Caspofungin "Mylan"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Caspofungin "Mylan" 70 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 70 mg
  • Lægemiddelform:
  • pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Caspofungin "Mylan" 70 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58182
  • Sidste ændring:
  • 16-07-2018

Produktresumé

2. juli 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Caspofungin "Mylan", pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

30411

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Caspofungin "Mylan"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Caspofungin "Mylan" 50 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas indeholder 50 mg caspofungin (som acetat).

Efter rekonstitution i 10,5 ml vand til injektionsvæsker indeholder 1 ml koncentrat 5,2 mg

caspofungin.

Caspofungin "Mylan" 70 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas indeholder 70 mg caspofungin (som acetat).

Efter rekonstitution i 10,5 ml vand til injektionsvæsker indeholder 1 ml koncentrat 7,2 mg

caspofungin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Før rekonstitution er pulveret et fast, hvidt til råhvidt pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af invasiv candidiasis hos voksne patienter eller børn.

Behandling af invasiv aspergillose hos voksne patienter eller børn, der er refraktære

eller intolerante over for amphotericin B, lipidformuleringer af amphotericin B

og/eller itraconazol.

Refraktion defineres som progression af infektion eller manglende bedring efter mindst 7

dages forudgående behandling med terapeutiske doser af effektivt antimykotisk

lægemiddel.

Empirisk behandling af formodede svampeinfektioner (som fx Candida eller

Aspergillus) hos febrile voksne patienter eller børn med neutropeni.

58182_spc.docx

Side 1 af 21

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Caspofungin skal initieres af en læge, som har erfaring i at behandle invasive

svampeinfektioner.

Dosering

Voksne patienter

Der bør gives en enkelt mætningsdosis på 70 mg på Dag 1, herefter 50 mg dagligt. Efter

den initiale 70 mg mætningsdosis anbefales caspofungin 70 mg dagligt til patienter, som

vejer mere end 80 kg (se pkt. 5.2). Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af køn og

race (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population (12 måneder til 17 år)

Hos børn (i alderen 12 måneder til 17 år) skal dosis baseres på patientens legems-

overfladeareal (se Vejledning til anvendelse hos børn, Mostellerformlen). For alle

indikationer bør en enkelt mætningsdosis på 70 mg/m

(som ikke må overstige en faktisk

dosis på 70 mg) administreres på Dag 1 efterfulgt af 50 mg/m

dagligt (som ikke må

overstige en faktisk dosis på 70 mg dagligt). Hvis den daglige dosis på 50 mg/m

tåles

godt, men ikke giver tilstrækkeligt klinisk respons, kan den daglige dosis øges til 70 mg/m

dagligt (som ikke må overstige den faktiske daglige dosis på 70 mg).

Caspofungins sikkerhed og virkning hos nyfødte og spædbørn under 12 måneder er ikke

tilstrækkeligt undersøgt i kliniske studier. Forsigtighed tilrådes ved behandling af denne

aldersgruppe. Begrænsede data tyder på, at caspofungin 25 mg/m

dagligt til nyfødte og

spædbørn (under 3 måneder) og 50 mg/m

dagligt til små børn (3-11 måneder) kan

overvejes (se pkt. 5.2).

Varighed af behandling

Varigheden af empirisk behandling skal baseres på patientens kliniske respons.

Behandlingen bør fortsættes op til 72 timer efter resolution af neutropeni (ANC≥500).

Patienter med svampeinfektioner bør modtage behandling i mindst 14 dage og

behandlingen bør fortsættes i mindst 7 dage efter resolution af såvel neutropeni som

kliniske symptomer.

Behandlingens varighed for invasiv candidiasis fastsættes individuelt og bør baseres på

patientens kliniske og mikrobiologiske respons. Når tegn og symptomer på invasiv

candidiasis er forbedrede, og kulturer er blevet negative, kan skift til oral antimykotisk

behandling overvejes. Generelt bør antimykotisk behandling fortsætte i mindst 14 dage

efter sidste positive dyrkning.

Behandlingens varighed for invasiv aspergillose fastsættes individuelt og bør baseres på

sværhedsgraden af patientens primærsygdom, restitution efter immunsuppression og

klinisk respons. Generelt bør behandlingen fortsætte i mindst 7 dage efter

symptomresolution.

Information vedrørende sikkerhed ved behandlingsvarighed over 4 uger er begrænset.

Tilgængelige data indikerer dog, at caspofungin fortsat er veltolereret ved længere

behandlingsforløb (op til 162 dage hos voksne patienter og 87 dage hos pædiatriske

patienter).

Særlige populationer

58182_spc.docx

Side 2 af 21

Ældre

Arealet under kurven (AUC) øges med ca. 30% hos ældre patienter (≥65år). Systematisk

dosisjustering er dog ikke nødvendig. Erfaring med behandling af patienter ≥65 år er

begrænset (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis på baggrund af nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis til voksne patienter med let nedsat leverfunktion

(Child-Pugh score 5-6). Til voksne patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-

Pugh score 7-9) anbefales caspofungin 35 mg dagligt på baggrund af farmakokinetiske

data. Initial mætningsdosis på 70 mg bør administreres på Dag 1. Der er ingen klinisk

erfaring hos voksne patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh score større end

9) og hos børn med alle grader af nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Samtidig administration af induktorer af metaboliske enzymer

Begrænsede data tyder på, at det bør overvejes at øge den daglige dosis af caspofungin til

70 mg efter mætningsdosis på 70 mg, når caspofungin hos voksne patienter administreres

samtidigt med visse induktorer af metaboliske enzymer (se pkt. 4.5). Når caspofungin

administreres til børn (i alderen 12 måneder til 17 år) samtidigt med de samme induktorer

af metaboliske enzymer (se pkt. 4.5), bør en dosis caspofungin på 70 mg/m

dagligt

overvejes (som ikke må overstige en faktisk dosis på 70 mg).

Administration

Efter rekonstitution og fortynding skal opløsningen administreres ved langsom intravenøs

infusion over ca. 1 time. Den rekonstituerede opløsning er klar og skal undersøges visuelt

for partikler eller misfarvning.

For instruktioner om rekonstitution se pkt. 6.6.

Der findes både 70 mg og 50 mg hætteglas.

Caspofungin bør gives som infusion en gang dagligt.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er rapporteret om anafylaksi under administration af caspofungin. Hvis dette

forekommer, skal caspofungin seponeres og passende behandling administreres. Der er

rapporteret om mulige histaminmedierede reaktioner, herunder udslæt, ansigtshævelse,

angioødem, pruritus, varmefornemmelse eller bronkospasmer, som kan kræve seponering

og/eller administration af passende behandling.

Begrænsede data tyder på, at mindre almindelige ikke-Candida gærsvampe og ikke-

Aspergillus skimmelsvampe ikke er dækket af caspofungin. Effekten af caspofungin over

for disse svampepatogener er ikke fastlagt.

Samtidig administration af caspofungin og ciclosporin er blevet evalueret hos raske voksne

forsøgspersoner og hos voksne patienter. Nogle raske voksne forsøgspersoner, der fik 2

58182_spc.docx

Side 3 af 21

doser 3 mg/kg ciclosporin sammen med caspofungin, viste forbigående stigninger i alanin

transaminase (ALAT) og aspartat transaminase (ASAT) på op til 3 gange den øvre grænse

i normalområdet, som svandt ved seponering af behandlingen. I et retrospektivt studie med

40 patienter, som blev behandlet med caspofungin efter markedsføringen og ciclosporin i

1-290 dage (median 17,5 dage), blev der ikke observeret alvorlige hepatiske bivirkninger.

Disse data tyder på, at caspofungin kan anvendes hos patienter, der behandles med

ciclosporin, hvis de potentielle fordele overstiger de potentielle risici. Tæt monitorering af

leverenzymer skal overvejes, hvis caspofungin og ciclosporin administreres samtidigt.

Hos voksne patienter med let til moderat nedsat leverfunktion øgedes AUC med hhv. ca.

20% og 75%. Reduktion af daglig dosis til 35 mg anbefales til voksne med moderat nedsat

leverfunktion. Der er ingen klinisk erfaring med voksne med svært nedsat leverfunktion

eller med børn med alle grader af nedsat leverfunktion. En højere eksponering end for

moderat nedsat leverfunktion forventes, og caspofungin skal anvendes med forsigtighed

hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Der er set laboratoriemæssige abnormaliteter i leverfunktionsprøver hos raske

forsøgspersoner samt voksne og pædiatriske patienter, der er blevet behandlet med

caspofungin. Hos nogle voksne og pædiatriske patienter med alvorlige primærsygdomme,

som havde fået adskillige samtidige behandlingsregimer med caspofungin, er der

rapporteret tilfælde af klinisk signifikant leverdysfunktion, hepatitis og leversvigt;

årsagssammenhæng med caspofungin er ikke påvist. Patienter, som får unormale

leverfunktionsprøver under behandling med caspofungin, skal monitoreres for tegn på

forværring af leverfunktionen, og risiko/fordel ved fortsat caspofungin-behandling skal

revurderes.

Efter markedsføring er der set tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk

epidermal nekrolyse (TEN) ved brug af caspofungin. Der skal udvises forsigtighed hos

patienter med allergiske hudreaktioner i anamnesen (se pkt. 4.8).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

In-vitro studier viser, at caspofungin ikke hæmmer noget enzym i cytokrom P450 (CYP)

systemet. I kliniske studier inducerede caspofungin ikke CYP3A4 metabolisme af andre

stoffer. Caspofungin er ikke et substrat for P-glykoprotein og er et dårligt substrat for

CYP-enzymer. Der er dog i farmakologiske og i kliniske studier vist interaktion mellem

caspofungin og andre lægemidler (se nedenfor).

I to kliniske studier med raske voksne forsøgspersoner, øgede ciclosporin A (en dosis på 4

mg/kg eller to doser a 3 mg/kg administreret med 12 timers mellemrum) caspofungins

AUC med ca. 35%. Disse øgninger i AUC hænger sandsynligvis sammen med reduceret

hepatisk optagelse af caspofungin.

Caspofungin øgede ikke ciclosporins plasmaniveauer. Der sås ved samtidig administration

af caspofungin og ciclosporin forbigående stigninger i lever ALAT og ASAT på op til 3

gange den øvre grænse i normalområdet, som svandt ved seponering af de to lægemidler. I

et retrospektivt studie med 40 patienter, som blev behandlet med caspofungin efter

markedsføringen og ciclosporin i 1-290 dage (median 17,5 dage), blev der ikke observeret

alvorlige hepatiske bivirkninger (se pkt. 4.4). Tæt monitorering af leverenzymer skal

overvejes, hvis de to lægemidler administreres samtidigt.

Caspofungin reducerede mindste målte koncentration af tacrolimus med 26% hos raske

voksne forsøgspersoner. Standardmonitorering af serumkoncentrationer af tacrolimus samt

58182_spc.docx

Side 4 af 21

passende justering af tacrolimusdosis skal anvendes til patienter i behandling med begge

præparater.

Kliniske studier med raske voksne forsøgspersoner viser, at itraconazol, amphotericin B,

mycophenolat, nelfinavir eller tacrolimus ikke ændrer caspofungins farmakokinetik i

klinisk relevant grad. Caspofungin havde ingen indvirkning på farmakokinetikken for

amphotericin B, itraconazol, rifampicin eller mycophenolatmofetil. Selvom sikkerhedsdata

er begrænsede, kræves ingen særlige forholdsregler, når amphotericin B, itraconazol,

nelfinavir eller mycophenolat mofetil administreres sammen med caspofungin.

Rifampicin forårsagede en 60% øgning i AUC og 170% øgning i mindste målte

koncentration af caspofungin på den første dag med co-administration, når lægemidlerne

blev initieret samtidigt hos raske voksne forsøgspersoner. Det mindste målte niveau for

caspofungin faldt gradvist efter gentagen administration. Efter to ugers administration

havde rifampicin begrænset effekt på AUC, mens det mindste målte niveau var 30% lavere

end hos voksne patienter, som fik caspofungin alene. Interaktionsmekanismen kan

muligvis skyldes en initial hæmning og efterfølgende induktion af transportproteiner. En

lignende effekt kan forventes for andre lægemidler, der inducerer metaboliske enzymer.

Begrænsede data fra populations-farmakokinetiske studier indikerer, at samtidig

administration af caspofungin og induktorerne efavirenz, nevirapin, rifampicin,

dexamethason, fenytoin eller carbamazepin kan resultere i et fald i caspofungins AUC. Det

bør overvejes at øge den daglige dosis af caspofungin til 70 mg hos voksne patienter, efter

en mætningsdosis på 70 mg, når induktorer af metaboliske enzymer administreres

samtidigt (se pkt. 4.2).

Alle lægemiddelinteraktionsstudier hos voksne, som er beskrevet ovenfor, blev udført med

en daglig caspofungindosis på 50 eller 70 mg. Interaktion mellem højere doser af

caspofungin og andre lægemidler er ikke formelt undersøgt.

Resultaterne fra regressionsanalyser af farmakokinetiske data tyder på, at samtidig

administration af dexamethason og caspofungin kan medføre klinisk betydningsfulde fald i

dalkoncentrationer af caspofungin hos børn. Dette fund kan indikere, at børn vil få de

samme fald med induktorer som voksne. Når caspofungin administreres til børn (12

måneder til 17 år) sammen med induktorer af lægemiddel-clearance som rifampicin,

efavirenz, neviparin, phenytoin, dexamethason eller carbamazepin, bør en caspofungin-

dosis på 70 mg/m

dagligt overvejes (må ikke overstige en faktisk daglig dosis på 70 mg).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af caspofungin hos gravide kvinder.

Caspofungin må ikke anvendes under graviditet, medmindre dette er klart nødvendigt.

Dyreforsøg har påvist udviklingstoksicitet (se pkt. 5.3). Caspofungin er vist at passere

placentabarrieren i dyreforsøg.

Amning

Det er ukendt, om caspofungin udskilles i human mælk. De tilgængelige

farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at caspofungin udskilles i

mælk. Kvinder, der får caspofungin, bør ikke amme.

Fertilitet

58182_spc.docx

Side 5 af 21

I studier udført med han- og hunrotter var der ingen virkning på fertiliteten med

caspofungin (se pkt. 5.3). Der er ingen kliniske data for caspofungin til vurdering af dets

indvirkning på fertiliteten.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke lavet undersøgelser af, hvorvidt caspofungin påvirker evnen til at føre bil og

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Der er rapporteret om overfølsomhedsreaktioner (anafylaksi og mulige histaminmedierede

reaktioner) (se pkt. 4.4).

Hos patienter med invasiv aspergillose er der også rapporteret om lungeødemer, ARDS

(Adult Respiratory Distress Syndrome) samt radiologiske infiltrater.

Voksne patienter

I alt 1.865 voksne personer modtog i kliniske studier enkeltdoser eller gentagne doser

caspofungin: 564 patienter med febril neutropeni (studie med empirisk behandling), 382

patienter med invasiv candidiasis, 228 patienter med invasiv aspergillose, 297 patienter

med lokaliserede Candida-infektioner og 394 personer blev inkluderet i fase I-studier.

Patienterne i studiet med empirisk behandling havde modtaget kemoterapi for malignitet

eller havde fået hæmatopoietisk stamcelle transplantation (inklusive 39 allogene

transplantationer). I studierne med patienter med dokumenterede Candida-infektioner

havde de fleste patienter med invasive Candida-infektioner alvorlige primærsygdomme

(for eksempel hæmatologisk eller anden malignitet, nyligt større kirurgisk indgreb, HIV),

med behov for adskillige samtidige behandlingsregimer. Patienterne i det non-komparative

Aspergillus-studie havde ofte alvorlige prædisponerende tilstande (for eksempel

knoglemarvs- eller stamcelletransplantation, malign hæmatologisk sygdom, solide tumorer

eller organtransplantation), med behov for adskillige samtidige behandlingsregimer.

Flebitis var, hos alle patientpopulationer, en hyppigt rapporteret bivirkning fra

infusionsstedet. Andre lokale reaktioner inkluderede erythem, smerter/ømhed, kløe,

væsken samt brændende fornemmelse.

Indberettede kliniske og laboratoriemæssige abnormaliteter blandt alle voksne, der er

behandlet med caspofungin (i alt 1.780), var sædvanligvis milde og krævede sjældent

seponering.

Følgende bivirkninger er rapporteret under kliniske studier og/eller efter markedsføring:

58182_spc.docx

Side 6 af 21

Bivirkningstabel

Systemorganklasse

Almindelig

(≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100)

Ikke kendt (kan

ikke estimeres ud

fra

forhåndenværend

e data)

Blod og

lymfesystem

Nedsat

hæmoglobin,

nedsat

hæmatokrit,

nedsat antal hvide

blodlegemer

Anæmi, trombocytopeni,

koagulopati, leukopeni,

forhøjet eosinofiltal, fald i

trombocyttal, forhøjet

trombocyttal, fald i

lymfocyttal, forhøjet antal

hvide blodlegemer, fald i

neutrofiltal

Metabolisme og

ernæring

Hypokaliæmi

Overhydrering,

hypomagnesiæmi, anoreksi,

elektrolytforstyrrelser,

hyperglykæmi, hypokalcæmi,

metabolisk acidose

Psykiske

forstyrrelser

Angst, desorientering, insomni

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed, dysgeusi,

paræstesi, døsighed, tremor,

hypæstesi

Øjne

Okulær icterus, sløret syn,

øjenlågsødem, øget

tåresekretion

Hjerte

Palpitationer, takykardi,

arytmi, atrieflimren, kongestiv

hjerteinsufficiens

Vaskulære

sygdomme

Flebit

Tromboflebit, ansigtsrødme,

hedeture, hypertension,

hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Næsetilstopning,

faryngolaryngeal smerte,

takypnø, bronkospasmer,

hoste, paroksysmatisk natlig

dyspnø, hypoksi, rhonchi,

hvæsende vejrtrækning

Mave-tarm-kanalen

Kvalme, diarré,

opkastning

Abdominalsmerter, øvre

abdominalsmerter,

mundtørhed, dyspepsi,

abdominalgener, abdominal

udspiling, ascites, obstipation,

dysfagi, flatulens

Lever og galdeveje

Forhøjede levertal

(ALAT, ASAT,

alkalisk fosfatase,

konjugeret

Kolestase, hepatomegali,

hyperbilirubinæmi, gulsot,

unormal leverfunktion,

levertoksicitet, leversygdom,

58182_spc.docx

Side 7 af 21

bilirubin,

blodbilirubin)

forhøjet gamma-

glutamyltransferase

Hud og subkutane

væv

Udslæt, pruritus,

erytem,

hyperhidrose

Erythema multiforme,

makuløst udslæt,

makulopapuløst udslæt,

kløende udslæt, urticaria,

allergisk dermatitis, universel

pruritus, erytematøst udslæt,

universelt udslæt,

morbilliformt udslæt,

hudlæsioner

Toksisk epidermal

nekrolyse og

Stevens-Johnsons

syndrom (se pkt.

4.4)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Artralgi

Rygsmerter,

ekstremitetssmerter,

knoglesmerter,

muskelsvaghed, myalgi

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion, akut

nyresvigt

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

Pyreksi,

kulderystelser,

kløe på

infusionsstedet

Smerter, smerter på

kateterstedet, træthed,

kuldefølelse, varmefølelse,

erytem på infusionsstedet,

induration på infusionsstedet,

smerte på infusionsstedet,

hævelse på infusionsstedet,

flebit på infusionsstedet,

perifert ødem, ømhed, gener i

brystet, brystsmerter,

ansigtsødem, følelse af

temperaturændring, induration,

ekstravasation på

infusionsstedet, irritation på

infusionsstedet, udslæt på

infusionsstedet, urticaria på

infusionsstedet, erytem på

infusionsstedet, ødem på

infusionsstedet, smerter på

infusionsstedet, hævelse på

infusionsstedet, utilpashed,

ødemer.

Undersøgelser

Nedsat kalium i

blodet, nedsat

albumin i blodet

Forhøjet blodkreatinin, positiv

test for røde blodlegemer i

urinen, nedsat totalprotein,

protein i urinen, forlænget

protrombintid, forkortet

protrombintid, nedsat natrium

i blodet, forhøjet natrium i

blodet, nedsat calcium i

blodet, forhøjet calcium i

blodet, nedsat chlorid i blodet,

forhøjet blodglucose, nedsat

magnesium i blodet, nedsat

58182_spc.docx

Side 8 af 21

phosphor i blodet, forhøjet

phosphor i blodet, forhøjet

urinstof i blodet, forlænget

aktiveret partiel

tromboplastintid, nedsat

hydrogencarbonat i blodet,

forhøjet indhold af chlorid i

blodet, forhøjet kalium i

blodet, forhøjet blodtryk,

nedsat urinsyre i blodet, blod i

urinen, unormale

vejrtrækningslyde, fald i

carbondioxid, stigning i

koncentrationen af

immunsuppresiva, stigning i

INR, urincylindre, positiv test

for hvide blodlegemer i urinen,

øget pH i urinen.

Caspofungin er også blevet vurderet ved 150 mg dagligt (i op til 51 dage) hos 100 voksne

patienter (se pkt. 5.1). Studiet sammenlignede caspofungin 50 mg dagligt (efter en

mætningsdosis på 70 mg på dag 1) versus 150 mg dagligt i behandlingen af invasiv

candidiasis. I denne patientgruppe var sikkerheden for caspofungin ved den høje dosis

generelt den samme som hos de patienter, der fik caspofungin i en daglig dosis på 50 mg.

Den del af patienterne, der fik en alvorlig lægemiddelrelateret bivirkning eller en

lægemiddelrelateret bivirkning, som førte til seponering af caspofungin, var

sammenlignelig i de to behandlingsgrupper.

Pædiatrisk population

Data fra 5 kliniske studier hos 171 børn indikerer, at den overordnede incidens af kliniske

bivirkninger (26,3%; 95% CI-19,9; 33,6) ikke er værre end for voksne i behandling med

caspofungin (43,1%; 95% CI-40,0; 46,2). Dog har børn sandsynligvis en anden

bivirkningsprofil i forhold til voksne patienter. De mest almindelige lægemiddelrelaterede

kliniske bivirkninger, der er rapporteret hos børn behandlet med caspofungin var pyreksi

(11,7%), udslæt (4,7%) og hovedpine (2,9%).

Der er rapporteret følgende bivirkninger:

Bivirkningstabel

Systemorganklasse

Meget almindelig

(≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Blod og lymfesystem

Forhøjet eosinofiltal

Nervesystemet

Hovedpine

Hjerte

Takykardi

Vaskulære sygdomme

Ansigtsrødme, hypotension

Lever og galdeveje

Forhøjede leverenzymer (ASAT,

ALAT)

58182_spc.docx

Side 9 af 21

Hud og subkutane væv

Udslæt, pruritus

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Feber

Kulderystelser, smerter ved

kateterstedet

Undersøgelser

Nedsat kalium i blodet,

hypomagnesiæmi, forhøjet glucose,

fald i phosphor og stigning i phosphor

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er rapporteret utilsigtet administration af op til 400 mg caspofungin i løbet af en dag.

Disse tilfælde har ikke resulteret i klinisk vigtige bivirkninger. Caspofungin er ikke

dialyserbart.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 02 AX 04. Antimykotikum til systemisk anvendelse.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Caspofunginacetat er et semisyntetisk lipopeptid (echinocandin), syntetiseret fra et

fermenteringsprodukt af Glarea lozoyensis. Caspofunginacetat hæmmer syntesen af beta

(1,3)-D-glucan, en vigtig bestanddel af cellevæggen i mange trådsvampe og i gær. Beta

(1,3)-D-glucan findes ikke i pattedyrsceller.

Caspofungin virker fungicidt mod Candida-gærsvampe. In vitro og in vivo studier viser, at

når Aspergillus udsættes for caspofungin, resulterer det i lysis og død af svampetrådenes

apikale spidser og forgreningspunkter, hvor cellevækst og celledeling finder sted.

Farmakodynamisk virkning

Caspofungin virker in vitro mod Aspergillus-arter (Aspergillus fumigatus

N = 75

Aspergillus flavus

N = 111

, Aspergillus niger

N = 31

, Aspergillus nidulans

N = 8

Aspergillus terreus

N = 52

og Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungin virker in vitro

58182_spc.docx

Side 10 af 21

også mod Candida-arter (Candida albicans

N = 1032

, Candida dubliensis

N = 100

Candida glabrata

N = 151

, Candida guilliermondii

N = 67

, Candida kefyr

N = 62

Candida krusei

N = 147

, Candida lipolytica

N = 20

, Candida lusitaniae

N = 80

Candida parapsilosis

N = 215

, Candida rugosa

N = 1

og Candida tropicalis

N = 258

inklusive isolater med multiresistente transportmutationer og dem med erhvervet eller

egenstimulerende resistens mod fluconazol, amphotericin B og 5-flucytosin. Der blev

udført følsomhedstest i overensstemmelse med en modifikation af såvel Clinical and

Laboratory Standards Institute (CLSI tidligere kendt som National Committee for Clinical

Laboratory standards [NCCSL]) M38-A2-metoden (for Aspergillus-arter) og M27-A3-

metoden (for Candida-arter).

EUCAST har fastlagt standardiserede teknikker for følsomhedstest for gærsvampe.

EUCAST-grænseværdier er endnu ikke fastlagt for caspofungin på grund af en betydelig

variation mellem laboratorierne i grænseværdier for den mindste hæmmende koncentration

(MIC-værdier). I stedet for grænseværdier skal Candida-isolater, som er følsomme for

anidulafungin såvel som for micafungin, anses for at være følsomme for caspofungin.

Ligeledes kan C. parapsilosis-isolater, som er intermediært følsomme for anidulafungin og

micafungin, anses for at være intermediært følsomme for caspofungin.

Resistensmekanisme

Under behandling er der identificeret Candida-isolater med reduceret følsomhed over for

caspofungin hos et lille antal patienter (MIC-værdier for caspofungin > 2 mg/l (stigning på

4 til 30 gange i MIC) er rapporteret ved anvendelse af standardiserede MIC-testteknikker

godkendt af CLSI). Den resistensmekanisme, der blev identificeret, er FKS1- og/eller

FKS2-genmutation. Disse tilfælde har været associeret med dårlige kliniske udfald.

Udvikling af in vitro resistens over for caspofungin af Aspergillus-arter er identificeret. I

begrænset klinisk erfaring er resistens over for caspofungin set hos patienter med invasiv

aspergillose. Resistensmekanismen er ikke fastlagt. Incidensen af resistens over for

caspofungin ved forskellige kliniske isolater af Aspergillus er sjælden. Caspofungin-

resistens hos Candida er observeret, men incidensen kan variere alt efter art og region.

Klinisk virkning og sikkerhed

Invasiv Candidiasis hos voksne patienter: Der blev inkluderet 239 patienter i et initialt

studie med henblik på at sammenligne caspofungin med amphotericin B til behandling af

invasiv candidiasis. 24 patienter havde neutropeni. Den hyppigste diagnose var

blodforgiftning (candidaæmi) (77%, =186) og Candida-peritonitis (8%, n=19); patienter

med Candida endocarditis, osteomyelitis eller meningitis blev holdt ude af dette studie.

Der administreredes, efter en mætningsdosis på 70 mg, caspofungin 50 mg, en gang

dagligt, mens amphotericin B administreredes med 0,6-0,7 mg/kg/dag til patienter uden

neutropeni og 0,7-1,0 mg/kg/dag til patienter med neutropeni. Gennemsnitsvarigheden af

intravenøs behandling var 11,9 dage, med et variationsområde på 1-28 dage. Et gunstigt

respons krævede både resolution af symptomer og mikrobiologisk clearance af candida-

infektionen. 224 patienter blev inkluderet i den primære effektanalyse (MITT analyse) af

respons ved afslutningen af undersøgelsen af IV-behandling; positive responsrater for

behandling af invasiv candidiasis var sammenlignelige for caspofungin (73% [80/109]) og

amphotericin B (62% [71/115]) [% forskel 12,7 (95,6% CI -0,7; 26,0)]. Blandt patienter

med candidaæmi, var den positive responsrate ved afslutningen af undersøgelsen af IV-

behandling sammenlignelig for caspofungin (72% [66/92]) og amphotericin B (63%

[59/94]) i den primære effektanalyse (MITT analyse) [% forskel 10,0 (95,0% CI -4,5;

24,5)]. Data fra patienter med ikke-blod infektionssteder var mere begrænsede. Gunstige

58182_spc.docx

Side 11 af 21

responsrater hos patienter med neutropeni var 7/14 (50%) i caspofungin-gruppen og 4/10

(40%) i amphotericin B-gruppen.. Disse begrænsede data støttes af resultatet af

undersøgelsen af empirisk behandling.

I et andet studie fik patienter med invasiv candidiasis caspofungin 50 mg/dag (efter en

mætningsdosis på 70 mg på dag 1) eller caspofungin 150 mg/dag (se pkt. 4.8). I dette

studie blev caspofungindosen administreret over 2 timer (i stedet for standard-

administrationen over 1 time). Studiet udelukkede patienter, hvor der var mistanke om

Candida endocarditis, meningitis eller osteomyelitis. Da dette var et primært studie, blev

patienter, som var refraktære over for tidligere antimykotisk behandling, også udelukket.

Antallet af patienter med neutropeni var også begrænset i dette studie (8,0%). Effekt var et

sekundært endpoint i dette studie. De patienter, der opfyldte inklusionskriterierne og fik en

eller flere doser caspofungin, blev inkluderet i effektanalysen. Den samlede positive

respons ved afslutningen af undersøgelsen af caspofunginbehandlingen var den samme i de

to behandlingsgrupper: 72% (73/102) og 78% (74/95) i behandlingsgrupperne med

henholdsvis caspofungin 50 mg og 150 mg (difference 6,3% [95% konfidensinterval -5,9;

18,4]).

Invasiv Aspergillose hos voksne patienter: 69 voksne patienter (i alderen 18-80) med

invasiv aspergillose blev inkluderet i et åbent, non-komparativt studie med henblik på at

vurdere sikkerhed, tolerabilitet samt effekt af caspofungin. Patienterne skulle være enten

refraktære (sygdomsprogression eller manglende bedring ved andre antimykotiske

behandlinger givet i mindst 7 dage) (84% af de inkluderede patienter), eller intolerante

(16% af de inkluderede patienter) over for andre antimykotiske standardbehandlinger. De

fleste patienter havde primærsygdomme (malign hæmatologisk sygdom [N = 24], allogen

knoglemarvstransplantation eller stamcelletransplantation [N= 18], organtransplantation

[N= 8], solid tumor [N= 3], eller andre tilstande [N= 10]). Der anvendtes faste definitioner,

fastsat efter ”Mycoses Study Group” kriterier, til at diagnosticere invasiv aspergillose og

til behandlingsrespons (gunstigt respons krævede klinisk signifikant radiologisk forbedring

såvel som forbedring i tegn og symptomer). Den gennemsnitlige varighed af behandlingen

var 33,7 dage, inden for en ramme af 1-162 dage. Et uafhængigt ekspertpanel fastslog, at

41% (26/63) af patienterne, der fik mindst en dosis caspofungin, havde gunstigt respons.

Af de patienter der fik mere end 7 dages behandling med caspofungin, havde 50% (26/52)

gunstigt respons. Raterne af gunstigt respons for patienter som enten var refraktære eller

intolerante overfor tidligere behandlinger var hhv. 36% 19/53) og 70% (7/10). Selvom

doserne af tidligere anvendt antimykotisk behandling for 5 af patienterne, der var

inkluderet som refraktære, var lavere end de doser der ofte gives for invasiv aspergillose,

var raterne af gunstigt respons under caspofunginbehandling for disse patienter magen til

dem set for resten af de refraktære patienter (henholdsvis 2/5 og 17/48). Responsraterne

hos patienter med lungesygdom eller ekstrapulmonal sygdom var hhv. 47% (21/45) og

28% (5/18). Blandt patienterne med ekstrapulmonal sygdom havde 2 ud af 8 patienter, der

også havde verificeret, sandsynlig eller mulig CNS-involvering, gunstigt respons.

Empirisk behandling af febrile voksne patienter med neutropeni: I et studie blev der

inkluderet i alt 1.111 patienter med vedvarende feber og neutropeni. Disse blev behandlet

enten med caspofungin 50 mg en gang daglig efter mætningsdosis på 70 mg caspofungin

eller liposomal amphotericin B 3,0 mg/kg/dag. Egnede patienter havde fået kemoterapi

mod malignitet eller havde fået hæmatopoietisk stamcelletransplantation, og havde

neutropeni (<500 celler/mm

i 96 timer) og feber (>38,0°C) med manglende respons på

parenteral antibakteriel behandling i 96 timer eller derover. Patienterne skulle behandles i

op til 72 timer efter resolution af neutropeni, dog i højst 28 dage. Patienter med påvist

58182_spc.docx

Side 12 af 21

svampeinfektion kunne imidlertid behandles i længere tid. Hvis lægemidlet var

veltolereret, men feberen var vedvarende og den kliniske tilstand forværredes efter 5 dages

behandling, kunne doseringen af studiemedicinen øges til 70 mg/dag caspofungin (13,3%

af de behandlede patienter) eller til 5,0 mg/kg/dag liposomal amphotericin B (14,3% af de

behandlede patienter). Der inkluderedes 1.095 patienter i den primære MITT (modificeret

intention til at behandle) effekt analyse af generelt fordelagtigt respons; caspofungin

(33,9%) var lige så effektivt som liposomal amphotericin B (33,7%) [% forskel 0,2 (95,2%

CI-5,6; 6,0)]. Et samlet fordelagtigt respons krævede, at alle 5 kriterier var opfyldt: (1)

succesfuld behandling af enhver baseline svampeinfektion (caspofungin 51,9% [14/27],

liposomal amphotericin B 25,9% [7/27]), (2) ingen ny-eller genopstået svampeinfektion

under administration af studiemedicinen og i op til 7 dage efter endt behandling

(caspofungin 94,8% [527/556], liposomal amphotericin B 95,5% [515/539]), (3)

overlevelse i 7 dage efter afsluttet behandling med studiemedicin (caspofungin 92,6%

[515/556], liposomal amphotericin B 89,2% [481/539]), (4) ingen afbrydelse af behandling

med studiemedicinen på grund af lægemiddelrelateret toksicitet eller manglende effekt

(caspofungin 89,7% [499/556], liposomal amphotericin B 85,5% [461/539]), og (5)

resolution af feber i perioden med neutropeni (caspofungin 41,2% [229/556], liposomal

amphotericin B 41,4% [223/539]). Responsraterne for caspofungin og liposomal

amphotericin B for baseline infektioner grundet Aspergillus-arter var henholdsvis 41,7%

(5/12) og 8,3% (1/12), og Candida-arter 66,7% (8/12) og 41,7% (5/12). Patienter i

caspofungin-gruppen oplevede gennembrudsinfektioner ved følgende ikke-almindelige

gær- og skimmelsvampe: Trichosporon-arter (1), Fusarium-arter (1), Mucor-arter (1) og

Rhizopus-arter (1).

Pædiatrisk population

Caspofungins sikkerhed og virkning blev vurderet hos børn i alderen 3 måneder til 17 år i

to prospektive, kliniske multicenterstudier. Studiedesignet, diagnostiske kriterier og

kriterierne for vurdering af effekten var de samme som i de tilsvarende studier med voksne

patienter (se pkt. 5.1).

Det første studie, som inkluderede 82 patienter i alderen 2-17 år, var et randomiseret,

dobbeltblindt studie, som sammenlignede caspofungin (50 mg/m

i.v. en gang dagligt efter

en 70 mg/m

mætningsdosis på Dag 1 [som ikke må overstige 70 mg dagligt] med

liposomal amphotericin B (3 mg/kg i.v. dagligt) på en 2:1 behandlingsmåde (56 på

caspofungin, 26 på liposomal amphotericin B) som empirisk behandling hos børn med

vedvarende feber og neutropeni. Overordnet var succesraten i MITT-analyseresultaterne,

justeret i henhold til risikostrata, følgende: 46,6% (26/56) for caspofungin og 32,2% (8/25)

for liposomal amphotericin B.

Det andet studie var et prospektivt, åbent, ikke-komparativt studie til vurdering af

caspofungins sikkerhed og virkning hos børn (i alderen 6 måneder til 17 år) med invasiv

candidiasis, candidiasis i øsofagus og invasiv aspergillosis (som livsreddende behandling).

49 patienter blev inkluderet og fik caspofungin 50 mg/m

i.v. en gang dagligt efter en

mætningsdosis på 70 mg/m

på dag 1 (som ikke måtte overstige 70 mg dagligt), hvoraf 48

blev inkluderet i MITT-analysen. Af disse patienter havde 37 invasiv candidiasis, 10 havde

invasiv aspergillose og 1 patient havde candidiasis i øsofagus. Den gunstige respons-

fordeling, i henhold til indikation, var ved afslutningen af caspofunginbehandlingen

følgende i MITT-analysen: 81% (30/37) ved invasiv candidiasis, 50% (5/10) ved invasiv

aspergillosis og 100% (1/1) ved candidiasis i øsofagus.

58182_spc.docx

Side 13 af 21

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Caspofungin bindes i udstrakt grad til albumin. Den ubundne fraktion af caspofungin i

plasma varierer fra 3,5% i raske frivillige til 7,6% i patienter med invasiv candidiasis.

Fordeling er hovedansvarlig for caspofungins plasmafarmakokinetik og er det

hastighedskontrollerende trin i både alfa- og beta-dispositionsfasen. Fordeling i væv

toppede 1,5-2 dage efter dosering, hvor 92% af dosis var fordelt til vævet. Det er

sandsynligt, at kun en lille del af det caspofungin, der optages i vævene, senere vender

tilbage til plasma som det oprindelige stof. Derfor sker eliminationen uden en

distributionsligevægt, og et estimat af det sande fordelingsvolumen for caspofungin er i

øjeblikket umuligt at opnå.

Biotransformation

Caspofungin nedbrydes spontant til en åben ringstruktur. Yderligere metabolisme

involverer peptidhydrolyse og N-acetylering. To mellemprodukter, dannet under

nedbrydningen af caspofungin ved ringåbning, danner kovalente adduktorer til

plasmaproteiner, resulterende i irreversibel binding til plasmaproteiner i mindre grad.

In vitro studier viser, at caspofungin ikke hæmmer CYP-enzymer 1A2, 2A6, 2C9, 2C19,

2D6 eller 3A4. I kliniske studier hverken inducerede eller hæmmede caspofungin

CYP3A4-metabolisme af andre lægemidler. Caspofungin er ikke substrat for P-

glykoprotein, og er et dårligt substrat for CYP-enzymer.

Elimination

Eliminationen af caspofungin fra plasma er langsom med en clearance på 10-12 ml/min.

Plasmakoncentrationen af caspofungin falder i et polyfasisk mønster efter en enkelt 1-

times intravenøs infusion. Der opstår en kortvarig alfa-fase umiddelbart efter infusion,

efterfulgt af en beta-fase med en halveringstid på 9-11 timer. Der opstår ligeledes

yderligere en gamma-fase med en halveringstid på 45 timer. Fordeling er, frem for

udskillelse og biotransformation, den dominerende mekanisme der påvirker plasma-

clearance.

Ca. 75% af en radioaktivt mærket dosis blev genfundet i løbet af 27 dage: 41% i urinen og

34% i fæces. Caspofungin udskilles og biotransformeres i ringe grad inden for de første 30

timer efter administration. Udskillelsen er langsom, med en terminal halveringstid af

radioaktivitet på 12-15 dage. En lille mængde af caspofungin udskilles uændret i urinen

(ca. 1,4% af dosis).

Caspofungin udviser moderat non-lineær farmakokinetik med øget akkumulering ved

stigende doser, og tiden indtil steady-state opnås, efter administration af gentagne doser.

Særlige populationer

Der er set øget eksponering af caspofungin hos voksne patienter med nedsat nyrefunktion

eller let nedsat leverfunktion, hos kvindelige patienter samt hos ældre patienter. Generelt

var øgningen beskeden og ikke tilstrækkelig til at nødvendiggøre dosisjustering. Hos

voksne patienter med moderat nedsat leverfunktion eller høj vægt kan en dosisjustering

være nødvendig (se nedenfor).

58182_spc.docx

Side 14 af 21

Vægt: I populationsfarmakokinetiske studier hos voksne candidiasispatienter blev det

fundet, at vægten havde en indvirkning på caspofungins farmakokinetik.

Plasmakoncentrationerne falder med øget vægt. Den gennemsnitlige eksponering for en

voksen patient med en kropsvægt på 80 kg var forudsagt til at være ca. 23% lavere end for

en voksen patient med en kropsvægt på 60 kg (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion: Hos voksne patienter med let til moderat nedsat leverfunktion

øgedes AUC med hhv. ca. 20 og 75%. Der er ingen klinisk erfaring hos voksne patienter

med svært nedsat leverfunktion og hos børn med alle grader af nedsat leverfunktion. Det er

i et studie med gentagne doser vist, at en dosisreduktion af daglig dosis til 35 mg til voksne

patienter med moderat nedsat leverfunktion giver et AUC svarende til det, der ses hos

voksne forsøgspersoner med normal leverfunktion, der modtog standardbehandling (se pkt.

4.2).

Nedsat nyrefunktion: I et klinisk studie med 70 mg enkeltdosis, svarede caspofungins

farmakokinetik hos raske voksne frivillige med let nedsat nyrefunktion (kreatinin-

clearance 50-80 ml/min) til, hvad der sås hos kontrolgruppen. Moderat nedsat

nyrefunktion (kreatinin-clearance 31-49 ml/min), fremskreden nyreinsufficiens (kreatinin-

clearance 5-30 ml/min) samt nedsat nyrefunktion i slutstadiet (kreatinin-clearance <10

ml/min og dialyseafhængig) øgede i moderat grad plasmakoncentrationer af caspofungin

efter administration af enkeltdosis (30–49% for AUC). Hos voksne patienter med invasiv

candidiasis, esophageal candidiasis eller invasiv aspergillose, som fik gentagne, daglige

doser caspofungin 50 mg, havde let til fremskreden nedsat nyrefunktion dog ingen

betydelig effekt på koncentrationen af caspofungin. Det er ikke nødvendigt at justere dosis

til patienter med nedsat nyrefunktion. Caspofungin er ikke dialyserbart, og yderligere

dosering er derfor ikke nødvendig efter hæmodialyse.

Køn: Plasmakoncentrationer af caspofungin var gennemsnitligt 17-38% højere hos kvinder

end hos mænd.

Ældre: Der sås beskeden stigning i AUC (28%) og C

24 t

(32%) hos ældre, mandlige

patienter sammenlignet med unge, mandlige patienter. Der er, hos patienter som

behandledes empirisk eller som havde invasiv candidiasis, set en tilsvarende beskeden

stigning hos ældre patienter sammenlignet med yngre.

Race: Patientfarmakokinetiske data indikerer at der ikke er set klinisk signifikante forskelle

i caspofungins farmakokinetik hos patienter af europæisk, negroid, sydamerikansk og

sydamerikansk/indiansk afstamning.

Pædiatriske patienter: Hos unge (12-17 år), der fik caspofungin 50 mg/m

(max. 70 mg

dagligt), var caspofungins AUC

0-24t

i plasma generelt den samme som hos voksne, der fik

caspofungin 50 mg dagligt. Alle de unge fik doser >50 mg dagligt, og faktisk fik 6 ud af 8

den maksimale dosis på 70 mg/dag. Caspofungins plasmakoncentration hos disse unge

faldt relativt i forhold til de voksne, der fik 70 mg dagligt, som var den dosis, der oftest

blev givet til unge.

Hos børn (2-11 år), der fik caspofungin 50 mg/m

(max. 70 mg dagligt), var caspofungins

AUC0-

i plasma efter flere doser den samme som hos voksne, der fik caspofungin 50

mg/dag.

58182_spc.docx

Side 15 af 21

Hos små børn (12-23 måneder), der fik caspofungin 50 mg/m

dagligt (max. 70 mg

dagligt), var caspofungins AUC

0-24t

i plasma efter flere doser den samme som hos voksne,

der fik caspofungin 50 mg dagligt og som hos større børn (2-11 år), der fik 50 mg/m

dagligt.

Generelt er de data, der er tilgængelige vedrørende farmakokinetik, virkning og sikkerhed

begrænsede hos patienter i alderen 3-10 måneder. Farmakokinetiske data fra ét 10-

måneders barn, der fik 50 mg/m

, viste et AUC

0-24t

, der lå inden for samme område, som

det der var set hos større børn og voksne ved henholdsvis 50 mg/m

og en dosis på 50 mg,

mens AUC

0-24t

hos ét 6-måneders barn, der fik 50 mg/m

, var noget højere.

Hos nyfødte og spædbørn (<3 måneder), der fik caspofungin 25 mg/m

dagligt (svarende

til en daglig gennemsnitsdosis på 2,1 mg/kg), var caspofungins højeste koncentration (C

og caspofungins laveste koncentration (C

24 t

) efter flere doser den samme som hos voksne,

der fik caspofungin 50 mg dagligt.

På Dag 1 var C

den samme, og C

24 t

var let forhøjet (36%) hos disse nyfødte og spædbørn

i forhold til voksne. Dog sås variationer både i C

(Dag 4 geometrisk gennemsnit 11,73

μg/ml, spænd 2,63 til 22,05 μg/ml) og C

24 t

(Dag 4 geometrisk gennemsnit 3,55 μg/ml,

spænd 0,13 til 7,17 μg/ml). Målinger vedrørende AUC

0-24 t

blev ikke udført i dette studie på

grund af ringe mængde plasmaprøver. Bemærk at caspofungins effekt og sikkerhed ikke er

blevet undersøgt i prospektive kliniske studier med nyfødte og spædbørn under 3 måneder.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Studier af toksicitet efter gentagne doser udført med rotter og aber, hvor der anvendtes

doser på op til 7-8 mg/kg givet intravenøst, viste reaktioner fra injektionsstedet hos rotter

og aber, tegn på histaminfrigørelse hos rotter eller tegn på leverbivirkninger hos aber.

Studier af udviklingstoksicitet med rotter viste, at caspofungin forårsagede nedsat

føtalvægt samt øgning i forekomsten af ufuldstændig ossifikation af vertebra, sternebra og

kranie ved doser på 5 mg/kg, hvilket blev forbundet med maternelle bivirkninger såsom

tegn på histaminfrigørelse hos drægtige rotter. Der sås også en øget forekomst af cervikale

ribben. Caspofungin er i in vitro-studier negativ med henblik på genotoksicitet, såvel som i

in vivo-studier med knoglemarvskromosom hos mus. Der er ikke udført langtidsunder-

søgelser med dyr med henblik på at vurdere caspofungins karcinogenicitet. I studier udført

med han- og hunrotter var der ingen virkning på fertiliteten med caspofungin ved op til 5

mg/kg/dag.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Saccharose

Mannitol

Saltsyre, koncentreret (til pH-justering)

Natriumhydroxid (til pH-justering)

Kuldioxid (til pH-justering)

6.2

Uforligeligheder

Må ikke blandes med solvens indeholdende glucose, da Caspofungin "Mylan" ikke er

stabilt i solvens indeholdende glucose.

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

58182_spc.docx

Side 16 af 21

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Rekonstitueret koncentrat: Kemisk og fysisk stabilitet er blevet påvist i op til 24 timer ved

25°C, eller mindre, hvis det rekonstitueres med vand til injektionsvæsker. Fra et

mikrobiologisk synspunkt bør den rekonstituerede opløsning anvendes umiddelbart efter

tilberedning, med mindre metoden til åbning/rekonstitution/fortynding udelukker risikoen

for mikrobiel forurening.

Fortyndet infusionsvæske til patienten: Kemisk og fysisk holdbarhed efter rekonstitution er

blevet påvist i 48 timer ved 2°C-8°C og 24 timer ved 25 °C, eller mindre, hvis det

fortyndes med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%), 4,5 mg/ml (0,45%) eller 2,25 mg/ml

(0,225%) infusionsvæske eller Ringer-lactat infusionsvæske.

Caspofungin indeholder ingen konserveringsmidler. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør

produktet anvendes straks. Hvis opløsningen ikke anvendes straks, er opbevaringstid og

-forhold før anvendelse brugerens ansvar og bør normalt ikke være længere end 24 timer

ved 2°C-8°C, medmindre rekonstitution og fortynding har fundet sted under kontrollerede

og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Uåbnede hætteglas: Opbevares i køleskab (2°C – 8°C).

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Caspofungin "Mylan" 50 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

10 ml hætteglas (type-I glas) med bromobutylgummiprop og aluminiumsforsegling med

rødt plastiklåg.

Caspofungin "Mylan" 70 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning

10 ml hætteglas (type-I glas) med bromobutylgummiprop og aluminiumsforsegling med

orange plastiklåg.

Fås i pakning med 1, 8 eller 10 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Rekonstitution af Caspofungin "Mylan"

Caspofungin er en klar og farveløs opløsning uden partikler.

Efterse infusionsvæsken for partikler eller misfarvning.

Se pkt. 6.3 for oplysninger om kemisk og fysisk holdbarhed efter rekonstitution og

fortynding.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

58182_spc.docx

Side 17 af 21

VEJLEDNING TIL ANVENDELSE HOS VOKSNE PATIENTER

Trin 1 Rekonstitution af almindelige hætteglas

For at rekonstituere pulveret skal hætteglasset opnå stuetemperatur, og 10,5 ml vand til

injektionsvæsker tilsættes aseptisk. Koncentrationen i det rekonstituerede hætteglas vil

være:

5,2 mg/ml med udgangspunkt i et 50 mg hætteglas.

7,2 mg/ml med udgangspunkt i et 70 mg hætteglas.

Det hvide/brækket hvide kompakte frysetørrede pulver vil opløses fuldstændig. Bland

forsigtigt, indtil der fremkommer en klar opløsning. Det rekonstituerede koncentrat skal

undersøges visuelt for partikler eller misfarvning. Det rekonstituerede koncentrat kan

opbevares i op til 24 timer ved 25°C eller derunder.

Trin 2 Tilsætning af rekonstitueret Caspofungin "Mylan" til infusionsvæske til

patienten

Solvens til den endelige infusionsvæske er: Natriumchlorid-infusionsvæske eller Ringer-

lactat-infusionsvæske. Infusionsvæsken tilberedes ved aseptisk at tilsætte et passende

volumen rekonstitueret koncentrat (som vist i tabellen nedenfor) til en 250 ml

infusionspose eller -flaske. Infusion af et reduceret volumen på 100 ml kan anvendes ved

daglige doser på 50 mg eller 35 mg, hvis dette er nødvendigt af medicinske årsager.

Infusionsvæsken må ikke anvendes, hvis den er uklar, eller hvis der er bundfald.

FREMSTILLING AF INFUSIONSVÆSKE TIL VOKSNE

50 mg

DOSIS*

Volumen af

rekonstitueret

CASPOFUNGIN, som

overføres til

infusionspose- eller

flaske

Standard-

fremstilling

(rekonstitueret

CASPOFUNGIN

tilsat i 250 ml)

færdig koncentration

Reduceret

infusionsvolumen

(rekonstitueret

CASPOFUNGIN tilsat i

100 ml) færdig

koncentration

50 mg

10 ml

0,20 mg/ml

50 mg ved

reduceret volumen

10 ml

0,47 mg/ml

35 mg ved moderat

nedsat

leverfunktion (fra et

50 mg hætteglas)

7 ml

0,14 mg/ml

35 mg ved moderat

nedsat

leverfunktion (fra et

50 mg hætteglas)

ved reduceret

volumen

7 ml

0,34 mg/ml

* Der skal anvendes 10,5 ml til rekonstitution af alle hætteglas.

58182_spc.docx

Side 18 af 21

70 mg

DOSIS*

Volumen af

rekonstitueret

CASPOFUNGIN, som

overføres til

infusionspose- eller

flaske

Standard-

fremstilling

(rekonstitueret

CASPOFUNGIN

tilsat 250 ml)

færdig

koncentration

Reduceret

infusionsvolumen

(rekonstitueret

CASPOFUNGIN

tilsat 100 ml) færdig

koncentration

70 mg

10 ml

0,28 mg/ml

Anbefales ikke

70 mg (fra to 50 mg

hætteglas)**

14 ml

0,28 mg/ml

Anbefales ikke

35 mg ved moderat nedsat

leverfunktion (fra et 70 mg

hætteglas)

5 ml

0,14 mg/ml

0,34 mg/ml

*der skal anvendes 10,5 ml ved rekonstitution af alle hætteglas.

** hvis der ikke forefindes et 70 mg-hætteglas, kan 70 mg-dosis tilberedes fra to 50 mg hætteglas.

VEJLEDNING TIL ANVENDELSE HOS BØRN

Beregning af legemsoverfladeareal ved dosering til børn

Før fremstilling af infusionsvæske skal patientens legemsoverfladeareal (BSA) beregnes

ved hjælp af følgende formel: (Mostellerformlen)

Fremstilling af 70 mg/m

2

infusionsvæske til børn >3 måneder (ved brug af et 50 mg eller

70 mg hætteglas)

Bestem den mætningsdosis, der skal anvendes til barnet, ved hjælp af patientens

legemsoverfladeareal (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:

BSA (m

) x 70 mg/m

= Mætningsdosis

Den maksimale mætningsdosis på Dag 1 må ikke overstige 70 mg uanset den

beregnede dosis.

Lad det afkølede hætteglas med Caspofungin "Mylan" opnå stuetemperatur.

Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker

. Denne rekonstituerede opløsning

kan opbevares i op til 24 timer ved 25°C eller derunder

. Dette vil give en endelig

caspofungin-koncentration i hætteglasset på:

5,2 mg/ml med udgangspunkt i et 50 mg hætteglas.

7,2 mg/ml med udgangspunkt i et 70 mg hætteglas.

Udtag det volumen af lægemidlet, der svarer til den beregnede mætningsdosis (Trin 1),

fra hætteglasset. Overfør aseptisk dette volumen (ml)

rekonstitueret Caspofungin

"Mylan" til en i.v.-pose (eller flaske) med 250 ml 0,9%, 0,45% eller 0,225%

natriumchloridinfusionsvæske eller Ringer-lactatinfusionsvæske. Alternativt kan

voluminet (ml)

af rekonstitueret Caspofungin "Mylan" overføres til en reduceret

mængde 0,9%, 0,45% eller 0,225% natriumchloridinfusionsvæske eller Ringer-

lactatinfusionsvæske, men den endelige koncentration af infusionsvæsken må ikke

overstige 0,5 mg/ml. Infusionsvæsken skal anvendes inden for 24 timer, hvis den

opbevares ved 25°C eller derunder, og inden for 48 timer, hvis den opbevares i

køleskab ved 2-8°C (se pkt. 6.3).

58182_spc.docx

Side 19 af 21

Fremstilling af 50 mg/m

2

infusionsvæske til børn >3 måneder (ved brug af et 50 mg eller

70 mg hætteglas)

Bestem den daglige vedligeholdelsesdosis, der skal anvendes til barnet ved hjælp af

patientens legemsoverfladeareal (som beregnet ovenfor) og følgende ligning:

Legemsoverfladeareal (m

) x 50 mg/m

= Daglig vedligeholdelsesdosis

Den daglige vedligeholdelsesdosis må ikke overstige 7 0mg uanset den beregnede

dosis.

Lad det afkølede hætteglas med Caspofungin "Mylan" opnå stuetemperatur.

Tilsæt aseptisk 10,5 ml vand til injektionsvæsker

. Denne rekonstituerede opløsning

kan opbevares i op til 24 timer ved 25°C eller derunder

. Dette vil give en endelig

caspofungin-koncentration i hætteglasset på:

5,2 mg/ml med udgangspunkt i et 50 mg hætteglas.

7,2 mg/ml med udgangspunkt i et 70 mg hætteglas.

Udtag det volumen af lægemidlet, der svarer til den beregnede mætningsdosis (Trin 1),

fra hætteglasset. Overfør aseptisk dette volumen (ml)

rekonstitueret Caspofungin

"Mylan" til en i.v.-pose (eller flaske) med 250 ml 0,9%, 0,45% eller 0,225%

natriumchloridinfusionsvæske eller Ringer-lactatinfusionsvæske. Alternativt kan

voluminet (ml)

af rekonstitueret Caspofungin "Mylan" overføres til en reduceret

mængde 0,9%, 0,45% eller 0,225% natriumchloridinfusionsvæske eller Ringer-

lactatinfusionsvæske, men den endelige koncentration af infusionsvæsken må ikke

overstige 0,5 mg/ml. Infusionsvæsken skal anvendes inden for 24 timer, hvis den

opbevares ved 25°C eller derunder, og inden for 48 timer, hvis den opbevares i

køleskab ved 2-8°C (se pkt. 6.3).

Bemærkninger vedrørende tilberedning:

Det hvide/råhvide pulver vil opløses fuldstændigt. Bland forsigtigt, indtil en klar opløsning

fremkommer.

Inspicér den rekonstituerede opløsning visuelt for partikler eller misfarvning under

rekonstitution og før infusion. Anvend ikke opløsningen, hvis den er uklar, eller hvis der er

bundfald.

Caspofungin er formuleret med henblik på at kunne give den fulde dosis, der er angivet på

hætteglassets etiket (hhv. 50 mg eller 70 mg), når der trækkes 10 ml op af hætteglasset.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Irland

Repræsentant

BGP Products ApS

Arne Jacobsens Allé 7, 5. Sal

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg: 58181

58182_spc.docx

Side 20 af 21

70 mg: 58182

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

14. september 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

2. juli 2018

58182_spc.docx

Side 21 af 21

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

29-5-2018

TAYTULLA (norethindrone acetate and ethinyl estradiol capsules and ferrous fumarate capsules) by Allergan: Recall - Due to Out of Sequence Capsules

TAYTULLA (norethindrone acetate and ethinyl estradiol capsules and ferrous fumarate capsules) by Allergan: Recall - Due to Out of Sequence Capsules

Allergan recently identified, through a physician report, that four placebo capsules were placed out of order in a sample pack of TAYTULLA. Specifically, the first four days of therapy had four non-hormonal placebo capsules instead of active capsules. As a result of this packaging error, oral contraceptive capsules, that are taken out of sequence, may place the user at risk for contraceptive failure and unintended pregnancy. The reversing of the order may not be apparent to either new users or previous ...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

29-5-2018

Allergan Issues Nationwide Voluntary Recall of TAYTULLA® Softgel Capsules 1mg/20mcg Sample Packs Due to Out of Sequence Capsules

Allergan Issues Nationwide Voluntary Recall of TAYTULLA® Softgel Capsules 1mg/20mcg Sample Packs Due to Out of Sequence Capsules

Allergan plc (NYSE:AGN) today issued a voluntary recall in the US market of one lot (Lot# 5620706, Expiry May-2019) of TAYTULLA® (norethindrone acetate and ethinyl estradiol capsules and ferrous fumarate capsules) 1mg/20mcg, 6x28 physicians sample pack, indicated for use by women to prevent pregnancy. Allergan recently identified, through a physician report, that four placebo capsules were placed out of order in a sample pack of TAYTULLA. Specifically, the first four days of therapy had four non-hormonal...

FDA - U.S. Food and Drug Administration

15-3-2018

Health Canada to conduct review of a new potential safety risk of Fibristal (ulipristal acetate), a medication used to treat fibroids

Health Canada to conduct review of a new potential safety risk of Fibristal (ulipristal acetate), a medication used to treat fibroids

OTTAWA - Health Canada is advising Canadians that it will be conducting a safety review of Fibristal (ulipristal acetate), a medication used to treat uterine fibroids in women. Health Canada's review is a result of Canadian and European reports of serious adverse events affecting the liver.

Health Canada

11-7-2018

Withdrawn application:  Rotigotine Mylan, rotigotine, Initial authorisation

Withdrawn application: Rotigotine Mylan, rotigotine, Initial authorisation

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-6-2018

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: Efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)4089 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4240/IB/1/G

Europe -DG Health and Food Safety

14-6-2018

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Mylan S.A.S.)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3854 of Thu, 14 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4050/IB/3/G

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Mylan Products Limited)

Cholib (Active substance: fenofibrate / simvastatin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3153 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2559/R/17

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/17/1834 (Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH)

EU/3/17/1834 (Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH)

EU/3/17/1834 (Active substance: Cyclo[L-alanyl-L-seryl-L-isoleucyl-L-prolyl-L-prolyl-L-glutaminyl-L-lysyl-L-tyrosyl-D-prolyl-L-prolyl-(2S)-2-aminodecanoyl-L-alpha-glutamyl-L-threonyl]acetate salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3797 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/244/16/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/13/1114 (Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH)

EU/3/13/1114 (Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH)

EU/3/13/1114 (Active substance: Cyclo[L-alanyl-L-seryl-L-isoleucyl-L-prolyl-L-prolyl-L-glutaminyl-L-lysyl-L-tyrosyl-D-prolyl-L-prolyl-(2S)-2-aminodecanoyl-L-alpha-glutamyl-L-threonyl] acetate salt) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3798 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/166/12/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

29-5-2018

Osurnia (Elanco Europe Ltd)

Osurnia (Elanco Europe Ltd)

Osurnia (Active substance: terbinafine / florfenicol / betamethasone acetate) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3406 of Tue, 29 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Atazanavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Atazanavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Atazanavir Mylan (Active substance: atazanavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3342 of Mon, 28 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Darunavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Darunavir Mylan (Mylan S.A.S.)

Darunavir Mylan (Active substance: darunavir) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3339 of Mon, 28 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

18-5-2018

Prasugrel Mylan (Mylan S.A.S.)

Prasugrel Mylan (Mylan S.A.S.)

Prasugrel Mylan (Active substance: prasugrel) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)3160 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4644

Europe -DG Health and Food Safety