Clopidogrel "IWA"
Primær information
- Handelsnavn:
- Clopidogrel "IWA" 75 mg filmovertrukne tabletter
- Aktiv bestanddel:
- Clopidogrelbesilat
- Tilgængelig fra:
- IWA Consulting Aps
- ATC-kode:
- B01AC04
- INN (International Name):
- clopidogrel besilate
- Dosering:
- 75 mg
- Lægemiddelform:
- filmovertrukne tabletter
- Brugt til:
- Mennesker
- Medicin typen:
- Allopatiske stof
Dokumenter
- for sundhedspersonale:
- Produktresumé
-
- for den brede offentlighed:
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Lokation
- Fås i:
-
Danmark
- Sprog:
- dansk
Andre oplysninger
Status
- Kilde:
- Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
- Autorisationsnummer:
- 43975
- Sidste ændring:
- 22-02-2018
Produktresumé
10. oktober 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Clopidogrel "IWA", filmovertrukne tabletter
0.
D.SP.NR.
26220
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Clopidogrel "IWA"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som besilat).
Hjælpestoffer som behandleren skal være opmærksom på:
Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,6 mg lactose (som monohydrat).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
Clopidogrel "IWA" 75 mg filmovertrukne tabletter er lyserøde, runde, bikonvekse
filmovertrukne tabletter.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Sekundær forebyggelse af aterotrombotiske hændelser
Clopidogrel er indiceret hos:
Voksne patienter med myokardieinfarkt (MI) (fra få dage, men ikke over 35 dage),
iskæmisk apopleksi (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere
kredsløbsforstyrrelser.
Voksne patienter med akut koronarsyndrom:
akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller
myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat
stent efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).
akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos
medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.
43975_spc.doc
Side 1 af 20
Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren
Hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst én risikofaktor for vaskulære
hændelser, og som ikke kan tage vitamin K-antagonist (VKA)-behandling, og som har en
lav blødningsrisiko, er clopidogrel i kombination med ASA indiceret til forebyggelse af
aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser inklusive apopleksi.
For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Voksne og ældre
Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.
Hos patienter med akut koronarsyndrom:
akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller
myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør
indledes med en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består
af 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg - 325 mg/dag).
Da større doser af ASA har været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering
af ASA ikke overstige 100 mg. Den optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt
fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det største
udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).
akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel bør
bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en mætningsdosis på 300 mg i
kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end 75
år, bør ikke indlede behandlingen med clopidogrel med en mætningsdosis.
Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter
symptomerne viser sig. Fordelene ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og
ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).
Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.
ASA-behandling (75-100 mg daglig) bør initieres og fortsættes i kombination med
clopidogrel (se pkt. 5.1).
Hvis en dosis glemmes
Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal straks tage den glemte
dosis og tage den næste dosis som planlagt.
Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal tage næste dosis som
planlagt og ikke tage dobbelt dosis.
Pædiatrisk population
Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt. 5.1).
Nedsat nyrefunktion
Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se
pkt. 4.4).
43975_spc.doc
Side 2 af 20
Nedsat leverfunktion
Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have
blødningstendens, er begrænset (se pkt. 4.4).
Administration
Oral anvendelse.
Kan indtages med eller uden mad.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
Stærkt nedsat leverfunktion.
Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Blødning og hæmatologiske sygdomme
På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme
overvejes at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår
kliniske symptomer, der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom
andre antitrombotiske midler skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med
risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt
til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere,
nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler inklusive cox-2-hæmmere eller selektive
serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er), eller andre lægemidler forbundet med risiko
for blødning, såsom pentoxifyllin (se pkt. 4.5). Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt
for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens første uger
og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel
og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt.
4.5).
For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk
effekt ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi
og før ordination af nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de
tager clopidogrel. Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med
forsigtighed hos patienter med læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt
gastrointestinalt og intraokulært).
Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør
informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de
bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).
Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)
Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos
patienter i behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er
karakteriseret ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse
med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt dødelig
tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.
43975_spc.doc
Side 3 af 20
Erhvervet hæmofili
Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret
forlængelse af aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) med eller uden blødning bør
erhvervet hæmofili overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili
skal varetages og behandles af specialister, og clopidogrel skal seponeres.
Nyligt iskæmisk apopleksi
På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk apopleksi
(inden for 7 dage efter iskæmisk stroke).
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19- metabolisme omdannes en mindre
del af den anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre
effekt på trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Test er tilgængelige til at identificere en
patients CYP2C19-genotype.
Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere
i nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da
clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske
relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af
stærke eller intermediate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-
hæmmere, se også pkt. 5.2).
CYP2C8-substrater
Der skal udvises forsigtighed, når patienter på samme tid behandles med clopidogrel og
lægemidler, der er CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).
Krydsreaktioner mellem thienopyridiner
Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom
clopidogrel, ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem
thienopyridiner (se pkt. 4.8). Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske
reaktioner såsom udslæt og angioødem eller hæmatologiske krydsreaktioner såsom
trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har udviklet en allergisk og/eller
hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko for at udvikle den
samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for tegn på
overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner.
Nedsat nyrefunktion
Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal
clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).
Nedsat leverfunktion
Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som
kan have blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse
patienter (se pkt. 4.2).
Hjælpestoffer
Clopidogrel "IWA" indeholder lactose. Patienter med arvelige galactoseintolerans, en
særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose- eller
galactosemalabsorption, bør ikke anvende dette lægemiddel.
43975_spc.doc
Side 4 af 20
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning: Der er en øget risiko for blødning
på grund af mulig additiv effekt. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration
af lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning (se pkt. 4.4).
Orale antikoagulantia
Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det
kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg clopidogrel
daglig ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ration
(INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af
clopidogrel og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængig effekt på hæmostasen.
Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere
Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for blødninger
pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt behandles
med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).
Acetylsalicylsyre (ASA)
ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation som ADP
inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA den trombocytaggregation som
kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag
øgede imidlertid ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som indgift af
clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem
clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor
til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4). Imidlertid er clopidogrel og ASA givet
samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).
Heparin
I et klinisk studie med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af
heparindosis, og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift
af heparin havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen, som
clopidogrel inducerer. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem
clopidogrel og heparin, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til
forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).
Trombolytika
Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-fibrinspecifikke
trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut myokardieinfarkt.
Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når
trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).
Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er)
I et klinisk studie foretaget på raske forsøgspersoner øgede den samtidige administration af
clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af
manglen på interaktionsstudier med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er
øget risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig
administration af NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med
forsigtighed (se pkt. 4.4).
43975_spc.doc
Side 5 af 20
SSRI’er
Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal samtidig
administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.
Anden samtidig behandling
Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19, kan anvendelse
af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af
clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som
forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af potente eller moderate CYP2C19-hæmmere
(se pkt. 4.4 og 5.2).
Potente og moderate CYP2C19-hæmmere inkluderer for eksempel omeprazol og
esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin,
carbamazepin og efavirenz.
Syrepumpehæmmere (PPI)
80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidigt med clopidogrel eller med
12 timers mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved
initial mætningsdosis) og 40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med
en 39 % (initial mætningsdosis) og 21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i
trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en lignende interaktion med
clopidogrel.
Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier
vedrørende de kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske
(PD) interaktion med hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel
frarådes samtidig anvendelse af omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).
Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit
med pantoprazol og lansoprazol.
Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial
mætningsdosis) og 14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg
pantoprazol en gang daglig. Dette var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige
trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11 %. Disse resultater indikerer, at clopidogrel
kan administreres sammen med pantoprazol.
Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H
blokkere eller antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.
Andre lægemidler
Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden samtidig
medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk
interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske
interaktioner, når clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både
atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke
påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital eller østrogen.
Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig
administration af clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af
clopidogrel.
43975_spc.doc
Side 6 af 20
Data fra CAPRIE-studiet indikerer at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres af
CYP2C9, kan administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.
Lægemidler, der er CYP2C8-substrater: Det er vist, at clopidogrel kan øge eksponeringen
for repaglinid hos raske frivillige. In vitro studier har vist, at den øgede eksponering for
repaglinid skyldes hæmning af CYP2C8 ved glukuronidmetabolitten af clopidogrel. På
grund af risiko for øget plasmakoncentration skal der udvises forsigtighed ved samtidig
administration af clopidogrel og lægemidler, der primært elimineres ved CYP2C8-
metabolisme (f.eks. repaglinid, paclitaxel) (se pkt. 4.4).
Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført
interaktions-studier med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til
patienter med aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i
kliniske studier med clopidogrel, en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika,
beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-antagonister, kolesterolsænkende midler,
dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika,
samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede
interaktioner.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet,
foretrækkes det, at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige
årsager.
Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet,
embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).
Amning
Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at clopidogrel
udskilles i mælk. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med Clopidogrel
"IWA".
Fertilitet
I dyreforsøg blev det ikke vist, at clopidogrel ændrer fertiliteten.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Clopidogrel påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og
betjene maskiner.
4.8
Bivirkninger
Resumé af bivirkningsprofilen
Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter, der har
deltaget i kliniske studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år.
Samlet set var clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE-
studiet uafhængigt af alder, køn og race. De klinisk relevante bivirkninger observeret i
CAPRIE-, CURE-, CLARITY, COMMIT og ACTIVE-A-studierne beskrives nedenfor. Ud
over erfaringerne fra de kliniske studier er der spontant blevet rapporteret bivirkninger.
43975_spc.doc
Side 7 af 20
Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier,
såvel som fra post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af
behandlingens første måned.
I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med
enten clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og
ASA.
I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA
inden for 7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end
5 dage før indgrebet. Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før
bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo
plus ASA.
I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-
gruppen versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i
de to grupper. Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter, defineret ved baseline
karakterisktika og typen af fibrinolytika eller heparinbehandling.
I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale
blødninger lav og ensartet i begge grupper.
I ACTIVE-A-studiet var antallet af større blødninger større i clopidogrel + ASA-gruppen
end i placebo + ASA-gruppen (6,7 % versus 4,3 %). Større blødning var i begge grupper
primært af ekstrakranial oprindelse (5,3 % i clopidogrel + ASA-gruppen, 3,5 % i placebo +
ASA-gruppen), hovedsageligt fra mave-tarmkanalen (3,5 % versus 1,8 %). Der var flere
intrakranielle blødninger i clopidogrel + ASA-gruppen sammenlignet med placebo + ASA-
gruppen (1,4 % versus 0,8 %, henholdsvis). Der var ingen statistisk signifikant forskel i
antallet af dødelige blødninger (1,1 % i clopidogrel + ASA-gruppen og 0,7 % i placebo +
ASA-gruppen) og hæmoragisk apopleksi (henholdsvis 0,8 % og 0,6 %) mellem grupperne.
Oversigt over bivirkninger i tabelform
Bivirkninger, der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet,
er beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention:
Almindelig (>1/100 til <1/10); ikke almindelig (>1/1.000 til <1/100); sjælden (>1/10.000
til <1/1.000); meget sjælden <1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra
forhåndenværende data). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er
bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført
først.
System-
organklasse
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Meget sjælden, ikke
kendt*
Blod og
lymfesystem
Thrombocytopeni
Leukopeni
Eosinofili
Neutropeni,
inklusiv svær
neutropeni
Trombotisk
trombocytopenisk
purpura (TTP) (se pkt.
4.4)
Aplastisk anæmi
Pancytopeni
Agranulocytose
Alvorlig trombo-cytopeni
Erhvervet hæmofili A
Granulocytopeni
Anæmi
43975_spc.doc
Side 8 af 20
System-
organklasse
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Meget sjælden, ikke
kendt*
Hjerte
Kounis syndrom
(vasospastisk allergisk
angina / allergisk
myokardieinfarkt) i
forbindelse med en
allergisk reaktion på
grund af clopidogrel*
Immunsystemet
Serumsygdom
Anafylaktiske reaktioner
Krydsallergiske
reaktioner mellem
thienopyridiner (såsom
ticlopidin, prasugrel) (se
pkt. 4.4)*
Psykiske
forstyrrelser
Hallucinationer
Konfusion
Nervesystemet
Intrakraniel blød-
ning (nogle gange
med dødelig
udgang)
Hovedpine
Paræstesi
Svimmelhed
Smagsforstyrrelser
Øjne
Øjenblødning
(konjunctival,
okular, retinal)
Øre og labyrint
Vertigo
Vaskulære
sygdomme
Hæmatom
Alvorlig blødning
Blødning i operationssår
Vaskulitis
Hypotension
Luftveje, thorax og
mediastinum
Næseblod
Blødning i luftvejene
(hæmoptyse, pulmonær
blødning)
Bronkospasmer
Interstitial pneumoni
Eosinofil pneumoni
Mave-tarm-
kanalen
Gastrointestinal
blødning
Diarré
Mavesmerter
Dyspepsia
Mavesår og
duodenalt ulcus
gastritis
Opkastning
Kvalme
Forstoppelse
Flatulens
Retroperitoneal
blødning
Gastrointestinal og
retroperitoneal blødning
med dødeligt udfald
Bugspytkirtel-betændelse
Colitis (inklusive
ulcerosa eller
lymfocytisk colitis)
Stomatitis
Lever og galdeveje
Akut leversvigt
Hepatitis
Unormal
leverfunktionstest
43975_spc.doc
Side 9 af 20
System-
organklasse
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Meget sjælden, ikke
kendt*
Hud og subkutane
væv
Blå mærker
Udslæt
Kløe
Hudblødning
(purpura)
Bulløs dermatitis (toksisk
epidermal nekrolyse,
Stevens Johnson's
Syndrom, erythema
multiforme), akut
generaliseret
eksantematøs pustulose
(AGEP), Angioødem,
Lægemiddelinduceret
overfølsomhedssyndrom
Medikamentelt udslæt
med eosinofili og
systemiske symptomer
(DRESS)
Erytematøst eller
eksfoliativt udslæt
Urticaria
Eksem
Lichen planus
Det reproduktive
system og
mammae
Gynækomasti
Knogler, led,
muskler og
bindevæv
Muskuloskeletal
blødning
(blodudtrædning i led)
Artrit
Arthralgi
Muskelsmerter
Nyrer og urinveje
Blod i urinen
Glomerulonefrit, forhøjet
blodkreatinin
Almene
symptomer og
reaktioner på
administra-
tionsstedet
Blødning ved
injektionssteder
Feber
Undersøgelser
Forlænget blød-
ningstid
Fald i neutrofiltal
Fald i
trombocyttal
* Information relateret til clopidogrel med hyppighed "ikke kendt".
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det mulig-
gør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedsper-
sonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
43975_spc.doc
Side 10 af 20
4.9
Overdosering
Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og
efterfølgende blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende
behandling overvejes.
Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig
behandling af forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke
effekten af clopidogrel.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: B 01 AC 04. Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen.
Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der
hæmmer trombocytaggregationen.
Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP)
til dets trombocyt- receptor P2Y12 og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af
GBIIb-IIIa-komplekset, hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig
irreversibelt til trombocytternes ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i
resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og normal trombocytfunktion
generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne omsættes. Den
trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved
blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.
Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller
genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende
trombocytaggregation.
Farmakodynamisk virkning
Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation, som
ADP inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady-state mellem
dag 3 og dag 7. Ved steady-state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på
75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte
gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens
ophør.
Klinisk virkning og sikkerhed
Sikkerheden og effekten af clopidogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede studier, der
omfattede mere end 88.000 patienter i CAPRIE-studiet, hvor clopidogrel sammenlignes
med ASA, og CURE-, CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-studierne, hvor clopidogrel
sammenlignes med placebo, og hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA eller
anden standardterapi.
43975_spc.doc
Side 11 af 20
Nyligt myokardieinfarkt (MI), nylig apopleksi eller påvist perifer arteriel lidelse
CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt
myokardieinfarkt (<35 dage), nylig iskæmisk apopleksi (mellem 7 dage og 6 måneder)
eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til
clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen
med myokardieinfarkt fik de fleste patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte
myokardieinfarkt.
Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret
endepunkt, der omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og vaskulær død) ved
sammenligning med ASA. I intention-to-treat-analysen blev der observeret 939 tilfælde i
clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 %
[95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter, der blev behandlet i 2 år,
svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En
analyse med total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen signifikant forskel
mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).
I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og
PAD) syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos
patienter, som indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et
myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra
ASA) hos patienter med apopleksi (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0.258]). Hos de
patienter, som alene indgik i studiet på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå clopidogrel
numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0 %, CI: -22,5 til 11,7
[p=0.639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at fordelen ved
clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.
Da CAPRIE-studiet imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de
enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på
tværs af inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.
Akut koronart syndrom
CURE-studiet omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af
ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker),
som indfandt sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter
eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer,
som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer eller
troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev
randomiseret til clopidogrel (300 mg initial mætningsdosis efterfulgt af 75 mg/dag,
N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang
daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE
blev 823 (6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev
givet til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og
placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.
Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,
myokardieinfarkt eller apopleksi] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i
placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %;
p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik
konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti
(PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye
43975_spc.doc
Side 12 af 20
kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forebygget med relative
risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 %
(CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af studiets intervaller på henholdsvis 0-
1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel
således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå
en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).
I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling
med trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR =
18,2 %, CI: 6,5 %, 28,3 %).
Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,
myokardieinfarkt, apopleksi eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5 %) i
clopidogrelgruppen og 1187 (18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ
risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 %-21 %; p=0,00005) for clopidogrelgruppen.
Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af
myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i placebogruppen].
Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina
pectoris.
De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (f.eks. ustabil
angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller
lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den
primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2172 patienter som fik indsat
stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE) , viste data, at
clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med
hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR
på 23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller
refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke
anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i
overensstemmelse med de overordnede studieresultater.
De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig
behandling af kardiovaskulære sygdomme (med f.eks. heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-
hæmmere, lipidsænkende lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels
virkning blev observeret uden relation til doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).
Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev
sikkerheden ved og effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-
kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.
CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter
at et MI med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en
trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75
mg daglig, n=1752) eller placebo (n=1739) begge i kombination med ASA (150-325 mg
som loading dose, herefter 75-162 mg daglig), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det
var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var
forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på
angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før
koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære
endepunkt død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet.
Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En
43975_spc.doc
Side 13 af 20
total på 99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik:
31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 %
statiner.
Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen
opnåede det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds
reduktion på 36 % til fordel for clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0.001), der
hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne
fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor der både blev taget
hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller
hepariner der blev anvendt til behandling.
Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45852 patienter, der
var til rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være
MI og hvor EKG anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok)
understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel (75 mg/dag, n=22961) eller placebo
(n=22891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra
hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-
infarkt, apopleksi eller død. Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % patienter ≥
60 år (26 % ≥ 70 år) og 54,5 % patienter der fik fibrinolytika.
Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p =
0,029) og den relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9 %
(p=0,002), hvilket repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %.
Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og
blev observeret allerede omkring 24 timer.
Atrieflimren
ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, der er separate studier i ACTIVE-programmet,
inkluderede patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for
vaskulære hændelser. Baseret på indrulleringskriterier indrullerede læger patienter i
ACTIVE-W, hvis de var kandidater til behandling med vitamin K-antagonist (VKA)
(såsom warfarin). ACTIVE-A studiet inkluderede patienter, som ikke kunne behandles
med VKA, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen.
ACTIVE-W-studiet viste, at antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister var
mere effektiv end med clopidogrel og ASA.
ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt,
placebokontrolleret studie, som sammenlignede clopidogrel 75 mg / dag + ASA (N =
3.772) med placebo + ASA (N = 3.782). Den anbefalede ASA-dosis var 75 til 100 mg/dag.
Patienterne blev behandlet i op til 5 år.
Patienter randomiseret i ACTIVE-programmet var dem, der blev præsenteret med
dokumenteret AF, dvs. enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende
AF inden for de seneste 6 måneder, og som havde mindst én af følgende risikofaktorer:
alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og enten behandlingskrævende diabetes mellitus eller
dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret koronararteriesygdom;
behandlingskrævende systemisk hypertension; apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi
(TCI), eller non-CNS systemisk emboli i anamnesen; venstre ventrikel dysfunktion med
venstre ventrikel uddrivningsfraktion <45 % eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom.
Den gennemsnitlige CHADS2 score var 2,0 (interval 0-6).
43975_spc.doc
Side 14 af 20
Udelukkelseskriteriet var hovedsageligt patienter med følgende sygdomme; dokumenteret
peptisk ulcus inden for de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i anamnesen,
signifikant trombocytopeni (trombocyttal <50 x 10
/l), behov for clopidogrel eller orale
antikoagulantia (OAK), eller intolerance over for clopidogrel eller acetylsalicylsyre.
73 % af de inkluderede patienter i ACTIVE-A-studiet kunne ikke tage VKA på grund af en
lægelig vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-
monitorering, disposition for fald eller hovedtraume eller en specifik risiko for blødning.
For 26 % af patienterne var lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage
VKA.
Patientpopulationen inkluderede 41,8 % kvinder. Gennemsnitligsalderen var 71 år, 41,6 %
af patienterne var ≥ 75 år. I alt fik 23,0 % af patienterne antiarytmika, 52,1 %
betablokkere, 54,6 % ACE-hæmmere og 25,4 % statiner.
Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af
apopleksi, MI, non-CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1 %) i gruppen
behandlet med clopidogrel + ASA og 924 (24,4 %) i placebo + ASA-gruppen (relativ
risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI 2,4 % til 19,1 %, p = 0,013). Dette var primært på grund
af en stor reduktion i forekomsten af apopleksi. Apopleksi optrådte hos 296 (7,8 %) af de
patienter, der fik clopidogrel + ASA, og hos 408 (10,8 %) af de patienter, der fik placebo +
ASA (relativ risikoreduktion 28,4 %; 95 % CI, 16,8 % til 38,3 %, p = 0,00001).
Pædiatrisk population
I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for
trombose (PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2
mg/kg til nyfødte og spædbørn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg
opnåede en gennemsnitlig procentvis hæmning på 49,3 % (5 μM ADP-induceret
trombocytaggregation), hvilket er sammenligneligt med voksne, der tager Clopidogrel
"IWA" 75 mg/dag.
I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske
patienter (nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret
med en systemisk-til-pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg
(n=467) eller placebo (=439) med samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2.
stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra anlæggelse af palliativ shunt til første
administration af studielægemidlet var 20 dage. Ca. 88 % af patienterne fik samtidig ASA
(interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i det
primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention før
120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1 %]
i clopidogrelgruppen og 90 [20,5 %] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den
hyppigst rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidlertid
ingen signifikant forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede
sikkerhedsopfølgning af studiet fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da
de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18 måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsrisici
blev konstateret under denne langtidsopfølgning.
CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I
et studie af den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af
clopidogrel i et lignende omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende
(inaktive) hovedmetabolit sammenlignet med den godkendte tablet.
43975_spc.doc
Side 15 af 20
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Efter enkelte og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet.
Den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5
ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering.
Absorptionen er mindst 50 % baseret på udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.
Fordeling
Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt in vitro til
humane plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet in vitro over
et bredt koncentrationsområde.
Biotransformation
Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren. In vitro og in vivo bliver
clopidogrel metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det
hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter),
og en medieret af flere cytochrom P450-isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en
2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive metabolit, et
tiolderivat af clopidogrel. Den aktive metabolit dannes hovedsageligt af CYP2C19 med
bidrag fra flere andre CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4. Den
aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret in vitro, binder hurtigt og irreversibelt til
blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.
for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt initial mætningsdosis på 300
mg clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C
opnås
ca. 30-60 minutter efter administration.
Elimination
Efter en oral dosis af 14C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen
og ca. 46 % i fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg
har clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den
cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen
administration.
Farmakogenetik
CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som
mellemstadiemetabolitten 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske
effekt af den aktive metabolit, målt ved ex vivo trombocytaggregationsundersøgelser,
adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.
CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og
CYP2C19*3 allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner
sig for størstedelen af alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og
asiater (99 %) med nedsat metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller
nedsat metabolisme er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En
patient med status som poor metaboliser vil besidde to ikke-funktionelle alleller, som
beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af poor metaboliser-genotyper er ca. 2 %
for kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske. Der er test tilgængelige
til at bestemme en patients CYP2C19-genotype.
43975_spc.doc
Side 16 af 20
Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-
metaboliser-grupper (ultrahurtig, extensive, intermediate eller poor), evaluerede
farmakokinetisk og trombocythæmmende respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75
mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt 5 dage (steady-state). Det blev ikke
observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive metabolit og
gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige, extensive eller
intermediate metabolisers. Hos poor metabolisers var eksponeringen nedsat med 63-71 %
sammenlignet med extensive metabolisers. Ved 300 mg/75 mg dosisregimet var det
trombocythæmmende respons nedsat hos poor metabolisers med en gennemsnitlig IPA (5
µM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer)
og 58 % (dag 5) for extensive metabolisers og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos
intermediate metabolisers. Når poor metabolisers fik 600 mg/150 mg regimet var
eksponeringen for den aktive metabolit større end ved 300 mg/75 regimet. Desuden var
IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos poor metabolisers, der
fik 300 mg/75 mg-regimet, og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg regimet hos de andre
grupper af CYP2C19-metabolisers. Der er ikke etableret et relevant dosisregime for denne
patientpopulation i kliniske outcome-studier.
I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier
med 335 clopidogrelbehandlede ved steady-state, at eksponeringen for den aktive
metabolit blev nedsat med 28 % hos intermediate metabolisers og med 72 % hos poor
metabolisers. Ved sammenligning med extensive metabolisers blev trombocythæmningen
(5 µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.
Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med
clopidogrel er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier.
Der er dog foretaget et antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos
patienter i behandling med clopidogrel, for hvem der foreligger resultater af genotyping:
CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI
38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede kohortestudier.
I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den
kombinerede gruppe af patienter med status som enten intermediate eller poor metaboliser
en højere hyppighed af kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi)
eller stenttrombose sammenlignet med extensive metabolisers.
I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos
poor metabolisers i sammenligning med extensive metabolisers.
I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke
observeret nogen øget forekomst af hændelser, baseret på metabolismestatus.
Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome
hos poor metabolisers.
43975_spc.doc
Side 17 af 20
Særlige patientgrupper
Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige
patientgrupper.
Nedsat nyrefunktion
Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret
trombocytaggregation lavere (25 %) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom
(kreatininclearance 5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner.
Forlængelsen i blødningtid var imidlertid sammenlignelig med den, der blev set hos raske
forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig. Den kliniske tolerance var endvidere
god hos alle patienter.
Nedsat leverfunktion
Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-
inducerede trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den,
der blev set hos raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens
i de to grupper.
Race
Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-
metabolisme, varierer afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I
litteraturen er der kun få tilgængelige data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte
af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt
leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske
doser på 75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af effekten på
levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på
levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske
doser.
Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk
tolerans (gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).
Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til
mus og 104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25
gange eksponeringen hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).
Clopidogrel er testet in vitro og in vivo i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen
genotoksisk aktivitet.
Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste
ingen teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod
der en mindre forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med
radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i
mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre
velsmagende) ikke udelukkes.
43975_spc.doc
Side 18 af 20
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Kerne:
Mikrokrystallinsk cellulose
Mannitol
Hydroxypropylcellulose
Crospovidon (type A)
Citronsyremonohydrat
Macrogol 6000
Stearinsyre
Talcum
Overtræk:
Hypromellose (E464)
Lactosemonohydrat
Rød jernoxid (E172)
Triacetin (E1518)
Titandioxid (E171)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Blisterkort af PVC/PE/PVDC/aluminium skal opbevares ved temperaturer under 25º C.
Blisterkort kun i PA/ALL/PVC/aluminium kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende
opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
14, 28, 30, 50, 84, 90, 100 filmovertrukne tabletter pakket i PVC/PE/PVDC/Aluminium
blister eller i PA/Al/PVC-Aluminium folie (Alu-Alu) blister pakket i papkartoner.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
IWA Consulting ApS
Ølby Center 7, 1
4600 Køge
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
43975
43975_spc.doc
Side 19 af 20
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
27. oktober 2009
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
10. oktober 2017
43975_spc.doc
Side 20 af 20
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her
- Adgang til dette dokument er kun tilgængelig for registrerede brugere.
Tilmeld dig nu for fuld adgang
1-3-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Plavix, clopidogrel, Revision: 36, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
26-2-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Iscover, clopidogrel, Revision: 38, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
23-2-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): DuoPlavin, clopidogrel / acetylsalicylic acid, Revision: 17, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
22-2-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Zentiva (previously DuoCover), clopidogrel / acetylsalicylic acid, Revision: 20, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
22-2-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Clopidogrel Zentiva (previously Clopidogrel Winthrop), clopidogrel, Revision: 21, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
23-1-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Clopidogrel Teva (hydrogen sulphate), clopidogrel, Revision: 11, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
19-1-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Grepid, clopidogrel, Revision: 15, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
15-1-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Clopidogrel ratiopharm, clopidogrel, Revision: 5, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
11-1-2018

Clopidogrel Tablets USP, 75 mg by International Laboratories: Recall - Product Mislabeling
Missed doses of Clopidogrel increases the risk of heart attack and stroke which can be life threatening.
FDA - U.S. Food and Drug Administration
10-1-2018

International Laboratories, LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of one (1) Lot of Clopidogrel Tablets USP, 75 mg packaged in bottles of 30 tablets Due to Mislabeling NDC # 54458-888-16; Lot # 117099A
International Laboratories, LLC is voluntarily recalling Lot# 117099A of Clopidogrel Tablets, USP 75 mg, packaged in bottles of 30 tablets, to the consumer level due to mislabeling. The product is labeled as Clopidogrel tablets USP 75 mg but may contain Clopidogrel 75mg or Simvastatin Tablets USP 10 mg.
FDA - U.S. Food and Drug Administration
4-1-2018

Human medicines European public assessment report (EPAR): Clopidogrel Acino, clopidogrel, Revision: 6, Withdrawn
Europe - EMA - European Medicines Agency
24-10-2017

Human medicines European public assessment report (EPAR): Clopidogrel Teva Pharma (previously Clopidogrel HCS), clopidogrel, Revision: 9, Withdrawn
Europe - EMA - European Medicines Agency
9-10-2017

Human medicines European public assessment report (EPAR): Zyllt, clopidogrel, Revision: 9, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
27-9-2017

Human medicines European public assessment report (EPAR): Plavix, clopidogrel, Revision: 35, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
13-9-2017

Human medicines European public assessment report (EPAR): Clopidogrel Krka, clopidogrel, Revision: 10, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
13-9-2017

Human medicines European public assessment report (EPAR): Clopidogrel TAD, clopidogrel, Revision: 7, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
31-8-2017

Human medicines European public assessment report (EPAR): Iscover, clopidogrel, Revision: 37, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
3-8-2017

FDA Drug Safety Communication: Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug
[03-12-2010] The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has added a Boxed Warning to the label for Plavix, the anti-blood clotting medication.
FDA - U.S. Food and Drug Administration
2-8-2017

Human medicines European public assessment report (EPAR): Clopidogrel BGR (previously Zylagren), clopidogrel, Revision: 12, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
26-7-2017

Human medicines European public assessment report (EPAR): Grepid, clopidogrel, Revision: 14, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
26-7-2017

Human medicines European public assessment report (EPAR): Clopidogrel ratiopharm, clopidogrel, Revision: 4, Authorised
Europe - EMA - European Medicines Agency
24-7-2017

Opinion/decision on a Paediatric investigation plan (PIP): -, Olmesartan medoxomil / amlodipine (besilate) / hydrochlorothiazide, Therapeutic area: Cardiovascular diseases
Europe - EFSA - European Food Safety Authority EFSA Journal
6-4-2018
![CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Rising Pharmaceuticals, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Rising Pharmaceuticals, Inc.]
Updated Date: Apr 6, 2018 EST
US - DailyMed
21-3-2018
![CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Golden State Medical Supply Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Golden State Medical Supply Inc.]
Updated Date: Mar 21, 2018 EST
US - DailyMed
19-3-2018
![CLOPIDOGREL Tablet [Vensun Pharmaceuticals, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL Tablet [Vensun Pharmaceuticals, Inc.]
Updated Date: Mar 19, 2018 EST
US - DailyMed
19-3-2018
![PLAVIX (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
PLAVIX (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]
Updated Date: Mar 19, 2018 EST
US - DailyMed
6-3-2018
![CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Sterisyn Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Sterisyn Inc.]
Updated Date: Mar 6, 2018 EST
US - DailyMed
26-2-2018
![BEPREVE (Bepotastine Besilate) Solution/ Drops [Bausch Lomb Incorporated]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
BEPREVE (Bepotastine Besilate) Solution/ Drops [Bausch Lomb Incorporated]
Updated Date: Feb 26, 2018 EST
US - DailyMed
23-2-2018
![CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [Major Pharmaceuticals]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [Major Pharmaceuticals]
Updated Date: Feb 23, 2018 EST
US - DailyMed
22-2-2018
![CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulphate) Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulphate) Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]
Updated Date: Feb 22, 2018 EST
US - DailyMed
26-1-2018
![CLOPIDOGREL (Clopidogrel) Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL (Clopidogrel) Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]
Updated Date: Jan 26, 2018 EST
US - DailyMed
24-1-2018
![CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Major Pharmaceuticals]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Major Pharmaceuticals]
Updated Date: Jan 24, 2018 EST
US - DailyMed
10-1-2018
![CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Jan 10, 2018 EST
US - DailyMed
2-1-2018
![CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Lake Erie Medical DBA Quality Care Products LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Lake Erie Medical DBA Quality Care Products LLC]
Updated Date: Jan 2, 2018 EST
US - DailyMed
21-12-2017
![CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [Torrent Pharmaceuticals Limited]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [Torrent Pharmaceuticals Limited]
Updated Date: Dec 21, 2017 EST
US - DailyMed
7-12-2017
![CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Aurobindo Pharma Limited]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Aurobindo Pharma Limited]
Updated Date: Dec 7, 2017 EST
US - DailyMed
7-12-2017
![CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Wockhardt USA LLC.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Wockhardt USA LLC.]
Updated Date: Dec 7, 2017 EST
US - DailyMed
1-12-2017
![CLOPIDOGREL Tablet [Macleods Pharmaceuticals Limited]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL Tablet [Macleods Pharmaceuticals Limited]
Updated Date: Dec 1, 2017 EST
US - DailyMed
1-12-2017
![CLOPIDOGREL Tablet [Megalith Pharmaceuticals Inc]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL Tablet [Megalith Pharmaceuticals Inc]
Updated Date: Dec 1, 2017 EST
US - DailyMed
29-11-2017
![CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Sun Pharma Global FZE]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Sun Pharma Global FZE]
Updated Date: Nov 29, 2017 EST
US - DailyMed
22-11-2017
![PLAVIX (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
PLAVIX (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership]
Updated Date: Nov 22, 2017 EST
US - DailyMed
22-11-2017
![CLOPIDOGREL Tablet [H.J. Harkins Company Inc]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL Tablet [H.J. Harkins Company Inc]
Updated Date: Nov 22, 2017 EST
US - DailyMed
31-10-2017
![CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]
Updated Date: Oct 31, 2017 EST
US - DailyMed
25-10-2017
![CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]
Updated Date: Oct 25, 2017 EST
US - DailyMed
23-10-2017
![CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Aphena Pharma Solutions - Tennessee, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Aphena Pharma Solutions - Tennessee, LLC]
Updated Date: Oct 23, 2017 EST
US - DailyMed
10-10-2017

Brilinta vs. Plavix
Brilinta (ticagrelor) and Plavix (clopidogrel bisulfate) are both blood-thinners used to reduce cardiovascular death and heart attack in patients with acute coronary syndromes (ACS), peripheral vascular disease, and ischemic strokes.
US - RxList
5-10-2017
![CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [American Health Packaging]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [American Health Packaging]
Updated Date: Oct 5, 2017 EST
US - DailyMed
29-9-2017
![CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulphate) Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulphate) Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]
Updated Date: Sep 29, 2017 EST
US - DailyMed
21-9-2017
![CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [YILING PHARMACEUTICAL,INC.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [YILING PHARMACEUTICAL,INC.]
Updated Date: Sep 21, 2017 EST
US - DailyMed
21-9-2017
![CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Contract Pharmacy Services-PA]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [Contract Pharmacy Services-PA]
Updated Date: Sep 21, 2017 EST
US - DailyMed
19-9-2017
![CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulphate) Tablet, Film Coated [Contract Pharmacy Services-PA]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulphate) Tablet, Film Coated [Contract Pharmacy Services-PA]
Updated Date: Sep 19, 2017 EST
US - DailyMed
18-9-2017
![CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [ScieGen Pharmaceuticals Inc]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [ScieGen Pharmaceuticals Inc]
Updated Date: Sep 18, 2017 EST
US - DailyMed
11-9-2017
![CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Camber Pharmaceuticals, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL Tablet, Film Coated [Camber Pharmaceuticals, Inc.]
Updated Date: Sep 11, 2017 EST
US - DailyMed
7-9-2017
![CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Clinical Solutions Wholesale]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [Clinical Solutions Wholesale]
Updated Date: Sep 7, 2017 EST
US - DailyMed
1-9-2017
![CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]
Updated Date: Sep 1, 2017 EST
US - DailyMed
17-8-2017
![CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]
Updated Date: Aug 17, 2017 EST
US - DailyMed
17-8-2017
![AX PHARMACEUTICAL CORP (Clopidogrel Bisulfate) Powder [AX Pharmaceutical Corp]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
AX PHARMACEUTICAL CORP (Clopidogrel Bisulfate) Powder [AX Pharmaceutical Corp]
Updated Date: Aug 17, 2017 EST
US - DailyMed
4-8-2017

Zyllt (Krka, d. d., Novo Mesto)
Zyllt (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2017) 5558 of Fri, 04 Aug 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1058/IB/29/G
Europe -DG Health and Food Safety
4-8-2017
![CLOPIDOGREL BISULFATE Powder [Attix Pharmaceuticals Inc]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Powder [Attix Pharmaceuticals Inc]
Updated Date: Aug 4, 2017 EST
US - DailyMed
1-8-2017
![CLOPIDOGREL KIT Kit [Cambridge Therapeutics Technologies, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL KIT Kit [Cambridge Therapeutics Technologies, LLC]
Updated Date: Aug 1, 2017 EST
US - DailyMed
27-7-2017
![CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [Cardinal Health]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL BISULFATE Tablet [Cardinal Health]
Updated Date: Jul 27, 2017 EST
US - DailyMed
26-7-2017
![CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
CLOPIDOGREL (Clopidogrel Bisulfate) Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]
Updated Date: Jul 26, 2017 EST
US - DailyMed