

et bredt koncentrationsområde.

Metabolisme

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro og in vivo bliver

clopidogrel metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det

hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter),

og en medieret af flere cytochrom P450-isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en

2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive metabolit, et

tiolderivat af clopidogrel. In vitro bliver denne metaboliseringsvej medieret af CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro,

binder hurtigt og irreversibelt til blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation

hæmmes.

Elimination

44041_spc.doc

Side

11 af 16

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen

og ca. 46 % i fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Efter en enkelt

dosering på 75 mg har clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for

elimination af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og

efter gentagen administration.

Farmakogenetik

Adskillige polymorfe CYP450-enzymer aktiverer clopidogrel. CYP2C19 er involveret i

dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-oxo-clopidogrel.

Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt, målt ved ex vivo

trombocytaggregationsundersøgelse, adskiller sig alt efter CYP2C19 genotype.

CYP2C19*1 allelen svarer til fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og

CYP2C19*3 allelerne svarer til nedsat metabolisme. Allelerne CYP2C19*2 og

CYP2C19*3 tegner sig for 85 % af alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer og

99 % hos asiater. Andre alleler, der associeres med nedsat metabolisme, inkluderer

CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8, men disse er mindre hyppige i den almene befolkning. I

tabellen nedenfor ses frekvenserne for de almindelige CYP2C19-fænotyper og -genotyper

Frekvens for CYP2C19-fænotyper og genotyper

Frekvens (%)

Kaukasiske

(n=1356)

Negroid

(n=966)

Kinesiske

(n=573)

Høj metabolisering: CYP2C19*1/*1

Intermediær metabolisering:

CYP2C19*1/*2 eller *1/*3

Dårlig metabolisering: CYP2C19*2/*2,

*2/*3 eller *3/*3

Indtil i dag er effekten af CYP2C19-genotypen på farmakokinetikken af clopidogrels

aktive metabolit blevet evalueret hos 227 individer fra 7 rapporterede studier. Nedsat

CYP2C19-metabolisme hos personer med moderat nedsat eller ringe metabolisme

(intermediate and poor metabolisers) reducerede C

og AUC for den aktive metabolit med

30-50 % efter 300 mg eller 600 mg mætningsdoser og 75 mg vedligeholdelsesdoser.

Lavere eksponering for den aktive metabolit resulterer i mindre trombocythæmning eller

mulighed for trombocytaggregation i de resterende ikke-hæmmede trombocytter.

Nedsat trombocytrespons på clopidogrel hos personer med moderat og ringe metabolisme

er der til dato blevet beskrevet i 21 rapporterede studier omfattende 4.520 patienter. Den

relative forskel i trombocytrespons mellem genotypegrupperne varierer på tværs af

studierne, afhængigt af metoden, der er anvendt til at evaluere responset, men er typisk

større end 30 %.

Sammenhængen mellem CYP2C19-genotype og udfald af clopidogrelbehandlingen blev

evalueret i 2 kliniske post-hoc analyser (substudier af CLARITY [n=465] og TRITON-

TIMI 38 [n=1.477]) og 5 kohortestudier (total n=6.489). I CLARITY og et af

kohortestudierne (n=765; Trenk) var der ingen signifikant forskel i kardiovaskulære

hændelser genotyperne imellem. I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (n=3.516;

Collet, Sibbing, Giusti) havde patienter med nedsat metabolismestatus (’moderat nedsat’

og ’ringe’ metabolisme kombineret) en højere forekomst af kardiovaskulære hændelser

44041_spc.doc

Side

12 af 16

(død, myokardieinfarkt og slagtilfælde) eller stent-trombose sammenlignet med patienter

med ekstensiv metabolisme. I det femte kohortestudie (n=2.208; Simon) blev der kun set

en øget forekomst af sådanne hændelser hos patienter med ringe metabolisme.

Farmakogenetisk testning kan identificere de genotyper, der er forbundet med varierende

aktivitet af CYP2C19.

Der kan forekomme genetiske varianter af andre CYP450-enzymer med indflydelse på

evnen til at danne den aktive metabolit af clopidogrel.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25 %) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom

(kreatininclearance 5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner.

Forlængelsen i blødningstid var imidlertid sammenlignelig med den, der blev set hos raske

forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig. Den kliniske tolerance var endvidere

god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-

inducerede trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den,

der blev set hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens

i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-

metabolisme, varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I

litteraturen er der kun få tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte

af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt

leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske

doser på 75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af effekten på levermetaboli-

seringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på levermetaboliserings-

enzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk

tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til

mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25

gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen

genotoksisk aktivitet.

44041_spc.doc

Side

13 af 16

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste

ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod

der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med

radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i

mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre

velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kerne:

Lactose, vandfri

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon Type A

Glycerol-dibehenat

Talcum

Overtræk:

Polyvinylalkohol

Talcum

Macrogol 3350

Lecitin (sojaolie) (E322)

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

PVC/PE/PVDC-aluminium blisterpakninger: 1 år

Aluminium/aluminium blisterpakninger og tabletbeholdere: 3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

PVC/PE/PVDC-aluminium blisterpakninger: Må ikke opbevares ved temperaturer over

25° C

Aluminium/aluminium blisterpakninger og tabletbeholdere: Må ikke opbevares ved

temperaturer over 30° C

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakninger af PVC/PE/PVDC-aluminium eller aluminium/aluminium.

Tabletbeholdere (HDPE) lukket med snap-on låg (LDPE) med en anbrudssikret ring og

med et tørremiddel (silicagel).

Pakningsstørrelser:

Blister: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 og 90 tabletter.

Tabletbeholder: 100 tabletter.

44041_spc.doc

Side

14 af 16

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

44041_spc.doc

Side

15 af 16

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

PLIVA Pharma Ltd.

Vision House, Bedford Road

GU32 3QB Petersfield, Hampshire

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

44041

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

22. oktober 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

18. maj 2010

44041_spc.doc

Side

16 af 16

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

23-10-2013

Danish Pharmacovigilance Update, 29 August 2013

Danish Pharmacovigilance Update, 29 August 2013

In this issue of Danish Pharmacovigilance Update: Cases of acquired haemophilia following treatment with clopidogrel (Plavix® etc.)

Danish Medicines Agency

14-11-2018

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Teva B.V.)

Clopidogrel ratiopharm (Active substance: clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)7602 of Wed, 14 Nov 2018

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Sanofi-Aventis groupe)

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7249 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1144/WS1433/0051

Europe -DG Health and Food Safety

29-10-2018

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Sanofi Clir SNC)

DuoPlavin (Active substance: clopidogrel / acetylsalicylic acid) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)7255 of Mon, 29 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1143/WS/1433/0050

Europe -DG Health and Food Safety

19-6-2018

Iscover (Sanofi-Aventis groupe)

Iscover (Sanofi-Aventis groupe)

Iscover (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3888 of Tue, 19 Jun 2018

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Plavix (Sanofi Clir SNC)

Plavix (Sanofi Clir SNC)

Plavix (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3470 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

3-5-2018

Clopidogrel Zentiva (Zentiva, k.s.)

Clopidogrel Zentiva (Zentiva, k.s.)

Clopidogrel Zentiva (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)2776 of Thu, 03 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/975/T/60

Europe -DG Health and Food Safety