Candesartancilexetil "Orifarm"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Candesartancilexetil "Orifarm" 16 mg tabletter
  • Dosering:
  • 16 mg
  • Lægemiddelform:
  • tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Candesartancilexetil "Orifarm" 16 mg tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 58350
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

24. oktober 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Candesartancilexetil "Orifarm", tabletter (Orifarm)

1.

D.SP.NR.

27311

2.

LÆGEMIDLETS NAVN

Candesartancilexetil "Orifarm"

3.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 8 mg candesartancilexetil.

Hver tablet indeholder 16 mg candesartancilexetil.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

8 mg tabletter

16 mg tabletter

Lactosemonohydra

90,035 mg

82,020 mg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

4.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter (Orifarm)

8 mg: Runde, blegrød-hvide, bikonvekse tabletter med delekærv på den ene side.

16 mg: Runde, svagt lyserøde, bikonvekse tabletter med delekærv på den ene side.

Tabletten har kun delekærv for at muliggøre deling af tabletten, så den er nemmere at

sluge. Tabletten kan ikke deles i to lige store doser.

5.

KLINISKE OPLYSNINGER

5.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension hos voksne.

Behandling af hypertension hos børn og unge i alderen 6 til <18 år.

Behandling af voksne patienter med hjertesvigt og nedsat systolisk funktion af venstre

ventrikel (venstre ventrikels uddrivningsfraktion ≤ 40 %) når ACE-hæmmer ikke tåles eller

58350_spc.docx

Side 1 af 18

som tillægsbehandling til ACE-hæmmere hos patienter, der ikke tåler betablokkere, når

mineralokortikoid-receptorantagonister ikke kan anvendes (se pkt. 4.2, 4.4, 4.5 og 5.1).

5.2

Styrelsen gør opmærksom på, at ikke alle godkendte doseringsmuligheder/

anvendelsesmuligheder kan følges med dette præparat, hvorfor indlægssedlen bør

informere brugeren om dette.

Dosering

Dosering ved hypertension

Anbefalet startdosis og sædvanlig vedligeholdelsesdosis er 8 mg Candesartancilexetil

"Orifarm" en gang daglig. Størstedelen af den antihypertensive virkning opnås inden for

4 uger. Hos nogle patienter, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres tilfredsstillende, kan dosis

øges til 16 mg en gang daglig og op til maksimalt 32 mg en gang daglig. Behandlingen

bør justeres afhængigt af respons på blodtryk.

Candesartancilexetil "Orifarm" kan også administreres sammen med andre

antihypertensiva. Tilføjelse af hydrochlorthiazid til forskellige doser Candesartancilexetil

"Orifarm" har vist en additiv antihypertensiv virkning, (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere startdosis hos ældre patienter.

Patienter med nedsat intravaskulært volumen

Hos patienter med risiko for hypotension, som for eksempel patienter med muligt nedsat

intravaskulært volumen (se pkt. 4.4) kan en startdosis på 4 mg overvejes.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion, herunder patienter i hæmodialyse er startdosis 4

mg. Dosis bør justeres efter respons. Der er begrænset erfaring hos patienter med meget

alvorlig eller slutstadium af nyreinsufficiens (kreatinin-clearance (Cl

kreatinin

) <15 ml/minut)

(se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion anbefales en startdosis på 4 mg en

gang daglig. Dosis kan justeres efter respons. Candesartancilexetil "Orifarm" er

kontraindiceret hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion og/eller kolestase (se pkt. 4.3

og 5.2).

Sorte patienter

Den antihypertensive effekt af candesartan er lavere hos sorte patienter end hos ikke-sorte

patienter. Som en konsekvens heraf kan der oftere være behov for optitrering af

Candesartancilexetil "Orifarm" og anden samtidig behandling for at opnå blodtrykskontrol

hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter (se pkt. 5.1).

Pædiatrisk population

Børn og unge i alderen 6 år til <18 år

Den anbefalede startdosis er 4 mg en gang daglig.

Patienter, som vejer <50 kg: Hos visse patienter, vis blodtryk ikke kan reguleres i

tilstrækkelig grad, kan dosis øges til maksimalt 8 mg en gang daglig.

58350_spc.docx

Side 2 af 18

Patienter, som vejer ≥ 50 kg: Hos visse patienter, vis blodtryk ikke kan reguleres i

tilstrækkelig grad, kan dosis øges til 8 mg en gang daglig og derefter om

nødvendigt til 16 mg en gang daglig (se pkt. 5.1).

Doser over 32 mg er ikke blevet undersøgt hos pædiatriske patienter.

Størstedelen af den antihypertensive virkning opnås inden for 4 uger.

Hos børn med muligt nedsat intravaskulært volumen (f.eks. patienter behandlet med

diuretika, især patienter med nedsat nyrefunktion) bør behandlingen med

Candesartancilexetil "Orifarm" indledes under nøje lægeovervågning, og en lavere

startdosis end ovennævnte sædvanlige startdosis bør overvejes (se pkt. 4.4).

Candesartancilexetil "Orifarm" er ikke undersøgt hos børn med en glomerulær

filtrationshastighed på under 30 ml/min/1,73m

(se pkt. 4.4).

Sorte pædiatriske patienter

Den antihypertensive effekt af candesartan er mindre udtalt hos negroide patienter end hos

ikke-negroide patienter (se pkt. 5.1).

Børn i alderen under 1 år til < 6 år

Sikkerhed og virkning hos børn i alderen 1 år til < 6 år er ikke klarlagt. De tilgængelige

data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende

dosering.

Candesartancilexetil "Orifarm" er kontraindiceret til behandling af børn under 1 år (se pkt.

4.3).

Dosering ved hjertesvigt

Sædvanlig anbefalet startdosis af Candesartancilexetil "Orifarm" er 4 mg en gang daglig.

Titrering til måldosis på 32 mg en gang daglig (maksimaldosis) eller til den højst

tolererede dosis foretages ved at fordoble dosis med intervaller på mindst 2 uger (se

pkt. 4.4). Evaluering af patienter med hjertesvigt bør altid inkludere vurdering af

nyrefunktionen, herunder monitorering af serumkreatinin og serumkalium.

Candesartancilexetil "Orifarm" kan administreres sammen med anden behandling mod

hjertesvigt, herunder ACE-hæmmere, betablokkere, diuretika og digitalis eller en

kombination af disse præparater. Candesartancilexetil "Orifarm" kan anvendes sammen

med en ACE-hæmmer til patienter med symptomatisk hjerteinsufficiens på trods af

optimal standard-behandling af hjerteinsufficiens, når mineralokortikoid-

receptorantagonister ikke tåles. Kombination af en ACE-hæmmer, et kaliumbesparende

diuretikum (f.eks. spironolacton) og Candesartancilexetil "Orifarm" frarådes og bør kun

overvejes efter omhyggelig evaluering af de mulige fordele og risici (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5,

4.8 og 5.1).

Særlige populationer

Det er ikke nødvendigt at justere startdosis til ældre patienter eller til patienter med nedsat

intravaskulært volumen, nedsat nyrefunktion eller let til moderat nedsat leverfunktion.

58350_spc.docx

Side 3 af 18

Pædiatrisk population

Candesartancilexetil "Orifarm"s sikkerhed og virkning i behandlingen af hjerteinsufficiens

hos børn fra fødslen til 18 år er ikke fastlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Oral anvendelse.

Candesartancilexetil "Orifarm" bør tages en gang daglig med eller uden fødeindtagelse.

Biotilgængeligheden af candesartan påvirkes ikke af fødeindtagelse.

5.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

Stærkt nedsat leverfunktion og/eller kolestase.

Børn i alderen under 1 år (se pkt. 5.3)

Samtidig brug af Candesartancilexetil "Orifarm" og lægemidler indeholdende aliskiren er

kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

5.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nedsat nyrefunktion

Som for andre lægemidler, der hæmmer renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan der

forventes ændring i nyrefunktionen hos disponerede patienter, der behandles med

Candesartancilexetil "Orifarm".

Når Candesartancilexetil "Orifarm" anvendes til hypertensive patienter med nedsat

nyrefunktion, anbefales en regelmæssig monitorering af serum-kalium- og serum-

kreatininniveauet. Der er begrænset erfaring med patienter med meget alvorlig eller

slutstadium af nyreinsufficiens (Cl

kreatinin

< 15 ml/minut). Hos disse patienter bør

Candesartancilexetil "Orifarm" titreres forsigtigt med omhyggelig monitorering af

blodtrykket.

Evaluering af patienter med hjertesvigt bør omfatte regelmæssig vurdering af

nyrefunktionen, især hos ældre patienter på 75 år eller derover og hos patienter med nedsat

nyrefunktion. Under dosistitreringen af Candesartancilexetil "Orifarm" anbefales en

regelmæssig monitorering af serum-kreatinin og serum-kalium. Kliniske studier med

hjertesvigt inkluderede ikke patienter med serumkreatinin > 265

mol/l (> 3 mg/dl).

Samtidig behandling med ACE-hæmmer ved hjertesvigt

Risikoen for bivirkninger, specielt hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt) kan være øget, når Candesartancilexetil "Orifarm" anvendes i

kombination med en ACE-hæmmer (se pkt. 4.8). Trippel-kombination med en ACE-

hæmmer, en mineralokortikoid-receptorantagonist og candesartan bør heller ikke

anvendes. Sådanne kombinationer bør kun anvendes under supervision af en speciallæge

og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotension II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

58350_spc.docx

Side 4 af 18

Hæmodialyse

Under dialyse kan blodtrykket være særligt følsomt over for AT1-receptorblokade på

grund af reduceret plasmavolumen og aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet.

Candesartancilexetil "Orifarm" bør derfor titreres forsigtigt med omhyggelig monitorering

af blodtrykket hos patienter i hæmodialyse.

Nyrearteriestenose

Andre lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet, herunder

angiotensin II-receptor-antagonister (AIIRAer), kan forårsage forhøjet serum-urinstof og

serum-kreatinin hos patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en

nyre (hos patienter med kun en nyre).

Nyretransplantation

Der er ingen erfaring med anvendelse af Candesartancilexetil "Orifarm" hos patienter, der

for nyligt har fået foretaget nyretransplantation.

Hypotension

Der kan opstå hypotension hos patienter med hjertesvigt i behandling med

Candesartancilexetil "Orifarm". Ligeledes kan der opstå hypotension hos hypertensive

patienter med nedsat intravaskulært volumen, såsom patienter der behandles med høje

doser diuretika. Der bør udvises forsigtighed ved behandlingens start, og det bør forsøges

at korrigere hypovolæmi.

Anæstesi og operation

Hos patienter, der behandles med angiotension II-antagonister, kan der opstå hypotension

under anæstesi og operation på grund af blokering af renin-angiotension-systemet. Meget

sjældent kan hypotensionen være så alvorlig, at det nødvendiggør anvendelse af intravenøs

væske og/eller vasopressorbehandling.

Stenose i aorta- og mitralklapper (obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati)

Som for andre vasodilatatorer er særlig forsigtighed indiceret hos patienter, der lider af

hæmodynamisk relevant stenose i aorta- eller mitralklapper eller obstruktiv hypertrofisk

kardiomyopati.

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme responderer sædvanligvis ikke på

antihypertensive lægemidler, der virker via hæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet. Candesartancilexetil "Orifarm" frarådes derfor til disse patienter.

Hyperkaliæmi

Samtidig anvendelse af Candesartancilexetil "Orifarm" og kaliumbesparende diuretika,

kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre lægemidler, der kan øge

kaliumniveauerne (f.eks. heparin), kan medføre stigning i serum-kalium hos hypertensive

patienter. Monitorering af serum-kalium bør foretages, når det er relevant.

Der kan opstå hyperkaliæmi hos patienter med hjertesvigt, der behandles med

Candesartancilexetil "Orifarm". Regelmæssig monitorering af serum-kalium anbefales.

Kombination af en ACE-hæmmer, et kaliumbesparende diuretikum (f.eks. spironolacton)

og Candesartancilexetil "Orifarm" frarådes og bør kun overvejes efter omhyggelig

evaluering af de mulige fordele og risici.

58350_spc.docx

Side 5 af 18

Generelt

Hos patienter, hvis kartonus og nyrefunktion overvejende er afhængig af renin-

angiotensin-aldosteron-systemet (for eksempel patienter med alvorligt kongestiv

hjertesvigt eller underliggende nyresygdom, inkl. nyrearteriestenose), har behandling med

andre lægemidler, som påvirker dette system, været forbundet med akut hypotension,

azotæmi, oliguri eller i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Risikoen for tilsvarende virkninger

kan ikke udelukkes for AIIRA’er. Som for andre antihypertensive lægemidler kan en

kraftig blodtryksreduktion hos patienter med iskæmisk hjertesygdom eller cerebrovaskulær

iskæmisk lidelse resultere i myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Den antihypertensive virkning af candesartan kan forstærkes af lægemidler med

blodtrykssænkende effekt, uansat om disse er ordineret som antihypertensiva eller til andre

indikationer.

Graviditet

Behandling med AIIRA'er bør ikke påbegyndes under graviditet. Medmindre fortsat

AIIRA-behandling anses for at være absolut nødvendig, bør patienter, der planlægger at

blive gravide, skifte til alternativ antihypertensiv behandling med fastlagt sikkerhedsprofil

ved brug under graviditet. Når graviditet er konstateret, bør behandling med AIIRA’er

straks seponeres og anden behandling iværksættes, hvis det skønnes hensigtsmæssigt (se

pkt. 4.3 og 4.6).

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Pædiatrisk population

Brug hos pædiatriske patienter, herunder patienter med nedsat nyrefunktion

Candesartancilexetil "Orifarm" er ikke undersøgt hos børn med en glomerulær

filtrationshastighed på under 30 ml/min/1,73m

(se pkt. 4.2).

Hos børn med muligt nedsat intravaskulært volumen (f.eks. patienter behandlet med

diuretika, især patienter med nedsat nyrefunktion) bør behandlingen med candesartan

indledes under nøje lægeovervågning, og en lavere startdosis bør overvejes (se pkt. 4.2).

Hos patienter, der har haft deres første menstruation, skal muligheden for graviditet

vurderes regelmæssigt. Der skal oplyses om og/eller træffes foranstaltninger til at

forebygge risikoen for eksponering under graviditet (se pkt. 4.3 og 4.6).

58350_spc.docx

Side 6 af 18

Dette lægemiddel indeholder lactose. Candesartancilexetil "Orifarm" bør ikke anvendes til

patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for lactasemangel (Lapp lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

5.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

De kemiske forbindelser, som er undersøgt i kliniske farmakokinetikstudier omfatter

hydrochlorthiazid, warfarin, digoxin, orale kontraceptiva (dvs.

ethinylestradiol/levonorgestrel), glibenclamid, nifedipin og enalapril. Der er ikke påvist

klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner med disse lægemidler.

Samtidig anvendelse af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige

salterstatninger eller andre lægemidler (f.eks. heparin) kan øge kaliumniveauerne. Serum-

kalium bør monitoreres, når det er relevant (se pkt. 4.4).

Reversible stigninger i serum-lithium-koncentrationer og toksicitet er blevet rapporteret

ved samtidig brug af lithium og ACE-hæmmere. En tilsvarende virkning kan forekomme

med AIIRA’er. Brug af candesartan samtidig med lithium anbefales ikke. Hvis samtidig

behandling er nødvendig, anbefales omhyggelig monitorering af serum-lithium-niveauer.

Når AIIRA’er anvendes samtidigt med non-steroide antiinflammatoriske lægemidler

(NSAID’er) (f.eks. selektive COX-2 hæmmere, acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og non-

selektive NSAID’er), kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som for ACE-hæmmere kan samtidig anvendelse af AIIRA’er og NSAID’er medføre øget

risiko for forværring af nyrefunktionen, inklusive mulig akut nyresvigt og en stigning i

serum-kalium, især hos patienter med allerede nedsat nyrefunktion. Kombinationen bør

administreres med forsigtighed, især hos ældre. Patienterne bør være velhydrerede, og

monitorering af nyrefunktionen bør overvejes efter opstart af samtidig behandling og

herefter periodisk.

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af

bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,

4.4 og 5.1).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

5.6

Graviditet og amning

Graviditet

Brug af AIIRA'er anbefales ikke i første trimester (se pkt. 4.4) og er kontraindiceret i andet

og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske studier af risikoen for teratogenicitet ved behandling med ACE-hæmmere

i første graviditets trimester er inkonklusive, men en let forøget risiko kan ikke udelukkes.

Selvom der ikke foreligger kontrollerede epidemiologiske data om risikoen ved AIIRA'er,

58350_spc.docx

Side 7 af 18

kan der være lignende risici for denne gruppe lægemidler. Medmindre fortsat AIIRA-

behandling anses for at være absolut nødvendig, bør patienter, der planlægger at blive

gravide, skifte til alternativ antihypertensiv behandling med fastlagt sikkerhedsprofil ved

brug under graviditet. Når graviditet er konstateret, bør behandling med AIIRA'er straks

seponeres, og anden behandling bør iværksættes, hvis det skønnes hensigtsmæssigt.

Det er kendt, at AIIRA-behandling i andet og tredje trimester forårsager human

føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinket ossifikation af kraniet) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se pkt. 5.3).

I tilfælde af eksponering for AIIRA'er i andet eller tredje graviditetstrimester anbefales det

at foretage ultralydsscanning af nyrefunktion og kranie.

Børn, hvis mødre har taget AIIRA'er, skal overvåges nøje for hypotension (se pkt. 4.3 og

4.4).

Amning

Da der ikke foreligger oplysninger om brug af Candesartancilexetil "Orifarm" under

amning, anbefales Candesartancilexetil "Orifarm" ikke. Andre behandlinger med bedre

fastlagte sikkerhedsprofiler under amning anbefales, især ved amning af nyfødte eller for

tidligt fødte børn.

5.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af candesartans virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner. Det bør dog tages i betragtning, at der undertiden kan optræde

svimmelhed og træthed under behandlingen.

5.8

Bivirkninger

Behandling af hypertension

I kontrollerede kliniske studier var bivirkningerne lette og forbigående. Den samlede

hyppighed af bivirkninger viste ingen sammenhæng med dosis eller alder. Seponering af

behandling på grund af bivirkninger var ens for candesartancilexetil (3,1 %) og placebo

(3,2 %).

I en samlet analyse af resultaterne fra kliniske studier med hypertensive patienter blev

bivirkninger ved candesartancilexetil defineret på basis af en hyppighed, der var mindst

1 % højere for candesartancilexetil end for placebo. Ifølge denne definition var de hyppigst

rapporterede bivirkninger svimmelhed/vertigo, hovedpine og luftvejsinfektion.

Nedenstående tabel viser bivirkninger fra kliniske studier og erfaringer efter

markedsføring.

Hyppighederne, der er anvendt i tabellerne i hele dette pkt. er:

Meget almindelig (≥1/10)

Almindelig (≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (≥1/1000 til <1/100)

Sjælden (≥1/10.000 til <1/1000)

Meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data)

58350_spc.docx

Side 8 af 18

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og parasitære

sygdomme

Almindelig

Luftvejsinfektion

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Leukopeni, neutropeni og

agranulocytose

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

Hyperkaliæmi, hyponatriæmi

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed/vertigo, hovedpine

Luftveje, thorax og

mediastinum

Meget sjælden

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Meget sjælden

Kvalme

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Stigning i leverenzymer, abnorm

leverfunktion eller hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget sjælden

Angioødem, udslæt, urticaria, kløe

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Meget sjælden

Rygsmerter, artralgi, myalgi

Nyrer og urinveje

Meget sjælden

Nedsat nyrefunktion, herunder

nyresvigt hos disponerede patienter

(se pkt. 4.4)

Laboratoriefund

Generelt havde candesartancilexetil ingen indflydelse af klinisk betydning på

laboratorieværdier målt rutinemæssigt. Som for andre hæmmere af renin-angiotensin-

aldosteron-systemet er der set mindre fald i hæmoglobin. Det er normalt ikke nødvendigt

rutinemæssigt at monitorere laboratorieparametre hos patienter, der behandles med

candesartancilexetil. Dog anbefales regelmæssig monitorering af serum-kalium og serum-

kreatinin hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Sikkerheden af candesartancilexetil blev overvåget hos 255 hypertensive børn og unge i

alderen fra 6 år til < 18 år i et 4 ugers klinisk effektstudie og et 1-års åbent studie (se pkt.

5.1). I næsten alle de forskellige systemorganklasser defineres hyppigheden af bivirkninger

hos børn som almindelig/ikke almindelig. Selv om arten og sværhedsgraden af

bivirkningerne er den samme som hos voksne (se tabellen ovenfor), er hyppigheden af alle

bivirkningerne højere hos børn og unge, især:

Hovedpine, svimmelhed og infektion i øvre luftveje er “meget almindelig" (dvs. ≥ 1/10)

hos børn og almindelig (≥ 1/100 til < 1/10) hos voksne.

-

Hoste er “meget almindelig" (dvs. > 1/10) hos børn og meget sjælden (< 1/10.000) hos

voksne.

-

Udslæt er “almindelig" (dvs. ≥ 1/100 til < 1/10) hos børn og “meget sjælden" (<

1/10.000) hos voksne.

-

Hyperkaliæmi, hyponatriæmi og abnorm leverfunktion er ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100) hos børn og meget sjælden (< 1/10.000) hos voksne.

-

Sinus-arytmi, nasopharyngitis, pyreksi er “almindelig" (dvs. ≥ 1/100 til < 1/10), og

oropharyngeale smerter er “meget almindelig" (dvs. ≥ 1/10) hos børn, men er ikke

rapporteret hos voksne. Disse er dog midlertidige og udbredte børnesygdomme.

Den overordnede sikkerhedsprofil for candesartancilexetil hos pædiatriske patienter afviger

ikke signifikant fra sikkerhedsprofilen hos voksne.

58350_spc.docx

Side 9 af 18

Behandling af hjertesvigt

Bivirkningsprofilen for candesartancilexetilhos patienter med hjertesvigt stemte overens

med lægemidlets farmakologi og patienternes sundhedsstatus. I det kliniske studieprogram

CHARM, hvor candesartancilexetil.i doser op til 32 mg (n=3.803) blev sammenlignet med

placebo (n=3.796), seponerede 21,0 % i candesartancilexetil-gruppen og 16,1 % i placebo-

gruppen behandlingen på grund af bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger var

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion. Disse bivirkninger var hyppigere hos

patienter over 70 år, hos diabetikere og hos patienter, som fik andre lægemidler, der

påvirker renin-angiotensin-aldosteron-systemet, især en ACE-hæmmer og/eller

spironolacton.

Nedenstående tabel viser bivirkninger fra kliniske studier og erfaringer efter

markedsføring.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Leukopeni, neutropeni og agranulocytose

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hyperkaliæmi

Meget sjælden

Hyponatriæmi

Nervesystemet

Meget sjælden

Svimmelhed, hovedpine

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypotension

Mave-tarm-kanalen

Meget sjælden

Kvalme

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Stigning i leverenzymer, abnorm

leverfunktion eller hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget sjælden

Angioødem, udslæt, urticaria, kløe

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Meget sjælden

Rygsmerter, artralgi, myalgi

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nedsat nyrefunktion, herunder nyresvigt

hos disponerede patienter (se pkt. 4.4)

Laboratoriefund

Hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion er almindelig hos patienter, der behandles med

Candesartancilexetil "Orifarm" for indikationen hjertesvigt. Regelmæssig monitorering af

serum-kreatinin og serum-kalium anbefales (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

58350_spc.docx

Side 10 af 18

5.9

Overdosering

Symptomer

Ud fra farmakologiske overvejelser vil hovedsymptomerne på overdosering sandsynligvis

være hypotension og svimmelhed. I individuelle rapporter om overdosering (med op til

672 mg candesartancilexetil) kom patienterne sig uden komplikationer.

Behandling

Hvis symptomgivende hypotension skulle opstå, bør symptomatisk behandling institueres

og vitale tegn monitoreres. Patienten bør anbringes i liggende stilling med eleverede ben.

Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, bør plasmavolumen øges ved infusion af for eksempel

isotonisk natriumchlorid infusionsvæske. Sympatomimetiske lægemidler kan

administreres, hvis ovennævnte tiltag ikke er tilstrækkelige.

Candesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

5.10

Udlevering

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 CA 06. Angiotensin II-antagonister, usammensatte.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Angiotensin II er det primære vasoaktive hormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet

og spiller en rolle i patofysiologien for hypertension, hjertesvigt og andre kardiovaskulære

sygdomme. Det har også en rolle i patogenesen af målorganets hypertrofi og beskadigelse.

De vigtigste fysiologiske virkninger af angiotensin II, såsom vasokonstriktion,

aldosteronstimulering, regulering af salt- og vandbalancen og stimulering af cellevæksten,

medieres via type I- (AT

-) receptoren.

Farmakodynamisk virkning

Candesartancilexetil er et prodrug egnet til oral anvendelse. Det omdannes hurtigt til den

aktive substans, candesartan, via ester-hydrolyse under absorption fra mave-tarm-kanalen.

Candesartan er en AIIRA, selektiv for AT

-receptorer, med kraftig binding til og langsom

dissociation fra receptoren. Det er uden agonist-aktivitet.

Candesartan hæmmer ikke ACE, som omdanner angiotensin I til angiotensin II og

nedbryder bradykinin. Der er ingen virkning på ACE og ingen forstærkning af bradykinin

eller substans P. I kontrollerede kliniske studier, hvor candesartan blev sammenlignet med

ACE-hæmmere, var hyppigheden af hoste lavere hos patienter, der fik candesartancilexetil.

Candesartan binder ikke til og blokerer ikke andre af de hormonreceptorer eller ionkanaler,

der vides at spille en vigtig rolle i den kardiovaskulære regulering. Antagonismen af

angiotensin II- (AT

-) receptorer resulterer i dosisrelaterede stigninger i plasma-renin-

niveauerne, i angiotensin I- og angiotensin II-niveauerne og i et fald i plasma-

aldosteronkoncentrationen.

58350_spc.docx

Side 11 af 18

Klinisk virkning og sikkerhed

Hypertension

Ved hypertension forårsager candesartan en dosisafhængig, langvarig reduktion i det

arterielle blodtryk. Den antihypertensive virkning skyldes en nedsat systemisk perifer

modstand uden reflektorisk stigning i hjertefrekvensen. Der er ikke tegn på alvorlig eller

kraftig hypotension efter første dosis eller rebound-effekt efter behandlingsophør.

Efter administration af en enkelt dosis candesartancilexetil indtræder den antihypertensive

virkning sædvanligvis inden for 2 timer. Ved fortsat behandling opnås størstedelen af

blodtryksreduktionen, uanset dosis, i almindelighed i løbet af 4 uger og opretholdes under

langtidsbehandling. I henhold til en meta-analyse er den gennemsnitlige additive effekt

lille ved dosisøgning fra 16 mg til 32 mg en gang daglig. Under hensynstagen til den inter-

individuelle variation kan der hos nogle patienter forventes en effekt, som er større end den

gennemsnitlige effekt. Candesartancilexetil en gang daglig giver en effektiv og jævn

blodtryksreduktion over 24 timer med lille variation mellem den maksimale effekt og

daleffekten i løbet af dosisintervallet. Candesartans og losartans antihypertensive virkning

og tolerabilitet blev sammenlignet i to randomiserede, dobbeltblindede studier hos i alt

1.268 patienter med let til moderat hypertension. Blodtryksreduktionen af dalniveauet

(systolisk/diastolisk) var 13,1/10,5 mmHg ved 32 mg candesartancilexetil en gang daglig

og 10,0/8,7 mmHg ved 100 mg losartankalium en gang daglig (forskellen i

blodtryksreduktion var 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Når candesartancilexetil gives samtidig med hydrochlorthiazid, er blodtryksreduktionen

additiv. En øget antihypertensiv virkning kan også ses, når candesartancilexetil gives

samtidig med amlodipin eller felodipin. Lægemidler, der hæmmer renin-angiotensin-

aldosteron-systemet, har en mindre udtalt antihypertensiv virkning hos sorte patienter (en

typisk lav-renin population) end hos ikke-sorte patienter. Dette gælder også for

candesartan. I et åbent klinisk studie med 5.156 patienter med diastolisk hypertension, var

blodtryksreduktionen med candesartan-behandling signifikant lavere hos sorte end hos

ikke-sorte patienter (14,4/10,3 mmHg versus 19,0/12,7 mmHg; p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan øger nyrernes blodgennemstrømning og er enten uden indflydelse på eller

øger den glomerulære filtrationsrate, mens den renale karmodstand og filtrationsfraktion

nedsættes. I et 3-måneders klinisk studie af hypertensive patienter med type 2-diabetes og

mikroalbuminuri nedsatte den antihypertensive behandling med candesartancilexetil

udskillelsen af albumin i urinen (albumin/kreatinin-ratio, middelværdi 30 %, 95 %

konfidensinterval 15-42 %). Der foreligger for tiden ingen data vedrørende effekten af

candesartan på progressionen til diabetisk nefropati.

Effekten af candesartancilexetil 8-16 mg (gennemsnitsdosis 12 mg) en gang daglig på

kardiovaskulær morbiditet og mortalitet blev undersøgt i et randomiseret klinisk studie

med 4.937 ældre patienter (alder 70-89 år; 21 % 80 år eller derover) med let til moderat

hypertension, fulgt i gennemsnitligt 3,7 år (SCOPE: Study on Cognition and Prognosis in

the Elderly). Patienterne fik candesartancilexetil eller placebo sammen med anden

antihypertensiv behandling, som blev tillagt efter behov. Blodtrykket blev reduceret fra

166/90 til 145/80 mmHg i candesartan-gruppen og fra 167/90 til 149/82 mmHg i

kontrolgruppen. Der var ingen statistisk signifikant forskel i det primære endepunkt, større

kardiovaskulære hændelser (kardiovaskulær mortalitet, ikke-letalt slagtilfælde og ikke-

58350_spc.docx

Side 12 af 18

letalt myokardieinfarkt). Der var 26,7 hændelser pr. 1.000 patientår i candesartan-gruppen

versus 30,0 hændelser pr. 1.000 patientår i kontrolgruppen (relativ risiko: 0,89; 95 %

konfidensinterval 0,75-1,06; p=0,19).

Pædiatrisk population - hypertension

Den antihypertensive virkning af candesartan blev evalueret hos hypertensive børn i

alderen fra 1 år til <6 år og fra 6 år til < 17 år i to randomiserede, dobbeltblindede

multicenterstudier med dosisintervaller af 4 ugers varighed.

Hos børn i alderen 1 år til <6 år blev 93 patienter, hvoraf 74 % havde en nyresygdom,

randomiseret til at få en oral dosis candesartancilexetil-suspension 0,05, 0,20 eller 0,40

mg/kg en gang daglig.

Den primære analysemetode var hældning af ændringen i systolisk blodtryk (SBP) som en

funktion af dosis. SBP og diastolisk blodtryk (DBP) faldt 6,0/5,2 til 12,0/11,1 mmHg i

forhold til baseline på tværs af de tre doser af candesartancilexetil. Da der imidlertid ikke

var nogen placebogruppe, er den reelle størrelse af blodtrykseffekten stadig uafklaret,

hvilket vanskeliggør en afgørende vurdering af benefit/risk-balancen i denne aldersgruppe.

Hos børn i alderen 6 år til <17 år blev 240 patienter randomiseret til at få enten placebo

eller lave, middel eller høje doser af candesartancilexetil i et forhold på 1: 2: 2: 2. Hos

børn, som vejede <50 kg, var doserne af candesartancilexetil 2, 8 eller 16 mg en gang

daglig. Hos børn, som vejede >50 kg, var doserne af candesartancilexetil 4, 16 eller 32 mg

en gang daglig. Candesartan i samlede doser reducerede SiSBP med 10,22 mmHg

(P<0,0001) og SiDBP (P=0,0029) med 6,56 mmHg i forhold til baseline. I placebogruppen

var der også et fald på 3,667 mmHg i SiSBP (p=0,0074) og 1,80 mmHg for SiDBP

(p=0.0992) i forhold til baseline. Trods den store placeboeffekt var alle de enkelte

candesartandoser (og alle samlede doser) signifikant bedre end placebo. Maksimal respons

i blodtryksfald hos børn under og over 50 kg blev nået ved doser på henholdsvis 8 mg og

16 mg, og virkningen stagnerede efter dette punkt.

Af de inkluderede patienter var 47 % sorte og 29 % kvinder, gennemsnitsalderen +/- SD

var 12,9 +/- 2,6 år. Hos børn i alderen 6 år til < 17 år var der en tendens til ringere

blodtrykseffekt hos sorte patienter sammenlignet med ikke-sorte patienter.

Hjertesvigt

Behandling med candesartancilexetil reducerer mortalitet, reducerer indlæggelser pga.

hjertesvigt og forbedrer symptomerne hos patienter med nedsat systolisk funktion af

venstre ventrikel som vist i CHARM-programmet (Candesartan in Heart failure -

Assessment of Reduction in Mortality and morbidity). CHARM var et placebo-

kontrolleret, dobbeltblindt studieprogram hos patienter med kronisk hjertesvigt (CHF),

NYHA-funktionsklasse II til IV, og bestod af tre separate studier: CHARM-Alternative

(n=2.028) med patienter med LVEF ≤ 40 %, som pga. intolerans (hovedsageligt på grund

af hoste, 72 %) ikke var i ACE-hæmmer behandling, CHARM-Added (n=2.548) med

patienter med LVEF ≤ 40 % og behandlet med en ACE-hæmmer samt CHARM-Preserved

(n=3.023) med patienter med LVEF > 40 %. Patienter i optimal CHF-behandling blev ved

baseline randomiseret til placebo eller candesartancilexetil (titreret fra 4 mg eller 8 mg en

gang daglig til 32 mg en gang daglig eller til højst tolererede dosis, gennemsnitsdosis var

på 24 mg) og fulgt i en periode på gennemsnitligt 37,7 måned. Efter 6 måneders

behandling havde 63 % af de patienter, som stadig fik candesartancilexetil (89 %), nået

måldosis på 32 mg.

58350_spc.docx

Side 13 af 18

I CHARM-Alternative blev det sammensatte endepunkt, kardiovaskulær mortalitet eller

første hospitalisering pga. kronisk hjertesvigt, signifikant reduceret med candesartan

sammenlignet med placebo, hazard ratio (HR) 0,77 (95 % konfidensinterval: 0,67-0,89;

p<0,001). Det svarer til en relativ risikoreduktion på 23 %. 33,0 % af candesartan-

patienterne (95 % konfidensinterval: 30,1-36,0) og 40,0 % af placebo-patienterne (95 %

konfidensinterval: 37,0-43,1) oplevede dette endepunkt, absolut forskel, 7,0 % (95 %

konfidensinterval: 11,2-2,8). Det var nødvendigt at behandle 14 patienter i hele studiets

varighed for at forhindre en patient i at dø af en kardiovaskulær hændelse eller i at blive

indlagt for behandling af hjertesvigt. Det kombinerede endepunkt, mortalitet af alle årsager

eller første hospitalisering pga. kronisk hjertesvigt, blev også signifikant reduceret med

candesartan, HR 0,80 (95 % konfidensinterval: 0,70-0,92; p=0,001). 36,6 % af

candesartan-patienterne (95 % konfidensinterval: 33,7-39,7) og 42,7 % af placebo-

patienterne (95 % konfidensinterval: 39,6-45,8) oplevede dette endepunkt, absolut forskel

6,0 % (95 % konfidensinterval: 10,3-1,8). Både mortalitets- og morbiditets-

(hospitalisering pga. kronisk hjertesvigt) komponenterne af disse kombinerede

endepunkter bidrog til candesartans positive effekt. Behandling med candesartancilexetil

resulterede i en forbedret NYHA-funktionsklasse (p=0,008).

I CHARM-Added blev det kombinerede endepunkt, kardiovaskulær mortalitet eller første

hospitalisering pga. kronisk hjertesvigt, signifikant reduceret med candesartan

sammenlignet med placebo, HR 0,85 (95 % konfidensinterval: 0,75-0,96; p=0,011). Det

svarer til en relativ risikoreduktion på 15 %. 37,9 % af candesartan-patienterne (95 %

konfidensinterval: 35,2-40,6) og 42,3 % af placebo-patienterne (95 % konfidensinterval:

39,6-45,1) oplevede dette endepunkt, absolut forskel 4,4 % (95 % konfidensinterval:

8,2-0,6). Det var nødvendigt at behandle 23 patienter i hele studiets varighed for at

forhindre en patient i at dø af en kardiovaskulær hændelse eller i at blive indlagt for

behandling af hjertesvigt. Det kombinerede endepunkt, mortalitet af alle årsager eller første

hospitalisering pga. kronisk hjertesvigt, blev også signifikant reduceret med candesartan,

HR 0,87 (95 % konfidensinterval: 0,78-0,98; p=0,021). 42,2 % af candesartan-patienterne

(95 % konfidensinterval: 39,5-45,0) og 46,1 % af placebo-patienterne (95 %

konfidensinterval: 43,4-48,9) oplevede dette endepunkt, absolut forskel 3,9 % (95 %

konfidensinterval: 7,8-0,1). Både mortalitets- og morbiditetskomponenterne af disse

sammensatte endepunkter bidrog til candesartans positive effekt. Behandling med

candesartancilexetil resulterede i en forbedret NYHA funktionsklasse (p=0,020).

I CHARM-Preserved sås ingen statistisk signifikant reduktion i det kombinerede

endepunkt, kardiovaskulær mortalitet eller første hospitalisering pga. hjertesvigt, HR 0,89

(95 % konfidensinterval: 0,77-1,03; p =0,118).

Mortalitet af alle årsager var ikke statistisk signifikant, når den blev undersøgt separat i

hver af de 3 CHARM-studier. Dog blev mortaliteten af alle årsager også opgjort i poolede

populationer, CHARM-Alternative og CHARM-Added, HR 0,88 (95 % konfidensinterval:

0,79-0,98; p=0,018) og alle tre studier, HR 0,91 (95 % konfidensinterval: 0,83-1,00;

p=0,055).

De gavnlige effekter af candesartan var de samme uanset alder, køn eller samtidig

indtagelse af andre lægemidler. Candesartan var ligeledes effektivt hos patienter, der tog

både betablokkere og ACE-hæmmere samtidig, og fordelen var til stede, uanset om

patienterne fik de målsatte doser ACE-hæmmere, som anbefales i behandlingsguidelines

eller ej.

Hos patienter med kronisk hjertesvigt og nedsat systolisk funktion af venstre ventrikel

(LVEF ≤ 40 %) mindsker candesartan den systemiske vaskulære modstand og

58350_spc.docx

Side 14 af 18

lungearterie-indkilingstrykket, øger plasma-renin-aktiviteten og angiotension II-

koncentrationen og nedsætter aldosteron-niveauet.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption og fordeling

Efter oral indgift omdannes candersartancilexetil til den aktive substans candesartan. Den

absolutte biotilgængelighed af candesartan er ca. 40 % efter en oral opløsning af

candesartan cilexetil. Den relative biotilgængelighed af tabletten sammenlignet med den

orale opløsning er ca. 34 % med meget lille variabilitet. Den estimerede absolutte

biotilgængelighed af tabletten er derfor 14 %. Den gennemsnitlige maksimale

serumkoncentration (C

) nås i løbet af 3-4 timer efter tabletindtagelse.

Serumkoncentrationen af candesartan stiger lineært med stigende doser inden for det

terapeutiske dosisinterval. Der er ikke observeret nogen kønsrelateret forskel for

candesartans farmakokinetik. Arealet under kurven versus tidskurven (AUC) for

candesartan, påvirkes ikke signifikant af fødeindtagelse.

Candesartan er stærkt bundet til plasmaproteiner (mere end 99 %). Det tilsyneladende

fordelingsvolumen for candesartan er 0,1 1/kg.

Biotilgængeligheden af candesartan påvirkes ikke af fødeindtagelse.

Biotransformation og elimination

Candesartan elimineres overvejende uomdannet via urinen og galden og omdannes kun i

ringe grad via levermetabolisme (CYP2C9). Foreliggende interaktionsstudier tyder ikke på

58350_spc.docx

Side 15 af 18

nogen virkning på CYP2C9 og CYP3A4. Baseret på in vitro data forventes det ikke, at der

vil opstå nogen interaktion in vivo med lægemidler, hvis metabolisme afhænger af

cytokrom P450-isoenzymerne CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 eller CYP3A4. Den terminale t

for candesartan er ca. 9 timer. Der er ingen

akkumulering efter gentagne doser.

Den totale plasma-clearance af candesartan er ca. 0,37 ml/min/kg med en renal clearance

på ca. 0,19 ml/min/kg. Den renale elimination af candesartan sker såvel via glomerulær

filtration som via aktiv tubulær sekretion. Efter en enkelt oral dosis af

C mærket

candesartancilexetil udskilles ca. 26 % af dosis i urinen som candesartan og 7 % som en

inaktiv metabolit, mens ca. 56 % af dosis genfindes i fæces som candesartan og 10 % som

den inaktive metabolit.

Farmakokinetik hos særlige befolkningsgrupper

Hos ældre (> 65 år) er C

og AUC for candesartan øget med henholdsvis ca. 50 % og

80 % i sammenligning med yngre forsøgspersoner. Alligevel er blodtryksreduktionen og

hyppigheden af bivirkninger efter en given candesartandosis ens hos yngre og ældre

patienter (se pkt. 4.2).

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion steg C

og AUC for candesartan

efter gentagne doseringer med henholdsvis ca. 50 % og 70 %, men t

var uændret i

sammenligning med patienter med normal nyrefunktion. De tilsvarende ændringer hos

patienter med stærkt nedsat nyrefunktion var henholdsvis ca. 50 % og 110 %. Den

terminale t

for candesartan var omtrent fordoblet hos patienter med stærkt nedsat

nyrefunktion. AUC for candesartan hos patienter i hæmodialyse var i samme

størrelsesorden som den, der ses hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion.

I to studier, begge med patienter med let til moderat nedsat leverfunktion, var der en

stigning i gennemsnitlig AUC for candesartan på ca. 20 % i det ene studie og 80 % i det

andet (se pkt. 4.2). Der er ingen erfaringer hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Candesartans farmakokinetiske egenskaber blev undersøgt hos hypertensive børn i alderen

1 år til <6 år og 6 år til <17 år i to PK-studier med enkeltdoser.

Hos børn i alderen 1 år til <6 år fik 10 børn, der vejede 10 til < 25 kg, en enkelt dosis på

0,2 mg/kg, oral suspension. Der var ingen sammenhæng mellem Cmax og AUC og alder

eller vægt.

Der er ikke indsamlet nogen clearance-data. Den mulige sammenhæng mellem clearance

og vægt/alder i denne population kendes derfor ikke.

Hos børn i alderen 6 år til <17 år fik 22 børn en enkelt dosis på 16 mg. Der var ingen

sammenhæng mellem Cmax og AUC og alder. Vægt synes dog at korrelere signifikant

med Cmax (p=0,012) og AUC (p=0.011). Der er ikke indsamlet nogen clearance-data. Den

mulige sammenhæng mellem clearance og vægt/alder i denne population kendes derfor

ikke.

Børn >6 år havde samme eksponering som voksne, der fik samme dosis.

Candesartancilexetils farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos pædiatriske patienter

<1 år.

58350_spc.docx

Side 16 af 18

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata studier

Der var ingen tegn på unormal systemisk eller målorgantoksicitet ved klinisk relevante

doser. I prækliniske sikkerhedsstudier med høje doser påvirkede candesartan nyrerne og de

røde blodlegemer hos mus, rotter, hunde og aber. Candesartan forårsagede en reduktion i

parametre for de røde blodlegemer (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Virkninger på

nyrerne (så som interstitiel nefritis, tubulær distension, basofile tubuli; øgede

plasmakoncentrationer af urinstof og kreatinin) blev fremkaldt af candesartan og kunne

være sekundære til den hypotensive effekt, der medfører ændringer i den renale

blodgennemstrømning. Endvidere inducerede candersartan hyperplasi/hypertrofi af de

juxtaglomerulære celler. Disse ændringer antages at være fremkaldt af de farmakologiske

virkninger af candesartan. Det ser ikke ud til, at hyperplasi/hypertrofi af de

juxtaglomerulære celler har nogen relevans hos mennesker ved terapeutiske doser af

candesartan.

I prækliniske studier hos normotensive, neonatale og unge rotter medførte candesartan en

reduktion i kropsvægt og hjertevægt. Som hos voksne dyr anses disse virkninger at være

forårsaget af candesartans farmakologiske virkning. Ved den laveste dosis på 10 mg/kg var

eksponeringen for candesartan mellem 12 og 78 gange de niveauer, der blev fundet hos

børn i alderen 1 år til < 6 år, som fik candesartancilexetil i en dosis på 0,2 mg/kg, og 7 til

54 gange de niveauer, der blev fundet hos børn i alderen 6 år til < 17 år, som fik

candesartancilexetil i en dosis på 16 mg. Da der ikke blev identificeret noget dosisniveau,

hvor ingen skadelig virkning kunne observeres, er sikkerhedsmarginen for virkningerne på

hjertevægt og den kliniske relevans af dette fund ukendt.

Føtotoksicitet er observeret i den sene del af graviditeten (se pkt. 4.6).

Data fra in vitro og in vivo mutagenicitetsstudier tyder på, at candersartan ikke vil udøve

mutagen eller klastogen aktivitet ved klinisk anvendelse.

Der var intet tegn på karcinogenicitet.

Renin-angiotensin-aldosteron-systemet spiller en vigtig rolle i udviklingen af nyrerne in

utero. Det er påvist, at blokering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet har medført

unormal udvikling af nyrerne hos meget unge mus. Administrering af lægemidler, der

virker direkte på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, kan ændre den normale udvikling

af nyrerne. Derfor bør børn under 1 år ikke få Candesartancilexetil "Orifarm" (se pkt. 4.3).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Dibutylsebacat

Natriumlaurilsulfat

Hydroxypropylcellulose

Carmellosecalcium

Magnesiumstearat

Jernoxid, rød (E172) (kun styrkerne 8 og 16 mg)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

58350_spc.docx

Side 17 af 18

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

6.5

Emballagetyper

Blister af PVC/PVDC/Aluminium.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orifarm A/S

Energivej 15

5260 Odense S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

8 mg:

58349

16 mg: 58350

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

30. september 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

24. oktober 2017

58350_spc.docx

Side 18 af 18

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

16-4-2018

CANDESARTAN CILEXETIL AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet [Cadila Healthcare Limited]

CANDESARTAN CILEXETIL AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet [Cadila Healthcare Limited]

Updated Date: Apr 16, 2018 EST

US - DailyMed

22-2-2018

CANDESARTAN CILEXETIL Tablet [Cadila Healthcare Limited]

CANDESARTAN CILEXETIL Tablet [Cadila Healthcare Limited]

Updated Date: Feb 22, 2018 EST

US - DailyMed

22-2-2018

CANDESARTAN CILEXETIL Tablet [Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc.]

CANDESARTAN CILEXETIL Tablet [Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc.]

Updated Date: Feb 22, 2018 EST

US - DailyMed

10-1-2018

ATACAND (Candesartan Cilexetil) Tablet [Bryant Ranch Prepack]

ATACAND (Candesartan Cilexetil) Tablet [Bryant Ranch Prepack]

Updated Date: Jan 10, 2018 EST

US - DailyMed

13-12-2017

CANDESARTAN CILEXETIL Tablet [American Health Packaging]

CANDESARTAN CILEXETIL Tablet [American Health Packaging]

Updated Date: Dec 13, 2017 EST

US - DailyMed

21-11-2017

CANDESARTAN CILEXETIL AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet [Apotex Corp.]

CANDESARTAN CILEXETIL AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet [Apotex Corp.]

Updated Date: Nov 21, 2017 EST

US - DailyMed

24-7-2017

CANDESARTAN CILEXETIL AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

CANDESARTAN CILEXETIL AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Jul 24, 2017 EST

US - DailyMed

30-6-2017

RAS-acting agents - Renin-angiotensin system

RAS-acting agents - Renin-angiotensin system

RAS-acting agents - Renin-angiotensin system (Active substance: benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril, zofenopril, candesartan, eprosartan, losartan, olmesartan, valsartan) - Corrigendum - Commission Decision (2017)4652 of Fri, 30 Jun 2017

Europe -DG Health and Food Safety

22-6-2017

CANDESARTAN CILEXETIL Tablet [Alembic Pharmaceuticals Limited]

CANDESARTAN CILEXETIL Tablet [Alembic Pharmaceuticals Limited]

Updated Date: Jun 22, 2017 EST

US - DailyMed

21-6-2017

CANDESARTAN CILEXETIL Tablet [Alembic Pharmaceuticals Inc.]

CANDESARTAN CILEXETIL Tablet [Alembic Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Jun 21, 2017 EST

US - DailyMed

8-6-2017

CANDESARTAN CILEXETIL Tablet CANDESARTAN CILEXETIL Tablet [Apotex Corp.]

CANDESARTAN CILEXETIL Tablet CANDESARTAN CILEXETIL Tablet [Apotex Corp.]

Updated Date: Jun 8, 2017 EST

US - DailyMed